CZ298913B6 - Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu - Google Patents

Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ298913B6
CZ298913B6 CZ20070122A CZ2007122A CZ298913B6 CZ 298913 B6 CZ298913 B6 CZ 298913B6 CZ 20070122 A CZ20070122 A CZ 20070122A CZ 2007122 A CZ2007122 A CZ 2007122A CZ 298913 B6 CZ298913 B6 CZ 298913B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
methanol
lipase
Prior art date
Application number
CZ20070122A
Other languages
English (en)
Inventor
Roduit@Jean-Paul
Berchtold@Katja
Bernegger-Egli@Christine
Maria Urban@Eva
Petersen@Michael
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of CZ298913B6 publication Critical patent/CZ298913B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

Je popsán zpusob výroby aminoalkoholu vzorcu V, VI, VII a VIII štepením racemického aminoalkoholu vzorce I bud chemicky pomocí opticky aktivní kyseliny vinné, nebo biotechnologicky pomocí hydrolázy.

Description

Způsob výroby aminoalkoholů a jeho derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu, jejich soli, nebo jejich D- nebo L-hydrogenvinanů, jakož ijejich další přeměny na (1S,4R)— nebo (lR,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2cyklopenten.
Dosavadní stav techniky (lR,4S)-l-Amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten je důležitým meziproduktem při výrobě karbocyklických nukleosidů jako např. Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
Způsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu je popsán například v Campbell et. al (ibid) a Park K. H. a Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394 - 399).
Tento postup využívá buď D-glukon-b-lakton, nebo D-serin jako výchozí látku, přičemž je třeba cca 15 syntetických kroků vedoucích k (lR,4S)-N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-2-cyklopentenu, který je poté odchráněním převeden na (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu, který je poté odchráněním převeden na (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxy25 methyl)-2-cyklopenten.
Oba tyto postupy jsou nákladné, zdlouhavé a v provozním měřítku neschůdné. Přihláška WO 93/17020 popisuje způsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu tak, že (lR,4S)-4-amino-2-cyklopenten-l-karboxylová kyselina je redukována lithiumalumi30 niumhydridem na požadovaný produkt.
Nevýhodou tohoto způsobu výroby je za prvé skutečnost, že dochází zároveň k redukci dvojné vazby cyklopentenového kruhu. Složitá je i samotná manipulace s lithiumaluminiumhydridem a navíc je tento způsob velmi nákladný.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117- 1128) popisují způsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu. Tato výchozí látka je nejprve pomocí mikroorganizmů druhu Pseudomonas solanacearum nebo Pseudomonas fluorescens převedena na (lR,4S)-2-azabicyklo40 [2.2.1]hept-5-en-3-on, který je dále převeden pomocí di-terc-butyldikarbonátu na (1R,4S)-Nterc-butoxykarbonyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on a následně redukován natriumborohydridem s kyselinou trifluoroctovou na požadovaný produkt.
I tento postup je však příliš nákladný.
Dále popisují Martinéz et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) deseti stupňovou stupňovou syntézu (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z diethylesteru dialkylmalonové kyseliny. Tento způsob výroby je ale rovněž zdlouhavý a v provozním měřítku neschůdný.
Dále je známo, že N-substituované (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ony, které nesou elektronegativní substituenty mohou být redukovány hydridem kovu na odpovídající N-substituované aminoalkoholy (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid).
-1 CZ 298913 B6
Naproti tomu je známo, že nesubstituovaný (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce II
NI-I (II) se lithiumaluminiumhydridem redukuje na (±)-2-azabicyklo[2.2.1]okten (Malpass and Tweedle,
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874 - 884), a že přímá redukce (±)-2-azabicyklo[2.2.2]5 hept-5-en-3-onu na odpovídající aminoalkohol byla do této doby považována za nemožnou (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid).
Je také popsáno štěpení racemického l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí kyseliny (-)-dibenzoylvinné (US-A 5 034 394). Nevýhodou této reakce je, že kyselina (—)—dílo benzoylvinná je drahá a dělení musí probíhat za přítomnosti přesně definované směsi acetonitrilu a ethanolu. Tuto směs rozpouštědel nelze dělit a musí se tudíž spalovat.
Úlohou předkládaného vynálezu bylo poskytnout jednoduchý, ekonomický a nenákladný způsob výroby (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že když se (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce II ,0
NH (II) ve formě racemátu nebo jednoho ze svých optických izomerů redukuje hydridem kovu, získá se jednoduchým způsobem aminoalkohol vzorce I
HO
NH2 (I) ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Výhodně je získáván racemický cis—aminoalkohol vzorce I.
Jak je v oboru běžné, aminoalkohol vzorce I může být převeden pomocí kyseliny na odpovídající soli, jako jsou například hydrohalogenidy. Vhodnými hydrohalogenidy jsou hydrobromidy a hydrochloridy.
Výchozí látku (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on lze vyrábět podle EP-A 0508 352.
Jako hydridy kovů mohou být použity hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických 35 zemin, jakož i binární nebo komplexní hydridy kovů skupiny boru nebo aluminia, jako borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a aluminiumhydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Vhodnými hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jsou LiH, NaH, KH, BeH2, 40 MgH2 nebo CaH2. Jako binární borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin mohou být použity NaBHt, LiBH4, KBH4, NaAlHt, LiAlH4, KA1H4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, MgtAlH^,
-2CZ 298913 B6
Ca(AlH4)2. Komplexní hydridy kovů skupiny boru a aluminia mohou mít obecný vzorec M'M2HnLm, kde n je celé číslo od 1 do 4 a m celé číslo od 4 do 4 minus odpovídající číslo n, M'je atom alkalického kovu, M2 bor nebo aluminium a L je C^-alkyl, C]_4-alkenyl, C|^-alkoxy, CN nebo amin. Tyto komplexní hydridy kovů mohou mít též obecný vzorec
M2HOLP, kde M2 má již zmíněný význam a O je celé číslo od 0 do 3 a p celé číslo od 3 do 3 minus odpovídající číslo p. Jako MlM2HnLm mohou být použity LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4_x, kde x je celé číslo od 1 do 3, LÍA1H(OC(CH3)3)3, NaAlH2(OC2H4OCH3)2, NaAlH2(C2H5)2, nebo NaBH3CN. Výhodně se redukce provádí borohydridem kovu.
ío Jak je v oboru známo, mohou být zmíněné hydridy kovů jako např. LiBH4 také připraveny „in sítu“. Obvyklou metodou přípravy LiBH4 jsou kupříkladu reakce borohydridu alkalického kovu s halogenidem lithným (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20,1981,4456^4457), reakce LiH sB2O3 v přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru (EP-A 0 512 895), reakce LiH s (H5C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) a reakce LiH s B(OCH3)3 (US-A 2,534,533).
Účelně se používají hydridy kovů v molámím poměru 1 až 5 mol na mol (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu.
Výhodně se používají hydridy kovů, zvláště NaBH4, s přídavky lithných solí. Jako lithné soli lze použít LiCl, LiBr, LiF, Lij, Li2SO4, LiHSO4, Li2CO3, Li(OCH3) a LiCO3.
Účelně se redukce provádí pod inertní atmosférou jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku.
Redukce může být provedena při teplotě od -20 do 200 °C, výhodně při teplotě od 60 do 150 °C.
Jako rozpouštědla jsou vhodná aprotická nebo protická rozpouštědla. Jako aprotická organická rozpouštědla mohou být použity ether nebo glykolether jako například diethylether, dibutylether, ethylmethylether, diizopropylether, terc-butylmethylether, anisol, dioxan, tetrahydrofuran, mono-glym, diglym a formaldehyddimethylacetal. Jako protická organická rozpouštědla jsou vhodné C| 6-alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, terc-amylalkohol nebo hexanol jakož i jejich směsi s vodou. Jako protická organická rozpouštědla jsou rovněž vhodné směsi jednoho ze jmenovaných etherů, glykoletherů s vodou nebo s jedním ze jmenovaných alkoholů jako směs Ci_6-alkoholu s etherem nebo glykoletherem, zvláště pak směs methanolu, ethanolu nebo vody s diethyletherem, tetrahydrofuranem, dioxanem, glymem nebo diglymem. Výhodně se používá protické organické rozpouštědlo jako směs C]_6-alkoholu nebo vody s etherem nebo glykoletherem.
V jednom z výhodných provedení se redukce provádí v přítomnosti přídavku jako v přítomnosti vody nebo jedno- či vícevalenčních C4 g-alkoholů. Jako jednovalentní C]_6-alkoholy je možno použít methanol, ethanol, methoxyethanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, terc-butanol a n-butanol. Jako vícevalenční alkoholy lze použít dioly jako butandiol a trioly jako glycerin. Zvláště se jako Ci_6-alkohol používá methanol a ethanol. Účelně se přitom používá C, 6-alkohol v molámím poměru od 2 do 15 mol na 1 mol (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu.
Pokud je reakce provedena v přítomnosti jmenovaných alkoholů, může „in sítu“ dojít k tvorbě (meziprodukt) odpovídajícího esteru aminokyseliny. To znamená, že pokud se použije (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídajícího esteru (+)-aminokyseliny.
Pokud se použije (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídajícího esteru (-j-aminokyseliny jako meziproduktu.
-3CZ 298913 B6
Překvapivě se také zjistilo, že hydrolýzou derivátu cyklopentenu obecného vzorce III
HO
H.
(III) ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů, kde R znamená Ci_4-alkyl, Ci^-alkoxy, aryl nebo aryloxy, pomocí hydroxidu alkalického kovu, je jednoduchým způsobem získán aminoalkohol vzorce I
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Ci-4-Alkyl může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaným C| 4-alkylem rozumí10 me dále Cl 4—alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Jako atom halogenu může být použit F, Cl, Br nebo J. Příkladem C|_4-alkylu jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, izobutyl, terč-butyl, izopropyl, chlormethyl, brommethyl, dichlormethyl, dibrommethyl. Výhodně se jako C i 4 alkyl používá methyl, ethyl, propyl, butyl, izobutyl nebo chlormethyl.
Jako C| ^-alkoxyskupina se může použít například methoxy, ethoxy, propoxy, nebo butoxy. Jako aryl může být například použit fenyl nebo benzyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaným fenylem nebo benzylem rozumíme, dále fenyl nebo benzyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jako např. chlorbenzyl, dichlorbenzyl, bromfenyl nebo dibromfenyl. Jako aiyloxy může být například použit benzyloxy nebo fenyloxy, substituované již popsanými substi20 tuenty nebo nesubstituované.
Jako hydroxid alkalického kovu je možno použít hydroxid sodný nebo draselný.
V této variantě způsobu výroby je výhodná výroba derivátu cyklopentenu obecného vzorce III redukcí odpovídajícího acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu obecného vzorce IV
O ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů, kde R má již jmenovaný význam, pomocí jednoho z již jmenovaných hydridů kovu v bezvodém rozpouštědle.
Bezvodým rozpouštědlem mohou být protická nebo aprotická organická rozpouštědla, zvláště bezvodé protické rozpouštědlo jako je terciární alkohol. Jako terciární alkohol může být použit terc-butylalkohol nebo terc-amylalkohol.
Jak už bylo popsáno, také proto redukce se přednostně provádí v přítomnosti aditiva jako
Cj 6-alkoholu jako methanol, zvláště v přítomnosti 2 mol methanolu na 1 mol acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (vzorec IV).
Účelně se tato reakce provádí při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně od 15 do 30 °C.
-4CZ 298913 B6
Racemický, výhodně cis-racemický, aminoalkohol vzorce I je podle tohoto vynálezu převeden buď chemicky, pomocí opticky aktivní kyseliny vinné, nebo biotechnologicky, pomocí hydrolázy v přítomnosti acylačního činidla na (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten vzorců V, VI no
NIL (V)
HO /'
.„NH, (VI), popř. na jejich soli a/nebo na derivát (1S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopentenu obecných vzorců VII, VIII
popř. na jejich soli, kde X a Y jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají acylovou skupinu nebo ίο H, s výjimkou X=Y=H.
Jako hydrolázy mohou být použity lipázy, proteázy, amidázy nebo esterázy, účelně se používají lip^zy.
Solemi dále rozumíme hydrohalogenidy jako hydrochloridy, hydrobromidy nebo vinany.
Jak jev oboru známo, acylace katalyzované hydrolázami, při kterých vznikají opticky aktivní sloučeniny, se provádí v přítomnosti vhodného, acylačního činidla (Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381 - 384; K. Faber, „Biotransformation in Organic Chemistry“, 2nd ed.,
Berlin 1995, 270-305).
Jako acylační činidla jsou obecně vhodné deriváty karboxylových kyselin jako amidy karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin nebo estery karboxylových kyselin. Jako estery karboxylových kyselin mohou být například použity estery alkoxykarboxylových kyselin jako ethylester methoxyoctové kyseliny a izopropylester methoxyoctové kyseliny, estery
C|-6-karboxylových kyselin jako butylester octové kyseliny, ethylester máselné kyseliny a ethylester hexanové kyseliny, glycerinestery jako tributyrin (glycerintributyrát), glykolestery jako glykoldibutyrát a diethylester diglykolové kyseliny, estery dikarboxylových kyselin jako diethylester fumarové a malonové kyseliny, estery kyankarboxylových kyselin jako ethylester kyanoctové kyseliny nebo cyklické estery jako například 6-kaprolakton.
Acyl ve vzorcích VII a VIII odpovídá podle toho kyselé složce použitého derivátu karboxylové kyseliny.
Jako lipázy mohou být použity komerční lipázy jako například: Novo-Lipase SP523 z Aspergil35 lus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 z Aspergillus oryzae (Lipase = Palatase 20000L od Novo), Novo-Lipase SP525 z Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, imobilizovaná), Novo-Lipase SP526 z Candida antarctica (Lipase A= Novozym 735, imobilizovaná), lipázové kity od firmy Fluka (1 & 2), Amano P lipáza, lipáza zPseudomonas sp., lipáza z Candida cylindracea, lipáza z lipolytica, lipáza z Mucor miehei, lipáza z Aspergillus niger, lipáza z Bacillus thermocatenulatus, lipáza z Candida antarctica, lipáza AH (Amano; imobilizovaná), lipáza P (Nagase), lipáza AY z Candida rugosa, lipáza G (Amano 50), lipáza F (Amano FAP15), lipáza PS (Amano), lipáza AH (Amano), lipáza D (Amano), lipáza AK zPseudomonas fluorescens, lipáza PS z Pseudomonas cepacia, Newlase I z Rhizopus niveus, lipáza PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia).
-5CZ 298913 B6
Tyto lipázy, jak je z oboru známo, mohou být použity jako bezbuněčné enzymové extrakty nebo také v buňkách odpovídajících mikroorganizmů.
Jako proteázy mohou být použity taktéž komerční přípravky, například serinproteázy jako subtilisin. Jako subtilisin může být použita savináza z Bacillus sp., alkaláza, subtilisin z Bacillus licheniformis jakož i proteázy z Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces nebo Bacillus sp.
Účelně se biotechnologické štěpení racemátů provádí při teplotě od 10 do 80 °C a pH od 4 do 9.
Biotechnologické štěpení racemátů se účelně provádí v protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle. Vhodnými aprotickými organickými rozpouštědly jsou ethery jako je terc-butylmethylether, diizopropylether, dibutylether, dioxan a tetrahydrofuran, dále alifatické uhlovodíky jako hexan, organické báze jako pyridin a estery karboxylových kyselin jako ethylacetát. Vhod15 nými protickými organickými rozpouštědly jsou již popsané Ci„6-alkoholy jako např. pentanol.
Deriváty (1S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu obecných vzorců VII a VIII připravené biotechnologickým štěpením racemátů podle předkládaného způsobu výroby se dále v závislosti na požadované cílové sloučenině (aminoalkoholy vzorců V nebo VI) hydrolyzují chemickým způsobem na aminoalkoholy vzorců V nebo VI. Chemická hydrolýza se účelně provádí ve vodném bazickém roztoku, nebo pomocí bazického iontoměniče. Jako vodný bazický roztok se stejně jako v již popsané hydrolýze derivátů cyklopentanu obecných vzorců III výhodně používá hydroxidu alkalického kovu. Jako bazický iontoměnič mohou být například použity Dowex 1 x 8 (OH“) a Duolit A147.
Chemické štěpení racemátů se provádí pomocí opticky aktivní kyseliny vinné jako je kyselina D-(-)-vinná nebo kyselina L-(+)-vinná.
Štěpení racemátů pomocí kyseliny D-(-)-vinné se účelně provádí tak, že se nechá nejprve zreagovat l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s kyselinou D-f-j-vinnou v přítomnosti Ci_6-alkoholu.
Vhodné C^-alkoholy jsou stejné jako již popsané. Výhodně se používá methanol.
Reakce, která vede k tvorbě soli, se běžně provádí při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou použitého rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě.
Pokud je třeba, může být takto vzniklý D-vinan l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentanu dále čištěn rekrystalizaci z Cl ()-alkoholu.
Štěpení racemátů pomocí kyseliny L-(+)-vinné se účelně provádí analogicky k štěpení pomocí kyseliny D-(-)-vinné. Tj., štěpení racemátů pomocí kyseliny L-(+)-vinné je možno rovněž provádět v přítomnosti C, ^-alkoholu a při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě. Po ochlazení se vylučuje krystalický (lS,4R)-l-amino-445 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrogen-L-vinan. (1 R,4S)-1 -Amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten-hydrogen-L-vinan je zvláště obsažen v matečném roztoku.
Izolace, další čištění (uvolnění), jakož i reakce vedoucí k odpovídající soli (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu se provádí bází a následným kyselým zpracováním. Vhodnými bázemi jsou alkoholáty alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jako alkoholáty alkalických kovů mohou být použity alkoholát sodný nebo draselný. Jako uhličitan alkalického kovu může být použit uhličitan draselný nebo sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo sodný a jako uhličitan kovu alkalických zemin uhličitan hořečnatý nebo vápenatý. Jako
-6CZ 298913 B6 hydroxid alkalického kovu může být použit hydroxid sodný nebo draselný a jako hydroxid kovu alkalických zemin hydroxid vápenatý.
Příprava odpovídající soli se obvykle provádí pomocí minerální kyseliny jako kyseliny sírové, 5 kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny fosforečné, výhodně pomocí kyseliny chlorovodíkové.
(1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-Amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-D-vinan a (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-L-vinan jsou jako v literatuře doposud nepopsané sloučeniny také předmětem tohoto způsobu výroby.
Výhodně se chemické štěpení racemátů provádí pomocí kyseliny D-(+)-vinné z důvodu vyššího výkonu, technické schůdnosti a efektivnějšího štěpení racemátů.
Analogicky kracemickým aminoalkoholům mohou samozřejmě být také opticky aktivní 15 (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten převedeny pomocí kyseliny D-(-)- nebo L-(+)-vinné na odpovídající vinany.
Další součástí předloženého vynálezu je další reakce, acylace (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu na derivát (1R,4S)- nebo (ÍS,4R)-l-amino-4-(hydroxy20 methyl)-2-cyklopentenu obecného vzorce IX, X,
(X), přičemž substituent R má stejný význam jako u cyklopentenového derivátu obecného vzorce III. Acylaci je možno uskutečnit pomocí halogenidu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI,
O
II
R—C-X (XVI), kde X je atom halogenu a R má již zmíněný význam, nebo pomocí anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVII,
O o
Η I!
R' O R (XVII), kde R má již zmíněný význam.
Jako halogen X lze použít F, Cl, Br, nebo I. Výhodně se používá Cl nebo F.
Příkladem halogenidů karboxylových kyselin jsou: acetylchlorid, chloracetylchlorid, chlorid kyseliny máselné, chlorid kyseliny izomáselné, fenylacetylchlorid, benzylester kyseliny chlor35 mravenčí (CbzCl), propionylchlorid, benzoylchlorid, alkylester kyseliny chlormravenčí nebo terc-butyloxykarbonylfluorid.
-7CZ 298913 B6
Příkladem anhydridů karboxylových kyselin jsou: terc-butoxykarbonylanhydrid, anhydrid kyseliny máselné, acetanhydrid nebo propionylanhydrid. Výhodně se acylace provádí pomocí anhydridu karboxylové kyseliny, zvláště pomocí terc-butoxykarbonylanhydridu.
Acylaci lze provádět bez rozpouštědla nebo v aprotickém organickém rozpouštědle. Účelně se acylace provádí v aprotickém organickém rozpouštědle. Jako aprotická organická rozpouštědla jsou kupříkladu vhodné pyridin, acetonitril, dimethylformamid, diizopropylether, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid, N-methylpyrrolidon, triethylamin, chloroform, ethylacetát, acetanhydrid popř. směsi těchto rozpouštědel.
Účelně se tato acylace provádí při teplotě od -20 do 100 °C, výhodně od 0 do 80 °C.
Podle tohoto vynálezu se následná reakce (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)2-cyklopentenhydrogen-D- nebo L-vinanu na (1S,4R)- nebo (lR,4S)-4-(2-amino-6-chlor-915 H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol, nebo jeho soli, vzorců XI, XII
provádí tak, že se převede (1R,4S>- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenhydrogen-D- nebo L-vinan pomocí N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yl)formamidu vzorce XIII
na (1S,4R)- nebo (lR,4S)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2cyklopenten-l-methanol vzorců XIV, XV
a pak se známým způsobem cyklizuje na sloučeniny vzorců XI a XII.
-8CZ 298913 B6
N-(2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yl)formamid lze vyrobit podle WO 95/21 161.
Účelně se tato reakce provádí v přítomnosti báze. K tomuto účelu jsou vhodné stejné báze jako v případě již popsaných bází používaných k uvolnění (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu z odpovídajícího vinanu.
Účelně se tato reakce provádí v protickém rozpouštědle. Jako protické rozpouštědlo mohou být použity C|_6-alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol nebo izobutanol. Poté se (lS,4R)-nebo (lS,4R)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2cyklopenten-1-methanol vzorce XIV nebo VI cyklizuje známým způsobem podle WO 95/21 161 ío na konečný produkt vzorce XI nebo XII.
Obvykle se cyklizace provádí v roztoku s trialkylorthoformiáty v přítomnosti koncentrované vodné kyseliny. Jako trialkylorthoformiáty je možno použít například trimethyl- nebo triethylorthoformiát.
Jako vodnou kyselinu lze použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu methansulfonovou.
Další součástí vynálezu je celkový způsob výroby (lS,4R)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9yl)-2-cyklopenten-l-methanolu, popřípadě jeho soli, vzorce XII. Výchozí látkou je (-)-2-azabi20 cyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on nebo (-)-acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorců II a IV,
kde R má již jmenovaný význam, redukcí hydridem kovu na aminoalkohol vzorce I
nebo na cyklopentenový derivát obecného vzorce III
kde R má již jmenovaný význam, a tyto jsou pak převedeny na odpovídající hydrohalogenidové soli. Ty jsou poté reakcí s N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yÍ)formamidem vzorce XIII
-9CZ 298913 B6 převedeny na (1 S,4R)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopenten-1-methanol vzorce XV,
Cl
který je nakonec známým způsobem cyklizován na sloučeninu vzorce XII.
Tato varianta způsobu výroby má tu výhodu, že hydrogenhalogenidové soli, které se při něm tvoří, mohou být použity jako surová směs ve výrobě produktu vzorce XII.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Redukce acyl- nebo nesubstituovaného 2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu
1.1 cis-(±)-acetyl-l-amino-4-(hydroxymethyl)--2-cyklopentenu v bezvodém protickém organickém rozpouštědle pomocí natriumborohydridu
2 80 g 2-Methyl-2-butanolu (amylalkoholu) a 15,2 g natriumborohydridu (0,4 mol) bylo smícháno v sulfonační baňce při 20 °C. K této suspenzi byla postupně během 2 h při 20 °C přidána směs 907 g (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (0,6 mol) v 37,5 g methanolu (2 ekvivalenty, vztaženo na (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on). Poté byla reakční směs míchána ještě 3 h při 20 °C. Rozpouštědlo bylo co možná nejvíce odpařeno (40 °C).
Za účelem odstranění boru bylo přidáno 280 g methanolu a 27,2 g kyseliny mravenčí. Tato směs byla zahřáta na 25-30 °C a při této teplotě byl oddestilován azeotrop methylborát / methanol (13 až 8 kPa). Vyloučený mravenčan sodný byl odfiltrován a filtrát byl odpařen. Bylo získáno 93,4 g surového produktu jako čirý viskózní olej, výtěžek surového produktu s obsahem cca 84-85 %.
1.2 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu
Suspenze (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (10,00 g, 91,6 mmol) a lithiumborohydridu (4,0é g, 183,7 mmol) v suchém dioxanu (100 ml) byla zahřívána pod inertní atmosférou (argon)
-10CZ 298913 B6 h při 110 °C za refluxní teploty. Po této době zreagovalo zhruba 20-25 % výchozí látky na produkt (GC-analýza s benzofenonem jako interním standardem po zpracování reakční směsi; zpracování 0,05 ml reakční směsi bylo smícháno s 0,1 ml 1M HC1 a poté přídavkem 0,2 ml 1M NaOH bylo pH upraveno na bazické prostředí). Struktura produktu byla ověřena pomocí
H-NMR, GC a GC-MS.
1.3 Výroba cis-(+)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (1,0 g, 9,2 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g, io 18,4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25ml kulaté baňce a směs byla 3 h refluxována při 110 °C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca 5 ml polokoncentrované HC1 (nastaveno na pH 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3. GC analýza ukázala tvorbu produktu. Celá reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient:
hexan / ethylacetát / MeOH = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem byl získán cis-(+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on a odpovídající (+)-aminoalkohol.
1.4 Výroba cis-(-)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (-)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (1,0 g, 9,2 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g,
18.4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25ml kulaté baňce a směs byla 3 h refluxována při 110 °C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca 5 ml polokoncentrované HC1 (nastaveno na pH 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3. GC analýza ukázala tvorbu produktu v 18% výtěžku. (GC standard je benzofenon). Celá reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient: hexan / ethylacetát / MeOH = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem bylo zpět získáno 0,43 g (43 %) cis-(-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu a výtěžek odpovídajícího (-)-aminoalkoholu činil 0,04 g (4 %).
Pomocí HPLC bylo možno detekovat pouze (-)-enantiomer aminoalkoholu. Hodnota ee produktu je tímto >98 %.
1.5 Výroba cis—(±ý-l-amino-4—(hydro xymethyl)-2—cyklopentenu v alkoholu
V kulaté 1 OOml baňce opatřené magnetickým míchadlem bylo pod inertní atmosférou smícháno
3,0 g (27,5 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu a 1,2 g (28,3 mmol) lithiumborohydridu v 35 g 2-butanolu. Směs byla 3 h míchána při 60 °C. GC analýza vzorku (zpracování: 0,1 g vzorku bylo okyseleno pomocí 0,2 ml 1M HC1, poté rychle zalkalizováno pomocí 0,1 ml nasyceného NaHCO3) ukázala po této době tvorbu produktu ve výtěžku 12 %. (GC-standard je benzofenon).
1.6 Výroba cis-(±)-l -amino-4—(hydroxymethyl)-2—cyklopentenu ve směsi alkohol / ether
V kulaté 1 Oml baňce bylo pod inertní atmosférou smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu a 0,59 g (18,4 mmol) methanolu v 7,5 ml dioxanu (absolutní). Bylo přidáno 0,21 g (9,2 mmol) lithiumborohydridu a směs byla zahřívána po dobu 4 h při 60 °C. Poté byla směs ochlazena na 5 °C pomocí ledové lázně a k reakční směsi bylo přidáno 10 ml polokoncentrované HC1 (bouřlivá reakce, tvorba plynů), čímž došlo ke vzniku čirého nažloutlého roztoku. Tato směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografií. Směs obsahovala 0,60 mmol (13,1 %) cis-(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (určen jako HCl-sůl odpovídající aminokyseliny, která je výsledkem kyselé hydrolýzy (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept5-en-3-onu) a 3,06 mmol produktu, odpovídajícího výtěžku 66,8 % aminoalkoholu.
-11 CZ 298913 B6
1.7 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu v přítomnosti vody nebo různých alkoholů
V kulaté lOml baňce bylo smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu 5 a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v 7,5 ml absolutního dioxanu a směs byla zahřáta na °C.
Tabulka 1
| |Příklad i | Přídavek Y 1 1 1 1 X n-- 1 x 1 1 i- | (+)-2-azabi| cyklof2.2.1]| hept-5-en-3-on 1 1 j amino- | | alkohol | 1 1 1 i
1 1 1 mmol 1 J ekv. 1 | výtěžek % 1 t
|l.7.1 1 1 - 1 I 1 I5 π1 1 52 I I 1
|1.7.2 1 | voda I 17,1 1 1 1,25 | 23,3 1 1 1 67,5 I | 1
i 1.7.3 1 | voda I 34,3 1 2,5 | 32,3 1| 1 58,3 ! 1 I
i 1.7.4 1 | methanol I 34,3 1 1 2,5 1 1 4,5 d 1 1 83,1 I 1 1
|1.7.5 1 | ethanol I 34,3 1 1 2,5 1 1 6,5 1 74,7 | I I
|1.7.6 1 1 | isopropanol j 34,3 1 1 2,5 J 1 28,1 _ 1| 1 52,3 I J_1
Při této teplotě bylo během 30 minut pomocí stříkačky přikapáno X mmol přídavku Y (alkohol nebo voda). Směs byla dále míchána 2 h při 60 °C, ochlazena na cca 20 °C a nalita do cca 10 ml polokoncentrované HC1. Složení bylo poté přímo stanoveno pomocí kvantitativní iontové chromatografie (viz tabulka 1).
1.8 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu s různým množstvím methanolu
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7, s výjimkou faktu, že místo 20 přídavku Y byla reakce provedena v různých koncentracích methanolu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
-12CZ 298913 B6
Tabulka 2
1 |Příklad 1 1 I 1 | methanol I 1 1 1 j methanol 1 1 —1 Γ | (±)-2-azabi- ) | cyklo[2.2.1]~ | ( hept-5-en-3-on | L -1 amino- | alkohol|
1 l 1 | mmol 1 1 | ekvivalenty I Ί | výtěžek % 1
I [1.8.1 | i 1 9,2 1 1 1 i I 1 1 27,5 I 1 ! 1 44,8 |
1 |1.8.2 I l 1 18,3 1 1 1 2 I 1 1 13,1 1 ........ 1 1 4 66,8 |
1 11.8.3 1 1 27,5 1 1 1 3 1 1 1 24,7 1 1 ! L 54,8 |
j1.8.4 f [ | 36,6 I 1 1 4 I 1 1 5,7 | 1 1 -4- 56,8 j
I |1.8.5 1 ( 1 45,8 I 1 1 5 I 1 1 12,0 I 1 1 I 58,3 |
1 I 1.8.6 1 1 1 55,0 1 1 6 1 1 1 7,2 1 1 1 j 33,0 | 1
1.9 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu s různými rozpouštědly
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bylo přikapáno 1,1 g methanolu a místo dioxanu byla reakce provedena v různých jiných rozpouštědlech (7,5 ml) a byl stanoven obsah složek. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
1.10 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cykIopentenu s různými přídavky LiBH4.
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bylo přidáno 2,5 mol methanolu a reakce byla provedena s různými LiBHt koncentracemi
- 13CZ 298913 B6
Tabulka 3
1 |Příklad “1 | rozpouštědlo ! 1 I -η | (±)-2-azabi| cyklo[2.2.1]- | hept-5-en-3-on 1 í í 1 1 1 amino- | alkohol|
1 1 1 1 | výtěžek % I
(1.9.1 | j dioxan I 1 1 13,6 I 1 1 L 79,8 |
|1.9.2 1 | diethylether I 1 I 10,8 | 1 1 4- 68,6 I
|1.9.3 | tetrahydrofuran 1 1 1 22,4 I 1 1 67,6 |
|1.9.4 1 | diisopropyl-ether 1 1 1 12,6 1 I 1 L 51,3 |
11.9.5 i | terc-butylmethylether | 1 ( 10,0 1 1 i i 71,3 |
11.9.6 Ί | mono-glym 1 1 15,5 1 1 1 75,3 |
|1.9.7 1 1 | formaldehyddimethyl| acetal J 1 1 12,0 1 1 1 1 1 I 74,2 | _1
a byl stanoven obsah složek. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
1.11 Výroba cis—(±)— nebo (-)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu za přítomnosti různých alkoholů eventuálně za přítomnosti vody v různých rozpouštědlech
V kulaté lOml baňce opatřené magnetickým míchadlem bylo smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (+)— nebo (—)—2—azabicyklo[2.2.1]hept—5—en—3—onu a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v ío 6 ml různých rozpouštědel a tato směs byla zahřáta na 60 °C. Při této teplotě bylo během minut přikapáno stříkačkou 34,3 mmol přídavku Y. Směs byla míchána 2 h při 60 °C, ochlazena na cca 20 °C a nalita do cca 10 ml polokoncentrované HC1. Směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografií (tabulka 5). Hodnota ee byla stanovena pomocí HPLC. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
-14CZ 298913 B6
Tabulka 4
p—- |Příklad 1 1 LiBH4 líbh4 -, [ (±)-2-azabi| cyklo[2.2.1]- | hept-5-en-3-on I -Ί amino- j alkohol| 1 I
1 mmol ekvivalenty | výtěžek % | .............
|1.10.1 ! 4,6 1 1 i 11,9 I 1 47,9 | |
[1.10.2 1 6,9 1,5 1 1 9,6 I 1 45,6 [ _i
]1.10.3 1 9,2 2 1 1 12,7 I 1 71,3 | I
|1.10.4 1 11,5 2,5 1 1 13,3 1 1 74,5 | ................I
[1.10.5 1 13,8 3 1 1 12,8 1 1 77,1 |
11.10.6 1_ 1 Ιθ,Ι 1 3,5 i 1 12,7 1 62,4 1 1
1.12 Výroba cis-íAI-l-amino-A-Ihydroxymethyl^-cyklopentenu pomocí natriumborohydridu v různých alkoholech
Analogicky s příkladem 1.7 byla tato reakce provedena s různými přídavky (alkoholy nebo voda). Na rozdíl od příkladu 1.7 byl však použit natriumborohydrid (0,51 g, 13,7 mmol) jako redukční činidlo. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.
- 15CZ 298913 B6
Tabulka 5
1-— (-)-2- Ί-1 ((+)-2- ( | |amino-
-aza- |-aza- [ (alkohol ]
bicyklo- |bicyklo-( 1 1
[2.2.1]- I[2.2.1]—| ! 1
hept-5- (hept-5- j ! 1
-en-3- |-en-3- ( 1 1
-on 1 “on 1 1 I 1 i t _1
1- | Pří- (rozpou- 1 ....... [pří- 1 | výtě- 1 1 |ee |
|klad ee |štědlo j dávek | žek (HPLC (
1 1 1 1 (ic) 1 1 1 _1_I
| í.n.i 98,0 1 1 1 (dioxan I 1 1 [ voda I 1 (64,3 J 1 1 |>99,0] _|_i
|1.11.2 98,0 1 I 1 Igiym 1 1 1 (voda I 1 ( 68,0 | i 1 (>99,0| _J_I
(1.11.3 75,9 1 1 ( |dioxan | 1 1 | voda j 1 |65,1 t 1 1 |76,0 ( _J_1
|1.11.4 75,9 1 1 1 (giym I I t (voda | 1 |63,5 1 1 1 |75,6 | _j_i
(1.11.5 50,2 1 1 [ j dioxan | I t (voda 1 1 (74,8 I t 1 (51,4 ( I 1
| 1.11.6 51,6 1 1 1 (giym i 1 1 | voda 1 1 |64,1 J 1 1 |53,0 | I 1
(1.11.7 25,3 1 1 j (dioxan 1 1 1 | voda I 1 (61,1 I 1 1 (30,4 | | 1
| 1.11.8 25,6 1 1 ( 1giym 1 | voda j 1 i 61,0 1 1 1 (29,6 (
|1.11.9 98,0 1 i | |dioxan 1, |methanol| 83,1 1 I 1 i |98,2 | I 1
|1.11.10 98,0 i i ( Igiym I I 1 1 |methanol(81,5 i i 1| |99,2 ( 1 1
|1.11.11 75,9 1 1 | |dioxan ,I . 1[ ,methanol(81,4 1 1 _j j |78,0 ( 1 1
lili 1 1 1 I
-16CZ 298913 B6
1.11.12I 76,2 | 1 Igiym 1 |methanol I 79,9 (78,6
1.11.13| 1 50,4 ( 1 [dioxan | ! (methanol | 81,3 1 1 (54,4 1 1 I
1.11.14| 1 51,5 ( | 1 Iglym 1 1 |methanol I 82,0 1 1 |55,2 | I 1
1.11.15| 24,8 ( I 1 |dioxan 1 ...... 1 (methanol j 65,2 1 1 {27,4 1 | j
í.n.iel 1 27,8 | I 1 (glyin l 1 |methanol J 81,7 1 1 |32,2 I I 1
1.11.17( 1 98,0 | I 1 (dioxan j 1 |ethanol 1 80,8 1 1 (80,8 ( 1 1
1.11.18) 1 98,0 | I 1 jglym i |ethanol | 85,1 1 1 |85,1 ( J_j
1.11.19( 1 75,5 | 1 )dioxan | 1 |ethanol 1 85,3 1 1 |78,2 | __|_I
1.11.20| 75,6 | I 1 jglym | 1 |ethanol 1 83,6 1 i (78,4 | 1
1.11.21( | 50,7 | 1 (dioxan f 1 j ethanol 1 76,3 1 1 (54,4 ( 1 1
1.11.22| 1 51,1 | I ..... (glym 1 1 |ethanol 1 71,3 t 1 |55,2 | | ... I
1.11.23] 1 25,4 | 1 1 |dioxan I . ........ 1 (ethanol | 73,0 l l (28,6 i 1 1
1.11.24| 1 25,5 | I 1 (glym I 1 |ethanol 1 75,0 1 1 (28,6 ( 1 í
1.11.25( 1 1 | I ]dioxan 1 1 (voda 1 62,0 I 1 )>99,0| J|
1.11.26| 1 | 1 (glym 1 1 | voda 1 ........ 59,5 1 1 1>99,0| | 1
1.11.27( 1 1 1 |dioxan i 1 | voda | 79,0 1 1 |52,2 | I 1
1.11.28( ί i 1 (glym t 1 (voda 1 61,3 1 1 {52,0 ( 1 1
1.11.29| 1 1 ......I .. t |dioxan | 1 |methanol 1 77,2 1 1 |>99,0j I 1
1.11.30| 1 ( 1 (glym 1 |methanol 80,0 1 1 |>99,0(
- 17CZ 298913 B6 |1.11.32|
I_L dioxan |methanol|80,8 |46,8 |
Iglym |methanol|80,9 |48,8 | j i_i_i-1
Tabulka 6
— |Příklad Ί | Přídavek Y 1 1 I -η p- 1 χ 1 1 1 i 1 1........ 1 X — (±)-2-azabi- cyklo[2.2.1 ]- hept-5~en-3-on 1 amino- J alkohol| 1 1
1 1 [ mmol I τ 1 I ekv. výtěžek %
|1.12.1 1 | voda I ........ ... ......... 1 I 17,1 I 1 1 I 1,25 75,4 ......... ..... . -| 20,1 I I
|1.12.2 1 | voda I 1 1 34,3 1 1 1 I 2,5 71,9 1 26,7 | I
|1.12.3 1 | methanol | 1 i 34,3 I 1 1 I 2,5 39,2 1 22,2 | I
|1.12.4 I ethanol I ...... 1 1 34,3 1 1 1 I 2,5 67,8 1 8,6 |
J1.12.5 U_ 1 1 1 1 j 1 1 - _ 62,2 ,, 3,5 | 1
1.13 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí NaBH3CN
V sulfonační lOOml baňce opatřené mechanickým míchadlem byla přes noc po dobu 15 h při 110°C refluxována směs 60 ml dioxanu a 8,6 g (137 mmol) natriumkyanborhydridu spolu ío s 11,9 g (137 mmol) lithiumbromidu. Poté byla směs ochlazena na 60 °C během 30 minut byl přikapán roztok 5,0 g (45,8 mmol) (±)—2—azabicyklo[2.2.1]hept—5—en—3—onu s 15 ml methanolu.
Bílá suspenze byla míchána 3 h při 60 °C, ochlazena na cca 5 °C a nalita do cca 100 ml polokoncentrované HCI. Složení bylo pak přímo určeno pomocí kvantitativní iontové chromatografie. Výtěžek aminoalkoholu činil cca 4 %.
Příklad 2
Alkalická hydrolýza acetyl-(±)—l-amino-4-(hydroxymethyl)—2-cyklopentenu
V 70 g vody bylo suspendováno (částečně rozpuštěno) 88,9 g acetyl-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (obsah 77,2 %). K této suspenzi bylo přidáno 84 g 30% vodného roztoku NaOH (1,1 ekvivalentu) a vzniklý roztok byl 3 h refluxován. Podle TLC byla hydrolýza dokončena. Vzniklý acetát byl odstraněn pomocí elektrodialýzy. Obdržený vodný roztok byl zahuštěn a zbytek vody byl odstraněn azeotropní destilací s butanolem. Odparek byl rozpuštěn
-18CZ 298913 B6 v methanolu za účelem štěpení racemátů. Výtěžek hydrolýzy na (±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten činil 90 %.
Příklad 3
Výroba (1 R,4S)- nebo (1 S,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu
3.1 Štěpení racemátů pomocí hydroláz
3.1.1 i o Výroba (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí lipáz
3.1.1.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (25 mmol) byl suspendován s 1000 jednotkami Novozymu 435 v 5 ml dioxanu při laboratorní teplotě. Jako acyldonor byl přidán ethyl methoxyacetát (25 mmol). Tvorbu N-methoxyacetylaminoalkoholu bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC. Konverze činila 50 % (odhadem podle TLC). Přitom docházelo k tvorbě (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
3.1.1.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (50 mmol) byl suspendován s 1000 jednotkami (U) Novozymu 435 v 5 ml tetrahydrofuranu. Ktéto suspenzi bylo přidáno 50 mM NaOH a 50 mmol ethyl methoxyacetátu. Inkubace probíhala při 30 °C. N-Methoxyacetylaminoalkohol bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC. Odhadovaná konverze činila 50 %. Při25 tom docházelo k tvorbě (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
3.1.1.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu (glycerintributyrát) a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po třech dnech byl podle HPLC získán enantiomemě čistý (lR,4S)-l-ammo-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten ve výtěžku 43 %.
3.1.1.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,02 ml 6-kaprolaktonu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl získán (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 87 % ee ve výtěžku 49 % (HPLC).
3.1.1.5
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (100 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0,3 ml tributyrinu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 1 týdnu byl získán (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 77% ee ve výtěžku 28 % (HPLC).
3.1.1.6
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (100 mg) byl míchán při 30 °C s 1 ml terc-butanolu, 0,3 ml tributyrinu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 1 týdnu byl získán (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 78% ee ve výtěžku 15 % (HPLC).
-19CL 298913 B6
3.1.1.7
Racemický cis-l-amino-4—(hydroxymethyl)—2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 ml methyl kapronátu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 68% ee ve výtěžku 52 % (HPLC).
3.1.1.8
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 ml glykol-di-butyrátu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 89% ee ve výtěžku 31 % (HPLC).
3.1.1.9
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 ml diethyl fumarátu a s 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 68% ee ve výtěžku 26 % (HPLC).
3.1.1.10
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 ml diethyl malonátu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 86% ee ve výtěžku 21 % (HPLC).
3.1.1.1 1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán pří laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol tributyrinu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen enantiomemě čistý (lR,4S)-l-amino-435 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten ve výtěžku 15 % (HPLC).
3.1.1.12
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl fumarátu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 88% ee ve výtěžku 24 % (HPLC).
3.1.1.13
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl malonátu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 82% ee ve výtěžku 14 % (HPLC).
3.1.1.14
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl diglykolatu a se 40 U Novozymu 435 (imobi-20CZ 298913 B6 lizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 88% ee ve výtěžku 7 % (HPLC).
3.1.1.15
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml dibutyletheru, 0,2 mmol tributyrinu a se 40UNovozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 95% ee ve výtěžku 13 % (HPLC).
3.1.1.16
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu, 0,02 mmol ethyl 2-methoxyacetátu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseu15 domonas fluorescens). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 84% ee ve výtěžku 18 % (HPLC).
3.1.1.17
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol ethyl kyanacetátu a s 10 mg lipásy PS (lipáza zPseudomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 67% ee ve výtěžku 40 % (HPLC).
3.1.1.18
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol diethyl fumarátu as 10 mg lipásy PS (lipáza zPseudomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-230 cyklopenten s 86% ee ve výtěžku 18 % (HPLC).
3.1.2 Výroba (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí proteáz
3.1.2.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,2 mmol diethyl maleinátu a se 40 mg alkalázy (proteáza zBacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 28% ee ve výtěžku 39 % (HPLC).
3.1.2.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,2 mmol diethyl fumarátu a se 40 mg savinázy (proteáza zBacillus sp.). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-1-amino—4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 32% ee ve výtěžku 42 % (HPLC).
3.1.2.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06 mmol tributyrinu a s 20 mg savinázy (proteáza zBacillus sp.). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 22% ee ve výtěžku 39 % (HPLC).
-21 CZ 298913 B6
3.1.2.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06 mmol tributyrinu a s 20 mg subtilisinu (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 23% ee ve výtěžku 36 % (HPLC).
3.1.3 Výroba (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí proteáz ío 3.1.3.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0,06 mmol tributyrinu a se 120 U savinázy (proteáza z Bacillus sp.). Po 3-6 dnech byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 44% ee ve výtěžku 46 % (HPLC).
3.1.3.2
Ra9emický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0,06 mmol tributyrinu a s 20 mg alkalázy (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 3-6 dnech byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 44% ee ve výtěžku 35 % (HPLC).
3.1.4 Výroba (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí lipáz
3.1.4.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,03 ml ethyl butyrátu a s 20 mg newlázy F (lipáza zRhizopus niveus). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 39% ee ve výtěžku 37 % (HPLC).
3.1.4.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluorescens). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 30% ee ve výtěžku 10 % (HPLC).
3.1.4.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AY (lipáza z Candida rugosa). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 32% ee ve výtěžku 13 % (HPLC).
3.1.4.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS-CI (mobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 29% ee ve výtěžku 16 % (HPLC).
-22CZ 298913 B6
3.1.4.5
Račemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS (lipáza zPseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 24% ee ve výtěžku 22 % (HPLC).
3.2. Štěpení racemátů pomocí kyseliny D-(-)-vinné ío 3.2.1
Při refluxní teplotě byla rozpuštěna směs 8 g (70,6 mmol) racemického cis-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu a 10,6 g (70,6 mmol) kyseliny D-(-)-vinné ve 186 g methanolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok očkován krystalem čistého (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-D-vinanu. Krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 8,49 g (45,6 % vztaženo na racemickou výchozí látku) (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-D-vinanu, hodnota ee: 91,1%. Za účelem čištění bylo 8,49 g (32,25 mmol) hydrogenvivanu suspendováno ve 30 ml methanolu a k suspenzi byly přidány 2 ekvivalenty 30% natriummethylátu. Vinan sodný byl odfiltrován a methanol oddestilován.
Destilační zbytek byl rozpuštěn ve 35 ml pentanolu. Do roztoku bylo zavedeno 1,5 g HC1 při 55 °C a roztok byl pomalu ochlazen. Při 40 °C byl roztok naočkován (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrochloridem. Poté bylo přidáno 45 ml acetonu a suspenze byla pomalu ochlazena na 0 °C, filtrována a filtrační zbytek byl sušen. Bylo získáno 3,91 g (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrochloridu s hodnotou ee >98%, odpovídající výtěžku 37 % vztaženému na nasazený racemický (ÍR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten.
3.2.2
Směs 64 g racemického l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (0,5 mol) a 75,2 g kyseliny D-(-)-vinné byla rozpuštěna při refluxní teplotě ve 1330 g methanolu a poté byla během dvou hodin ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok naočkován přidáním krystalů čistého 1R,4S35 enantiomeru. Vykrystalizovaný produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 63,2 g (48,0 % vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten) (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogenvinanu, hodnota ee: 91,1 %. Hodnota ee matečného roztoku činila 76,0 %.
3.2.3
Rekrystalizace 1R,4S—(4—amino—2—cyklopenten—1—yl)—methanol—D—hydrogenvinanu lR,4S-(4-amino-2-cyklopenten-l-yl)-methanol-D-hydrogenvinan (61,84 g, 0,235 mol, hodnota ee 91,1 %) byl rozpuštěn v 752 g methanolu za refluxu. Roztok byl ochlazen na 20 °C během 90 minut. Poté byl produkt odfiltrován a promyt 64 g studeného methanolu. Po vysušení byl získán lR,4S-(4-amino-2-cyklopenten-l-yl)-methanol-D-hydrogenvinan, hodnota ee
99.4 % (výtěžek 88,2 %, 42,3 % vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten). Tento produkt byl přímo použit pro syntézu chlorpurinu.
3.2.4
Štěpení racemátů bylo provedeno analogicky s příkladem 3.2.2, ale s 223 g methanolu a očkování při 50 °C. Výtěžek činil 7,98 g (42,9 % vztaženo na použitý racemický (lR,4S)-l-amino-455 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten).
-23 CZ 298913 B6
3.3. Štěpení racemátů pomocí kyseliny L-(+)-vinné
3.3.1
Při refluxní teplotě byla rozpuštěna směs 8 g (70,6 mmol) racemického l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu a 10,6 g (70,6 mmol) kyseliny L-(+)-vinné ve 186 g methanolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok očkován krystaly čistého (1 S,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-L-vinanu. Krystalický ío (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-L-vinan byl odfiltrován a vysušen (Hodnota ee: 91,1%). K matečnému roztoku bylo přidáno 14 g 30% methanolického roztoku methanolátu sodného. Methanol byl poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn ve 35 ml izobutanolu a nerozpustný vinan sodný byl odfiltrován. Do filtrátu byly při 55 °C zavedeny 2 g plynného HCL
Poté bylo přidáno 38 ml acetonu a roztok byl ochlazen během 1 h na 10 °C. Po 1 h byl (1R,4S)15 l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrochlorid odfiltrován a promyt 8 ml acetonu. Po sušení ve vakuu byl získán (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenhydrochlorid ve výtěžku 34 g (31,6 % vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten) s hodnotou ee > 98 %.
Příklad 4
Výroba (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-pentenhydrochloridu
4.1 Redukce (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Do 21 autoklávu (V4A) bylo pod N2 nadávkováno 61,4 g natriumborohydridu 97,5% (1,623 mol),
70,2 g lithiumchloridu 98,5% (1,656 mol), 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 4,5 h (max. 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCl, NaBHi) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací na zhruba jednu polovinu v 11 skleněné míchačce (destilát 1: cca 710 g tetrahydrofuranu). Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 936 g dioxanu byla výměna rozpouštědla dokončena (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofuran/dioxan).
K suspenzi L1BH4 ochlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-on (96,7 %).
Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně 1 h přidáno 132,5 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozsahu 58-62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahuje analytický výtěžek 70,5 %) a obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90,0 g HCI (lehce exotermní) a směs byla dále míchána 1 h při cca 0 °C. Destilací za normálního tlaku (až k teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddestilovány níže vroucí podíly (methanol, boráty) a cca 70 % dioxanu (destilát 3: cca 1093 g). Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa) a proporčního přídavku celkem 282 g 1-pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 240 g dioxan/pentanol). Po přídavku dalších 302 g 1-pentanolu byla směs míchána 1 h při 50 °C a vyloučené soli, cca 39 g váha vlhké hmoty, byly odfiltrovány a promyty 200 g 1-pentanolu. Spojené filtráty byly pomocí další vakuové destilace (cca 2 kPa) odpařeny (destilát
5: cca 235 g 1-pentanolu). Poté bylo při cca 50 °C přidán 236 g acetonu a reakční směs byla naočkovánaO několika krystaly (lR,4S)-l-amino-4 jhydroxymethyl)-2—cyklopentenu. Během 1 hodiny byla směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krystalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C. Krystaly byly odfiltrovány, promyty 63 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C sušeny ve vakuové sušárně (1 kPa). Bylo získáno 83,5 g surového produktu* (obsah: 56,5 %).
-24CZ 298913 B6
To odpovídá výtěžku 61,4 % vztaženo na nasazený (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
4.2 Redukce (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Do 21 autoklávu (V4A) bylo pod N2 nadávkováno 41,56 g natriumborohydridu 97,5% (1,071 mol), 51,48 g lithiumchloridu 98,5% (1,196 mol), 9,30 g Celitu a 955,0 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 6 hodin (max. 630 kPa).
Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCl, NaBH4) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 239,0 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací na zhruba jednu polovinu v 11 skleněné míchačce (destilát 1: cca 590 g tetrahydrofuranu).
Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 661,0 g dioxanu byla provedena výměna rozpouštědla (destilát 2: cca 685 g tetrahydrofuran/dioxan).
K suspenzi L1BH4 ochlazené na cca 60 °C bylo přidáno 36,0 g 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3onu (97,5%).
Začínajíc při cca 60 °C bylo během přesně 1 hodiny přidáno 77,6 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozsahu 58-62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 233,0 g methanolu (vzorek obsahuje analytický výtěžek 70,5 %) a obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 52,9 g HC1 (lehce exotermní) a směs byla dále míchána 1 hodinu při cca 0 °C.
Destilací za normálního tlaku (až k teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddestilovány lehce vroucí podíly (methanol, borester) a cca 70 % dioxanu (destilát 3: cca 700 g).
Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa) a proporčního přídavku celkem 169,4 g 1-pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 183 g dioxan/pentanol). Po přídavku dalších 127,1 g 1-pentanolu byla směs míchána 1 hodinu při teplotě 50 °C a vyloučené soli, cca 41 g váha vlhké hmoty, byly odfiltrovány a promyty 63,5 g 1-pentanolu. Spojené filtráty byly pomocí další vakuové destilace (cca 2 kPa) odpařeny (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Poté bylo při cca 50 °C přidáno 238,0 g acetonu a reakční směs byla naočkována několika krystaly aminoalkohol-hydrochloridu. Během 1 hodiny byla směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krystalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C.
Krystaly byly odfiltrovány, promyty 61,0 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C sušeny ve vakuové sušárně (1 kPa). Bylo získáno 50,0 g surového produktu* (obsah: 50 % aminoalkoholhydrochloridu).
Toto odpovídalo výtěžku 52,0 % vztaženo na nasycený 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
Příklad 5
Výroba acylovaných aminoalkoholů
5.1 Výroba (lR,4S)-N-BOC-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (BOC = tercbutoxycarbonyl)
K 75 g roztoku (lR,4S)-l-amino-4-hydroxymethyl-2-cyklopentenu, jehož pH bylo upraveno přidáním 30% NaOH na pH 8, bylo přidáno 6 g NaHCO3. Směs byla zahřáta na teplotu 52 °C. Za dobrého míchání bylo přidáno 60 ml diizopropyletheru a poté během 2 hodin byl přikapán roztok
-25CZ 298913 B6
11,12 g BOC-anhydridu v 18,2 ml diizopropyletheru. Směs byla filtrována přes Celíte a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 65 ml diizopropyletheru. Spojené organické fáze byly promyty 45 ml vody. Poté byly odpařeny na zbytkovou hmotnost 37,5 g a zahřátý na teplotu 50 °C. K roztoku bylo přikapáno 31 ml n-hexanu. Po postupném ochlazení na teplotu 0 °C (během 2 hodin) byla sloučenina uvedená v názvu filtrována, promyta 12 ml směsi n-hexan/diizopropylether 1/1 a vysušena. Bylo získáno 6,75 g produktu. Výtěžek činil 71 %.
5.2 Výroba (lR,4S)-N-acetyl-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu io (lR,4S)-l-Amino-4-hydroxymethyl-2-cyklopenten-hydrochlorid (25 g) byl rozpuštěn ve 182 ml acetanhydridu a při teplotě 0 °C byl přidán roztok 18,25 g triethylaminu v 60 ml acetanhydridu. Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu. Vzniklý triethylaminhydrochlorid byl odfiltrován a promyt 120 ml n-hexanu. Filtrát byl odpařen. K odparku bylo přidáno 300 ml toluenu a v přítomnosti 5,2 g aktivního uhlí a 13 g Celitu byla směs míchána po dobu 20 minut. Po filtraci a promytí filtračního zbytku (3 krát 40 ml toluenu) bylo rozpouštědlo dokonale odpařeno. K odparku bylo přidáno 180 ml methanolu a 15,5 g K2CO3 a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 10 hodin. Suspenze byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl suspendován v 750 ml izopropylacetátu a v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí byla směs refluxována po dobu 1,5 hodiny. Po odfil20 trování aktivního uhlí (70-80 °C) byl filtrát během noci ochlazen na teplotu 0 °C. Sloučenina uvedená v názvu byla filtrována, promyta 80 ml studeného izopropylacetátu a vysušena ve vakuu. Bylo získáno 17,2 g produktu. Výtěžek činil 66 %.
5.3 Výroba (lR,4S)-N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (lR,4S)-l-Amino-4-hydroxymethyl-2-cyklopenten-hydrochlorid (34,7 g) a 2 g Ν,Ν-4-dimethylaminopyridinu bylo rozpuštěno v 600 ml methylenchloridu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Poté bylo přikapáno 52 g triethylaminu (5 minut). Směs byla ještě 30 minut míchána. Ke směsi byl během 1 hodiny a při teplotě 0 °C přikapán roztok 35,2 g butyrylchloridu v 60 ml methylenchloridu. Směs byla pak ještě 1,5 hodiny dále míchána při teplotě 0 až 20 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 600 ml vody. Po rozdělení fází byla vodná fáze extrahována pomocí 600 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze byly promyty 3 krát 500 ml 10% NaOH a poté dokonale odpařeny. Vysušená pevná látka byla poté rozpuštěna ve 120 ml methanolu. K roztoku bylo přidáno 5 g K2CO3 a tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin.
Anorganické soli byly odfiltrovány a promyty 20 ml methanolu. Filtrát byl neutralizován 20 ml HCl. Suspenze byla odfiltrována a filtrační zbytek byl promyt 20 ml methanolu. Filtrát byl dokonale odpařen. Pevný zbytek byl vysušen a krystalizován ze 150 ml toluenu. Bylo získáno
28,5 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek činil 67 %.
Příklad 6
Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-yl]methanolu
6.1 Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-yl]methanolu z 1R,4S(4-amino-2-cyklopenten-l-yl)methanol-D-hydrogenvinanu
47,4 g lR,4S-4-(Amino-2-cyklopenten-l-yl)methanol-D-hydrogenvinanu (0,18 mol, ee > 98 %) bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu. Za laboratorní teploty bylo přidáno 54,6 g
NaHCO3 (0,65 mol) a 37,3 g (0,18 mol) N-(2-amino—4,6-dichlor-4-pyrimidyl)formamidu. Směs byla refluxována po dobu 9 hodin a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a dále promyty 50 ml ethanolu. Filtrát byl zkoncentrován na 280 g na rotační odparce. Do takto obdrženého roztoku bylo zavedeno 18,4 g plynného HCl při teplotě < 25 °C. Poté bylo přidáno 95,5 g (0,9 mol) trimethylorthoformiátu a směs byla ohřátá na teplotu 40 °C (10 minut). Při této teplotě byla směs naočkována chlorpurin hydrochloridem. Po 2 hodinách při
-26CZ 298913 B6 teplotě 42 °C vykrystalizoval produkt. Suspenze byla ochlazena na teplotu 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec byl produkt vysušen pod vakuem při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 41,9 g (75,8 %). Béžový prášek, obsah (HPLC): 95,0 %.
6.2 Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-yl]methanol z(-)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu
Do 21 autoklávu (V4A) bylo pod inertní atmosférou N2 nadávkováno 61,4 g natriumborohydridu, 97,5% (1,623 mol), 70,2 g lithiumchloridu 98,5% (1,656 mol), 13,2 g Celitu a 1410 g tetraío hydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, vyhřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán po dobu 4,5 h při této teplotě (maximálně 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCl, NaBHt) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací při normálním tlaku v 11 skleněné míchačce na zhruba poloviční objem (destilát 1: oddestilováno cca 710 g tetrahydrofuranu). Poté byla dalším oddestilováním a proporčním přidáváním celkem 936 g dioxanu provedena výměna rozpouštědel (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofuran/dioxanu).
K suspenzi L1BH4 vychlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-onu (97,5 % / 0,507 mol). Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně jedné hodiny přidáno 132,5 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozmezí 58-62 °C. Reakce probíhala další hodinu při teplotě 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahoval analytický výtěžek 70,5 %) a obsah míchačky byl ochlazen na teplotu 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90,0 g HC1 (lehce exotermní) a míchání pokračovalo další jednu hodinu při teplotě 0 °C. Roztok byl odpařen na rotační odparce za vakua a při teplotě 50 °C. Bylo přidáno 200 ml methanolu a methanol byl opět odstraněn (oddestilování methylborátu). Tento postup byl zopakován s dalšími 200 ml methanolu. Obdržený olej (253,4 g obsahuje 3,16 % aminoalkoholu což odpovídá 0,360 mol) byl rozpuštěn ve 250 ml ethanolu a roztok byl přelit do jednolitrové míchačky s dvojitou stěnou. Při laboratorní teplotě bylo přidáno 72,6 g NaHCO3 (0,86 mol) a 74,6 g (0,360 mol) N-(2-amino-4,6-dichlor-4-pyrimidyl)formamidu. Směs byla refluxována po dobu 9 hodin a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a promyty 100 ml ethanolu.
Filtrát byl zkoncentrován na 560 g na rotační odparce. Do takto získaného roztoku bylo zavedeno
63,4 g plynného HC1 při teplotě T < 25 °C. Poté bylo přidáno 191,0 g (1,80 mol) trimethylortho35 formiátu a směs byla zahřáta na teplotu 40 °C (10 minut). Při této teplotě byla směs naočkována chlorpurin hydrochloridem a ponechána krystalizovat po dobu 2 hodin při teplotě 42 °C. Suspenze byla ochlazena na 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec vysušen pod vakuem při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 66,0 g (59,7 %). Béžový prášek, obsah (HPLC): 89,3 %.
To odpovídalo výtěžku 42,4 % vztaženo na nasazený Vince-laktam.

Claims (5)

1. Způsob výroby (1 S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vzorců V, VI, popřípadě jejich solí a/nebo derivátů (1S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2ío cyklopentenu obecných vzorců VII, VIII popřípadě jejich solí, kde X a Y jsou stejné nebo různé a znamenají acylovou skupinu nebo H, kromě X=Y=H, vyznačující se tím, že se štěpení racemátu racemického aminoalkoholu vzorce I provádí buď chemicky pomocí opticky aktivní kyseliny vinné, nebo biotechnologicky pomocí hydrolázy v přítomnosti acylačního činidla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se biotechnologické štěpení 20 racemátu provádí pomocí lipázy a chemické štěpení racemátu pomocí kyseliny D—(—)— nebo
L-(+)-vinné.
3. Způsob výroby (1S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vzorců V, VI, popřípadě jejich solí, vyznačující se t í m , že se deriváty (1 S,4R>- nebo (1R,4S)—1— amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu obecných vzorců VII, VIII,
YO
II ,NX (VII)
YO
Z kde X a Y mají jmenovaný význam; podrobí chemické hydrolýze.
(VIII)
-28CZ 298913 B6
4. Způsob výroby derivátu (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu obecných vzorců IX, X,
H
O
5 kde R znamená C^-alkyl, C| 4-alkoxy, aryl, nebo aryloxy, vyznačuj ící se tím, že se v prvním kroku redukuje (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce II
NH (II) ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů pomocí hydridu kovu na racemický aminoalkohol vzorce I,
IlO
NH2 (I), který se ve druhém kroku převede biotechnologicky pomocí hydrolázy za přítomnosti acylačního činidla nebo chemicky pomocí opticky aktivní kyseliny vinné na (1S,4R)- nebo (1R,4S)—1— amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten vzorců V nebo VI a tyto se acylují na produkty vzorců IX nebo X.
CZ20070122A 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu CZ298913B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ298913B6 true CZ298913B6 (cs) 2008-03-12

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu
CZ20070122A CZ298913B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu
CZ20070123A CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
CZ0381798A CZ298102B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070123A CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
CZ0381798A CZ298102B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (cs)
EP (5) EP1508565B1 (cs)
JP (4) JP4372873B2 (cs)
KR (4) KR100615370B1 (cs)
CN (4) CN1323057C (cs)
AT (4) ATE259345T1 (cs)
CA (4) CA2591818C (cs)
CZ (4) CZ299083B6 (cs)
DE (4) DE59814466D1 (cs)
DK (3) DK1418170T3 (cs)
ES (3) ES2215264T3 (cs)
HK (2) HK1070103A1 (cs)
HU (3) HU225895B1 (cs)
IL (5) IL127277A (cs)
NO (4) NO318697B1 (cs)
PL (2) PL207859B1 (cs)
PT (4) PT926131E (cs)
SK (4) SK284416B6 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1141374E (pt) 1998-12-23 2004-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de 1-amino-4-(hidroximetil)ciclopent-2-eno opticamente activos
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
WO2003029477A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionic acid
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US8945066B2 (en) 2009-11-06 2015-02-03 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856A (zh) * 2023-06-19 2023-09-12 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
CA2237936A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
IL127235A (en) * 1996-05-30 2003-04-10 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
IL160787A (en) 2011-02-28
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
PL329989A1 (en) 1999-06-07
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
NO20044370L (no) 1999-05-28
CA2591566C (en) 2010-12-14
NO20044368L (no) 1999-05-28
SK161598A3 (en) 2000-03-13
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
NO985511D0 (no) 1998-11-26
PT1657243E (pt) 2010-11-08
HU225895B1 (en) 2007-12-28
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CN1550500A (zh) 2004-12-01
HU226473B1 (en) 2008-12-29
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
HU226475B1 (en) 2009-01-28
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
CA2591818C (en) 2010-08-03
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
IL127277A0 (en) 1999-09-22
NO20044369L (no) 1999-05-28
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
PT926131E (pt) 2004-06-30
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
NO327575B1 (no) 2009-08-17
CN1259306C (zh) 2006-06-14
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
NO326251B1 (no) 2008-10-27
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
CN1550490A (zh) 2004-12-01
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
US7229981B2 (en) 2007-06-12
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
IL160787A0 (en) 2004-08-31
IL142623A (en) 2004-08-31
PT1418170E (pt) 2006-10-31
PT1508565E (pt) 2008-11-24
US6723868B1 (en) 2004-04-20
CA2254693C (en) 2009-06-30
CN1277807C (zh) 2006-10-04
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
CN1323057C (zh) 2007-06-27
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
IL127277A (en) 2004-08-31
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
NO985511L (no) 1999-05-28
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
IL142622A (en) 2004-08-31
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
NO318697B1 (no) 2005-04-25
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
US7358073B2 (en) 2008-04-15
US6448402B2 (en) 2002-09-10
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
US7338945B2 (en) 2008-03-04
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
EP1418170B1 (de) 2006-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7358073B2 (en) Process for the preparation of aminoalcohol derivatives and their further conversion to (1R, 4S)-4(2-amino-6-chloro-5-formamido-4- pyrimidinyl)-amino-2-cyclopentenyl-1-methanol
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111123