CN114591324B - 一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用 - Google Patents
一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用，具体提供了具有通式(I)所示的结构的化合物，该化合物表现出优异的ATR抑制效果和作用，可以用于治疗和/或预防由ATR介导的相关疾病，
Description
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及作为ATR抑制剂的一类化合物，以及其在制备作为ATR抑制剂的药物中的应用。
技术背景：
共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关蛋白(Ataxia TelangiectasiaMutated and Rad3 Related Kinase,ATR)是与DNA损伤信号传导和修复相关的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族成员，由2644个氨基酸组成，N端为ATR相互作用蛋白(ATRinteracting protein，ATRIP)结合结构域，是ATR激活的重要结构域，C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域，具有将靶蛋白如细胞周期检测点激酶1(cell cycle checkpoint kinase1，Chk1)等丝氨酸或苏氨酸磷酸化的功能。ATR在DNA修复中起着重要作用，负责启动细胞对基因组不稳定的响应和修复，一旦感应到DNA损伤和复制叉压力会迅速活化，直接磷酸化下游效应蛋白启动调控基因组的稳定(Nat Rev Mol Cell Biol.2008 Aug；9(8):616-27)。
DNA损伤或复制压力诱导单链DNA(single-stranded DNA,ssDNA)募集复制相关蛋白A(replication protein A，RPA)形成RPA-ssDNA复合物，RPA-ssDNA可以招募ATR激活所需的调控因子，包括ATRIP复合物、RAD9-RAD1-HUS1(9-1-1)复合物、RPA复合物、拓扑异构酶Ⅱβ结合蛋白1(TopoisomeraseⅡBinding Protein 1,TopBP1)等。首先ATR通过与其配体ATRIP结合被招募到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP复合物，同时ATR发生自磷酸化；随后在RPA-ssDNA调控下dsDNA-ssDNA接合处募集TopBP1等复合物，被募集到dsDNA-ssDNA接合处的TopBP1通过与ATR自磷酸化位点结合使ATR-ATRIP激活；ATR一旦被激活将磷酸化Chk1及其他效应蛋白，活化的Chk1继续磷酸化其下游效应物质(如CDC25A)，最终促使细胞周期停滞，稳定复制叉并促进DNA损伤修复(J Hematol Oncol.2019 Apr 24；12(1):43)。
基因组的不稳定性是肿瘤细胞的基本特征之一。许多肿瘤细胞都存在DNA的异常损伤，导致其更依赖于未受损的DNA修复通路，因此ATR被视为肿瘤的潜在治疗靶点。大量功能和临床前实验数据表明，ATR激酶抑制剂能高效杀死肿瘤细胞。此外，化疗和放疗会进一步加剧肿瘤细胞的基因组不稳定性，抑制ATR活性能协同增强抗肿瘤效果。因此，ATR激酶抑制剂在肿瘤治疗上具有重要应用前景(JNeurosci.2017Jan 25；37(4):893-905)。
ATR作为DNA损伤修复的关键蛋白，对细胞的存活起重要作用。对ATR的抑制可以诱导ATR通路依赖型恶性肿瘤细胞凋亡而对正常细胞生长和增殖影响较小，因此ATR可作为低毒且高效靶向抗肿瘤药物的理想靶点。
目前已有VX-970、AZD6738、BAY1895344和VX-803进入临床试验，也有多篇针对ATR通路的专利公开，如：WO2019/014618、WO2019/050889、WO2019/154365、CN111205310A、CN11046761A、WO2015/084384、WO2017/180723、WO2016/061097等等，但尚未有相应的药物上市。基于ATR抑制剂在癌症等所展示的前景，仍需开发新的化合物。
发明内容：
为了解决上述问题，本发明尝试进行了深入研究，经过不断努力，本发明设计了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的ATR抑制效果和作用，能达到期望的目的，从而完成本发明。
具体而言，本发明的第一个方面涉及以下由式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、同位素标记物、代谢物或前药的吡嗪酮衍生物。
其中：
R1选自苯基、杂芳基，所述苯基或杂芳基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自R4a、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、-OR4a、-NR4aR4b、-N(CN)R4a、-N(OR4a)R4b、-S(O)0-2R4b、-C(O)OR4a、-C(O)NR4aR4b、-NR4aC(O)R4b、-NR4aC(O)NR4aR4b、-NR4aS(O)2R4b和-OC(O)R4a的取代基取代在任意可取代的位置；
R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-NH-C1-6烷基、-NHC(O)-O-C1-6烷基和-NHS(O)2-C1-6烷基的取代基取代在任意可取代的位置；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、4-8元杂环烯基、苯基、杂芳基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5、-(SO2)NR5R6、-NR5R6；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、4-8元杂环烯基、苯基、杂芳基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、-NR5R6、任选被羟基或C1-6烷氧基或苯基或-NR5R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、苯基、杂芳基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5、-(SO)R5、-SR5、-(SO2)NR5R6、-NR5(SO2)R6、-((SO)＝NR5)R6、-N＝(SO)R5R6、-(PO)(OR5)2、-(PO)(OR5)R6和-(PO)(R5)2的取代基取代在任意可取代的位置；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、3-15元桥环基、3-15元桥杂环基、苯基、杂芳基；
或者R5与R6和与其连接的原子一起形成含氮4-8元杂环，所述含氮4-8元杂环为未取代的或者被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基和-(SO2)R7的取代基取代在任意可取代的位置，所述的含氮4-8元杂环任选地含有一个额外的选自O、N和S的杂原子；R7选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、3-8元环烷基、苯基。
在一些实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、5-氮杂吲哚基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡咯[2,3-d]哒嗪基、吡咯[2,3-c]哒嗪基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基；所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、5-氮杂吲哚基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡咯[2,3-d]哒嗪基、吡咯[2,3-c]哒嗪基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C(O)OR4a、-C(O)NR4aR4b、3-6元环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-OR4a和-NR4aR4b的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R1选自吲哚基、5-氮杂吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、5-氮杂吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-OR4a和-NR4aR4b的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R1选自吲哚基、5-氮杂吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、5-氮杂吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自卤素和-NR4aR4b的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R1选自吲哚基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、苯并[d]咪唑基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个选自F、-NR4aR4b的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、苯基、杂芳基、-NR5R6；其中所述的C1-6烷基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、苯基、杂芳基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5、-(SO)R5、-(SO2)NR5R6、-(PO)(OR5)2、-(PO)(OR5)R6和-(PO)(R5)2的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NR5R6；其中所述的C1-6烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、-C(O)R5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5和-(SO2)NR5R6的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、3-6元环烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、
吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-NR5R6；其中所述的C1-6烷基、3-6元环烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、
吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6卤代烷基、氧代基、卤素、氰基、羟基、四氢吡咯基、哌啶基、-C(O)R5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5和-(SO2)NR5R6的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、3-6元环烷基、苯基、四氢吡喃基、哌啶基、
吡唑基、四氢吡咯基；其中所述的C1-6烷基、3-6元环烷基、苯基、四氢吡喃基、哌啶基、
吡唑基、四氢吡咯基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基、环丙基、C1-6卤代烷基、氧代基、卤素、氰基、羟基、哌啶基、-C(O)R5、-(CO)NR5R6、-(SO2)R5和-(SO2)NR5R6的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、苯基、四氢吡喃基、哌啶基、
吡唑基、四氢吡咯基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、苯基、四氢吡喃基、哌啶基、
吡唑基、四氢吡咯基为未取代的或者各自独立地被一个、两个或三个选自甲基、环丙基、二氟甲基、氧代基、氟、羟基、氰基、哌啶基、-(SO2)R5、-(SO2)NR5R6、-(CO)NR5R6和-C(O)R5的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R3选自氢、C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4选自氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-15元桥环基、3-15元桥杂环基、苯基、杂芳基；
或者R5与R6和与其连接的原子一起形成含氮4-8元杂环，所述的含氮4-8元杂环为未取代的或者被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基和-(SO2)R7的取代基取代在任意可取代的位置，所述的含氮4-8元杂环任选地含有一个额外的选自O、N和S的杂原子。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、正四面体烷基、金刚烷基、三棱烷基、立方烷基、高立方烷基、篮烷基、五棱烷基、双五棱烷基、
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、环丙基。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基。
在一些实施方案中，R5与R6和与其连接的原子一起形成含氮5-6元杂环，所述的含氮5-6元杂环杂环为未取代的或者被一个或多个选自C1-6烷基的取代基取代在任意可取代的位置。
在一些实施方案中，R5与R6和与其连接的原子一起形成四氢吡咯、四氢咪唑、四氢吡唑、哌啶或哌嗪。
在一些实施方案中，R5与R6和与其连接的原子一起形成四氢吡咯。
在一些实施方案中，R7选自C1-6烷基、3-8元环烷基、苯基。
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R3为H，R4为甲基，则式(I)具有下述式(I’)结构：
其中，R1和R2如前所述定义。
在一些实施方案中，所述的化合物选自：
本发明的第二方面，提供了一种组合物或药物制剂，所述组合物或制剂包含前述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、同位素标记物、代谢物或前药，以及任选的药用载体和/或辅剂和/或稀释剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物或药物制剂的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICALSCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物或药物制剂的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
优选地，药用辅剂优选药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
本发明的第三方面，提供了前述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、同位素标记物、代谢物或前药或者前述的组合物或制剂在制备治疗和/或预防ATR介导的相关疾病的药物中的用途。
另一方面，提供了前述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、同位素标记物、代谢物或前药或者前述的组合物或制剂，其用于治疗和/预防ATR介导的疾病。
再一方面，提供了治疗和/预防ATR介导的疾病的方法，其包括给予受试者有效量的前述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、同位素标记物、代谢物或前药或者前述的组合物或制剂。
本发明中，“ATR介导的相关疾病”为由ATR水平失常引起的相关疾病，优选增值性疾病，更优选为恶性肿瘤。
本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
各术语定义：
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
根据本领域的惯例，
在本文结构式中用于描述为该部门或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
本文中，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…各自独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
此处使用的术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”是指包括C2、C3、C4、C5和C6。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃基。例如“C2-6烯基”是指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应该理解，当本文使用“CO2”时，这是指基团
术语“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。类似地，术语“烷氨基”是指被如本文所定义的烷基或被取代的烷基取代的氨基。例如，术语“烷氨基”包括基团-NH-C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷基”和术语“C1-6卤代烷基”可以替换使用，同样地，术语“卤代C1-6烷氧基”和术语“C1-6卤代烷氧基”可以替换使用。其指的是，所述烷基和烷氧基中一个或多个氢原子被卤素原子，特别是氟或氯原子取代。在一些实施方案中，优选氟代，例如“C1-6卤代烷基”可以是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3，“C1-6卤代烷氧基”可以是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2或者-OCH2CF3。
术语“羟基取代的C1-6烷基”，是指所述C1-6烷基中一个或多个氢原子被羟基取代，在一些实施方案中，优选为“羟基取代的C1-C4烷基”，例如-C(OH)3、-CH(OH)2、-CH2(OH)、-CH2CH2(OH)、-CH2CH(OH)2或-CH2C(OH)3。
术语“氧代基”指的是
例如，
被氧代基取代(被氧代)，则成为
本文所用术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过指定原子的正常价态。
术语“XXX被一个或多个选自YYY的取代基取代在任意可取代的位置”指的是，XXX可以被一个或多个取代基在任意可被取代的位置进行取代，所述取代基选自YYY。当XXX被多个选自YYY的取代基在任意可取代的位置进行取代时，多个取代基可以相同，也可以不同。其中，多个为2个或更多，优选2个、3个或4个，更优选2个或3个。例如，C1-6烷基被一个或多个选自氰基和羟基的取代基取代在任意可取代的位置，其表示，C1-6烷基可以被一个或多个氰基在任意可取代的位置取代，也可以被一个或多个羟基在任意可取代的位置取代，还可以被一个或多个氰基和羟基(例如一个氰基和一个羟基，或者两个氰基和一个羟基，或者两个氰基和两个羟基等)在任意可取代的位置同时取代。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系，其中不含有双键等不饱和键，例如C3-8环烷基、C3-7环烷基或C3-6环烷基。C3-7环烷基是指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“3-7元环烷基”与“C3-7环烷基”可以互换使用。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元单环或二环或7-元、8-元、9-元、10-元、11-元、12-元二环或三环，其中任一个可为饱和、部分饱和、不饱和或芳香族。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烯基、环庚基、金刚烷基、环辛基、苯基、萘基等。如上文所显示，桥接环亦包括在碳环的定义内，例如[2,2,2]二环辛烷。除非另有指明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基和苯基。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环转化为二环。在环桥接时，针对环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用并且是指被取代的和未被取代的3-元至7-元单环基团、7-元至11-元二环基团和10-元至15-元三环基团，其中可以包含一个或多个双键，但不构成芳香环；其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选还具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和或部分饱和，不构成芳香环。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。
示例性单环杂环基包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基等。示例性二环杂环基团暴露奎宁环基。
术语“杂环烷基”指的是上述杂环基中，不包含双键，为饱和杂环基。例如，5-6元杂环烷基可以为，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基等。另外，术语“杂环烯基”指的是上述杂环基中，含有双键，为部分包含杂环基，例如咪唑啉基、异噁唑啉基等。
术语“桥环基”是指3-15元的单环之间共用两个以上碳原子的多环烃，环原子中不含有杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。具体的示例如正四面体烷基、金刚烷基、三棱烷基、立方烷基、高立方烷基、篮烷基、五棱烷基、双五棱烷基等，优选金刚烷基如
术语“桥杂环基”是指3-15元的单环之间共用两个以上碳原子的多环烃，环原子中含有至少一个杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据组成环的数目分为二杂环烃、三杂环烃、四杂环烃等。优选的杂原子包括N，O和S，更优选N。具体的示例如
优选
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、N或S)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元单环基团、9-元或10-元二环基团和11-元至14-元三环基团，该含杂原子环优选还具有1个、2个或3个选自O、N或S的杂原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但其它一或多个稠环可为芳香族或非芳香族。杂芳基可在任一环的任一可用氮或碳原子上连接。当化合价允许时，若该其它环是环烷基或杂环，则另外任选被＝O(氧代)取代。
示例性单环杂芳环包括但不限于：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三氮唑基等。
示例性二环杂芳基包括但不限于：吲哚基、5-氮杂吲哚基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲嗪基、苯并吡喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并嘧啶基、呋喃并吡啶基、而且异吲哚基、四氢喹啉基等。
本文中可使用实线(-)、波浪线
实楔形
或虚楔形
描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键代表，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(如特定的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物等)。使用波浪线以描绘键连至不对称碳原子的键代表，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体的混合物(如外消旋混合物)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键代表，存在所示的立体异构体。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(包括顺式、反式异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物、非对映异构体对、阻转异构体对)组成。
本文中，当出现两个及以上基团连接的复合基团时，其连接位点参照化学一般原则，即连接点为复合基团名称最后的名词基团。例如，出现“C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基”时，其与主结构基团或者其他基团的连接位点均为“C1-6烷基”；其他类似基团如无特别说明，均参照次原则理解。
本发明还涵盖本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型或多于一种多晶型物的任一比例混合物。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
在一些实施例方案中，通过以下方式实施：
其中：R1、R2、R3和R4如上文所定义，PG表示H或者氨基保护基团(如Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基))；LG独立地表示离去基团(如OMs(甲璜酰氧基)、Cl、Br或I)；Hal表示卤素(如Cl或Br)；在步骤2中可能涉及脱氨基保护基PG(如Boc、Cbz)的操作。
在另一些实施例方案中，通过以下方式实施：
其中：R1、R3、R4、R5和Hal如上文所定义。
在其他实施例方案中，通过以下方式实施：
其中：R1、R3、R4、R5、R6和LG如上文所定义；其中R5和R6可以与其连接的原子一起形成4-8元饱和、部分饱和或不饱和碳环或4-8元杂环，所述4-8元饱和、部分饱和或不饱和碳环或4-8元杂环任选被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基和-(SO2)R7的取代基取代，所述的4-8元杂环任选地含有一个额外的选自O、N和S的杂原子。
有益效果
本发明的式(I)的吡嗪酮类化合物显示具有良好的ATR抑制作用，能够作为与该作用有关的疾病的治疗和/或预防有关的药物。
具体实施例：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerASCEND-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
反应监控及MS的测定使用Thermofisher ESQ(ESI)质谱仪。
HPLC的测定使用赛默飞U3000 DAD高压液相色谱仪(GL Sciences ODS-HL HP 3μm3.0*100mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9～1.0mm的高效薄层色谱制备板。柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。中压制备液相纯化时使用的是Biotage Isolera One型制备液相。
如无特别说明，以下实施例中的反应原料可以市购获得。
如无特殊说明，实施例中的相关缩写含义如下：
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对苯发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将1-甲基-5-氨基吡唑(1-a,5g,51.5mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，在室温下分别加入三乙胺(14.3mL,103.0mmol)，二碳酸二叔丁酯(14.6g,66.9mmol)。室温下搅拌过夜，TLC监测1-甲基-5-氨基吡唑少量剩余，升温到50℃，搅拌2小时，TLC监测反应完全。冷却到室温，加入二氯甲烷稀释，依次用10％乙酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得(氨基甲酸叔丁酯-5-基)-1-甲基吡唑(1-b,4.2g，收率50％)。MS Calcd:197；MS Found:198([M+H]+).
步骤2：将(氨基甲酸叔丁酯-5-基)-1-甲基吡唑(1-b,4.2g,21.3mmol)溶于四氢呋喃中(70mL)，反应液用冰水浴冷却，然后缓慢加入氢化钠(3.07g,25.5mmol)，N2保护下搅拌0.5小时。然后加入溴乙腈(3.07g,25.5mmol)，撤去冰水浴，室温搅拌0.5小时，升温到60℃，保持搅拌5小时。TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得(氨基甲酸叔丁酯-氰甲基-5-基)-1-甲基吡唑(1-c,3.3g，收率66％)。MS Calcd:236；MS Found:237([M+H]+).
步骤3：将(氨基甲酸叔丁酯-氰甲基-5-基)-1-甲基吡唑(1-c,3.3g,14.0mmol)溶于二氯甲烷中(30mL)，在冰水浴下，加入三氟乙酸(10mL)，在冰水浴下搅拌15分钟。然后撤去冰水浴，室温搅拌3小时，TLC监测反应完全。减压浓缩后，用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得2-(1-甲基吡唑-5-基)-胺基乙腈(1-d,1.7g,收率90％)。MS Calcd:136；MS Found:137([M+H]+).
步骤4：将2-(1-甲基吡唑-5-基)-胺基乙腈(1-d,475mg,3.5mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)，冰水浴下依次加入草酰氯(1.5mL,17.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(180mg,1.05mmol)。撤去冰水浴，室温搅拌0.5小时，然后升温到50℃搅拌16小时。TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-吡嗪-2(1H)-酮(1-e，250mg,收率30％)。MS Calcd:244/246；MS Found:245/247([M+H]+).
步骤5：将3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-吡嗪-2(1H)-酮(1-e,225mg,0.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(6mL)，室温下加入(R)-3-甲基吗啉(139mg,1.35mmol)，二异丙基乙基胺(305μL,1.8mmol)。然后升温到80℃搅拌4小时。TLC监测反应完全，冷却到室温，加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-吡嗪-2(1H)-酮(1-f,210mg，收率75％)。MS Calcd:309/311；MS Found:310/312([M+H]+).
步骤6：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-吡嗪-2(1H)-酮(1-f,70mg,0.23mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯(73mg,0.3mmol)，四三苯基磷钯(27mg,0.02mmol)，无水碳酸钾(96mg,0.69mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到100℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用反相柱(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝3:2)得标题化合物：(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(1，60mg，收率67％)。MS Calcd:391；MS Found:392([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.49(m,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(d,J＝6.4Hz,1H),4.44(d,J＝13.6Hz,1H),4.02–3.90(m,1H),3.79–3.66(m,5H),3.59(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例2
(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-吡嗪-2(1H)-酮(1-f,60mg,0.19mmol)，4-吲哚硼酸频那醇酯(62mg,0.25mmol)，四三苯基磷钯(22mg,0.02mmol)，无水碳酸钾(79mg,0.58mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到100℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得标题标化合物：(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮(2,30mg，收率47％)。MS Calcd:390；MS Found:391([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.41-7.37(m,3H),7.34(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.42(d,J＝14.0Hz,1H),3.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.78–3.65(m,5H),3.58(td,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.39(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例3
(R)-1-[1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-3-(3-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉)-吡嗪-2(1H)-酮(1-f,60mg,0.19mmol)，N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(44mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.02mmol)，X-phos(28mg，0.04mmol)，碳酸铯(255mg,0.6mmol)加入到甲苯中(2mL)。室温下N2置换2次,然后微波加热到130℃反应3小时。TLC监测原料有少量剩余，停止反应。反应液冷却到室温，减压浓缩后用反相柱纯化(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝5:1)得标题化合物：(R)-1-[1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-3-(3-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮(3，8mg，收率10％)。MS Calcd:420；Found:421([M+H]+).1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.32–7.20(m,2H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.46(s,1H),3.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.66-3.65(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4
(R)-3-(3-甲基吗啉)-1((甲磺酰基)亚甲基)5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(4-a,2.5g,9.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(30mL),冰水浴下加入碳酸铯(4.17g,12.3mmol)，然后在N2保护下缓慢滴加氯甲基甲硫醚(1mL)，滴加完毕后，搅拌15分钟，然后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得3,5-二溴-1-((甲硫基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-b,1.2g，收率40％)。
步骤2：3,5-二溴-1-((甲硫基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-b,350mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸(466mg,2.5mmol)，然后保持在冰水浴下搅拌15分钟。撤去冰水浴，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全。加入二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。减压浓缩后得3,5-二溴-1-((甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-c，250mg,粗品，收率70％)。
步骤3：室温下将3,5-二溴-1-((甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-c,250mg，0.7mmol)和(R)-3-甲基吗啉(79mg,0.77mmol),二异丙基乙基胺(141μL,0.84mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮中(5mL)。升温到60℃，保持搅拌3小时。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后用柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,160mg,收率63％)。MS Calcd:365/367；Found:366/368([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,40mg,0.11mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯(32mg,0.13mmol)，四三苯基磷钯(13mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(46mg,0.33mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用板层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物：(R)-3-(3-甲基吗啉)-1((甲磺酰基)亚甲基)5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(4,10mg,收率25％)。MS Calcd:403；Found:404([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),8.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.61(q,J＝14.0Hz,2H),4.99(s,1H),4.42(d,J＝12.4Hz,1H),3.99–3.86(m,1H),3.70-3.66(m,2H),3.57(t,J＝9.6Hz,1H),3.43–3.38(m,1H),3.14(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例5
(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,40mg,0.11mmol)，4-吲哚硼酸频那醇酯(80mg,0.33mmol)，四三苯基磷钯(13mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(46mg,0.33mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌12小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用板层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:3)得目标化合物(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(5，20mg,收率50％)。MSCalcd:402；Found:403([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.64(s,1H),7.49–7.33(m,3H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),5.59(q,J＝14.0Hz,2H),4.99(s,1H),4.38(d,J＝12.6Hz,1H),3.91(d,J＝10.4Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.57(t,J＝9.6Hz,1H),3.43–3.38(m,1H),3.13(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例6
(R)-3-(3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)亚甲基)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,40mg,0.11mmol)，6-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯(35mg,0.22mmol)，四三苯基磷钯(13mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(46mg,0.33mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌14小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用反相柱纯化(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝3:2)得目标化合物(R)-3-(3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)亚甲基)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(6，10mg,收率25％)。MS Calcd:403；Found:404([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(s,1H),9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.34(s,1H),5.61(q,J＝12.4Hz,2H),5.01(s,1H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.63–3.53(m,2H),3.16(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例7
3-((R)-3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)乙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,140mg,0.38mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)，冰水浴下加入氢化钠(46mg,1.14mmol)，保持搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(95μL，1.44mmol)，撤去冰水浴，室温搅拌2小时。TLC监测原料有少量剩余，停止反应，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉)-1-((1-甲磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(7-a,120mg,收率85％)。MSCalcd:379/381；Found:380/382([M+H]+).
步骤2：将5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉)-1-((1-甲磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(7-a,40mg,0.10mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯(52mg,0.20mmol)，四三苯基磷钯(13mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(46mg,0.33mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用反相柱纯化(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝3:2)得标题化合物：3-((R)-3-甲基吗啉)-1-((甲磺酰基)乙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(7，20mg,收率47％)。MS Calcd:417；Found:418([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.33(s,1H),7.73(s,1H),7.63-7.61(m,2H),6.90(s,1H),6.33(s,1H),4.98(s,1H),4.47–4.30(m,1H),3.93(d,J＝11.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.60-3.54(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.12(s,3H),1.81(d,J＝4.8Hz,3H),1.32(s,3H).
实施例8
5-(1H-吲哚-4-基)-3-((R)-3-甲基吗啉)-1-(1-(甲磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉)-1-((1-甲磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(7-a,40mg,0.10mmol)，4-吲哚硼酸频那醇酯(52mg,0.20mmol)，四三苯基磷钯(13mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(46mg,0.33mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物：5-(1H-吲哚-4-基)-3-((R)-3-甲基吗啉)-1-(1-(甲磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(8，15mg,收率37％)。MSCalcd:416；Found:417([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),7.47–7.36(m,4H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.34(d,J＝4.8Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.45-4.35(m,,1H),3.94-3.90(m,1H),3.76–3.65(m,2H),3.62–3.52(m,1H),3.41–3.35(m,1H),3.10(d,J＝1.2Hz,3H),1.78(dd,J＝7.2,3.6Hz,3H),1.32–1.26(t,J＝5.6Hz,3H).
实施例9
1-(1-(乙磺酰基)乙基)-3-((R)-3-甲基吗啉)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-溴-3-((3-甲基吗啉)-1-(甲磺酰基)亚甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d,60mg,0.17mmol)溶于无水四氢呋喃中(2mL)，冰水浴下加入氢化钠(39mg,1.0mmol)，保持搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(40μL，0.68mmol)，撤去冰水浴，室温搅拌2小时。TLC监测原料有少量剩余，停止反应，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得5-溴-1-(1-(乙磺酰基)乙基)-3-((R)-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮(9-a,30mg,收率49％)。MS Calcd:393/395；Found:394/396([M+H]+).
步骤2：将5-溴-1-(1-(乙磺酰基)乙基)-3-((R)-甲基吗啉)吡嗪-2(1H)-酮(9-a,30mg,0.08mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪醇酯(28mg,0.12mmol)，四三苯基磷钯(10mg,0.008mmol)，无水碳酸钾(33mg,0.24mmol)加入到二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，室温下N2置换3次。然后升温到105℃，保持搅拌7小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，减压浓缩后用反相柱纯化(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝3:2)得标题化合物：1-(1-(乙磺酰基)乙基)-3-((R)-3-甲基吗啉)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(9,7mg,收率21％)。MS Calcd:431；Found:432([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.58–7.52(m,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),6.80-6.78(m,1H),6.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.98(dd,J＝22.4,6.8Hz,1H),4.54–4.33(m,1H),3.93(d,J＝11.2Hz,1H),3.79–3.64(m,2H),3.65–3.51(m,1H),3.46–3.38(m,1H),3.27–3.13(m,2H),1.80(dd,J＝7.2,3.6Hz,3H),1.36–1.20(m,6H).
实施例10
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-
酮
步骤1：在100mL单口瓶中加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(10-a,1g，10.3mmol)，加40mLTHF做溶剂，后依次加入溴乙腈(1.34g，11.3mmol)，DIPEA(2.56g，20.6mmol)，80℃搅拌12h。TLC检测反应完全后加20mL水稀释母液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析得2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(10-b，1.1mg，8.01mmol，78％yield)。MS Calcd:136；MS Found:137([M+H]+)。
步骤2：取2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(10-b，600mg，4.4mmol)加入到50mL反应瓶中，并加入30mLDCM做溶剂，后依次加入草酰氯(13.2mmol，1.6g)、DMF(0.44mmol，32mg)，60℃搅拌12h，TLC检测反应完全后，待反应冷却向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭并调节pH到7，之后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。旋除溶剂得3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(10-c，480mg，1.9mmol，44％yield)。MS Calcd:244；MS Found:245([M+H]+).
步骤3：在50mL瓶中依次加入3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(10-c，400mg，1.63mmol)，(R)-3-甲基吗啉(198mg，1.96mmol)，DIPEA(315mg，2.44mmol)加入30mLNMP做溶剂，60℃下搅拌3h。TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，经干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(10-d，430mg，1.38mmol，85％yield)。MS Calcd:309；MS Found:310([M+H]+).
步骤4：取(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(10-d，60mg，0.2mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(94mg，0.38mmol)，碳酸钾(78mg，0.57mmol)，和Pd(PPh3)4(21mg，0.02mmol)加入到50mL瓶中，并加入二氧六环/水(8：1)中(3ml)，氮气置换三次，升温至110℃搅拌8h，抽滤，滤液经浓缩，高效薄层色谱制备板纯化得到(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(10，20mg，0.05mmol，27％yield)。MSCalcd:391；MS Found:392([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(t,J＝3.2Hz,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(d,J＝13.6Hz,1H),3.97-3.89(m,4H),3.77–3.67(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.44–3.35(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例11
(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：取(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(10-d，50mg，0.2mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚(78mg，0.32mmol)，碳酸钾(66mg，0.48mmol)，和Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol)加入到50mL瓶中，并加入二氧六环/水(8：1)中(3ml)，氮气置换三次，升温至110℃搅拌8h，抽滤，滤液经浓缩，高效薄层色谱制备板纯化得到(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(11，17mg，0.043mmol，27％yield)。MS Calcd:390；MS Found:391([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.47–7.32(m,3H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H),3.94-3.90(m,4H),3.77–3.66(m,2H),3.59(td,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.44–3.35(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例12
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：取(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(10-d，40mg，0.12mmol)，N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(28mg，0.19mmol)，碳酸铯(117mg，0.36mmol)，Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol),X-phos(0.048mmol,22mg)加入到10mL微波管中，并加入二氧六环中(3ml)，氮气置换三次，微波条件140℃搅拌2h，反应液抽滤后保留有机相，浓缩有机相后用反向柱层析纯化得到(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(12，5mg，0.01mmol，10％yield)。MS Calcd:420；MS Found:421([M+H]+)。
实施例13
(R)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取5-氨基-1,3二甲基吡唑(13-a，2g，0.018mol)，溴乙腈(2.37g，0.019mol)，加入DIPEA(4.65g，0.036mol)于100mL的单口瓶中，再加入约40mL无水THF做溶剂，85℃搅拌反应10小时，TLC检测反应仅剩少量原料。向反应液中加入200-300目硅胶拌样，40℃减压浓缩至干，柱层析分离纯化，流动相DCM:MEOH＝30:1,得2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)乙腈(13-b，0.407g，2.713mmol，18.43％yield)。MS Calcd:150；MSFound:151([M+H]+)。
步骤2：称取2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)乙腈(13-b，230mg，1.52mmol)至50ml单口瓶中，加入8ml二氯甲烷溶解，再在冰水浴下逐滴加入草酰氯(959.60mg，7.616mmol)，待滴加完毕后加入2滴DMF，然后室温搅拌五分钟后移至60℃反应6小时。反应完全后加入水与饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠除水后柱层析分离纯化，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，得到3,5-二氯-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2(1H)-酮(13-c，143mg，0.554mmol，36.47％Yeild)。MS Calcd:258；MS Found:259([M+H]+)。
步骤3：称取3,5-二氯-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡嗪-2-酮(13-c，134mg，0.554mmol)于50ml单口瓶中，加入5ml左右NMP，再加入R-3-甲基吗啉(67.17mg，0.665mmol)，最后加入乙酸乙酯(107.25mg，0.831mmol)，65℃反应三小时。反应结束后，加水与乙酸乙酯萃取，萃取有机相再用水洗涤，无水硫酸钠除水，用于柱层析分离纯化，石油醚:乙酸乙酯＝1:1,得到5-氯-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基-吗啉-4-基)-1H-吡嗪-2-酮(13-d，70mg，0.216mmol，39.10％Yeild)。MS Calcd:323；MS Found:324([M+H]+)。
步骤4：称取5-氯-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基-吗啉-4-基)-1H-吡嗪-2-酮(13-d，35mg，0.108mmol)，四三苯基膦钯(12.52mg，0.011mmol)，碳酸钾(44.86mg，0.325mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(39.66mg，0.163mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml左右1.4-dioxane与0.4ml左右自来水，然后氮气置换三次，置于105℃中反应8小时。反应结束后，柱层析分离纯化目标化合物，DCM:MEOH＝20:1，得到标题化合物：(R)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(13，15mg，0.037mmol，34.88％Yeild)。MS Calcd:405；MS Found:406([M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.54–7.43(m,2H),6.86(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(d,J＝13.6Hz,1H),3.96-3.92(m,2H),3.78–3.67(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.39(m,1H),2.20(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例14
(R)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取5-氯-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基-吗啉-4-基)-1H-吡嗪-2-酮(13-d，35mg，0.108mmol)，四三苯基膦钯(12.52mg，0.011mmol)，碳酸钾(44.86mg，0.325mmol)，4-吲哚硼酸频那醇酯(39.60mg，0.163mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml左右1.4-dioxane与0.4ml左右自来水，然后氮气置换三次，置于105℃中反应8小时。反应结束后，柱层析分离纯化目标化合物，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到目标化合物(R)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(14，17mg，0.042mmol，39.53％Yeild)。MS Calcd:404；MS Found:405([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.42–7.36(m,3H),7.33(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(t,J＝2.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.99(d,J＝8.6Hz,1H),4.41(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.76–3.65(m,2H),3.60(s,3H),3.56(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.41–3.36(m,1H),2.19(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例15
((R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将1-甲基-1H-吡唑-4-胺(15-a，1.0g，10.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.66g,20.6mmol)和溴乙腈(1.36g,11.34mmol)依次加入四氢呋喃(15mL)溶剂中，反应液升温至80℃，搅拌5小时。TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，向反应液中加入水(30mL),乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-((1甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙腈(15-b,460mg,3.38mmol,32％yield)，产物未经纯化直接投入下一步使用。MS Calcd:136.07；MS Found:137.15([M+H]+).
步骤2：将2-((1甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙腈(15-b,460mg,3.38mmol),草酰氯(468mg,3.72mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(20mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得产物3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(15-c，70mg,0.28mmol,8％yield)。MS Calcd:243.99；MS Found:244.17([M+H]+).
步骤3：将3,5-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(15-c，70mg,0.28mmol),(R)-3-甲基吗啉(32mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(75mg,0.58mmol),依次加入乙腈溶液(2ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得产物(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(15-d，60mg,0.19mmol,67％yield)。MS Calcd:309.10；MS Found:310.12([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(15-d，30mg,0.1mmol)、4-吲哚硼酸频那醇酯(48mg,0.2mmol)、碳酸钾(41mg,0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物：(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(15，30mg,0.07mmol,77％yield)。MSCalcd:390.18；MS Found:391.19([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.56–7.53(m,2H),7.41–7.38(m,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.78(m,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.35(d,J＝12.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.74–3.55(m,4H),3.39-3.35(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例16
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(15-d，30mg,0.1mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(49mg,0.2mmol)、碳酸钾(41mg,0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯)纯化得标题化合物：(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(16，10mg,0.02mmol,25％yield)。MS Calcd:391.18；MS Found:392.15([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),9.22(s,1H),9.03(d,J＝5.2Hz,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.70(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),5.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(d,J＝13.6Hz,1H),4.77–4.71(m,4H),4.56–4.46(m,2H),4.42-4.35(m,1H),4.24–4.16(m,1H),2.09(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例17
(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将4-氨基四氢吡喃盐酸盐(17-a，1.41g，10.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.66g,20.6mmol)和溴乙腈(1.36g,11.34mmol)依次加入四氢呋喃(15mL)溶剂中，反应液升温至80℃，搅拌5小时。TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，向反应液中加入水(30mL),乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙腈(17-b,220mg,1.57mmol,15％yield)，产物未经纯化直接投入下一步使用。MS Calcd:140.09；MS Found:141.12([M+H]+).
步骤2：将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙腈(17-b,220mg,1.57mmol),草酰氯(242mg,1.72mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(10mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(17-c，60mg,0.24mmol,15％yield)。MS Calcd:249.09；MS Found:250.12([M+H]+).
步骤3：将3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(17-c，60mg,0.24mmol),(R)-3-甲基吗啉(27mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol),依次加入乙腈溶液(2ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得化合物：(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(17-d，70mg,0.22mmol,93％yield)。MS Calcd:313.12；MS Found:314.17([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(17-d，70mg,0.22mmol)、4-吲哚硼酸频那醇酯(107mg,0.44mmol)、碳酸钾(91mg,0.66mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg,0.022mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(17，20mg,0.05mmol,23％yield)。MS Calcd:394.20；MS Found:395.18([M+H]+).
实施例18
(R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：在100mL单口瓶中加入1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(18-a,750mg，6.7mmol)，加10mL DCM做溶剂，后依次加入Boc酸酐(2.9g，13.5mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)，加入少量DMAP催化反应，60℃搅拌12h。TLC检测反应完全后，直接浓缩反应液，正向柱层析纯化得1,4-二甲基-1H-吡唑-3-双Boc胺(18-b,1g，3.2mmol，50％yield)。MS Calcd:311.38；MSFound:312.38([M+H]+)。
步骤2：取1,4-二甲基-1H-吡唑-3-双Boc胺(18-b,900mg，2.8mmol)加入到50mL反应瓶中，并加入20mL甲醇做溶剂，后加入1N氢氧化钠溶液10mL，50℃搅拌3h，TLC检测反应完全后，待反应冷却向反应液中加入稀盐酸调节pH到7，之后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。旋除溶剂得(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18-c,540mg，2.52mmol，90％yield)。MS Calcd:211.27；MS Found:212.27([M+H]+)。
步骤3：在50mL瓶中加入(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18-c,650mg，3.06mmol)，加入20mL DMF做溶剂，室温下加入NaH(613mg，15mmol)搅拌1h，后将溴乙腈(714mg，6mmol)加入反应体系，反应室温下进行2h，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，经干燥浓缩后用正向柱层析纯化得(氰基甲基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18-d,580mg，2.01mmol，67％yield)。MS Calcd:250.30；MS Found:251.30([M+H]+)。步骤4：取(氰基甲基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18-d，580mg，2.01mmol)加入到50mL瓶中，加入5mL DCM和3mL TFA做溶剂，反应在室温下进行3h，反应完成后，用碳酸氢钠溶液调解PH至中性，后用正向柱层析纯化得到2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(18-e,300mg，1.98mmol，90％yield)。MS Calcd:150.19；MSFound:151.19([M+H]+)。
步骤5:取2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(18-e,300mg，1.98mmol)于100mL瓶中，加入DCM做溶剂，加入草酰氯(2.4g，19.8mmol)，加入0.3mLDMF催化反应，反应在60℃下进行12h，待反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后柱层析法得到3,5-二氯-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(18-f,80mg，0.37mmol，15％yield)。MS Calcd:259.09；MS Found:260.09([M+H]+)。
步骤6：取3,5-二氯-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(18-f,80mg，0.37mmol)于50mL瓶中，加入NMP做溶剂，加入(R)-3-甲基吗啉(34mg，0.34mmol)，DIPEA(77mg,0.6mmol)，反应在60℃下进行3h，待反应完成后，用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后柱层析法纯化得到(R)-5-氯-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(18-g,55mg，0.2mmol，56％yield)。MS Calcd:323.78；MS Found:324.78([M+H]+)。
步骤7：取(R)-5-氯-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(18-g,23mg，0.07mmol)于25mL瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.1mmol)，碳酸钾(30mg，0.21mmol)，和Pd(pph3)4(16.7mg，0.014mmol)，并加入二氧六环/水(5：1)3ml做溶剂，氮气置换三次，升温至110℃搅拌8h，待反应完成后，用反向柱层析法得到(R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(18,8mg，0.02mmol，28％yield)。MS Calcd:405.42；MS Found:406.42([M+H]+)。
实施例19
(R)-1-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：在100mL单口瓶中加入4-羟基哌啶(19-a,5g，49mmol)，加40mLDCM做溶剂，冰浴下加入三乙胺(7.4g，73mmol)，搅拌5min后，加入氯甲酸苄酯(9.2g，54.4mmol)自然升高到室温，搅拌3h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相浓缩干后用柱层析法纯化得4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(19-b,6g，25.4mmol，54％yield)。MS Calcd:235.28；MS Found:236.28([M+H]+)。
步骤2：取4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(19-b,2g，8.5mmol)加入到100mL反应瓶中，冰浴下加入三乙胺(1.1g，11.05mmol)，搅拌5min后，加入MsCl(1.06g，9.3mmol),反应在0℃下搅拌3h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯和水萃取反应液，有机相用水洗三次，用饱和氯化钠溶液洗两次，浓缩后得到4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-c,2.6g，8.2mmol，92％yield)。MS Calcd:313.37；MS Found:314.38([M+H]+)。
步骤3：在50mL瓶中依次加入4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-c,2.6g，8.3mmol)，3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(800mg，5.67mmol)，碳酸铯(5.5g，17mmol)加入30mLDMF做溶剂，100℃下搅拌6h。TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，经干燥浓缩后用柱层析纯化得4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-d,2g，5.5mmol，90％yield)。MS Calcd:358.40；MS Found:359.40([M+H]+)。
步骤4：取4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-d,2g，5.5mmol)于100mL瓶中，加入Fe(1.5g，27mmol)，NH4Cl(2.97g，55mmol)，用乙醇和水做溶剂(5:1，40mL),反应在90℃下进行3h，待反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应液，然后过滤除去固体杂质，液相用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后得到4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-e,1.5g，4.5mmol，83％yield)。MS Calcd:328.42；MSFound:329.42([M+H]+)。步骤5：取4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-e,1.4g，4.2mmol)于100mL瓶中，加入溴乙腈(558mg，4.6mmol)，DIPEA(1g，8.4mmol)，用30mL乙腈做溶剂,反应在90℃下进行4h，待反应完成后，用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后柱层析法得到4-(4-((氰基甲基)氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-f,1.5g，4.01mmol，95％yield)。MS Calcd:367.45；MS Found:368.45([M+H]+)。
步骤6：取4-(4-((氰基甲基)氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-f,，1.5g，4.01mmol)于100mL瓶中，加入DCM做溶剂，加入草酰氯(5.6g，46mmol)，加入0.5mLDMF催化反应，反应在60℃下进行12h，待反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后柱层析法得到4-(4-(3,5-二氯-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-g,400mg，0.84mmol，20％yield)。MS Calcd:475.12；MS Found:476.12([M+H]+)。
步骤7：取4-(4-(3,5-二氯-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-g,400mg，0.84mmol)于100mL瓶中，加入NMP做溶剂，加入(R)-3-甲基吗啉(127mg，1.26mmol)，DIPEA(216mg,1.68mmol)，反应在60℃下进行3h，待反应完成后，用乙酸乙酯萃取并水洗三次，浓缩有机相后柱层析法得到(R)-4-(4-(5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-h,180mg，0.33mmol，39％yield)。MS Calcd:541.05；MS Found:542.05([M+H]+)。
步骤8：取(R)-4-(4-(5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-h,60mg，0.11mmol)于25mL瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg，0.16mmol)，碳酸钾(45mg，0.33mmol)，和Pd(pph3)4(12.7mg，0.011mmol)，并加入二氧六环/水(5：1)3ml做溶剂，氮气置换三次，升温至110℃搅拌8h，待反应完成后，用反向柱层析法得到(R)-4-(3,5-二甲基-4-(3-(3-甲基吗啉代)-2-氧代-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-i,20mg，0.032mmol，29％yield)。MS Calcd:622.73；MSFound:623.73([M+H]+)。
步骤9：取(R)-4-(3,5-二甲基-4-(3-(3-甲基吗啉代)-2-氧代-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(19-i,20mg，0.032mol)于25mL瓶中，加入1mL醋酸和1mL氢溴酸水溶液做溶剂，反应在50℃下反应2h，反应完成后，用反向柱层析法得到(R)-1-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(19,15mg，0.03mmol，95％yield)。MSCalcd:488.60；MS Found:489.60([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.60–7.50(m,2H),6.98–6.91(m,1H),5.03(s,1H),3.99–3.90(m,1H),3.77–3.66(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.49–3.34(m,1H),3.16-3.06(m,6H),2.29–2.14(m,6H),2.10–1.96(m,5H),1.30(dd,J＝6.8Hz,3H).
实施例20
N-甲基-2-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧代-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-1(2H)-基丙酰胺
步骤1：在100mL单口瓶中加入3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(4-a,1g，3.9mmol)，加10mLDMF做溶剂，后依次加入2-溴丙酸乙酯(1g，5.9mmol)，碳酸铯(2.5g，7.8mmol)，60℃搅拌3h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相浓缩后用正向柱层析纯化得2-(3,5-二溴-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸乙酯(20-a，741mg，2.23mmol，57％yield)。MS Calcd:354.00；MS Found:355.00([M+H]+)。
步骤2：取2-(3,5-二溴-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸乙酯(20-a，600mg，1.69mmol)加入到50mL反应瓶中，并加入20mL乙腈做溶剂，后加入R-3-甲基吗啉(256mg，2.54mmol)，DIPEA(654mg，5.07mmol)，反应在85℃搅拌4h，TLC检测反应完全后，反应液直接浓缩后，用柱层析法纯化得2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸乙酯(20-b，680mg，1.58mmol，94％yield)。MS Calcd:374.24；MS Found:375.24([M+H]+)。
步骤3：在50mL瓶中加入2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸乙酯(20-b，680mg，1.8mmol)，加入20mL甲醇和10mL水做溶剂，室温下加入NaOH(216mg，5.4mmol)搅拌2h，TLC检测反应完全，用HCl调节PH到中性，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，经干燥浓缩后得2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸(20-c，580mg，1.7mmol，90％yield)。MS Calcd:346.18；MS Found:347.18([M+H]+)。
步骤4：取2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)丙酸(20-c，150mg，0.42mmol)溶解于DCM加入到50mL瓶中，加入HOBT(69mg，0.51mmol)和EDCI(96mg，0.51mmol)、TEA(127mg，1.26mmol)、甲胺盐酸盐(56mg，0.84mmol)，反应在室温下进行3h，反应完成后，将反应液浓缩后用正向柱层析纯化得到2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺(20-d，53mg，0.147mmol，35％yield)。MS Calcd:359.22；MS Found:359.22([M+H]+)。
步骤5:取2-(5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧并吡嗪-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺(20-d，53mg，0.147mmol)于25mL瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(54mg，0.22mmol)，碳酸铯(143mg，0.44mmol)，和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.014mmol)，并加入二氧六环/水(5：1)3ml做溶剂，氮气置换三次，升温至110℃搅拌8h，待反应完成后，用反向柱层析法得到N-甲基-2-(3-((R)-3-甲基吗啉代)-2-氧代-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-1(2H)-基丙酰胺(20，23mg，0.058mmol，40％yield)。MS Calcd:396.45；MS Found:397.45([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.27-8.21(m,2H),7.79(s,0.5H),7.76(s,0.5H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.2,0.5H),7.45(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.83-6.81(m,1H),5.41-5.34(m,1H),5.02-4.94(m,1H),4.43-4.31(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.76–3.65(m,2H),3.59-3.53(m,1H),3.39-3.29(m,1H),2.62(t,J＝4.4Hz,3H),1.58-1.54(m,3H),1.29-1.23(m,3H).
实施例21
(R)-3-(3-甲基吗啉基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取1-Boc-4-氨基哌啶(21-a,1.5g，7.489mmol)，溴乙腈(898.37mg，7.489mmol)到100ml单口瓶中，加入乙腈(40ml)，室温搅拌下加入DIPEA(1.161g，8.987mmol)，室温反应4小时。TLC监测反应完全，将反应液加入100-200目硅胶拌样，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得中间体4-((氰甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-b，1.33g，5.561mmol，74.71％yeild)。
步骤2：称取4-((氰甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-b，1.1g，4.602mmol)到50ml单口瓶中，加入二氯甲烷(25ml)后于冰浴下缓慢滴加草酰氯(1.740g，13.807mmol)，滴加完毕后再加入3滴DMF，随即撤去冰浴，待反应体系恢复至室温后移至50℃反应8小时。TLC监测反应结束，将反应液移至冰浴，缓慢滴加水与饱和碳酸氢钠溶液，最后用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，板层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得中间体4-(3,5-二氯-2-氧吡嗪-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-c，180mg，0.518mmol，11.25％yeild)。
步骤3：称取4-(3,5-二氯-2-氧吡嗪-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-c，180mg，0.518mmol)，(R)-3-甲基吗啉(62.68mg，0.620mmol)，到50ml单口瓶中，加入乙腈(3ml)，室温搅拌下加入DIPEA(100.08mg，0.775mmol)，随后移至85℃反应3小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干，板层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得目标中间体(R)-4-(5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-2-氧吡嗪-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-d，198mg，0.480mmol，95.95％yeild)。MS Calcd:412.19；MS Found:413.21([M+H]+)。
步骤4：称取(R)-4-(5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-2-氧吡嗪-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-d，198mg,0.480mmol)，到25ml单口瓶中，加入二氯甲烷(2ml)与三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌2小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干，得到中间体(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-1-(哌啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21-e，149mg，0.477mmol，90％yeild)。MS Calcd:312.14；MS Found:313.12([M+H]+)。
步骤5：称取(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-1-(哌啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21-e，75mg，0.240mmol)，到25ml单口瓶中，加入THF(2ml)，然后加入甲醛水溶液(35％-40％，100.96mg，1.346mmol)，搅拌三分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干得中间体(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21-f，100mg，0.236mmol，73.98％yeild)。MSCalcd:426.15；MS Found:313.12([M+H]+)。
步骤6：称取(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21-f，50mg，0.152mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(55.96mg，0.229mmol)，Pd(pph3)4(17.32mg，0.015mmol)，碳酸钾(73.85mg，0.535mmol)至25ml单口瓶中，加入1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，110℃反应8小时。TLC监控反应完全，冷却反应液至室温，将反应液减压浓缩至干，板层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得标题化合物：(R)-3-(3-甲基吗啉基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21，14mg，0.034mmol，22.58％yeild)。MS Calcd:408.23；MS Found:313.12([M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.53–7.46(m,2H),6.82(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),5.02(brs,1H),4.65(brs,1H),4.35(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝9.6Hz,1H),3.74–3.64(m,2H),3.56(td,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.92(d,J＝8.4Hz,2H),2.68–2.66(m,1H),2.34–2.32(m,1H),2.22(s,3H),2.08–1.79(m,5H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例22
(R)-1-(1-(环丙甲酰基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪
-2(1H)-酮
步骤1：称取(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉基)-1-(哌啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(21-f，75mg，0.240mmol)，到25ml单口瓶中，加入DCM(2ml)，然后加入三乙胺(97.14mg，0.96mmol)，搅拌三分钟后加入环丙甲酰氯(50.17mg，0.48mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束，将反应液加水淬灭，再用与乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，板层析纯化(DCM:MEOH＝20:1)得中间体(R)-5-氯-1-(1-(环丙甲酰基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(22-a，52mg，0.136mmol，44.44％yeild)。MS Calcd:380.16；MS Found:381.20([M+H]+)。
步骤2：称取(R)-5-氯-1-(1-(环丙甲酰基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(22-a，，25mg，0.065mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(23.79mg，0.097mmol)，Pd(pph3)4(6.93mg，0.006mmol)，碳酸钾(27.16mg，0.196mmol)至25ml单口瓶中，加入1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，110℃反应8小时。TLC监控反应完全，冷却反应液至室温，将反应液减压浓缩至干，反相柱分离纯化(0.05％TFA/水:乙腈，35％乙腈出峰)，得标题化合物：(R)-1-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(22，9mg，0.019mmol，23.33％yeild)。MS Calcd:462.24；MSFound:463.26([M+H]+)。
实施例23
(R)-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将3-环丙基-1-甲基-吡唑-5-胺(23-a,1.0g,7.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.88g,14.58mmol)和溴乙腈(0.96g,8.01mmol)依次加入四氢呋喃(15mL)溶剂中，反应液升温至80℃，搅拌5小时。TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，向反应液中加入水(30mL),乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)乙腈(23-b,140mg,2.32mmol,10％yield)，产物未经纯化直接投入下一步使用。
步骤2：将2-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)乙腈(23-b,140mg,2.32mmol),草酰氯(112mg,0.88mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(10mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得3,5-二氯-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2(1H)-酮(23-c，70mg,0.24mmol,10％yield)。MS Calcd:284.02；MS Found:285.04([M+H]+).
步骤3：将3,5-二氯-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2(1H)-酮(23-c，70mg,0.24mmol),(R)-3-甲基吗啉(30mg,0.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.5mmol),依次加入乙腈溶液(2ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得(R)-5-氯-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(23-d，20mg,0.057mmol,22％yield)。MS Calcd:349.13；MS Found:350.14([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-氯-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(23-d，20mg,0.057mmol)、4-吲哚硼酸频那醇酯(30mg,0.12mmol)、碳酸钾(25mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(7mg,0.006mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(PE:EA＝1:1)纯化得标题化合物：(R)-1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(23，8mg,0.0018mmol,31％yield)。MS Calcd:430.21；MS Found:431.25([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.41–7.36(m,3H),7.32(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.26(s,1H),5.04–4.93(m,1H),4.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.97–3.86(m,1H),3.73–3.66(m,2H),3.59-3.56(m,5H),1.92–1.80(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),0.90–0.85(m,2H),0.70–0.65(m,2H).
实施例24
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(15-d，44mg,0.14mmol)、(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)硼酸(45mg,0.28mmol)、碳酸钾(51mg,0.42mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg,0.014mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)纯化得标题化合物：(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(24，30mg,0.07mmol,77％yield)。MS Calcd:391.18；MS Found:392.18([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),6.88(s,1H),5.09–5.00(m,1H),4.37(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J＝9.6Hz,2H),3.62–3.52(m,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例25
(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(1-f，90mg,0.29mmol)、(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)硼酸(94mg,0.58mmol)、碳酸钾(116mg,0.84mmol)和四(三苯基膦)钯(33mg,0.029mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂3mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(MeOH:DCM＝1:10)纯化得标题化合物：(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(25，15mg,0.038mmol,13％yield)。MS Calcd:391.18；MS Found:392.24([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.86(s,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),5.04–4.93(m,1H),4.48–4.38(m,1H),3.93(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.72-3.69(m,5H),3.62–3.53(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例26
((R)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将(R)-5-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(1-f，35mg,0.11mmol)、6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(58mg,0.22mmol)、碳酸钾(45mg,0.33mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.011mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(MeOH:DCM＝1:10)纯化得标题化合物：(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基吗啉代)吡嗪-2(1H)-酮(26，25mg,0.06mmol,55％yield)。MS Calcd:408.44；MS Found:409.21([M+H]+).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.59(s,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝10.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.37(s,1H),5.22–5.10(m,1H),4.69–4.57(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.88-3.72(m,7H),3.58–3.45(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例27
(R)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(27-a,0.2g,1.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.42g,3.93mmol)和溴乙腈(0.32g,2.62mmol)依次加入乙腈(5mL)溶剂中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完成，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得产物2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙腈(27-b,180mg,1.17mmol,89％yield)。
步骤2：将2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙腈(27-b,180mg,1.17mmol),草酰氯(741mg,5.84mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(10mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得产物3,5-二氯-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(27-c，100mg,0.38mmol,32％yield)。
步骤3：将3,5-二氯-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(27-c，100mg,0.38mmol),(R)-3-甲基吗啉(46mg,0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(98mg,0.76mmol),依次加入乙腈溶液(4ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得产物(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(27-d，60mg,0.18mmol,48％yield)。MS Calcd:327.13；MS Found:328.15([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(27-d，60mg,0.18mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(54mg,0.12mmol)、碳酸钾(75mg,0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(PE:EA＝1:1)纯化得产物(R)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(27，20mg,0.049mmol,27％yield)。MS Calcd:409.21；MS Found:410.27([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),4.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),3.95–3.88(m,1H),3.78–3.63(m,6H),3.63–3.50(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.40–2.24(m,3H),1.69(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例28
(R)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：将2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(28-a,1.0g,6.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.44g,18.87mmol)和溴乙腈(0.83g,6.92mmol)依次加入乙腈(15mL)溶剂中，室温搅拌5小时。TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，向反应液中加入水(30mL),乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)分离纯化得2-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)乙腈(28-b,400mg,2.47mmol,39％yield)。
步骤2：将2-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)乙腈(28-b,400mg,2.47mmol),草酰氯(1.56mg,12.35mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(10mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)，得3,5-二氯-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(28-c，230mg,0.85mmol,34％yield)。
步骤3：将3,5-二氯-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(28-c，230mg,0.85mmol),(R)-3-甲基吗啉(103mg,1.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.7mmol),依次加入乙腈溶液(5ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)，得产物(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(28-d，70mg,0.21mmol,24％yield)。MS Calcd:335.07；MS Found:336.05([M+H]+).
步骤4：将(R)-5-氯-3-(3-甲基吗啉代)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(28-d，70mg,0.21mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(61mg,0.25mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg,0.021mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(DCM：MeOH＝20：1)纯化得产物(R)-3-(3-甲基吗啉代)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(28，10mg,0.0024mmol,11％yield)。MS Calcd:417.15；MS Found:418.21([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.54–7.50(m,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),4.42-4.34(m,3H),3.95–3.90(m,1H),3.72–3.63(m,4H),3.59-3.53(m,2H),3.10(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例29
3-((R)-3-甲基吗啉基)-1-(1-(甲磺酰基)丙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取(R)-5-溴-3-(3-甲基吗啉基)-1-((甲基磺酰基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d，150mg，0.410mmol)至25ml单口瓶中，加入DMF(5ml)，氮气置换三次，在冰浴下加入氢化钠(49.31mg，1.232mmol)搅拌15分钟，然后慢慢加入碘乙烷(76.90mg，0.493mmol)，随即室温反应2小时。TLC监测反应结束，将反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠除水，拌样柱层析分离纯化(PE:EA＝2:1)，得5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉基)-1-(1-(甲磺酰基)丙基)吡嗪-2(1H)-酮(29-a，75mg，0.190mmol，34.88％yeild)。MS Calcd:393.04；MS Found:394.13([M+H]+)。
步骤2：称取5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉基)-1-(1-(甲磺酰基)丙基)吡嗪-2(1H)-酮(29-a，40mg，0.101mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(32.59mg，0.152mmol)，四(三苯基磷)钯(11.55mg，0.01mmol)，碳酸钾(41.81mg，0.303mmol)到25ml单口瓶中，加入1,4-二氧六环(2ml)与水(0.5ml)，氮气置换三次，110℃反应3小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干，先板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，再反相柱层析纯化0.1％FA/水：MeCN，得标题化合物：3-((R)-3-甲基吗啉基)-1-(1-(甲磺酰基)丙基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(29，25mg，0.058mmol，58.13％yeild)。MS Calcd:431.16；MS Found:432.23([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(t,J＝3.2Hz,1H),7.49(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.22(d,J＝11.6Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),4.44-4.40(m,1H),3.93(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.79–3.67(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.41–3.35(m,1H),3.13(s,3H),2.39–2.35(m,1H),2.20–2.15(m,1H),1.32-1.29(m,3H),0.88-0.83(m,3H).
实施例30
1-(1-(乙基磺酰基)乙基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取5-溴-1-(1-(乙基磺酰基)乙基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(9-a，50mg，0.127mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(46.40mg，0.190mmol)，四(三苯基磷)钯(15.01mg，0.013mmol)，碳酸钾(52.58mg，0.381mmol)到25ml单口瓶中，加入1,4-二氧六环(2ml)与水(0.5ml)，氮气置换三次，110℃反应3小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干，板层析纯化(DCM:MeOH＝25:1)，得标题化合物：1-(1-(乙基磺酰基)乙基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(30，25mg，0.058mmol，42.59％yeild)。MSCalcd:430.17；MS Found:431.22([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.48–7.33(m,4H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.45-4.33(m,1H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.78–3.64(m,2H),3.61–3.50(m,1H),3.41–3.35(m,1H),3.25-3.14(m,2H),1.79-1.76(m,3H),1.31-1.23(m,6H).
实施例31
1-(3-羟基-1-(甲磺酰基)丙基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：称取(R)-5-溴-3-(3-甲基吗啉基)-1-((甲基磺酰基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(4-d，250mg，0.684mmol)至25ml单口瓶中，加入DMF(5ml)，氮气置换三次，在冰浴下加入氢化钠(82.2mg，2.055mmol)搅拌15分钟，然后慢慢加入((2-碘乙氧基)甲基)苯(31-a，214.54mg，0.822mmol)，随即室温反应2小时。TLC监测反应结束，将反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠除水，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得1-(3-(苄氧基)-1-(甲磺酰基)丙基)-5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(31-b，102mg，0.204mmol，24.87％yeild)。MS Calcd:499.08；MS Found:500.23([M+H]+)。
步骤2：称取1-(3-(苄氧基)-1-(甲磺酰基)丙基)-5-溴-3-((R)-3-甲基吗啉基)吡嗪-2(1H)-酮(31-b，50mg，0.101mmol)，7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(36.67mg，0.152mmol)，四三苯基磷钯(11.55mg，0.01mmol)，碳酸钾(41.81mg，0.303mmol)到25ml单口瓶中，加入1,4-二氧六环(2ml)与水(0.5ml)，氮气置换三次，110℃反应3小时。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩至干，先板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得1-(3-(苄氧基)-1-(甲磺酰基)丙基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(31-c，42mg，0.078mmol，79.24％yeild)。MS Calcd:537.20；MS Found:538.23([M+H]+)。
步骤3：称取中间体1-(3-(苄氧基)-1-(甲磺酰基)丙基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(31-c，30mg，0.055mmol)至25ml单口瓶中，加入甲酸铵(280mg，4.4mmol)和钯碳(30mg)，再加入乙醇(5ml)，85℃反应8小时。TLC监测反应结束，将反应液抽滤，滤液减压浓缩至干，反相柱层析纯化(0.1％FA/水：MeCN),得标题化合物：1-(3-羟基-1-(甲磺酰基)丙基)-3-((R)-3-甲基吗啉基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(31，6mg，0.013mmol，25％yeild)。MS Calcd:447.16；MS Found:448.17([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(t,J＝3.2Hz,1H),7.48(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.43–6.28(m,1H),5.00(brs,1H),4.79(brs,1H),4.44(d,J＝11.2Hz,1H),3.98–3.86(m,1H),3.79–3.66(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.41–3.35(m,2H),3.16–2.97(m,3H),1.48–1.21(m,5H).
实施例32
3-((R)-3-甲基吗啉代)-1-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪2(1H)-酮
步骤1：将(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(32-a,800mg,4.3mmol)、甲基磺酰氯(587mg,5.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.67g,12.9mmol)依次加入二氯甲烷(20mL)溶液中，置于室温搅拌过夜。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:10)分离纯化的产物(R)-1-甲砜基-3-(Boc-氨基)吡咯烷(32-b,400mg,1.52mmol,35％yield)。
步骤2：将(R)-1-甲砜基-3-(Boc-氨基)吡咯烷(32-b,250mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.08g,9.5mmol)，室温搅拌2小时。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩得产物(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-胺(32-c,155mg,0.95mmol,99％yield)，产物未经纯化直接投入下一步使用。
步骤3：将(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-胺(32-c,155mg,0.95mmol)、N,N-二异丙基乙胺(368mg,2.85mmol)和溴乙腈(170mg,1.43mmol)依次加入乙腈(5mL)溶剂中，室温搅拌5小时。TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，向反应液中加入水(10mL),乙酸乙酯(10mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)分离纯化得产物(R)-2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙腈(32-d,100mg,0.5mmol,52％yield)。
步骤4：(R)-2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙腈(32-d,100mg,0.5mmol),草酰氯(317mg,2.5mmol)依次加入二氯甲烷溶剂中(5mL)中，然后加入一滴DMF，抽真空氮气置换3次，置于45℃条件下反应10h。TLC监测反应完成，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：3)，得产物(R)-3,5-二氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷基-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(32-e，40mg,0.13mmol,25％yield)。
步骤5：将(R)-3,5-二氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷基-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(32-e，40mg,0.13mmol),(R)-3-甲基吗啉(15mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg,0.26mmol),依次加入乙腈溶液(3ml)中，抽真空氮气置换3次，于85℃条件下搅拌5小时，TLC监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：3)，得产物5-氯-3-((R)-3-甲基吗啉代)-1-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(32-f，40mg,0.1mmol,82％yield)。MS Calcd:376.86；MS Found:377.23([M+H]+).
步骤6：将5-氯-3-((R)-3-甲基吗啉代)-1-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2(1H)-酮(32-f，40mg,0.1mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸酯(32mg,0.13mmol)、碳酸钾(16mg,0.33mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.011mmol)依次加入二氧六环/水(6:1)混合溶剂2mL中，抽真空，氮气置换3次，于110℃条件下搅拌8h。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(DCM：MeOH＝20：1)纯化得产物3-((R)-3-甲基吗啉代)-1-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪2(1H)-酮(32，18mg,0.04mmol,36％yield)。MS Calcd:458.17；MS Found:459.24([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.52–7.49(m,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),5.36–5.30(m,1H),5.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.76–3.71(m,1H),3.71–3.67(m,2H),3.60–3.50(m,3H),3.48–3.42(m,1H),3.39(d,J＝3.6Hz,1H),3.02(s,3H),2.45–2.39(m,1H),2.33–2.26(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例33：体外酶学活性评价
通过测定IC50值来评价化合物对人的ATR激酶的抑制活性。
主要试剂及耗材：
实验方案：将终浓度为0.25ng/μl的重组人ATR/ATRIP在含有终浓度为20nM GST-cMyc-p53和4μM ATP的测定缓冲液中培育，反应通过添加ATP来引发。在室温下培育30分钟后，加入EDTA终止溶液终止反应。最后，加入含有d2标记的抗GST的单克隆抗体(Anti-GST-d2)和铕标记的抗磷酸化p53(ser15)的抗体(Anti-phospho-p53(ser15)-K)，在恒温培养箱(25℃)过夜培育，然后通过Envision用时间分辨荧光模式读取反应体系在665nm和615nm下的荧光信号,以均相时间分辨荧光法并根据公式HTRF＝(Em665nm/Em615nm)确定荧光(HTRF)信号。
使用数据分析软件GraphPad Prism 8，采用方程“log(inhibitor)vs.normalizedresponse--variable slope”(公式Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)进行数据分析，得到化合物的IC50值。其中，“LogIC50”是指半抑制浓度的对数；“Y”表示对细胞活性的百分比抑制率；“X”表示化合物的摩尔浓度；“HillSlope”是指曲线最大斜率的绝对值。
实验结果：如表1所示：
表1.本发明化合物对ATR的半数抑制浓度IC50
| 化合物 | <![CDATA[ATR average IC<sub>50</sub>(μM)]]> | 化合物 | <![CDATA[ATR average IC<sub>50</sub>(μM)<!-- 45 -->]]> |
| 2 | 0.01531 | 7 | 0.0815 |
| 8 | 0.0252 | 9 | 0.03704 |
| 25 | 0.05414 | 26 | 0.058 |
| 27 | 0.08973 |
结论：本发明化合物对ATR激酶有良好的抑制活性。
Claims (19)
1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、四氢吡喃基、吡唑基；其中所述的C1-6烷基为未取代的或者被一个或多个选自-(SO2)R5的取代基取代；所述四氢吡喃基、吡唑基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代；
R3为氢；
R4为甲基；
R5选自甲基、乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基，所述吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基为未取代的或者各自独立地被一个F取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自C1-6烷基、四氢吡喃基、吡唑基；其中所述的C1-6烷基为未取代的或者被一个或多个选自-(SO2)R5的取代基取代，所述的四氢吡喃基、吡唑基为未取代的或者各自独立地被一个或多个选自C1-6烷基的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、四氢吡喃基、吡唑基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基为未取代的或者各自独立地被一个、两个或三个选自-(SO2)R5的取代基取代，所述的四氢吡喃基、吡唑基为未取代的或者各自独立地被一个、两个或三个甲基取代。
6.根据权利要求1任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，式(I)具有下述式(I’)结构：
其中，R1和R2如式(I)所述定义。
12.选自下述具体结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
13.一种组合物或制剂，所述组合物或制剂包含权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及任选的药用载体和/或辅剂和/或稀释剂。
14.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求13的组合物或制剂，在制备用于治疗和/或预防由ATR介导的相关疾病的药物中的用途。
15.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求13的组合物或制剂，在制备用于治疗和/或预防由ATR介导的相关疾病的药物中的用途，所述ATR介导的相关疾病为增值性疾病。
16.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求13的组合物或制剂，在制备用于治疗和/或预防由ATR介导的相关疾病的药物中的用途，所述ATR介导的相关疾病为恶性肿瘤。
17.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求13的组合物或制剂，其用于治疗和/预防ATR介导的疾病。
18.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或者权利要求13的组合物或制剂，其用于治疗和/预防ATR介导的疾病，所述ATR介导的相关疾病为增值性疾病。
19.权利要求1-12任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或者权利要求13的组合物或制剂，其用于治疗和/预防ATR介导的疾病，所述ATR介导的相关疾病为恶性肿瘤。
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2022
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