CN109745387A - 一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂的制剂处方与制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂的制剂处方与制备工艺。制剂处方：成膜剂6.0‑10.0g、赋形剂0.5‑2.0g、填充剂3.0‑8.0g、保湿剂/增塑剂6.0‑10.0g、香精1.0g、乙醇10g、药物5.0‑10.0g、纯化水加至总量为100g。制备工艺：取成膜剂、赋形剂、填充剂加入适量纯化水中，加热溶解，搅匀，得空白基质。取香精溶于乙醇中，加入保湿剂/增塑剂、药物，搅匀或研匀。将药物部分加入空白基质中，混匀，分装，即得。经临床及药理实验证实，本申请产品具有清肺解毒、化湿消肿、祛瘀散结之效，主治肺经血热及湿热瘀滞之痤疮。本发明的方法操作简单，易实现工业化生产。

Description

一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂的制剂处方与制备工艺

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂的制剂处方与制备工艺。

背景技术

“痤疮”俗称“青春痘”，又称“面疱”、“粉刺”、“酒刺”、“暗疮”等，是由于毛囊和皮脂腺堵塞、发炎所引发的一种慢性炎症性皮肤病，属皮肤附属器疾病，通常好发于面部、颈部、胸背部、肩膀和上臂，临床上以白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿等为主要表现。“痤疮”是皮肤科的常见病、多发病，由于难治愈，易复发，因此，又属“疑难病”。该疾病好发于***，以15至30岁较普遍，但也不完全受年龄限制，有时30岁以后的中年人也可能发生。

本病的发病机理目前尚不完全清楚，一般认为与体内雄激素水平及皮脂腺和毛囊内微生物有关。

中医认为引发痤疮的原因是：面鼻及胸背部属肺，常因肺经风热阻于肌肤所致；或因过食肥甘、油腻、辛辣食物，脾胃蕴热，湿热内生，熏蒸于面而成；或因青春之体，血气方刚，阳热上升，与风寒相搏，郁阻肌肤所致。

西医认为，引发痤疮的内因是内分泌功能失调，雄性激素分泌量增多或相对增高，刺激皮脂腺肥大增生，分泌过量油脂，使毛囊、皮脂腺导管角质化，皮脂瘀积于毛囊形成脂栓，即“粉刺”。皮脂被毛囊中存在的痤疮棒状杆菌、白色葡萄球菌、卵圆形糠秕孢子菌，特别是痤疮棒状杆菌分解，生成游离脂肪酸，后者刺激毛囊引发炎症，致使毛囊壁损伤破裂，毛囊内容物进入真皮，从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应。而本病的诱因则与精神、饮食、大便、睡眠、烟、酒、药物、化妆品等密切相关。

由于“痤疮”好发于脸面部，严重影响容颜和社交活动，给患者心理造成极大的负面影响，从这一点上讲，开发治疗“痤疮”的新药具有一定的社会意义。我国目前在校中学生、大学生和研究生有近1亿人，这些在校学生是“痤疮”的高发人群。由于“痤疮”是常见病，多发病，也是“疑难病”，具有难治愈、易复发等特点，国内外治疗“痤疮”的中西药物虽然较多，但真正疗效可靠，使用方便，毒副作用小，特别是远期效果明显的药物并不多，有的治标不治本，停药后立即复发；有的毒副作用强或具有明显的刺激性、过敏性，不能长期使用；有的制备工艺粗糙，技术含量低，使用不方便，病人的依从性差。可以说迄今还没有一种中、西药物被公认为已经能够治愈“痤疮”。鉴于上述情况，开发治疗“痤疮”的新药仍具有重要的现实意义。由于此病是中医的优势病种，中医对其有独特的治法治则，中药对其有独到的疗效，且中药本身的毒副作用相对较小，因此，开发治疗“痤疮”的中药新药具有更广阔的市场前景。

经典医籍《医宗金鉴》中的“颠倒散”原方由大黄、硫黄二味药性完全相反的中药组成，故名“颠倒散”，江苏省中医院呼吸科主任医师史锁芳教授在长期的临床实践中，将其化裁成大黄、黄芩、黄柏、硫黄等药味，作为医院制剂，制成油膏供临床使用，效果显著，但由于油膏使用不方便，白天使用后难以出门参加社会活动，晚上使用后易污染衣被，且脸上涂布后不易彻底洗净，因此病人的依从性很差。有鉴于此，我们选择该方重新进行研究，拟按“6-1-3”类中药新药的要求，采用现代科技手段，将其开发成具有自主知识产权，同时具有鲜明中医药特色，工艺先进，剂型新颖，质量稳定，疗效确切，使用方便的新一代皮肤科用药——清肺消痤凝胶涂膜剂(面膜)。本品具有清肺解毒，化湿消肿，祛瘀散结之效，主治肺经血热及湿热瘀滞之“痤疮”，一旦开发成功，经济和社会效益都将十分显著。

与国内外同类产品相比，清肺消痤凝胶涂膜剂(面膜)最大的创新点是处方与剂型 的新颖性及使用方法的独特性。凝胶剂是用一些水溶性高分子材料作为基质而制成的一种软膏状制剂，与皮肤的生物相容性较好，药物释放较快，起效迅速，能吸收组织渗出液，可用于糜烂性创面，基质本身没有致敏性和刺激性，且使用方便，便于清洗。但由于“痤疮”好发于脸面部，凝胶剂涂布于脸上，既影响容颜，妨碍社交活动，也易污染衣被，患者的依从性较差。为此，我们经多年研究，开发了一种新型的凝胶涂膜剂(面膜)，即在普通水凝胶中加入成膜材料，每天晚上临睡前涂布于脸上，在体表温度下，水凝胶中的溶媒能在短时间内(约30分钟)蒸发，在脸上快速形成一层坚韧厚实并有一定弹性的面膜，睡觉后不污染衣被，第二天早上起床后，揭去脸上面膜 (顺带对皮肤、毛孔起一次清洁作用)，洗漱，正常上班或参加各种社会活动。本品的最大特点是：兼具凝胶剂与涂膜剂两种剂型的优点，如涂展性好，与皮肤的亲和力强，使用方便，不污染衣被，不影响正常社交活动，所形成的面膜厚实而坚韧，并有一定弹性，可整块揭除，且在揭除时，能拔出毛囊和皮脂腺孔道内的污物，对皮肤起深层次的清洁作用。与传统涂膜剂相比，本品用低浓度乙醇作溶媒，避免了传统涂膜剂生产中需用大量乙醇、丙酮等挥发性溶媒，对生产条件要求较高，易导致环境污染，对皮肤有明显刺激性，所形成的药膜薄而脆，无法整块揭除等弊端。

总之，本品在处方组成、剂型及使用方法上，突破了传统皮肤科用药的理念，具有较大的创新性，一旦研发成功，产品的综合经济指标在国内外同类产品中将名列前茅。

本项目的技术水准及综合意义主要有以下几方面：

(1)处方组成精致，剂型新颖，疗效确切，基础研究扎实，而“痤疮”又是公认的常见病、多发病，一旦开发成功，经济和社会效益显而易见。

(2)采用水溶性凝胶涂膜剂(面膜)这一新剂型，与同类产品相比，科技含量高，使用方便(临睡前使用，快速形成面膜，不污染衣被，每二天起床后揭去，正常洗漱，不影响日常工作或社交活动)，患者的依从性好，总体技术水准在国内处于领先地位。

(3)由于本项目具有自主知识产权和鲜明的中医药特色，且基础牢，起点高，市场容量大，产业化前景将十分广阔。

发明内容

(1)本发明所要解决的第一个技术问题：提供一种疗效确切，治标又治本，远期效果明显的治疗痤疮的中药复方。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种治疗肺经血热及湿热瘀滞之痤疮的中药复方，按质量份数，其组成为大黄1份、黄柏1份、黄芩1份、桑白皮1.2份、当归1份、硫黄0.1份。

本方最早源自于经典医籍《医宗金鉴》之“颠倒散”，在长期的临床实践中经化裁而成。方中大黄清热祛瘀，解毒导滞，黄芩清热燥湿，凉血解毒，共为君药。黄柏清热燥湿，杀虫止痒，桑白皮泻肺利水消肿，同为臣药。当归养血活血，祛瘀润肤，硫黄解毒杀虫，燥湿止痒，与大黄相伍，一寒一热，相制为用，共为佐使。诸药合用，共奏清肺解毒，化湿消肿，祛瘀散结之效，主治肺经血热及湿热瘀滞之痤疮。

(2)本发明所要解决的第二个技术问题：提供一种剂型新颖，起效迅速，使用方便，病人的依从性较好的治疗痤疮的凝胶涂膜剂(面膜)，该凝胶涂膜剂(面膜)涉及到制剂处方和制备工艺两个方面。

◆为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案一是：一种治疗肺经血热及湿热瘀滞之痤疮的凝胶涂膜剂(面膜)，其制剂处方由空白基质和药物两部分组成。

按质量比例，其制剂处方为：成膜剂6.0％-10.0％、赋形剂0.5％-2.0％、填充剂3.0％-8.0％、保湿剂/增塑剂6.0％-10.0％、香精1.0％、乙醇10％、药物5.0％-10.0％、纯化水加至总量为100％。

其中成膜剂为聚乙烯醇(PVA)，赋形剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，填充剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂/增塑剂为甘油，香精为桂花香精。

◆为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案二是：一种治疗肺经血热及湿热瘀滞之痤疮的凝胶涂膜剂(面膜)，其制备工艺为：取聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入适量纯化水中，加热溶解，搅匀，得空白基质。取香精溶于乙醇中，加入甘油、药物，搅匀或研匀。将药物部分加入空白基质中，混匀，分装，即得。

其中聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 加入适量纯化水中加热溶解后的质量浓度分别为12.0％-16.0％、1.0％-2.0％、 6.0％-10.0％，加热的温度为80℃-100℃。

附图说明

图1痤疮(青春痘)示意图

具体实施方式

为了更全面地了解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例所表述的范围。

实施例

处方组成：大黄、黄柏、黄芩、桑白皮、当归、硫黄，用量质量比为1∶1∶1∶1.2∶1∶0.1。

制备方法：除硫黄外，其余五味经乙醇或水提取、浓缩、干燥、粉碎，制成浸膏粉，加入硫黄粉，混匀，备用。

取聚乙烯醇(PVA)(用量6.0％-10.0％)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(用量 0.5％-2.0％)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(用量3.0％-8.0％)加入适量纯化水中，使浓度分别为12.0％-16.0％、1.0％-2.0％、6.0％-10.0％，80℃-100℃加热溶解，搅匀，得空白基质。取桂花香精(用量1.0％)溶于乙醇(用量10％)中，加入甘油(用量6.0％-10.0％)、混合药粉(用量5.0％-10.0％)，搅匀或研匀。将药物部分加入空白基质中，补加纯化水至总量为100％，混匀，分装，即得。

将制得的产品进行药效学试验，方法与结果如下：

1、仪器和材料

(1)动物

新西兰大白兔，雄性(体重2-3kg)；金黄地鼠，雄性(体重80-150g)；昆明种小鼠，雌雄各半(体重18-22g)。所有动物均由南京中医药大学实验动物中心提供。

(2)药品和试剂

煤焦油由南京市煤制气公司提供；维甲酸乳膏由张家港市中医医院制剂室生产(批号：20160722)；红霉素乳膏(批号：20160220)、氢化可的松乳膏(批号：20160510) 均为南京制药有限公司产品；硫乙醇酸盐肉汤培养基，购自中国药品生物制品检定研究院；GAM琼脂、二甲苯购自南京大光明玻化公司；三种不同含药量的清肺消痤凝胶(每 1g凝胶含生药分别为6.90g、3.45g、0.69g)及空白基质为自制品(批号：20161202)。

(3)仪器

恒温培养箱(重庆实验设备厂生产)，通用型厌氧培养罐(大连医疗器械厂生产)，TG-328A型电子分析天平(上海天平仪器厂生产)。

2、方法和结果

(1)对兔耳实验性痤疮角化模型影响试验

取雄性大白兔21只，第一组3只为正常对照组，不涂任何药物，余下18只在左右耳内侧耳管开口处2cm×2cm范围内，每天涂煤焦油1次，每次0.5ml，连续2周。至第14天，随机取2只大白兔，用3mm直径打孔器制备左右耳涂煤焦油处的4个耳片，用10％***固定，石蜡包埋，切片，HE染色，于光镜下观察组织变化，结果显示已形成兔耳实验性痤疮角化模型。

将这18只大白兔随机均分为6组，每组3只，分别为第二组生理盐水组，每日于左右耳角化处涂0.1ml的生理盐水；第三组空白基质组，每日于左右耳角化处涂0.1g 的空白基质；第四组为维甲酸乳膏组(阳性药对照组)，每天于左右耳角化处涂0.1％的维甲酸乳膏0.1g；第五、六、七组依次为清肺消痤凝胶高、中、低剂量组，每日于左右耳角化处分别涂药物含量为6.90g/g、3.45g/g、0.69g/g的清肺消痤凝胶0.1g。按以上给药方案，每天上下午定时涂2次，连续3周。末次给药后24h，再以3mm打孔器制作涂药处耳片标本(皮肤全层)，以10％***固定，石蜡包埋，切片，HE染色，光镜下观察病理组织学改变，并进行显微成像。

按其表皮增厚及毛囊口扩张程度与角化物多少将标本的病理变化分为四级：“0”为无粉刺；“+”为毛囊漏斗部可见少量致密角化物；“++”为毛囊漏斗部可见中量角化物，并向皮脂腺延伸；“+++”为扩张的毛囊内有广泛的角化物。结果见表1。

表1 清肺消痤凝胶对兔耳实验性角化模型影响试验结果

与NS组相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01；与空白基质组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

由表1可知，清肺消痤凝胶可减轻皮肤毛囊、皮脂腺导管的过度角化和表皮层的增厚，且组织病理学改善呈剂量依赖性。

(2)抗金黄地鼠皮脂腺增生试验(抑制皮脂分泌试验)

成年雄性金黄地鼠40只，于20℃左右的环境中饲养，给予标准饲料，正常饮水，适应性饲养二周后用于实验。将40只金黄地鼠用脱毛剂脱毛，暴露背部双侧皮脂腺斑，然后随机分为5组，每组8只。第一组为空白基质组，在双侧皮脂腺斑涂空白基质50mg；第二组为维甲酸乳膏组(阳性药对照组)，在双侧皮脂腺斑涂0.1％维甲酸乳膏50mg；第三、四、五组依次为清肺消痤凝胶高、中、低剂量组，分别涂6.90g/g、3.45g/g、0.69g/g 的清肺消痤凝胶50mg。每天上下午定时涂药两次，连续30天。末次给药24h后，于***麻醉下，取双侧皮脂腺斑，以10％***固定后，石蜡包埋，切片，HE染色，于光镜下观察组织学变化，并进行显微成像。

判定皮脂腺厚度：“厚’，为重叠腺叶≥4叶；“中，为重叠腺叶2～3叶；“薄”为 1个腺叶。结果见表2、表3。

表2 清肺消痤凝胶对金黄地鼠皮脂腺斑厚度影响试验结果

与空白基质组相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01

表3 清肺消痤凝胶对金黄地鼠皮脂腺斑密度的组织学影响试验结果

与空白基质组相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01

以上结果表明，清肺消痤凝胶可使黄金地鼠皮脂腺斑厚度变薄，密度变松，提示对皮脂腺有抑制作用。

(3)抗表皮葡萄球菌感染试验(抑菌试验)

表皮葡萄球菌系从临床座疮患者的座疮脂栓中分离培养而来，将患者面部常规消毒后，用挤压板挤出座疮粉刺脂栓，置硫乙醇酸盐肉汤培养基管中，迅速送往培养室。以接种环将座疮内容物自肉汤中挑出，划线接种于GAM平血(按常规灌注GAM平血，已预先还原)，置37℃厌氧培养基72h，培养出直径为1～2mm的白色凸起菌落，经耐氧实验证实其为兼性厌氧菌，涂片观察其为无芽孢和荚膜的革兰阳性球菌。生化反应为触酶阳性，OF实验为F，精氨酸阳性，血浆凝固酶阴性。借助于菌落，革兰染色形态和生化反应鉴定该菌株为表皮葡萄球菌。用NS稀释为10⁹个/ml菌液备用。将21只健康雄性大白兔腹部两侧用脱毛剂脱毛，随机均分成7组，每组3只。第一组为正常对照组，每只家兔左右两侧皮内分别一次性注射灭菌生理盐水0.4ml，并于注射处皮肤外涂生理盐水0.1ml。另6组共18只家兔分别于每侧皮内注射菌液0.4ml，第二组为生理盐水组，左右两侧注菌部位的皮肤分别涂上生理盐水0.1ml；第三组为空白基质组，左右两侧注菌部位的皮肤分别涂空白基质0.1g；第四组为红霉素乳膏组(阳性药对照组)，左右两侧注菌部位的皮肤分别涂1％的红霉素乳膏0.1g；第五、六、七组分别为清肺消痤凝胶高、中、低剂量组，左右两侧注菌部位的皮肤分别涂6.90g/g、3.45g/g、0.69g/g的清肺消痤凝胶0.1g。以上各组均为注射后24h，每天定时涂抹两次，连续7 天。

判断皮肤病变：0级，注射后液体迅速吸收，未出现皮肤红肿和皮内硬块；1级，注射后皮肤红肿，但无皮内硬块；2级，注射后皮肤红肿，皮内硬块直径＜1cm；3级，注射后皮肤明显红肿，皮内硬块直径≥1cm；4级，注射后皮肤明显红肿，皮内硬块直径≥1cm，并出现溃烂。结果见表4。

表4 清肺消痤凝胶抗表皮葡萄球菌感染试验结果

与NS组相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01，^###p＜0.001

与空白基质组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001

以上结果表明，清肺消痤凝胶可以抑制家兔表皮葡萄球菌所致的皮肤感染性炎症反应。

(4)对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响试验(抗炎试验)

取昆明种小鼠50只，随机均分成5组，每组10只，雌雄各半。每只小鼠右耳内侧均涂30μl二甲苯致炎，30min后，右耳廓外侧涂药。第一组为空白基质组，涂空白基质0.1g；第二组为氧化可的松乳膏组(阳性药对照组)，涂氢化可的松乳膏0.1g；第三、四、五组分别为清肺消痤凝胶高、中、低剂量组，分别涂6.90g/g、3.45g/g、0.69g/g 的消肺消痤凝胶0.1g。涂药1h后，拉颈处死小鼠，取下双耳，用棉签将右耳廓外侧所涂的药物或基质擦净，用直径9mm的打孔器，制备左右耳相同部位的耳片，立即置天平上称重。右耳片重量减去左耳片重量为耳廓肿胀度，用t检验进行统计学处理。结果见表5。

表5 清肺消痤凝胶对小鼠二甲苯所致耳廓肿胀的影响试验结果(n＝10)

组别	耳廓肿胀度(mg)
		空白基质组	16.39±2.86
阳性药对照组	11.14±4.24<sup>*</sup>
		高剂量组	10.26±3.21<sup>**</sup>
中剂量组	11.76±4.78<sup>*</sup>
		低剂量组	11.08±7.13<sup>*</sup>

与空白基质组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

上述实验结果表明，清肺消痤凝胶对小鼠二甲苯所致耳廓肿胀有明显的抑制作用，且其抑制强度呈剂量依赖性。

3、结论

通过以上实验可知，本品能减轻皮肤毛囊、皮脂腺导管的过度角化和表皮层的增厚；可使皮脂腺斑厚度变薄，密度变松，对皮脂腺有抑制作用；可以减轻表皮葡萄球菌所致的皮肤感染性炎症反应；对小鼠二甲苯所致耳廓肿胀有明显的抑制作用。提示本品对痤疮有良好的治疗作用。

Claims (5)

1.一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂，其制剂处方由空白基质和药物两部分组成。

按质量比例，其制剂处方为：成膜剂6.0％-10.0％、赋形剂0.5％-2.0％、填充剂3.0％-8.0％、保湿剂/增塑剂6.0％-10.0％、香精1.0％、乙醇10％、药物5.0％-10.0％、纯化水加至总量为100％。

2.根据权利要求1所述的制剂处方，其特征在于：成膜剂为聚乙烯醇(PVA)，赋形剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，填充剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂/增塑剂为甘油，香精为桂花香精。

3.根据权利要求1所述的制剂处方，其特征在于：按质量份数，药物是由大黄1份、黄柏1份、黄芩1份、桑白皮1.2份、当归1份、硫黄0.1份，除硫黄外，经乙醇或水提取、浓缩、干燥后制得的浸膏粉，再加入硫黄粉而制成的混合物。

4.一种治疗痤疮的凝胶涂膜剂，其制备工艺为：取聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入适量纯化水中，加热溶解，搅匀，得空白基质。取香精溶于乙醇中，加入甘油、药物，搅匀或研匀。将药物部分加入空白基质中，混匀，分装，即得。

5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于：聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入适量纯化水中加热溶解后的质量浓度分别为12.0％-16.0％、1.0％-2.0％、6.0％-10.0％，加热的温度为80℃-100℃。