CN110713500B - 以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的钯配合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以2‑苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的钯配合物及其合成方法，合成方法是取2‑苯甲酰吡啶分别和4，4‑二甲基‑3‑氨基硫脲，3‑吡咯‑3‑硫代氨基脲混合反应，制得配体；取制得的配体和PdCl2反应，得到钯配合物C1、C2。本发明进一步对合成的钯配合物C1‑C2进行了体外增殖抑制活性实验，结果表明，合成的钯配合物体外活性普遍较好，表现出很好的抑制活性，并且对人正常细胞毒性作用不大，适用于制备高效，低毒的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及钯配合物，具体是一种以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的钯配合物及其合成方法。
背景技术
自20世纪70年代在医学实践中引入顺铂以来，顺铂一直是设计类似铂类药物治疗癌症的驱动力。然而，在过去几十年中进行的广泛研究为顺铂和其他铂类抗癌药物如卡铂和奥沙利铂的不良副作用提供了无可争辩的证据，加速了替代疗法的探索和发展。
近年来，由于钯(II)配合物与铂(II)的配位化学性质相似，试图以此为基础研究出新的抗肿瘤药物，从而代替铂类抗肿瘤药物，研究发现钯配合物比顺铂具有较好的体外抗癌和诱导凋亡活性，且对正常细胞的毒性较低。
缩氨基硫脲类席夫碱化合物及其配合物由于具有抗菌、抗病毒、抗结核、抗癌等多方面的生物活性,从而受到世界各国生物、化学、医药领域的广泛关注。杂环类缩氨基硫脲化合物及其金属配合物因生物活性更显著成为近年来研究的热点。
我们课题组合成了以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲配体的钯配合物，并对其抗肿瘤活性进行了研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲配体的钯配合物及其合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲配体的钯配合物，其结构式如下式C1-C2所示：
上述C1-C2所示钯化合物的合成路线如下：
所述钯配合物C1的合成方法，包括以下步骤：
(1)取3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，再滴加500ul浓硫酸，于65℃搅拌反应6h，得到淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，干燥后得配体L1；
(2)称取0.05mmol配体L1和0.05mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mLMeOH和1mL EtOH溶解，抽真空密封；于60℃鼓风干燥箱中静置72h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C1。
所述钯配合物C2的合成方法，包括以下步骤：
(1)取3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的3-吡咯-3-硫代氨基脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，滴加500uL浓硫酸，于65℃搅拌反应6h，得淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，干燥后得配体L2；
(2)称取0.05mmol配体L2和0.05mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mLMeOH和1mL CH3COCH3溶解，抽真空密封；60℃鼓风干燥箱中静置72h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C2。
本发明选择2-苯甲酰吡啶、氨基硫脲进行缩合反应，得到配体，该配体本发明进一步包括对合成的钯化合物C1-C2进行了体外抗肿瘤活性测试，证明对于癌细胞，单纯的2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的活性都不高，与钯离子配位之后，活性相对都提高了。
与现有技术相比：本发明用2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲与钯反应，缩氨基硫脲是一种重要的通用型配体，由于具有潜在的给电子能力，其中硫在金属-配体键合中是至关重要的。特别是缩氨基硫脲侧链在α位连接到杂环上的化合物，即α-N-杂环缩氨基硫脲(N-TSCs)，是强金属螯合剂，其中一些自身具有抗肿瘤活性。因此，我们构建含有二氢化氨基吡啶的α-氮杂双(硫代缩氨基脲)钯配合物。
本发明进一步对合成的钯配合物C1-C2进行了体外增殖抑制活性实验，结果表明，合成的钯配合物体外活性普遍较好，表现出很好的抑制活性，并且对人正常细胞毒性作用不大，适用于制备高效，低毒的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为实施例1合成的C1钯配合物的单晶结构图。
图2为实施例2合成的C2钯配合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明内容作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
钯配合物C1的合成，包括以下步骤：
(1)将3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，滴加500ul浓硫酸，于65℃回流搅拌反应6h，得到淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，干燥后得配体L1，产率：82％；
元素分析，Anal.Calcd(％)for C15H16N4S:C,63.35；H,5,67；N,19.70；S,11.28.Found:C,63.28；H,5.11；N,18.75；S,11.14；
红外光谱，IR,cm-1:3463(s,amide),3274(s,NH),3208(m,aromatic hydrogen),1526(s),1495(s),1463(s,aromatic),1287(m,C＝N),1079(s,thioamide),934(m,C-H),757(m,C＝S),694(m)；
质谱，ESI+m/z:C15H16N4S,284.11[M+H]+；
(2)称取0.05mmol配体L1和0.05mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mLCH3OH和1mL CH3CH2OH溶解，抽真空密封；于60℃鼓风干燥箱中静置72h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C1，产率69％；
元素分析，Anal.Calcd(％)for C15H15ClN4PdS:C,42.37；H,3.56；N,13.18；S,7.54.Found:C,42.85；H,3.57；N,12.97；S,7.94；
红外光谱，IR,cm-1:3319(s,amide),3268(s,NH),3059(m,aromatic hydrogen),1541(s),1501(s),1429(s,aromatic),1338(m,C＝N),1133s,thioamide),901(m,C-H),778(m,C＝S),687(m)；
质谱，ESI+m/z:C19H15ClN4PdS,425.97[M-H]+。
实施例2：
钯配合物C2的合成，包括以下步骤：
(1)将3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的3-吡咯-3-硫代氨基脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，滴加500uL浓硫酸，于65℃回流搅拌反应6h，得淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，干燥后得配体L2，产率：85％；
元素分析，Anal.Calcd(％)for C17H18N4S:C,65.78；H,5.84；N,18.05；S,10.33.Found:C,65.55；H,5.59；N,18.27；S,10.04；
红外光谱，IR,cm-1:3355(s,amide),3249(s,NH),3057(m,aromatic hydrogen),1585(s),1469(s),1438(s,aromatic),1236(m,C＝N),1154(s,thioamide),895(m,C-H),797(m,C＝S),695(m)；
质谱，ESI+m/z:C17H18N4S,310.11[M+Na]；
(2)称取0.05mmol配体L2和0.05mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mLCH3OH和1mL CH3COCH3溶解，抽真空密封；于60℃鼓风干燥箱中静置72h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C2，产率70％；
元素分析，Anal.Calcd(％)for C17H17ClN4PdS:C,45.24；H,3.80；N,7.86；S,12.42.Found:C,45.27；H,3.72；N,7.76；S,12.32；
红外光谱，IR,cm-1:3764(s,amide),3440(s,NH),2973(m,aromatic hydrogen),1637(s),1532(s),1437(s,aromatic),1295(m,C＝N),1155(s,thioamide),930(m,C-H),703(m,C＝S),644(m)；
质谱，ESI+m/z:C17H17ClN4PdS,451.98[M-H]+。
为说明本发明钯配合物，申请人对上述实施例1～2制得的配合物C1-C2进行了体外抗肿瘤活性实验：
对人神经上皮瘤细胞(SK-N-MC)、人***细胞(Hela)、人神经胶质瘤细胞(U87-MG)、人胃癌细胞(MGC-803)、人正常肝细胞(HL-7702)进行了增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人神经上皮瘤细胞、人***细胞、人神经胶质瘤细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人正常肝细胞等人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL链霉素的RPMI-1640/DMEM/MEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2培养箱中培养。将这五株细胞从-140℃的冰柜中取出，在37℃的恒温水浴锅中进行解冻，转入到五个已灭菌且装有10mL培养液的培养瓶中标记后放入37℃，5％CO2培养箱中，贴壁后换液，当培养瓶中的细胞量达至80％-90％，我们需要对它进行传代，消化分瓶培养，实验完全结束后将细胞冻存于-140℃冰柜中保存。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成5mmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)细胞消化得到细胞悬浮液后，进行细胞计数，取适量细胞于加样槽，加入培养基稀释使细胞浓度达到6×104细胞/mL，以每孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞浓度至每孔1000～10000/孔(边缘孔用200μL无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，置倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养5h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡10min，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×％；
IC50测定：利用以上方法，每种配合物须设置浓度梯度，其中含6个浓度，包括1个空白对照组，每个浓度也须设置5个副孔，实验得到每个不同浓度的抑制率，然后在SPSS软件中计算化合物的IC50值。
表1：配体以及配合物对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越低表明配合物对癌细胞的抑制活性越好。
实验结果表明：对于这5株癌细胞，单纯的2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲配体的活性不高，与钯离子配位之后，活性相对提高了，C1钯配合物的活性较高，可能是和配体上的亲脂基团有关，使活性增加，总体而言，钯配合物的活性要比顺铂好且毒性比顺铂低。
Claims (1)
1.一种以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的钯配合物的合成方法，其特征在于，所述钯配合物的结构式如下式C1-C2所示：
C1-C2所示钯配合物的合成路线为：
钯配合物C1的合成方法，包括以下步骤：
（1）取3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的4，4-二甲基-3-氨基硫脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，再滴加500 ul浓硫酸，于65℃搅拌反应6h，得到淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 =10:1，干燥后得配体L1；
（2）称取0.05mmol配体L1和0.05 mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mL MeOH和1mL EtOH溶解，抽真空密封；于60℃鼓风干燥箱中静置72 h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C1；
钯配合物C2的合成方法，包括以下步骤：
（1）取3mmol的2-苯甲酰吡啶和3mmol的3-吡咯-3-硫代氨基脲混合，混合后溶解于20ml的甲醇中，滴加500uL浓硫酸，于65℃搅拌反应6h，得淡黄色沉淀物；将沉淀物过滤，过滤后依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 =10:1，干燥后得配体L2；
（2）称取0.05mmol配体L2和0.05 mmol PdCl2置于一端密封的玻璃管中，滴加1mL MeOH和1mL CH3COCH3溶解，抽真空密封；于60℃鼓风干燥箱中静置72 h，取出后缓慢降温至室温，得到橙色晶体即目标钯配合物C2。
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