CN109762016B - 一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物及其应用，其具有以下结构：(Ar3SnO)2P(O)R；其中，Ar为任选取代的苯基；

Description

一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物，属于药物化学领域。
背景技术
烃基锡的膦(磷)酸衍生物具有较强的杀虫、杀菌及除草等生物活性，受到人们的极大关注。关于炔基膦酸的烃基锡配合物的研究已有文献报道(王传华,O-三苯基锡不饱和烃基膦酸的合成与性质,化学试剂,23(3),141-143；尹汉东,O-三丁基锡炔基或烯基膦酸的合成及其结构表征,化学试剂,22(6),133-334；尹汉东,苯基锡炔基膦酸酯的合成,化学通报,7,44-46；尹汉东,三苄基锡(IV)炔基(烯基)膦酸衍生物的合成及结构表征,无机化学学报,1,127-130)，但这些文献多集中在合成和结构研究阶段，对药理活性的研究较少，且多是测试了其杀菌和杀螨虫等的活性，对该类配合物的抗肿瘤活性的研究较少。
而锡配合物通常也具有一定的抗肿瘤活性(CN102775449A、CN102424639A)，基于此考虑，为了探索新的抗癌类类药物，我们在现有文献的基础上对已有的炔基膦酸的双烃基锡配合物进行了适当的结构改进和筛选。通过生物活性初步试验表明，该类炔基膦酸的双芳基锡配合物确实具有一定的抗癌活性，尤其是其中几种特定结构的配合物体现出优良的活性。
发明内容
在充分调研了现有技术的基础上，本申请筛选了新的具有抗癌活性的炔基膦酸的烃基双芳基锡配合物，从而提供新的抗肿瘤候选化合物。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物，其特征在于，具有以下结构：(Ar3SnO)2P(O)R；其中，Ar为任选取代的苯基；
Figure BDA0001976280980000011
且R2为任选取代的烷基、芳基、杂芳基。
所述的炔基膦酸双芳基锡配合物，其特征在于：Ar为苯基、卤素或烷基或烷氧基或硝基取代的苯基；R2为任选取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基。
所述的炔基膦酸双芳基锡配合物，其特征在于：Ar为苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基，优选为2,4-二氯苯基；R2为丁基，优选为叔丁基。
上述炔基膦酸双芳基锡配合物用于制备抗癌药物，所述癌症为子***、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、***癌、结肠癌等。
本发明的配合物具有如下有益效果：
本发明针对炔基膦酸双芳基锡配合物进行结构修饰，并从中筛选出具有抗癌活性的化合物，其体现出比顺铂强的活性，是潜在的临床抗肿瘤药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述，而不局限于此。
实施例1化合物1的合成
产物的结构式为：
Figure BDA0001976280980000021
在100mL的圆底烧瓶中，加入3mmol三(2,4-二氯苯基)氯化锡和35mL无水甲醇，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol叔丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应6小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，收率78％。
元素分析数据：Anal.Calcd.For C42H27Cl12O3PSn2(％)：C 39.61,H 2.14,Sn18.64；Found(％)：C 39.68,H 2.29,Sn 18.73。核磁氢谱数据：1H NMR/δ1.34-1.68(9H),7.13-7.48(18H)。
实施例2
在100mL的圆底烧瓶中，加入3.5mmol三(2,4-二氯苯基)氯化锡和35mL无水甲醇，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol叔丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应5.5小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，收率80％。
元素分析数据：Anal.Calcd.For C42H27Cl12O3PSn2(％)：C 39.61,H 2.14,Sn18.64；Found(％)：C 39.68,H 2.29,Sn 18.73。核磁氢谱数据：1H NMR/δ1.34-1.68(9H),7.13-7.48(18H)。
实施例3
在100mL的圆底烧瓶中，加入3mmol三(2,4-二氯苯基)氯化锡和39mL无水乙腈，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol叔丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应4小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，收率77％。
元素分析数据：Anal.Calcd.For C42H27Cl12O3PSn2(％)：C 39.61,H 2.14,Sn18.64；Found(％)：C 39.68,H 2.29,Sn 18.73。核磁氢谱数据：1H NMR/δ1.34-1.68(9H),7.13-7.48(18H)。
实施例4
在100mL的圆底烧瓶中，加入3mmol三(2,4-二氯苯基)氯化锡和35mL无水甲苯，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol叔丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应10小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，收率58％。
元素分析数据：Anal.Calcd.For C42H27Cl12O3PSn2(％)：C 39.61,H 2.14,Sn18.64；Found(％)：C 39.68,H 2.29,Sn 18.73。核磁氢谱数据：1H NMR/δ1.34-1.68(9H),7.13-7.48(18H)。
实施例5
在100mL的圆底烧瓶中，加入3mmol三(2,4-二氯苯基)氯化锡和35mL无水甲醇，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol正丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应6小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，即正丁基炔基取代的产物，收率81％。
实施例6
在100mL的圆底烧瓶中，加入3mmol三苯基氯化锡和35mL无水甲醇，搅拌，完全溶解后，加入1.5mmol正丁基乙炔基磷酸二钠，回流下搅拌反应6小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，加入适量石油醚并过滤，真空浓缩得产品，即三苯基锡的相应产物，收率85％。
实施例7化合物的抗肿瘤活性测试
MCF-7，HT-29，A549和HepG2细胞取自美国组织培养库.用含10％牛胎血清培养液，在含CO2的培养箱内于37℃下培养。用MTT法检测细胞增殖与生长抑制情况。调整实验细胞数量使在570nm获得吸光度，将实施例1制备的化合物测试药液(0.1nmol/L～10μmol/L)设置6个浓度，处理细胞72h，每个浓度至少3个平行实验和3次重复实验，用统计分析确定IC50值。
以顺铂为对照，测试了实施例1制备的化合物对肿瘤细胞：MCF7(人乳腺癌细胞)、HT-29(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)和HepG2(肝癌细胞)的体外生长抑制活性，结果见下表1。发现化合物对所研究细胞显示出比顺铂更强的抗癌活性.尤其对A549的抑制作用更明显.可作为候选的抗癌化合物。
表1
Figure BDA0001976280980000041

Claims (4)

1.一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸双芳基锡配合物，其特征在于，具有以下结构：(Ar3SnO)2P(O)R；其中，Ar为苯基、卤素或硝基取代的苯基；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
且R2为C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的炔基膦酸双芳基锡配合物，其特征在于：Ar为苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基；R2为叔丁基。
3.权利要求1或2所述的炔基膦酸双芳基锡配合物用于制备抗癌药物。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于，癌症为子***、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、***癌、结肠癌。
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