CN109734664A - 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了草乌甲素D晶型以及草乌甲素D晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。草乌甲素D晶型以异丙醇、苯甲醚、1,4‑二氧六环或甲苯为正溶剂，正庚烷为反溶剂，采用反溶剂法获得，制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高，经XRD、DSC、TGA、1HNMR的表征，确定为D晶型。所得草乌甲素晶体，经稳定性试验，结果表明该晶体对光、湿、热稳定性良好。

Description

一种草乌甲素D晶型及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种草乌甲素D晶型及其制备方法与应用。
背景技术
草乌甲素化学名称为(1α，6α，14α，16β)四氢-8，13，14-三醇-20-乙基-1，6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14-(4＇-对甲氧基苯甲酯)-乌头烷。它是从毛莨科乌头属植物——长喙乌头(Aconitum georgei Comber)块根中提取、分离出的一种二萜双酯类生物碱，定名为粗茎乌头碱(Crassicauline A)，后来更名为草乌甲素(Bulleyaconitine A，T2)，属于植物物种中的已知天然化合物，结构式如下：
目前草乌甲素制剂临床上广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛、癌性疼痛以及各种原因导致的慢性疼痛。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。晶型不同的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。而且药物的晶型还会影响药物的药用制剂的质量、在人体的吸收行为，并最终影响该制剂在人体中产生的治疗效果和副作用的获益比。随着草乌甲素的研究深入，开展草乌甲素晶型、理化性质等研究对于草乌甲素药效、质量、用药安全的评价意义重大。申请号为201710423005.9的中国专利公开了将草乌甲素用C1-4的有机溶剂溶解，得到的草乌甲素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥制得无定形草乌甲素。目前还没关于结晶态草乌甲素的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供草乌甲素的新晶型及其制备方法。
本发明的一个目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供了草乌甲素的结晶形式D晶型。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征草乌甲素的结晶形式。测定条件与方法：Cu/K-alpha1(靶)，45KV-40mA(工作电压与电流)，2θ＝3-40(扫描范围)，每步扫描时间(s)为17.8-46.7，扫描步长(2θ)为0.0167-0.0263，
本发明提供的基本上纯净的D晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.3±0.2，9.3±0.2，11.8±0.2，12.3±0.2，13.8±0.2，14.5±0.2，15.7±0.2，18.7±0.2，21.8±0.2，22.9±0.2，29.8±0.2处有明显的特征吸收峰。
本发明还采用热重分析法来研究和表征草乌甲素D晶型。检测条件为：从室温开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至400℃，保护气体为氮气。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素D晶型，其热重分析曲线如图2所示，其具有如下特性：当温度升至150℃时，样品失重为1.2％，。
本发明还采用差示扫描量热分析法来研究和表征草乌甲素D晶型。检测方法为从25℃开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至280℃，保护气体为氮气。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素D晶型，其差示扫描量热分析曲线如图2所示，其具有如下特性：热吸峰为170-175℃。
值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射图，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图的特征峰可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。同样以上所述晶型的差示扫描量热分析曲线图所给出的数值也不能视为绝对的。
晶型也可以用技术上公知的其他分析技术表征。例如核磁共振氢谱(1HNMR)。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素D晶型，其核磁共振氢谱图如图3所示。
本发明还提供了纯度高且不含残留溶剂的草乌甲素D晶型的制备方法。
本发明提供的所述草乌甲素D晶型的制备方法为在草乌甲素样品中加入正溶剂搅拌使其溶解，并在搅拌过程中加入反溶剂静置或降温后析出固体，离心分离固体；其中，所述正溶剂为异丙醇、苯甲醚、1,4-二氧六环或甲苯，所述反溶剂为正庚烷。
作为优选，所述加入反溶剂时搅拌速率不低于250r/min。
作为优选，所述正溶剂与反溶剂的体积比为10:1～1:10。
作为优选，所述降温由室温降至-20℃或中间任意温度点。
本发明所述草乌甲素D晶型制备方法得到晶型含量大于99％，纯度高，X-射线粉末衍射光谱特征及DSC特征图谱均一致，性质稳定，对光、湿、热稳定性良好。
本发明还提供了所述草乌甲素D晶型在制备预防和/或治疗类风湿关节炎RA、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛或癌性疼痛药物中的应用。
由上述技术方案可知，本发明公开了草乌甲素D晶型以及草乌甲素D晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。草乌甲素D晶型以异丙醇、苯甲醚、1,4-二氧六环或甲苯为正溶剂，正庚烷为反溶剂，采用反溶剂法获得。制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高，经XRD、DSC、TGA、1HNMR的表征，确定为D晶型。所得草乌甲素D晶型为无水晶型，经稳定性试验，结果表明该晶体对光、湿、热稳定性良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1晶型D的XRPD图；
图2晶型D的TGA/DSC图；
图3晶型D的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
测试参数
XRPD图在PANalytacal Empyrean和X’Pert3X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1 XRPD测试参数
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q5000TGA/TA Discovery TGA5500热重分析仪和TAQ2000DSC/TA Discovery DSC2500差示扫描量热仪上采集，表2列出了测试参数。
表2 TGA和DSC测试参数
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温-设置终点温度 25℃-设置终点温度
扫描速率(℃/分钟) 10 10
保护气体 氮气 氮气
液态核磁
液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
实施例1、草乌甲素D晶型的制备和鉴定
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml异丙醇，搅拌使溶解，转速为500r/min时，边搅拌边加正庚烷5ml，加正庚烷后于室温下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD、TGA/DSC和1HNMR测试。
XRPD结果表明，在衍射角(2θ角)为7.3±0.2，9.8±0.2，11.9±0.2，12.4±0.2，14.2±0.2，14.8±0.2，15.7±0.2，18.7±0.2，22.1±0.2，22.8±0.2，29.6±0.2处有明显的特征吸收峰。TGA/DSC结果表明，当温度升至150℃时，失重为1.2％，DSC曲线显示在171.9℃(起始温度)处存在尖锐的吸热峰，推测可能是由熔融引起。结合TGA失重，推测DSC曲线上200℃以后出现的热信号可能由样品分解引起。1HNMR结果表明，样品中无明显溶剂残留。
鉴定为晶型D，无水型。
图谱分别见图1草乌甲素D晶型的X-射线粉末衍射图，图2草乌甲素D晶型的TGA/DSC分析图，图3草乌甲素D晶型的1HNMR图。
实施例2、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml异丙醇，搅拌使溶解，转速为250r/min时，边搅拌边加正庚烷0.5ml，加正庚烷后于-20℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为170℃。
实施例3、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml异丙醇，搅拌使溶解，转速为750r/min时，边搅拌边加正庚烷50ml，加正庚烷后于10℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为170.6℃。
实施例4、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml异丙醇，搅拌使溶解，转速为1000r/min时，边搅拌边加正庚烷25ml，加正庚烷后于0℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为175℃。
实施例5、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml苯甲醚，搅拌使溶解，转速为500r/min时，边搅拌边加正庚烷15ml，加正庚烷后于室温下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为174.8℃。
实施例6、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml苯甲醚，搅拌使溶解，转速为250r/min时，边搅拌边加正庚烷0.5ml，加正庚烷后于-20℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为173.5℃。
实施例7、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml苯甲醚，搅拌使溶解，转速为750r/min时，边搅拌边加正庚烷50ml，加正庚烷后于10℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为171.6℃。
实施例8、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml苯甲醚，搅拌使溶解，转速为1000r/min时，边搅拌边加正庚烷25ml，加正庚烷后于0℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为172.4℃。
实施例9、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml1,4-二氧六环，搅拌使溶解，转速为250r/min时，边搅拌边加正庚烷0.5ml，加正庚烷后于-20℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为171.8℃。
实施例10、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml1,4-二氧六环，搅拌使溶解，转速为250r/min时，边搅拌边加正庚烷25ml，加正庚烷后于室温下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为172.6℃。
实施例11、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml1,4-二氧六环，搅拌使溶解，转速为750r/min时，边搅拌边加正庚烷50ml，加正庚烷后于10℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为173.4℃。
实施例12、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml1,4-二氧六环，搅拌使溶解，转速为1000r/min时，边搅拌边加正庚烷25ml，加正庚烷后于0℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为174.7℃。
实施例13、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml甲苯，搅拌使溶解，转速为250r/min时，边搅拌边加正庚烷0.5ml，加正庚烷后于-20℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为175℃。
实施例14、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml甲苯，搅拌使溶解，转速为750r/min时，边搅拌边加正庚烷35ml，加正庚烷后于室温下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为170.2℃。
实施例15、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml甲苯，搅拌使溶解，转速为750r/min时，边搅拌边加正庚烷50ml，加正庚烷后于10℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为171.2℃。
实施例16、草乌甲素D晶型的制备
称量约150mg草乌甲素置于烧杯中，并在室温下溶于5ml甲苯，搅拌使溶解，转速为1000r/min时，边搅拌边加正庚烷25ml，加正庚烷后于0℃下静置，离心分离得固体物，取出固体进行XRPD和DSC测试，XRPD与图1结果一致，DSC的热吸峰为173.8℃。
实施例17、草乌甲素D晶型的稳定性试验
为了评估晶型D的固态稳定性，分别称取适量样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置1周和1个月，在80℃条件下密封放置24小时。对放置后的样品进行XRPD和HPLC表征，以检测晶型变化和化学纯度。
HPLC结果见表3，结果表明在所选测试条件中样品的化学纯度几乎未发生变化；XRPD结果表明在所选测试条件中样品的晶型未发生变化。
表3晶型D的稳定性数据汇总
结论，晶型D具有良好的物理和化学稳定性。

Claims (9)

1.草乌甲素D晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.3±0.2，9.3±0.2，11.8±0.2，12.3±0.2，13.8±0.2，14.5±0.2，15.7±0.2，18.7±0.2，21.8±0.2，22.9±0.2，29.8±0.2处有明显的特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其热重分析曲线在加热到150℃时，失重1.2％。
3.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析曲线的热吸峰为170-175℃。
4.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其核磁共振氢谱图如图3所示。
5.权利要求1所述的草乌甲素D晶型的制备方法，其特征在于，在草乌甲素样品中加入正溶剂搅拌使其溶解，并在搅拌过程中加入反溶剂，静置或降温后析出固体，离心分离固体；其中，所述正溶剂为异丙醇、苯甲醚、1,4-二氧六环或甲苯，所述反溶剂为正庚烷。
6.权利要求5所述的草乌甲素D晶型的制备方法，其特征在于，所述加入反溶剂时搅拌速率不低于250r/min。
7.权利要求5所述的草乌甲素D晶型的制备方法，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为10:1～1:10。
8.权利要求5所述的草乌甲素D晶型的制备方法，其特征在于，降温由室温降至-20℃或中间任意温度点。
9.权利要求1所述草乌甲素D晶型在制备预防和/或治疗类风湿关节炎RA、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛或癌性疼痛药物中的应用。
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