CN109810009A - 一种改进的合成l-甲状腺素钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的合成L‑甲状腺素钠的方法,以3,5‑二碘‑L‑酪氨酸为原料,经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L‑甲状腺素钠,该方法能够提高L‑甲状腺素的收率,降低产品成本,便于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法,具体的是对合成L-甲状腺素钠方法中碘代反应的改进。
背景技术
甲状腺素,是在哺乳动物的甲状腺中发现的一种活性生理化合物。这种甲状腺激素对于细胞分化、细胞代谢、发育和维持良好平衡的神经及生理功能至关重要。甲状腺素有DL、L、D型,其中L型活性最高,L-甲状腺素可用于治疗甲状腺功能减退症、呆小症、粘液瘤、甲状腺瘤等疾病。早期人们是在动物甲状腺体中提取L-甲状腺素,但由于纯度和产量的限制,现多采用化学方法合成。
经典的合成路线是以L-酪氨酸为原料经碘代、N-酰化、酯化、氧化偶联和水解得到L-甲状腺素,再成盐得到L-甲状腺素钠。该合成路线的关键步骤是氧化偶联反应,但现有技术大多收率较低,反应周期长,使得产品成本较高。近年来又开发了一条新的合成路线,是以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料,经过铜络合、偶联、酸水解、碘代和成盐反应得到产物。该路线使用了二苯醚类结构化合物,解决了氧化偶联产率低、耗时长的问题,但碘代反应使用的甲胺醇溶液,为易制爆管控化学品,不易购得,价格较高,且该合成路线各步反应条件还未优化,生产成本高,还没有实现工业化生产。
发明内容
针对上述问题,本发明提供了一种改进合成L-甲状腺素钠的方法,该方法提高了产率,降低了生产成本。
为实现上述目的,本发明采用如下的技术方案:
一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法,以3,5-二碘-L-酪氨酸(式I化合物)为原料,依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠(式VI化合物),反应路线为:
其中,式I化合物经过铜络合反应得到式II化合物(3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物),式II化合物通过偶联反应与二苯甲醚碘鎓溴化物偶联得到式III化合物(2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸),式III化合物经过酸水解得到式IV化合物(3,5-二碘-L-甲状原氨酸),式IV化合物经过碘代反应得到式V化合物(L-甲状腺素),式V化合物经过成盐反应得到式VI化合物,即L-甲状腺素钠。
进一步的,所述的铜络合反应在碱性条件下进行。
进一步的,所述的铜络合反应在NaOH的水溶液中进行。
进一步的,所述的铜络合反应的反应时间为1~3h。
进一步的,所述的铜络合反应的铜源为硫酸铜。
进一步的,所述的铜络合反应中,式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1。
进一步的,所述的偶联反应为式II化合物与甲醚碘鎓溴化物发生偶联反应,式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3。
进一步的,所述的偶联反应的温度为80~120℃。
进一步的,所述的偶联反应的时间为2~8h。
进一步的,所述的酸水解反应在乙酸和氢碘酸的混合液中进行。
进一步的,所述的酸水解反应的温度为90~120℃。
进一步的,所述的酸水解反应的时间为4~8h。
进一步的,所述的碘代反应的温度为-10~10℃,优选0℃。
进一步的,所述的碘代反应的时间为大于等于1h。
进一步的,所述的碘代反应中,碘单质与式IV化合物的摩尔比为1~3:1,优选3:1。
进一步的,所述的碘代反应在碱性条件下进行,优选为氢氧化钠条件下。
进一步的,所述的合成L-甲状腺素钠的方法包括以下步骤:
(1)铜络合反应:
向氢氧化钠的水溶液中加入3,5-二碘-L-酪氨酸(式I化合物),溶解后滴加硫酸铜溶液,搅拌反应1~3h,之后过滤、洗涤即得式II化合物;其中,式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1;
(2)偶联反应:
向式II化合物的溶液中加入二苯甲醚碘鎓溴化物,于80~120℃反应2~8h后,冷却至室温,之后洗涤、过滤即得式III化合物;式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3;可在加入二苯甲醚碘鎓溴化物之前向式II化合物的溶液中加入二异丙胺,使反应液呈碱性,防止式II化合物解络合;洗涤包括向产物中加入甲苯,使得产物中的杂质溶于甲苯后洗去;
(3)酸水解反应:
将式III化合物加入乙酸和氢碘酸的混合液,在90~120℃反应4~8h,之后淬灭反应,过滤、洗涤得到式IV化合物;
(4)碘代反应:
将式IV化合物加入无机碱的水溶液中,于-10~10℃下滴加碘液,反应至少1h,之后调节反应体系pH为4~5,过滤、洗涤即得式V化合物;碘单质与式IV化合物的摩尔比为1~3:1;
(5)成盐反应:
向式V化合物中加入沸腾的碳酸钠溶液,过滤、洗涤后即得L-甲状腺素钠。
步骤(2)所述的式II化合物的溶液的溶剂为水和正丁醇的混合溶液。
步骤(3)所述的淬灭反应为采用5%wt亚硫酸氢钠和5%wt磷酸二氢钾的混合溶液淬灭反应。
本发明的有益效果在于:
本发明对合成L-甲状腺素钠方法中碘代反应条件进行了改进,采用无机碱和水作为反应溶剂,使反应起始物溶于该溶剂中,再滴加碘液进行碘代反应。对相应的反应条件(包括无机碱种类、反应温度、时间、反应物摩尔比)也进行了优化,使得产物L-甲状腺素收率提高。而在以往的文献中该步均是在有机胺的条件下反应,但在实际生产中,有机胺特别是甲胺醇溶液一类是属于易制爆管控化学品,不易购得,且胺类化合物味道刺鼻,价格较高。而直接使用无机碱和水作为溶剂,价格便宜,安全无味,使成本降低,易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步具体描述,但不局限于此。
实施例所用原料均为市售化工原料。
实施例1合成L-甲状腺素钠
以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料,依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠,具体操作如下:
(1)铜络合反应:
铜络合反应所涉及的主要化学反应式为
在反应器中加入1500ml水和15g氢氧化钠,室温搅拌溶清后,加入100g 3,5-二碘-L-酪氨酸,搅拌使溶解。然后滴加由57g五水硫酸铜溶于400ml水中配成的硫酸铜溶液,滴加完毕,继续搅拌反应1h。过滤,用水洗涤,真空干燥,即得3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物(式II化合物)107.2g,收率为93.7%,备用。
(2)偶联反应:
偶联反应所涉及的主要化学反应式为
在反应器中加入步骤(1)得到的107.2g 3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物和1000ml水,再往里面缓慢滴加1200ml正丁醇,1h内滴完,使反应物溶解。然后加入43.8g二异丙胺后,再加入146g二苯甲醚碘鎓溴化物。将反应液加热至90℃,在90℃反应2h后,冷却至室温,加入280ml甲苯。再加入200ml 10%柠檬酸溶液在室温搅拌2h,过滤,用水和甲基异丁基酮洗涤。所得湿滤饼再加入400ml 10%柠檬酸溶液搅拌1h,过滤,用10%柠檬酸溶液洗涤,真空干燥,即得2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸(式III化合物)69.1g,收率为59.3%,备用。
(3)酸水解反应
酸水解反应所涉及的主要化学反应式为
在反应器中,加入步骤(2)方法制得的69.1g 2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸,再加入350ml乙酸和280ml氢碘酸在100℃反应5h,再冷却至室温。反应溶液用2300ml5%wt亚硫酸氢钠和5%wt磷酸二氢钾混合溶液淬灭反应。再用氢氧化溶液调pH至4,继续搅拌30min。过滤,用水和正丙醇洗涤,真空干燥,得到3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物)54.5g,收率85.5%,备用。
(4)碘代反应
碘代反应所涉及的主要化学反应式为
在反应器中,加入600ml水和12g氢氧化钠使溶解,再加入步骤(3)方法制得的54.5g3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸,搅拌使澄清。将反应液冷却至-10~10℃,滴加碘液(79g碘和237g碘化钾溶于180ml水中),滴加完毕后继续搅拌反应至少1h。再用稀盐酸溶液调pH4~5,缓慢搅拌30min,过滤,用水洗涤,真空干燥,得到L-甲状腺素(式V化合物)61.8g,收率为76.7%,备用。
(5)成盐反应
成盐反应所涉及的主要化学反应式为
在反应器中,加入1400ml的0.2mol/L碳酸钠溶液,加热回流,再少量多次加入步骤(4)方法制得61.8g L-甲状腺素,使之溶解,全部加完后,继续搅拌10-15min,趁热过滤,所得滤液自然冷却,析出晶体,过滤,干燥即得L-甲状腺素钠(式VI化合物)产品50.3g,收率为79.2%,总收率为28.8%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,2H),7.11(s,2H),3.53(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),3.15(dd,J=14.3,4.5Hz,1H),2.85(dd,J=14.3,8.4Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ169.67,151.87,151.68,150.49,141.41,139.73,125.47,92.38,88.48,55.41,19.06.
注:上述各步反应的收率=实际产量/理论产量×100%;
总收率28.8%=各步反应收率之积(93.7%×59.3%×85.5%×76.7%×79.2%)。
实施例2
步骤(1)~(3)与实施例1相同,区别仅在于:步骤(1)反应时间为3h,式I化合物与Cu的摩尔比为2:1;步骤(2)反应温度为80℃,反应时间为8h,式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1;步骤(3)反应温度为90℃,反应时间为8h。
(4)在反应器中加入100ml甲胺醇溶液,再加入上述方法制得的10g 3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物),室温搅拌使澄清。将反应液冷却至-5~0℃,滴加碘液(4.83g碘和13g碘化钾溶于50ml水中),滴加完毕后继续搅拌2h。再用稀盐酸溶液调pH 4~5,缓慢搅拌30min,过滤,用水洗涤,真空干燥,得到L-甲状腺素10.6g,收率为71.6%,HPLC检测L-甲状腺素产物纯度为89.3%。
(5)成盐反应步骤与实施例1相同。
实施例3
步骤(1)~(3)与实施例1相同,区别仅在于:步骤(1)反应时间为2h,式I化合物与Cu的摩尔比为1.5:1;步骤(2)反应温度为120℃,反应时间为6h,式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:2;步骤(3)反应温度为120℃,反应时间为4h。
(4)在反应器中,加入100ml水和2g氢氧化钠使溶解,再加入上述方法制得的10g3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物),室温搅拌使澄清。将反应液冷却至-5~0℃,滴加碘和碘化钾溶液(9.7g碘和26g碘化钾溶于50ml水中),滴加完毕后继续搅拌反应1h。再用稀盐酸溶液调pH 4~5,缓慢搅拌30min,过滤,用水洗涤,真空干燥,得到L-甲状腺素11.1g,收率为75%,用HPLC检测L-甲状腺素的纯度为87.88%。
(5)成盐反应步骤与实施例1相同。
由实施例2和实施例3得到的L-甲状腺素证明,使用氢氧化钠和水作为溶剂对提高产物的收率有利。
实施例4
以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物,用氢氧化钠溶液作为溶剂,以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。
为了便于比较,除反应温度不同外,其余操作和各种原料用量均与实施例3相同,
结果见表1:
表1
碘代反应温度,℃ | -5 | 0 | 5 | 10 |
产物收率,% | 75.1 | 75.8 | 70.4 | 68.6 |
由表1的结果可以看出,碘代反应的温度在0℃时,收率最佳。
实施例5
以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物,用氢氧化钠溶液作为溶剂,以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。
为了便于比较,除碘与起始物的摩尔比不同外,其余操作和各种原料用量均与实施例3相同,结果见表2:
表2
碘与起始物的摩尔比 | 1 | 2 | 2.5 | 3 | 3.5 |
产物收率,% | 33.8 | 57.3 | 74.8 | 78.6 | 77.5 |
由表2的结果可以看出,碘与起始物的摩尔比为3时,产物收率最佳。
实施例6制备L-甲状腺素
以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物,以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。
为了便于比较,除使用无机碱种类不同外,其余操作和各种原料用量均与实施例3相同,结果见表3:
表3
无机碱种类 | 氢氧化钾 | 氢氧化钠 | 碳酸钠 |
产物收率,% | 75.4 | 76.5 | 49.8 |
由表3的结果可以看出,使用氢氧化钠,产物的收率最佳。
实施例7制备L-甲状腺素
以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物,用氢氧化钠溶液作为溶剂,以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。
为了便于比较,除反应时间不同外,其余操作和各种原料用量均与实施例3相同,结果见表4:
表4
反应时间,h | 1 | 2 | 3 | 4 |
产物收率,% | 68.7 | 76.8 | 75.4 | 75.5 |
由表4的结果可以看出,反应2h,产物的收率最佳。
Claims (10)
1.一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法,其特征在于,以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料,依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠,反应路线为:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的铜络合反应的反应时间为1~3h。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的铜络合反应中,式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的偶联反应为式II化合物与甲醚碘鎓溴化物发生偶联反应,式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的偶联反应的温度为80~120℃,所述的偶联反应的时间为2~8h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的酸水解反应在乙酸和氢碘酸的混合液中进行。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的酸水解反应的温度为90~120℃,所述的酸水解反应的时间为4~8h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的碘代反应的温度为-10~10℃;优选0℃,所述的碘代反应的时间为大于等于1h。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的碘代反应中,碘单质与式IV化合物的摩尔比为1~3:1,优选3:1。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的合成L-甲状腺素钠的方法包括以下步骤:
(1)铜络合反应:
向氢氧化钠的水溶液中加入3,5-二碘-L-酪氨酸,溶解后滴加硫酸铜溶液,搅拌反应1~3h,之后过滤、洗涤即得式II化合物;其中,式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1;
(2)偶联反应:
向式II化合物的溶液中加入二苯甲醚碘鎓溴化物,于80~120℃反应2~8h后,冷却至室温,之后洗涤、过滤即得式III化合物;式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3;
(3)酸水解反应:
将式III化合物加入乙酸和氢碘酸的混合液,在90~120℃反应4~8h,之后淬灭反应,过滤、洗涤得到式IV化合物;
(4)碘代反应:
将式IV化合物加入无机碱的水溶液中,于-10~10℃下滴加碘液,反应至少1h,之后调节反应体系pH为4~5,过滤、洗涤即得式V化合物;碘单质与式IV化合物的摩尔比为1~3:1;
(5)成盐反应:
向式V化合物中加入沸腾的碳酸钠溶液,过滤、洗涤后即得L-甲状腺素钠。
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US20160168076A1 (en) * | 2013-07-24 | 2016-06-16 | Azico Biophore India Private Limited | Novel process for the preparation of levothyroxine sodium |
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HORST, CLAUS等: "Rapid stimulation of hepatic oxygen consumption by 3,5-diiodo-L-thyronine", 《BIOCHEMICAL JOURNAL》 * |
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