CN105175262A - 鼓槌石斛素联苄类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鼓槌石斛素联苄类衍生物，所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物如结构式Ⅰ所示，其中：R1为C＝O、CH2、NH、S＝O或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个O、S、N的5-6元不饱和杂环基团。本发明还公开了一种简单高效的制备鼓槌石斛素联苄类衍生物的制备方法，以及在制备神经保护药物中和制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途。本发明的鼓槌石斛素4-O-取代的联苄类衍生物对Aβ诱导的神经细胞凋亡有显著的保护作用，是潜在治疗AD的新化学实体。？
Description
技术领域
本发明涉及一种鼓槌石斛素联苄类衍生物及其制备方法和用途，特别是涉及一种4-O-取代的联苄类衍生物及其制备方法，以及在制备神经保护药物和制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。其临床主要表现为渐进性记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不完全清楚，目前存在多种学说Aβ毒性假说认为，Aβ异常沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素导致AD的共同途径。Aβ变性沉积会导致神经元损伤，进而导致神经细胞凋亡，因此，抑制Aβ沉积，阻断神经细胞凋亡的具有神经保护作用的制剂可用于治疗阿尔茨海默病。
鼓槌石斛素(Chrysotoxine,CTX,4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯酚)是一种来源于兰科(Orchidaceae)石斛属(Dendrobium)石斛药材的天然联苄类化合物，前人研究CTX具有神经保护作用，但生物利用度低，保护作用不强，且CTX均提取于名贵中药石斛，原料来源昂贵。
发明内容
本发明的目的在于全合成鼓槌石斛素(CTX)，并对鼓槌石斛素进行修饰，以发现具有更强的神经保护作用的化合物，从而提供一种具有药用价值的鼓槌石斛素联苄类衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备神经保护药物中的作用。
本发明的另一目的在于提供上述化合物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的作用。
本发明的目的可用通过以下措施来达到：
一种鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物如结构式Ⅰ所示：
其中：R1为C＝O、CH2、NH、S＝O或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个O、S、N的5-6元不饱和杂环基团。
当R1为共价键时，结构式Ⅰ为：
优选的，R1为C＝O、CH2或共价键；R2为C1-7烷基、苯基、卤素取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
进一步优选的，R1为C＝O时，R2为C1-7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团；
R1为CH2时，R2选自C1-7烷基；
R1为共价键时，R2为苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
本发明中，所述的C1-7烷基包括C1-7的直链烷基、C3-7的支链烷基；所述的苯环取代的C1-3烷基包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基；所述的C5-C6环烷基为环戊基、环己基；所述的含1个N的5-6元不饱和杂环基团为吡啶基、吡咯基，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
最优选的，本发明所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物选自以下化合物：4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基苯甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-苯基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-吡啶甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异烟酸甲酯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基-2-丙氧基苯、2-丁氧基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丁氧基-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异戊氧基-1,3-二甲氧基苯、、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-((2-乙基己基)氧基)-1,3-二甲氧基苯、2-(环戊氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯、2-苄基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯。
本发明的另一目的在于提供一种鼓槌石斛素联苄类衍生物的制备方法。所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物的制备方法，包括：先合成鼓槌石斛素，再对鼓槌石斛素的4位羟基进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物；
鼓槌石斛素的合成方法为：以丁香醛为原料与乙酸酐反应得到4-甲酰基2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，通过NaBH4还原得到4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，再与二氯亚砜反应得到4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，进一步与三苯基膦反应得到(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷，(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷与3,4-二甲氧基苯甲醛反应得到4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯催化还原得到4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，最后得到鼓槌石斛素：
鼓槌石斛素的4位羟基进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物的线路为：
其中：R1为C＝O、CH2、NH、S＝O或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个O、S、N的5-6元不饱和杂环基团；X为OH、Br或Cl。
优选的，R1为C＝O、CH2或共价键；R2为C1-7烷基、苯基、卤素取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
进一步优选的，R1为C＝O时，R2为C1-7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团；
R1为CH2时，R2选自C1-7烷基；
R1为共价键时，R2为苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
本发明中，所述的具体包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、丙戊酸、苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯、溴乙烷、溴丙烷、溴代正丁烷、溴代异丁烷、溴代异戊烷、2-乙基溴己烷、溴代环戊烷、溴苄等。其中，苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯也可以分别用苯甲酸、对氯苯甲酸、3-苯基丙酸、2-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸代替。
发明人对合成的鼓槌石斛素联苄类衍生物进行抗Aβ诱导的PC12细胞毒性的保护作用实验发现，这些化合物对Aβ诱导的神经细胞凋亡有显著的保护作用，优于或相当于鼓槌石斛素和模型组，是一种理想的神经保护化学实体，对治疗阿尔茨海默病有重要意义。
所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备神经保护药物中的用途。
所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明通过简单高效制备方法合成了一系列鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物，首先通过7步反应合成鼓槌石斛素原料，反应条件温和，容易重复，且总收率高达54.1％，再对合成的鼓槌石斛素进行结构修饰。首次研究了鼓槌石斛素联苄类衍生物的神经保护活性，均具有神经保护作用，尤其是鼓槌石斛素联苄类衍生物CTX-7、CTX-8、CTX-18和CTX-19对Aβ诱导的神经细胞凋亡有显著的保护作用，是潜在治疗AD的新化学实体。对于阿尔茨海默病药物的研究与开发具有重要意义。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例14-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯(CTX-0)和鼓槌石斛素(CTX)的制备
a、4-甲酰基2,6-二甲氧基苯基乙酸酯
在100mL单颈瓶中加入丁香醛粉末8.33g(0.046mol)，二氯甲烷10mL，催化计量DMAP(4-二甲氨基吡啶)，搅拌使充分溶解。缓慢滴加乙酸酐4.75mL(0.051mol)，室温反应1h。加水洗去DMAP和乙酸酐，共洗3次，每次用水10mL。无水Na2SO4干燥有机层，浓缩回收二氯甲烷，得白色结晶10.19g，产率99.8％。经鉴定为4-甲酰基2,6-二甲氧基苯基乙酸酯。
ESI-MSm/z:225[M+H]+，相对分子质量224。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.93(1H,s,-CHO),7.17(2H,s,H-2,H-6),3.92(6H,s,2×-OCH3),2.38(3H,s,-COCH3)。
b、4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯
在100mL单颈瓶中加入4-甲酰基2,6-二甲氧基苯基乙酸酯8.6g(0.038mol)，乙醇10mL，充分搅拌。冰浴下缓慢加入NaBH4530mg(0.014mol)，室温反应0.33h。滴加5％HCl调pH至弱酸，减压回收溶剂，残渣加10mL水混悬，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩二氯甲烷，得白色固体8.34g，产率96.5％。经鉴定为4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯。
ESI-MSm/z:227[M+H]+,197,167相对分子质量226。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.66(1H,s,H-2,H-6),4.69(2H,s,Ar-CH2-),3.84(6H,s,2×-OCH3),2.36(3H,s,-COCH3)。
c、4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯
在100mL单颈瓶中加入4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯8.3g(0.037mol)，二氯甲烷10mL，搅拌溶解。冰盐浴下加入Et3N6.2mL(0.043mol)，SOCl23mL(0.043mol)，室温反应3h。加入冰水停止反应，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干二氯甲烷，得淡黄色油状物7.96g，产率88.7％。经鉴定为4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯。
ESI-MSm/z:245[M+H]+,247[M+H]+相对分子质量246。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.85(1H,s,H-2,H-6),4.73(2H,s,Ar-CH2-),3.76(6H,s,2×-OCH3),2.24(3H,s,-COCH3)。
d、(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷
在100mL单颈瓶中加入4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯7.8g(0.032mol)，三苯基膦8.4g(0.032mol)，甲苯5mL，搅拌溶解，加热回流10h。反应液降至室温，减压抽滤，用甲苯洗涤滤饼，干燥得白色粉末14.63g，产率90.2％。经鉴定为(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷。
ESI-MSm/z:541.2[M+Cl]-,相对分子质量506.5。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.92(3H,m,ArH),7.76(6H,dt,J＝3.6Hz,8.1Hz,ArH),7.69(6H,m,ArH),6.30(2H,d,J＝2.4Hz,H-2,H-6),5.09(2H,J＝15Hz,Ar-CH2-),3.37(6H,s,2×-OCH3),2.21(3H,s,×-OCH3)。
e、4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯
在50mL三颈瓶中加入(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷3g(5.92mmol)，通氮气，加无水四氢呋喃5mL充分搅拌，降温至0℃，冰浴下缓慢加入NaH150mg(6.25mmol)，搅拌10min，溶液呈浅黄色后，加入3,4-二甲氧基苯甲醛980mg(5.90mmol)，反应过夜。第二天加入冰水停止反应。减压浓缩旋干有机试剂，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干二氯甲烷，产物用甲醇重结晶，得顺反异构体4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯混合物1.49g，产率70.4％；1H-NMR确定顺/反比例为3:1。
顺反异构体4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯混合物进一步用硅胶柱色谱纯化(PE-EA,10:1-8:1)，经鉴定得Z式(PE-EA2:1,Rf＝0.4)和E式(PE-EA2:1,Rf＝0.5)。
4-[(Z)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯：
ESI-MSm/z:359[M+H]+,相对分子质量358。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.06(3H,m,H-2’,5’,6’),6.97(1H,d,J＝8.9Hz,-CHa＝CH-),6.89(1H,d,J＝8.9Hz,-CH＝CHb-),6.76(2H,s,H-2,6),3.97(3H,s,-OCH3),3.93(3H,s,-OCH3),3.90(6H,s,2×-OCH3),2.37(3H,s,-COCH3)。
4-[(E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯：
ESI-MSm/z:359[M+H]+,相对分子质量358。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.87(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.84(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.78(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.57(2H,s,H-2,6),6.54(1H,d,J＝12.0Hz,ArCHa＝CHAr),6.49(1H,d,J＝12.0Hz,Ar-CH＝CHb-Ar),3.88(3H,s,-OCH3),3.69(6H,s,2×-OCH3),3.68(3H,s,-OCH3),2.34(3H,s,-COCH3)。
f、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯(CTX-0)
在50mL单颈瓶中加入顺反异构体4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯混合物1g(2.79mmol)，无水乙醇5mL，催化剂量10％Pd/C，通入氢气，搅拌，常温常压反应12h，减压浓缩，得纯品CTX-0，产率100％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯。
ESI-MSm/z:361.1[M+H]+,相对分子质量360。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.75(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.41(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.80(6H,s,2×-OCH3),2.88(4H,s,-CH2CH2-),2.86(3H,s,-COCH3)。
g、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯酚(CTX)
在50mL单颈瓶中加入4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯1g，甲醇5mL，甲醇钠，搅拌，室温反应0.5h，加5％HCl调pH至5，减压浓缩，残渣加水混悬，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡黄色固体0.88g，产率99.8％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯酚，即鼓槌石斛素。
ESI-MSm/z:319.1[M+H]+,336.1[M+NH4]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.72(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.38(2H,s,H-3,5),5.39(1H,s,Ar-OH),3.88(6H,s,2×-OCH3),3.87(6H,s,2×-OCH3),2.85(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例24-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丙酸酯(CTX-1)的制备
在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，丙酸11μL(0.141mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，硅胶柱色谱纯化(PE-EA20:1-8:1)，得白色固体22.1mg，产率63.4％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丙酸酯。
ESI-MSm/z:392.3[M+NH4]+,375.2[M+H]+,相对分子质量374。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.87(3H,s,-OCH3),3.79(6H,s,2×-OCH3),2.88(4H,s,-CH2CH2-),2.66(2H,q,J＝7.8Hz,-COCH2-),1.29(3H,t,J＝7.5Hz,-CH3)。
实施例34-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯(CTX-2)的制备
参照CTX-1的合成方法，加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，丁酸14μL(0.150mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA20:1-8:1)，得淡黄色油状物14mg，产率38.3％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯。
ESI-MSm/z:406.3[M+NH4]+,389.2[M+H]+,相对分子质量388。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.79(6H,s,2×-OCH3),2.88(4H,s,-CH2CH2-),2.61(2H,t,J＝7.2Hz,-COCH2-),1.82(2H,m,J＝7.2Hz,-CH2-),1.07(3H,t,J＝7.2Hz,-CH3)。
实施例44-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异丁酸酯(CTX-3)的制备
参照CTX-1的合成方法，加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，异丁酸14μL(0.150mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA20:1-8:1)，得淡黄色油状物18mg，产率49.2％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异丁酸酯。
ESI-MSm/z:406.3[M+NH4]+,389.2[M+H]+,相对分子质量388。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.87(3H,s,-OCH3),3.78(6H,s,2×-OCH3),2.89(1H,m,-COCH-)2.88(4H,s,-CH2CH2-),1.34(6H,d,J＝6.9Hz,2×-CH3)。
实施例54-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯(CTX-4)的制备
参照CTX-1的合成方法，加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，戊酸18μL(0.247mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA20:1-8:1)，得白色结晶24mg，产率63.3％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯。
ESI-MSm/z:420.3[M+NH4]+,403.2[M+H]+,相对分子质量402。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.78(6H,s,2×-OCH3),2.88(4H,s,-CH2CH2-),2.62(2H,t,J＝7.2Hz,-COCH2-),1.78(2H,m,J＝7.2Hz,-CH2-),1.48(2H,m,-CH2-),0.98(3H,t,J＝7.2Hz,-CH3)。
实施例64-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯(CTX-5)的制备
参照CTX-1的合成方法，加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，异戊酸16μL(0.146mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，产物用硅胶柱色谱纯化(PE-EA10:1-5:1)，得白色结晶23mg，产率60.6％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯。
ESI-MSm/z:420.3[M+NH4]+,403.2[M+H]+,相对分子质量402。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.78(6H,s,2×-OCH3),2.88(4H,s,-CH2CH2-),2.49(2H,d,J＝7.2Hz,-COCH2-),2.29(1H,m,-CH-),1.09(6H,d,J＝6.6Hz,2×-CH3)。
实施例74-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯(CTX-6)的制备
参照CTX-1的合成方法，加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，EDC·HCl27mg(0.141mmol)，丙戊酸20μL(0.128mmol)，催化剂量DMAP，二氯甲烷3mL。充分搅拌，常温反应48h。冷却，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，产物用硅胶柱色谱纯化(PE-EA10:1-5:1)，得白色结晶18mg，产率43.1％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯。
ESI-MSm/z:462.3[M+NH4]+,445.2[M+H]+,相对分子质量444。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.66(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.38(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.76(6H,s,2×-OCH3),2.87(4H,s,-CH2CH2-),2.67(1H,m,-COCH-),1.80(2H,m,-CH2),1.56(2H,m,-CH2),1.52(4H,m,2×-CH2-),0.97(6H,t,J＝8.1Hz,2×-CH3)。
实施例84-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基苯甲酸酯(CTX-7)的制备
在50mL单颈瓶中加1g苯甲酸，冰浴加入3mLSOCl2，充分搅拌，升温至80℃加热回流2h。减压回收溶剂，得***粉末状的产物苯甲酰氯，备用。
50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，丙酮5mL，冰浴滴加三乙胺200μL，苯甲酰氯200mg，搅拌溶解，升温至60℃，加热回流4h。减压浓缩，滴加水淬灭过量酰氯，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，硅胶柱色谱纯化(PE-EA10:1-5:1)，得38.8mg，产率90.3％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基苯甲酸酯。
ESI-MSm/z:440.3[M+NH4]+,423.2[M+H]+,相对分子质量422。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.26,7.61,7.52(5H,m,ArH),6.83(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.76(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.70(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.46(2H,s,H-3,5),3.89(6H,s,2×-OCH3),3.79(6H,s,2×-OCH3),2.91(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例94-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯(CTX-8)的制备
参照CTX-7的合成方法，在50mL单颈瓶中加入1g对氯苯甲酸，冰浴加入3mLSOCl2，充分搅拌，升温至80℃加热回流2h。减压回收溶剂，得淡黄色粉末状的产物对氯苯甲酰氯，备用。
50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，丙酮5mL，冰浴滴加三乙胺200μL，对氯苯甲酰氯200mg，搅拌溶解，升温至60℃，加热回流4h。减压浓缩，滴加水淬灭过量酰氯，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA10:1-5:1)，得37.5mg，产率87.2％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯。
ESI-MSm/z:474.2[M+NH4]+,457.1[M+H]+,相对分子质量456。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.19(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.49(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),6.83(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.76(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.70(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.45(2H,s,H-3,4),3.91(6H,s,2×-OCH3),3.82(6H,s,2×-OCH3),2.91(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例104-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-苯基丙酸酯(CTX-9)的制备
参照CTX-7的合成方法，在50mL单颈瓶中加入1g苯丙酸，冰浴加入3mLSOCl2，充分搅拌，升温至80℃加热回流2h。减压回收溶剂，得淡黄色粉末状的产物3-苯丙酰氯，备用。
50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，丙酮5mL，冰浴滴加三乙胺200μL，3-苯丙酰氯200mg，搅拌溶解，升温至60℃，加热回流4h。减压浓缩，滴加水淬灭过量酰氯，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA10:1-5:1)，得产物36.3mg，产率85.7％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-苯基丙酸酯。
ESI-MSm/z:468.2[M+NH4]+,451.1[M+H]+,相对分子质量450。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.31(5H,m,ArH),6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.40(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.76(6H,s,2×-OCH3),3.12(2H,t,J＝6.9Hz,-CH2-),2.95(2H,t,J＝6.9Hz,-CH2-),2.87(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例114-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-吡啶甲酸酯(CTX-10)的制备
参照CTX-7的合成方法，在50mL单颈瓶中加入1g2-吡啶甲酸，冰浴加入3mLSOCl2，充分搅拌，升温至80℃加热回流2h。减压回收溶剂，得淡黄色粉末状的产物2-吡啶甲酰氯，备用。
50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，丙酮5mL，冰浴滴加三乙胺200μL，2-吡啶甲酰氯200mg，搅拌溶解，升温至60℃，加热回流4h。减压浓缩，滴加水淬灭过量酰氯，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物，用硅胶柱色谱纯化(PE-EA5:1-3:1)，得产物29.0mg，产率72.7％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-吡啶甲酸酯。
ESI-MSm/z:424.1[M+H]+,406.1[M-18]+,相对分子质量423。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.89,8.32,7.95,7.57(4H,pyridine),6.83(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.75(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.69(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.44(2H,s,H-3,5),3.89(3H,s,-OCH3),3.88(3H,s,-OCH3),3.78(6H,s,2×-OCH3),2.91(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例124-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异烟酸甲酯(CTX-11)的制备
参照CTX-7的合成方法，在50mL单颈瓶中加1g4-吡啶甲酸，冰浴加入3mLSOCl2，充分搅拌，升温至80℃加热回流2h。减压回收溶剂，得淡黄色粉末状的产物4-吡啶甲酰氯，备用。
50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，丙酮5mL，冰浴滴加三乙胺200μL，4-吡啶甲酰氯200mg，搅拌溶解，升温至60℃，加热回流4h。减压浓缩，滴加水淬灭过量酰氯，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得混合物。用硅胶柱色谱纯化(PE-EA5:1-3:1)，得产物34.8mg，产率87.7％。经鉴定为4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异烟酸甲酯。
ESI-MSm/z:424.1[M+H]+,406.1[M-17]+,相对分子质量423。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.86(2H,d,J＝5.7Hz,Pyridine),8.06(2H,d,J＝5.7Hz,Pyridine),6.83(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.75(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.69(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.45(2H,s,H-3,5),3.89(3H,s,-OCH3),3.88(3H,s,-OCH3),3.78(6H,s,2×-OCH3),2.91(4H,s,-CH2CH2-)。
实施例135-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1,3-二甲氧基苯(CTX-12)的制备
在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴乙烷20μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色晶体17.3mg，产率52.9％。经鉴定为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:347[M+H]+,319[M-17]+,相对分子质量346。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.82(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.74(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.38(2H,s,H-3,5),4.04(2H,q,J＝7.2Hz,-OCH2-),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.83(6H,s,2×-OCH3),2.87(4H,s,-CH2CH2-),1.37(3H,t,J＝7.2Hz,-CH3)。
实施例145-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基-2-丙氧基苯(CTX-13)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴丙烷20μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色油状物21.0mg，产率61.8％。经鉴定为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基-2-丙氧基苯。
ESI-MSm/z:378[M+NH4]+,361[M+H]+,相对分子质量360。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.38(2H,s,H-3,5),3.92(2H,t,J＝6.9Hz,-OCH2-),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.82(6H,s,2×-OCH3),2.86(4H,s,-CH2CH2-),1.78(2H,m,-CH2-),1.01(3H,t,J＝7.5Hz,-CH3)。
实施例152-丁氧基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯(CTX-14)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴代正丁烷30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色油状物23.1mg，产率65.2％。经鉴定为2-丁氧基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:392.2[M+NH4]+,375.2[M+H]+,相对分子质量374。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.37(2H,s,H-3,5),3.95(2H,t,J＝6.9Hz,-OCH2-),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.82(6H,s,2×-OCH3),2.86(4H,s,-CH2CH2-),1.76(2H,m,-CH2-),1.49(2H,m,-CH2-),0.97(3H,t,J＝6.5Hz,-CH3)。
实施例165-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丁氧基-1,3-二甲氧基苯(CTX-15)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴代异丁烷30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色油状物17.5mg，产率49.8％。经鉴定为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丁氧基-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:392.2[M+NH4]+,375.2[M+H]+,相对分子质量374。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.37(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.82(6H,s,2×-OCH3),3.71(2H,d,J＝6.9Hz,-OCH2-),2.86(4H,s,-CH2CH2-),2.07(1H,m,-CH-),1.03(6H,d,2×-CH3)。
实施例175-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异戊氧基-1,3-二甲氧基苯(CTX-16)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴代异戊烷30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色油状物16.4mg，产率44.9％。经鉴定为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异戊氧基-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:406.2[M+NH4]+,389.2[M+H]+,相对分子质量388。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.37(2H,s,H-3,5),3.97(2H,t,J＝6.9Hz,-OCH2-),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.82(6H,s,2×-OCH3),2.86(4H,s,-CH2CH2-),1.89(1H,m,-CH-),1.67(2H,t,J＝6.9Hz,-CH2-),0.96(6H,d,J＝6.6Hz,2×-CH3)。
实施例185-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-((2-乙基己基)氧基)-1,3-二甲氧基苯(CTX-17)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加2-乙基溴己烷30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色油状物16.0mg，产率39.4％。经鉴定为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-((2-乙基己基)氧基)-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:448.2[M+NH4]+,431.2[M+H]+,相对分子质量430。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.72(1H,dd,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.68(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.36(2H,s,H-3,5),3.88(3H,s,-OCH3),3.85(3H,s,-OCH3),3.82(2H,d,J＝6.9Hz,-OCH2-),3.80(6H,s,2×-OCH3),2.86(4H,brs,-CH2CH2-),1.40-1.72(9H,m),0.95(6H,t,J＝6.9Hz,2×-CH3)。
实施例192-(环戊氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯(CTX-18)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴代环戊烷30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色晶体13.0mg，产率35.8％。经鉴定为2-(环戊氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:404.2[M+NH4]+,387.2[M+H]+,相对分子质量386。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.73(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.37(2H,s,H-3,5),4.76(1H,t,J＝5.4Hz,-OCH-),3.88(3H,s,-OCH3),3.85(3H,s,-OCH3),3.80(6H,s,2×-OCH3),2.86(4H,brs,-CH2CH2-),1.91,1.67,1.58(8H,m)。
实施例202-苄基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯(CTX-19)的制备
参照CTX-12的合成方法，在50mL单颈瓶中加入鼓槌石斛素30mg(0.094mmol)，K2CO326mg(0.188mmol)，加DMF3mL。滴加溴苄30μL，80℃加热回流8h。冷却至室温，加20ml乙酸乙酯混溶，水洗5次，每次10mL。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。产物过硅胶柱纯化，PE:EA(15:1-5:1)洗脱，得黄色晶体37.3mg，产率96.8％。经鉴定为2-苄基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯。
ESI-MSm/z:426.2[M+NH4]+,409.2[M+H]+,相对分子质量408。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.52-7.31(5H,m,ArH),6.81(1H,d,J＝8.1Hz,H-5’),6.71(1H,d,J＝1.8,8.1Hz,H-6’),6.67(1H,d,J＝1.8Hz,H-2’),6.37(2H,s,H-3,5),5.00(2H,s,-CH2-),3.88(3H,s,-OCH3),3.86(3H,s,-OCH3),3.81(6H,s,2×-OCH3),2.87(4H,s,-CH2CH2-)。
表1本发明制得的鼓槌石斛素及鼓槌石斛素联苄类衍生物
实施例21鼓槌石斛素联苄类衍生物对Aβ诱导的PC12细胞毒性的保护作用实验研究
2.1细胞培养和给药
PC12细胞(肾上腺嗜铬细胞瘤，购自中科院上海细胞研究所)在湿度为95％空气并且含有5％CO2的37℃环境下进行培养，培养液为添加青霉(100U/ml)，链霉素(100μg/ml)和10％FBS的DMEM。当培养瓶中的细胞长满后，细胞以1.5*104个/孔接种在96孔板上作为后续正常组、模型组和给药组使用。12h后，细胞换用含1％FBSDMEM的培养基进行培养，给药组先用不同浓度的化合物(终浓度为50,25,10μM)预孵育0.5h，然后给药组和模型组分别加入Aβ25-35(购自sigma公司)(终浓度为10μM)，正常组不加药物和Aβ25-35培养，空白组只加培养液(青霉(100U/ml)，链霉素(100μg/ml)和10％FBS的DMEM)，均培养24h。
2.2细胞活力检测
细胞活力通过MTT比色法来进行定量检测。在药物作用结束后给药组、模型组和正常组和空白组分别加入MTT溶液(终浓度0.5mg/ml)，37℃下培养4小时。然后吸掉上清液，细胞内的甲瓒用100μLDMSO进行溶解。每孔的吸光度用1500酶标仪(ThermoFisherScientificCo.)在570nm波长下进行检测。分别计算正常组、模型组和给药组的细胞存活率，结果见表2。
细胞存活率＝(测试组OD值-空白组OD值)/(正常组OD值-空白组OD值)*100％，其中测试组指给药组或模型组。对于正常组，细胞存活率为100％。
表2鼓槌石斛素及鼓槌石斛素联苄衍生物对Aβ诱导的PC12细胞毒性的实验结果
对合成的鼓槌石斛素联苄类衍生物进行抗Aβ诱导的PC12细胞毒性的保护作用实验发现，这些化合物大多具有神经保护作用，优于或相当于鼓槌石斛素和模型组，其中CTX-6、CTX-7、CTX-8、CTX-17、CTX-18和CTX-19的神经保护作用优于鼓槌石斛素和模型组，CTX-7、CTX-8、CTX-18和CTX-19在50μM时细胞存活率均大于70％(模型组为53.82％)，且CTX-7保护作用最强，25μM,50μM的细胞存活率分别达到80.12％和100.78％，是一种理想的神经保护化学实体，对治疗阿尔茨海默病有重要意义。
Claims (7)
1.一种鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物如结构式Ⅰ所示：
其中：R1为C＝O、CH2、NH、S＝O或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个O、S、N的5-6元不饱和杂环基团。
2.根据权利要求1所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物，其特征在于：R1为C＝O、CH2或共价键；R2为C1-7烷基、苯基、卤素取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
3.根据权利要求2所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物，其特征在于：R1为C＝O时，R2为C1-7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团；
R1为CH2时，R2选自C1-7烷基；
R1为共价键时，R2为苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
4.根据权利要求3所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物，其特征在于：所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物选自：4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基苯甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-3-苯基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基-吡啶甲酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基异烟酸甲酯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基-2-丙氧基苯、2-丁氧基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丁氧基-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异戊氧基-1,3-二甲氧基苯、5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-((2-乙基己基)氧基)-1,3-二甲氧基苯、2-(环戊氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯、2-苄基-5-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1,3-二甲氧基苯。
5.权利要求1-4任一一项所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物的制备方法，其特征在于包括：先合成鼓槌石斛素，再对鼓槌石斛素的4位羟基进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物；
鼓槌石斛素的合成方法为：以丁香醛为原料与乙酸酐反应得到4-甲酰基2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，通过NaBH4还原得到4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，再与二氯亚砜反应得到4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，进一步与三苯基膦反应得到(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷，(4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基)-三苯基氯化磷与3,4-二甲氧基苯甲醛反应得到4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，4-[(Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯催化还原得到4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，最后得到鼓槌石斛素：
鼓槌石斛素的4位羟基进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物的线路为：
其中：R1为C＝O、CH2、NH、S＝O或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的C1-3烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个O、S、N的5-6元不饱和杂环基团；X为OH、Br或Cl。
6.权利要求1-4任一一项所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备神经保护药物中的用途。
7.权利要求1-4任一一项所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646406A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-06-08 | 安徽理工大学 | 一种新的环金合欢烷型倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN106431855A (zh) * | 2016-03-03 | 2017-02-22 | 中国药科大学 | 卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途 |
| CN108689805A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-10-23 | 荆楚理工学院 | 一种白藜芦醇的制备方法 |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HANG LI ET AL.: "A new bibenzyl derivative with nuclear factor-kappaB inhibitory activity from Schefflera arboricola (Araliaceae)", 《NATURAL PRODUCT RESEARCH》 * |
| R. K. JUNEJA ET AL.: "TWO SUBSTITUTED BIBENZYLS AND A DIHYDROPHENANTHRENE FROM CYMBIDIUM ALOIFOLIUM", 《PHYTOCHEMISTRY》 * |
| 张跃其等: "阿尔茨海默病相关信号转导通路研究进展", 《医学综述》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646406A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-06-08 | 安徽理工大学 | 一种新的环金合欢烷型倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN106431855A (zh) * | 2016-03-03 | 2017-02-22 | 中国药科大学 | 卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途 |
| CN108689805A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-10-23 | 荆楚理工学院 | 一种白藜芦醇的制备方法 |
| CN108689805B (zh) * | 2018-05-22 | 2021-08-03 | 荆楚理工学院 | 一种白藜芦醇的制备方法 |
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