CN109665987A - 萘内酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一类萘内酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法及用途，属于药物化学技术领域，所述萘内酰亚胺‑多胺缀合物具有如下结构：，其中R1为、、、、、、、、、、、、、、R2为、、、、、、、、、、

Description

萘内酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及萘内酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途。
背景技术
20世纪初，1,8-萘内酰胺(苯并[c,d]吲哚-2(H)-酮)作为一种合成还原染料和有机颜料的中间体被人们所利用。近几年来，萘内酰亚胺因其良好的生物活性逐渐被人们发掘出另一种潜在的应用价值---抗肿瘤试剂。文献报道萘内酰亚胺衍生物不但对多种肿瘤细胞增殖具有抑制作用，还可以有效抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2的活性，调控细胞周期各个环节的起始和进程，从而控制细胞凋亡。同时也有文献等报道萘内酰胺衍生物对抗肿瘤的重要靶点蛋白激酶FGFR1有强烈的抑制作用，因此，类萘内酰胺衍生物在抗肿瘤方面的应用有待进一步开发。同时萘内酰亚胺由于自身的共轭结构，可利用其特殊的光学性质进行细胞定位，发现其做作为药物作用的细胞亚器和靶点，以便研究其作用机制，具有开发成为分子探针的前景。
多胺是一种良好的药物载体，细胞内存在有多胺转运蛋白，可以将多胺修饰的药物运送至细胞内，提高药物的作用靶向性。同时，多胺的自由氮很容易和盐酸结合，形成水溶性的盐酸盐，使药物更好的作用于细胞。
因此，考虑到萘内酰亚胺和多胺的良好的生理活性，设想将两类通过化学键结合起来，形成缀合物，以期得到具有研究价值的抗肿瘤药物或诊断药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘内酰亚胺-多胺缀合物、制备方法及其用途。
发明人以萘内酰亚胺为原料，在其芳环上6-位引入各种芳环或者芳香杂环，并以碱性含氮小分子修饰内酰亚胺中氮原子，合成新的萘内酰亚胺-多胺缀合物。该类化合物改善了原有分子萘内酰亚胺的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。
本发明所述的萘内酰亚胺-多胺缀合物为通式如式I所示的化合物或其药用盐：n为1、2或3，其中R1为 R2为 X为2、3、4、5或6。上述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物4与浓硝酸在冰醋酸中反应得化合物5；
(2)化合物5在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用制备化合物6，化合物6中n为1或2；
(3)化合物6在乙腈中与1,4-丁二胺或1,3-二溴丙烷反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物7，化合物7中n为1或2，m为1或2；
(4)化合物7在甲醇以钯碳还原得到化合物8；
(5)化合物8在甲苯中与芳香醛R3CHO反应，结束后以硼氢化钠还原，得化合物9；R3为
(6)将化合物9在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物10，X为3或4；
(7)将化合物4在二硫化碳中与乙酰氯作用得化合物11；
(8)将化合物11在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用，制备化合物12，化合物12中n为1或2；
(9)将化合物12在乙腈中与NH2R4反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物13，R4为 或者R4NH2为哌嗪、哌啶或吡咯，此时，无需(Boc)2O保护；
(10)将化合物13在DMF中与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应制得化合物14；
(11)将化合物14在乙醇中与水合肼反应制备化合物15；
(12)将化合物15在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物16，X为4或5；
(13)将化合物14在乙醇中与DBU和盐酸胍反应制备化合物17；
(14)将化合物17在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物18，X为4或5或6；
(15)将化合物4在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷反应制备19，化合物19中n为1或2；
(16)将化合物19在DMF中与三氯氧磷作用制备化合物20；
(17)将化合物20在乙腈中与R4NH2反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物21，R4为 或者NH2R4为哌嗪、哌啶或吡咯，此时，无需(Boc)2O保护；
(18)将化合物21在DMF中与邻苯二胺反应制备化合物22；
(19)将化合物22于无水乙醇中与盐酸反应，得目标化合物23，X为4或5或6。
进一步地，所述步骤(5)中化合物8与R3CHO的摩尔比为1:1.1～1.2。
进一步地，所述步骤(10)中化合物13与DMF-DMA的摩尔比为1:6。
进一步地，所述步骤(11)中水合肼和化合物14的摩尔比为3:1。
进一步地，所述步骤(13)中盐酸胍、DBU和化合物14的摩尔比为3:2:1。
进一步地，所述步骤(18)中邻苯二胺和化合物21的摩尔比为1～1.5:1。
本发明提供的一类萘内酰亚胺-多胺缀合物对HCT-116(人结肠癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人***细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性。因此，上述萘内酰亚胺衍生物可用于制备抗肿瘤药物或者制备抗肿瘤药物先导化合物。
链状化合物R4NH2可通过下述合成路线(其常见结构可通过市场购买)，
本申请以萘内酰亚胺为原料，在其芳环上6-位引入各种芳环或者芳香杂环，并以碱性含氮小分子修饰内酰亚胺中氮原子，合成新的萘内酰亚胺-多胺缀合物。该类化合物改善了原有分子萘内酰亚胺的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例中链状的化合物R4NH2可通过下述合成路线(其常见结构可通过市场购买)，
(1)取1,4-丁二胺(25mmol)溶于15mL 10v％的三乙胺甲醇溶液，于冰浴下将10mmol(Boc)2O(2.15g)的甲醇溶液10mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室温搅拌12h；反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用饱和Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1；
(2)取2.25g(11.45mmol)化合物1溶于50mL乙腈，加无水碳酸钾2.25g(16mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入2.28(10.2mmol)4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(或3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺)，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，萃取后用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与14.34mmol(3.08g)二叔丁氧基甲酸酐(Boc)2O反应至一种原料反应完，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗；用体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物2；
(3)取1.05g(2.15mmol)化合物2于50mL无水乙醇中，加水合肼0.64g(12.5mmol)，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物3，不需分离直接用于下步反应。
实施例1
6-(2-甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10a)：
红色油状物,Yield:51％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.91(d,J＝5.68Hz,2H),7.76(t,J＝6.62Hz,1H),7.39～7.24(m,2H),7.10(d,J＝4.82Hz,1H),6.95(t,J＝6.24Hz,1H),6.88(d,J＝6.28Hz,2H),4.06(s,2H),3.63(s,5H),2.97(t,J＝6.31Hz,6H),1.77～1.53(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ169.16,157.45,138.36,131.89,131.63,130.30,126.67,126.01,125.70,125.65,121.71,120.91,118.27,110.89,106.57,55.05,51.55,47.02,46.77,39.41,38.74,24.90,23.88,22.88,22.68.ESI-MI m/z:447.4[M+H-3HCl]+.Anal.calcd for C27H37Cl3N4O2:C58.33,H 6.71％,N 10.08；foundC58.61％,H6.89％,N10.17％.
(4)将11.8mmol原料1,8-萘内酰亚胺加入到15mL冰乙酸中，冰浴条件下用恒压滴液漏斗逐滴加2ml浓硝酸。加毕，放置油浴锅中升温至45℃，反应5h后，将反应物倒入冰水中，析出大量黄色沉淀，减压抽滤，水洗，至滤液呈弱酸性，干燥滤饼，得黄色固体产物5，收率65％。
(5)取7mmol化合物5加入到15mL乙腈中，室温下加入21mmol无水K2CO3，搅拌10min后加入8.4mmol 1,4-二溴丁烷，升温至回流5h。反应结束后，蒸干溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，以V二氯甲烷/V石油醚＝1:2洗脱，得亮黄色固体化合物6，收率58.9％。
(6)取10mmol化合物6加入到80mL乙腈中，室温下加入30mmol无水K2CO3，搅拌10min，加入12mmol 1,4丁二胺，升温至回流8h。反应结束后，蒸除溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得黄色油状物化合物。取该化合物加入到80mL甲醇中，加入(Boc)2O酸酐30mmol，三乙胺12mmol，常温搅拌12h，反应结束后，蒸除溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，以V乙酸乙酯/V石油醚＝1:2洗脱，得黄色油状物化合物7，收率约为47.7％。
(7)将3.6mmol化合物7加入到带有玻璃节门的100ml反应瓶中，加入40mL甲醇作为溶剂，加入200mg钯碳作为还原剂(底物的10％左右)，密封体系，通入氢气，开始时需要重复将玻璃节门打开几次以至于将反应体系中残留空气排出，反应两个小时后抽滤除钯碳，收集滤液，蒸干溶剂，用V乙酸乙酯/V石油醚＝1:2洗脱，得到红色油状物化合物8，收率89％。
(8)将1.2mmol化合物8加入到100ml圆底烧瓶中，加入50ml甲苯作溶剂，再加入1.4mmol邻甲氧基苯甲醛，升温至回流12h后，蒸干溶剂，得红色油状物。将该红色油状物加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲醇作溶剂，再加入3.54mmol硼氢化钠，室温搅拌3h后，蒸干溶剂，用V乙酸乙酯/V石油醚＝1:1洗脱过柱，得红色油状物化合物9a，收率64.6％。
(9)将1.0mmol化合物9a溶于10mL重蒸无水乙醇中，搅拌下逐滴加入4M HCl的乙醇溶液(V4MHCl:V乙醇＝1:2)中，室温搅拌过夜，有大量红色固体析出，抽滤收集固体，以重蒸无水乙醇洗涤三次得固体化合物10a，最终放置恒温真空干燥箱干燥得到目标产物。
实施例2
6-(4-甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10b)：
除第(8)步中用对甲氧基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:55％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.88(t,J＝9.90Hz,2H),7.63(t,J＝6.21Hz,1H),7.11(d,J＝6.24Hz,2H),6.84(d,J＝6.14Hz,1H),6.77(d,J＝6.18Hz,3H),4.46(s,2H),3.72(d,J＝6.25Hz,2H),3.66(s,3H),2.92(d,J＝6.42Hz,6H),1.61(s,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.52,159.00,135.27,131.06,129.74,129.24,128.98,125.87,125.23,125.11,124.88,124.55,123.71,121.43,114.11,113.89,107.02,55.17,52.74,46.98,46.77,39.32,38.74,24.99,23.87,22.88,22.70.ESI-MS m/z:447.3[M+1–3HCl]+.Anal.calcd for C27H37Cl3N4O2:C 58.33％,H 6.71％,N 10.08％；found C 578.64％,H 56.50％,N 10.42％.
实施例3
6-(4-甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10c)的制备：
除第(8)步中用对甲基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:59％.1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.30(d,J＝8.31Hz,1H),8.09(d,J＝7.04Hz,1H),7.80～7.82(m,1H),7.28(d,J＝8.04Hz,2H),7.15(d,J＝7.92Hz,2H),7.07(t,J＝4.62Hz 1H),6.93(d,J＝7.72Hz,1H),4.60(s,2H),3.99(t,J＝6.52Hz,2H),3.11～2.97(m,6H),2.31(s,3H),1.92～1.75(m,8H).13C NMR(75MHz,Methanol-d4)δ138.14,131.61,129.05,128.62,128.44,126.20,124.67,106.83,51.60,47.34,47.09,47.05,46.77,39.01,38.64,25.46,24.19,23.22,22.83,19.80.ESI-MI m/z:431.3[M+H-3HCl]+.Anal.calcd for C27H37Cl3N4O:C 60.06％,H6.91％,N 10.38％；found C 60.17％,H 6.57％,N 10.45％.
实施例4
6-(4-苯基苄基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10d)的制备：
除第(8)步中用对苯基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:59％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.41(d,J＝1.97Hz,2H),6.81～6.83(m,11H),5.90(s,1H),3.90(s,2H),3.17(s,2H),2.98(s,2H),2.83(s,2H),2.65(s,2H),1.66(s,4H),1.40(s,2H),1.21(s,2H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ169.37,168.12,167.52,139.41,139.32,138.63,137.87,135.49,130.13,128.94,128.38,126.69,126.14,125.83,124.49,124.34,123.48,122.53,121.08,106.33,46.99,46.87,46.70,39.34,38.77,25.15,24.84,23.90,22.83,22.62.ESI-MI m/z:493.3[M+H-3HCl]+.Anal.calcd for C32H39Cl3N4O1:C 63.84％,H 6.53％,N 9.31％；found C 63.46％,H6.90％,N 9.49％.
实施例5
6-(萘甲基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10e)的制备：
除第(8)步中用萘甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:59％.1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.33(d,J＝9.32Hz,1H),8.08(d,J＝9.01Hz,1H),7.87～7.71(m,6H),7.50～7.44(m,3H),7.03(s,1H),4.81(s,2H),3.94(t,J＝6.21Hz,2H),3.07～2.95(m,6H),1.86～1.71(m,8H).13C NMR(75MHz,Methanol-d4)δ134.40,133.25,131.81,128.69,128.31,128.04,127.55,127.36,126.33,126.22,126.12,126.05,124.98,107.00,52.09,47.38,47.10,47.06,46.81,46.78,39.10,38.66,25.40,24.15,23.17,22.83.ESI-MI m/z:467.3[M+H-3HCl]+.Anal.calcd for C30H37Cl3N4O:C62.56％,H 6.47％,N 9.73％；found C 62.86％,H 6.24％,N 9.43％.
实施例6
6-(4-二苯氨基苄基氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐的制备(10f)的制备：
除第(8)步中用4-二苯胺基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:59％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.48(d,J＝8.12Hz,1H),8.03(d,J＝6.26Hz,2H),7.80(t,J＝6.47Hz,1H),7.29～7.22(m,5H),7.12(d,J＝6.38Hz,2H),7.02～6.88(m,8H),4.18(s,2H),3.87(s,2H),2.93～2.68(m,6H),1.88～1.45(m,8H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.13,147.76,145.72,135.36,130.24,129.92,128.67,127.87,124.77,124.35,123.85,123.74,123.08,122.82,110.48,46.75,46.39,39.79,38.48,36.59,25.90,24.49,23.42,22.86.ESI-MI m/z:583.4[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C38H45Cl4N5O:C 62.55％,H 6.22％,N 9.60％；found C 62.33％,H5.94％,N 9.88％.
实施例7
6-(吡啶-2-甲氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(10g)的制备：
除第(8)步中用吡啶-2-甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:65％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.61(d,J＝6.02Hz,1H),8.55～8.47(m,1H),8.07(d,J＝8.22Hz,1H),7.98(d,J＝7.42Hz,1H),7.90(t,J＝6.95Hz,1H),7.62(d,J＝7.14Hz,1H),7.46(t,J＝7.71Hz,1H),6.57(d,J＝7.72Hz,1H),5.94(d,J＝6.82Hz,1H),4.91(s,2H),3.63(t,J＝6.52Hz,2H),2.95(t,J＝7.18Hz,6H),1.69～1.51(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ154.52,147.04,140.95,128.48,127.42,126.22,125.85,125.75,124.76,124.60,120.16,108.93,104.26,47.06,46.74,44.81,39.40,38.74,25.18,23.87,22.94,22.66.ESI-MI m/z:418.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd forC25H35Cl4N5O:C 53.30％,H 6.26％,N 12.43％；found C 53.65％,H 6.34％,N 12.23％.
实施例8
6-(吡啶-4-甲氨基)-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐的制备(10h)的制备：
除第(8)步中用吡啶-4-甲醛代替邻甲氧基苯甲醛外，其它合成及提纯方法同实施例1。红色固体,Yield:59％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.67(t,2H),8.15～8.04(m,3H),7.82(d,J＝6.23Hz,1H),7.60(t,J＝6.64Hz,1H),6.68(d,J＝9.10Hz,1H),5.99(d,J＝6.14Hz,1H),4.86(s,2H),3.76(d,J＝6.08Hz,2H),2.99(s,6H),1.77～1.61(m,8H).13CNMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.52,162.33,140.67,140.00,127.86,127.32,126.31,125.17,124.86,124.76,120.24,109.22,104.17,47.01,46.68,46.29,39.32,38.70,25.14,23.84,22.87,22.62.ESI-MI m/z:418.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd forC25H35Cl4N5O:C 53.30％,H 6.26％,N 12.43％；found C 53.43％,H 6.19％,N 12.08％.
实施例9
6-(5-吡唑基)-1-{4-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(16a)的制备：
(10)将11.82mmol原料1,8-萘内酰亚胺，加入到含有59.1mmol(7.88g)的无水氯化铝的80mL二硫化碳中。0℃下迅速加入23.64mmol(1.67ml)乙酰氯，搅拌3h后用油浴锅升温至45℃，反应12h后蒸干溶剂，倒入冰水中，超声振荡器10min，然后用二氯甲烷萃取收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粗品黄色油状物化合物11。
(11)取5.1mmol化合物11加入到250mL圆底烧瓶中，加入80mL乙腈作溶剂，室温下加入15.3mmol K2CO3，搅拌10min，然后加入6.27mmol 1,4-二溴丁烷和少量碘化钾，升温至回流5h后，蒸干溶剂，以二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，V乙酸乙酯/V石油醚＝1:2洗脱，得到亮黄色针状化合物12，收率70％。
(12)取3.57mmol化合物12加入到100mL圆底烧瓶中，加入40ml乙腈作溶剂，室温下加入10.71mmol K2CO3，搅拌10min，加入4.28mmol加入少量碘化钾，升温至回流8h后，蒸干溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用V二氯甲烷/V甲醇＝30:1洗脱，得深黄色油状物。该油状物溶于100mL甲醇，加入21.42mmol(Boc)2O酸酐，8.6mmol三乙胺，常温搅拌12h后，蒸干溶剂，以二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，乙酸V乙酸乙酯/V石油醚＝1:2洗脱，得深黄色油状物化合物13a，收率46％。
(13)取2.5mmol化合物13a加入到100ml圆底烧瓶中，加入40mL DMF作溶剂，然后加15mmol DMF-DMA，控制在90℃搅拌8h。反应结束后蒸除溶剂，以二氯甲烷萃取，水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用V二氯甲烷/V甲醇＝20:1洗脱，得深黄色油状物化合物14a，收率68％。
(14)取1.7mmol化合物14a加入到100ml圆底烧瓶中，加入40ml乙醇作溶剂，加入5.1mmol水合肼，回流搅拌搅拌10h。反应结束后蒸干溶剂，二氯甲烷萃取，水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用V二氯甲烷/V甲醇＝10:1洗脱，得深黄色油状物化合物15a，收率60％。
(15)取化合物15a，加入到干净的25ml圆底烧瓶中，加入适量的重蒸无水乙醇溶解。搅拌下逐滴加入配制好的4M的盐酸乙醇溶液(V4MHCl:V乙醇＝1:2)，室温下反应过夜，过滤收集固体，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得目标产物化合物16a。
深黄色固体,Yield:42％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.86(d,J＝3.24Hz,1H),7.77(t,J＝4.28Hz,1H),7.41(t,J＝5.16Hz,1H),7.28～7.12(m,2H),6.60(t,J＝3.38Hz,1H),6.48(d,J＝3.84Hz,1H),3.45(s,2H),3.10～2.87(m,10H),1.81～1.41(m,12H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.80,146.01,137.34,133.22,129.58,128.85,128.10,124.37,124.06,122.07,106.70,105.62,46.94,46.84,46.78,46.68,39.15,38.71,24.89,23.85,22.88,22.72,22.70.ESI-MI m/z:449.3[M+H-5HCl]+.Anal.calcdfor C26H41Cl5N6O:C49.50％,H 6.55％,N 13.32％；
found C49.43％,H 6.29％,N 13.08％.
实施例10
6-(5-吡唑基)-1-[4-(4-二乙基氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐的制备(16b)的制备：
除第(12)步中用N,N-二乙基丁二胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例9。深黄色固体,Yield:40％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.93(d,J＝3.29Hz,1H),7.59(d,J＝5.49Hz,1H),7.44～7.30(m,1H),7.13(d,J＝6.28Hz,2H),6.59(d,J＝6.16Hz,1H),6.49(s,1H),3.44(d,J＝6.60Hz,2H),3.18～3.19(m,6H),3.13～2.95(m,4H),2.08～2.10(m,2H),1.55(d,J＝3.84Hz,4H),1.26(t,J＝6.42Hz,6H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.63,145.20,137.94,133.57,129.10,128.99,128.69,124.66,124.40,123.98,120.28,106.52,106.09,48.32,47.43,47.15,44.28,39.18,24.92,22.87,20.64,8.14.ESI-MI m/z:433.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd forC26H39Cl4N5O:C 53.89％,H 6.78％,N 12.09％；found C 53.78％,H 6.49％,N 12.08％.
实施例11
6-(5-吡唑基)-1-[4-(4-吗啉基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐(16c)的制备：
除第(12)步中用4-吗啉基丁胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例9。深黄色固体,Yield:35％.1H NM R(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.91(d,J＝3.21Hz,1H),7.72(d,J＝4.59Hz,1H),7.42(d,J＝6.14Hz,1H),7.29～7.14(m,2H),6.65(d,J＝5.28Hz,1H),6.54(d,J＝3.18Hz,1H),4.03～4.05(m,2H),3.85～3.67(m,2H),3.45(d,J＝6.12Hz,4H),3.18～3.04(m,4H),3.02～2.85(m,4H),1.81～1.42(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.84,145.55,137.96,133.43,129.30,129.15,128.70,124.91,124.54,124.17,120.84,106.65,106.05,63.66,56.16,51.56,46.89,46.53,39.20,24.89,22.83,22.56,20.29.ESI-MI m/z:448.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcdfor C26H37Cl4N5O2:C 52.62％,H 6.28％,N 11.80％；found C 52.78％,H 6.49％,N12.08％.
实施例12
6-(5-吡唑基)-1-[4-(4-哌啶基-丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐的制备(16d)的制备：
除第(12)步中用4-哌啶基丁胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例9。深黄色固体,Yield:40％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.67(t,J＝4.92Hz,2H),7.20(d,J＝3.29Hz,1H),7.02(t,J＝6.34Hz,1H),6.95(d,J＝5.24Hz,1H),6.33(d,J＝6.21Hz,1H),6.22(d,J＝3.89Hz,1H),3.28(d,J＝4.63Hz,2H),3.17(t,J＝12Hz,2H),2.79(t,J＝6.24Hz,2H),2.66～2.64(m,2H),1.83～1.15(m,10H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.61,146.72,136.59,132.79,129.97,128.51,127.37,125.13,124.16,123.79,122.99,106.59,105.04,55.96,52.98,38.86,24.85,22.67,21.00,20.61.ESI-MI m/z:446.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C27H39Cl4N5O:C 54.83％,H6.65％,N 11.84％；found C 54.78％,H 6.49％,N 12.08％.
实施例13
6-(5-吡唑基)-1-[4-(4-吡咯烷基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮四盐酸盐的制备(16e)的制备：
除第(12)步中用4-吡咯烷基丁胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例9。深黄色固体,Yield:36％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.88(d,J＝4.27Hz,1H),7.76(d,J＝4.23Hz,1H),7.40(d,J＝5.62Hz,1H),7.21(d,J＝4.19Hz,1H),7.14(d,J＝5.12Hz,1H),6.52(d,J＝4.78Hz,1H),6.40(s,1H),3.51(d,J＝6.20Hz,2H),3.37(t,J＝6.10Hz,2H),3.01(t,J＝6.65Hz,2H),2.89～2.90(m,2H),2.11～1.85(m,4H),1.59～/.1.34(m,4H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.37,146.38,136.36,132.75,129.68,128.26,127.12,124.79,123.90,123.72,123.48,122.74,106.40,104.92,53.94,53.81,53.77,38.76,24.70,22.51,22.45,22.42.ESI-MI m/z:432.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C26H37Cl4N5O:C 54.08％,H 6.46％,N 12.13％；found C54.28％,H 6.49％,N 12.08％.
实施例14
6-[4-(2-氨基嘧啶基)]-1-{4-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮六盐酸盐的制备(18a)的制备：
(16)取1.7mmol化合物14a加入到100ml圆底烧瓶中，加入40ml乙醇作溶剂，然后加入3.4mmol DBU,5.1mmol盐酸胍，回流搅拌24h后，蒸除溶剂，二氯甲烷萃取水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，V二氯甲烷/V甲醇＝10:1洗脱，得黄绿色油状物化合物17a，收率46％。
(17)取1.0mmol化合物17a，加入到干净的25ml圆底烧瓶中，加入10mL重蒸无水乙醇，搅拌下逐滴加入配制好的4M的盐酸乙醇溶液，室温下反应过夜，过滤收集固体，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得目标产物化合物18a。
黄色固体,Yield:36％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.41(d,J＝7.18Hz,1H),8.05(d,J＝6.02Hz,1H),7.64(d,J＝4.24Hz,1H),7.56(d,J＝5.16Hz,1H),7.37(t,J＝5.26Hz,1H),7.08(d,J＝4.89Hz,1H),6.75(d,J＝5.46Hz,1H),3.56(d,J＝4.88Hz,2H),2.98～2.99(m,10H),1.76～1.56(m,12H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ171.89,169.18,144.75,141.99,134.31,131.90,130.21,125.46,125.08,124.54,123.94,107.84,106.23,57.29,47.01,46.81,46.75,39.30,38.65,25.03,23.81,22.93,22.71,22.67,16.64。ESI-MI m/z:471.4[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C27H43Cl6N7O:C46.70％,H6.24％,N 14.12％；found C46.82％,H 6.49％,N 14.08％.
实施例15
6-[4-(2-氨基嘧啶基)]-1-[4-(4-二乙基氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮五盐酸盐的制备(18b)的制备：
除实施例9中第(12)步中用N,N-二乙基丁二胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例14。黄色固体,Yield:35％.1H NMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ8.50(d,J＝4.29Hz,1H),8.14(d,J＝6.04Hz,1H),7.73(d,J＝5.29Hz,1H),7.68(d,J＝4.26Hz,1H),7.47～7.48(m,1H),7.15(d,J＝6.04Hz,1H),6.85(d,J＝5.18Hz,1H),3.67(s,2H),3.29～3.15(m,6H),3.08(t,J＝6.27Hz,4H),2.15～2.00(m,2H),1.69(d,J＝6.17Hz,4H),1.25(t,J＝6.81Hz,6H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ169.41,154.80,145.73,141.98,134.12,131.78,130.26,125.62,125.21,124.25,124.02,108.34,106.35,48.30,47.44,47.21,44.29,39.35,25.05,22.92,20.61,8.13.ESI-MI m/z:461.4[M+H-5HCl]+.Anal.calcd for C27H41Cl5N6O:C 50.44％,H 6.43％,N 13.07％；found C50.78％,H 6.49％,N 13.08％.
实施例16
6-[4-(2-氨基嘧啶基)]-1-{4-[4-吗啉基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮五盐酸盐的制备(18c)的制备：
除实施例9第(12)步中用4-吗啉基丁胺代替外，其它合成及提纯方法同实施例14。黄色固体,Yield:39％.1H NMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ8.58(d,J＝9Hz,1H),8.19(d,J＝6Hz,1H),7.78～7.81(m,2H),7.58(q,J＝6Hz,1H),7.22(d,J＝6Hz,1H),6.94(d,J＝6Hz,1H),4.07(q,J＝6Hz,2H),3.76(t,J＝6Hz,4H),3.48(d,J＝12Hz,2H),3.21～2.95(m,8H),1.83～1.59(m,8H).13C NMR(75MHz,DeuteriumOxide)δ171.82,169.38,145.67,141.99,134.14,131.80,130.26,125.61,125.21,125.12,124.23,124.00,108.30,106.34,63.72,56.22,51.63,47.03,46.65,39.38,25.06,22.94,22.63,20.34.ESI-MI m/z:475.3[M+H-5HCl]+.Anal.calcd for C27H39Cl5N6O2:C49.37％,H5.98％,N 12.79％；found C49.68％,H 6.19％,N 13.01％.
实施例17
6-[4-(2-氨基嘧啶基)]-1-{4-[4-吗啉基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(18d)的制备：
除实施例9第(12)步中用哌啶代替外，其它合成及提纯方法同实施例14。黄色固体,Yield:36％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.42～7.33(m,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),3.58(d,J＝7.1Hz,2H),3.41(d,J＝12.3Hz,2H),3.03(t,J＝7.8Hz,2H),2.88～2.76(m,2H),1.90～1.32(m,10H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ171.76,169.27,154.77,145.66,141.94,134.11,131.78,130.24,125.58,125.15,125.03,124.13,108.23,106.23,56.13,53.10,39.25,25.10,22.74,21.05,20.79.ESI-MI m/z:402.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd forC24H31Cl4N5O:C 52.66％,H 5.71％,N 12.80％；found C 52.68％,H 6.01％,N 13.01％.
实施例18
6-[4-(2-氨基嘧啶基)]-1-[4-吡咯烷基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(18e)的制备：
除实施例9第(12)步中用吡咯烷代替外，其它合成及提纯方法同实施例14。黄色固体,Yield:38％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.35(d,J＝9Hz,1H),8.04(d,J＝6Hz,1H),7.58(d,J＝9Hz,1H),7.51(d,J＝9Hz,1H),7.36～7.27(m,1H),7.04(d,J＝6Hz,1H),6.68(d,J＝9Hz,1H),3.62～3.46(m,4H),3.14(t,J＝6Hz,2H),3.05～2.90(m,2H),2.14～1.84(m,4H),1.73～1.51(m,4H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ171.64,169.09,145.22,141.87,134.17,131.85,130.17,125.45,125.01,124.61,123.88,107.89,106.13,54.16,53.92,39.21,25.02,22.70,22.50.ESI-MIm/z:388.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C23H29Cl4N5O:C 51.80％,H 5.48％,N 13.13％；found C 51.68％,H 5.21％,N 13.01％.
实施例19
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-{4-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23a)的制备：
(18)将11.8mmol原料1,8-萘内酰亚胺，加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈作溶剂，室温下加入14.2mmol K2CO3，搅拌10分钟，加入14.2mmol 1,4-二溴丁烷，加入少量碘化钾，升温至回流5h。反应结束后，蒸干溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，V乙酸乙酯/V石油醚＝1:4洗脱，得到亮黄色固体19，收率72％。
(19)将15mL无水DMF加入到250ml圆底烧瓶中，冰浴搅拌条件下下缓慢加入15mL三氯氧磷，加入完毕，冰浴搅拌2h。将含有6g化合物19的无水DMF 5mL缓慢滴加到之前冰浴反应体系，升温至50℃，反应72h后，冷至室温，将反应体系缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，V乙酸乙酯/V石油醚＝1:1洗脱，得黄色固体化合物20，收率65％。
(20)取4mmol化合物20加入到100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙腈作溶剂，室温下加入10.71mmol无水K2CO3，搅拌10min，加入4.8mmol加入少量碘化钾，回流8h后，蒸除溶剂，二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用V二氯甲烷/V甲醇＝30:1洗脱，得深黄色油状物化合物,该油状物溶于100mL甲醇作,加入12.0mmol(Boc)2O酸酐，8.0mmol三乙胺，常温搅拌12h后，蒸干溶剂，以二氯甲烷萃取，10％(w/w)的Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，V乙酸乙酯/V石油醚＝1:2洗脱，得深黄色油状物化合物21a，收率56％。
(21)取2mmol化合物21a加入到100mL圆底烧瓶中，加入40mL DMF作溶剂，加入2.4mmol邻苯二胺，回流12h后，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。V乙酸乙酯/V石油醚＝1:1洗脱，得亮黄色油状物22a，收率64％。
(22)1mmol化合物22a，加入干净的25mL圆底烧瓶，加入10mL重蒸无水乙醇，搅拌下滴加4M盐酸乙醇溶液(V4MHCl:V乙醇＝1:2)，室温搅拌过夜，过滤收集固体，以重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得目标产物23a，收率75％。
黄色固体,Yield:40％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.17(d,J＝9Hz,1H),7.97(d,J＝6Hz,1H),7.86(q,J＝9,9Hz,2H),7.46(d,J＝3Hz,4H),7.23(d,J＝6Hz,1H),3.86(s,2H),3.10(q,J＝9,8.6Hz,9H),1.78(t,J＝6Hz,12H).13C NMR(75MHz,DeuteriumOxide)δ169.07,146.21,142.32,133.43,131.28,130.61,127.97,126.42,126.20,125.12,123.80,113.23,106.55,47.11,46.93,46.87,39.66,38.81,25.06,23.93,23.05,22.82,22.76.ESI-MI m/z:499.4[M+H-5HCl]+.Anal.calcd for C30H43Cl5N6O:C 52.91％,H6.36％,N 12.34％；found C 512.68％,H 6.21％,N 12.01％.
实施例20
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-{4-[4-(3-氨基丙基)-氨基丁基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23b)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:45％.1H NMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ7.90(d,J＝9Hz,1H),7.77～7.64(m,2H),7.55(d,J＝6Hz,1H),7.27～7.14(m,4H),7.01(d,J＝6Hz,1H),3.64(s,2H),3.17～2.98(m,10H),2.11～1.98(m,2H),1.81～1.57(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.92,146.01,142.13,133.29,131.24,130.59,127.89,126.28,126.13,124.97,123.63,113.14,106.49,47.10,47.03,46.85,44.55,39.64,36.55,25.06,23.74,23.04,22.80.ESI-MI m/z:485.3[M+H-5HCl]+.Anal.calcdfor C29H41Cl5N6O:C 52.23％,H 6.20％,N 12.60％；
found C 52.58％,H 6.21％,N 12.31％.
实施例21
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-{4-[3-(4-氨基丁基)-氨基丙基]-氨基丁基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23c)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:48％.1H NMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ7.76～7.78(m,1H),7.69～7.60(m,2H),7.43(d,J＝9Hz,1H),7.17(q,J＝3,3Hz,2H),7.08(q,J＝3,3Hz,2H),6.95(d,J＝6Hz,1H),3.57(t,J＝6Hz,2H),3.23～3.00(m,10H),2.20～2.05(m,2H),1.86～1.58(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.55,145.37,142.07,133.37,131.34,130.04,127.48,126.38,126.11,124.70,123.32,123.09,112.94,112.23,106.40,47.22,47.07,44.47,39.59,38.78,25.00,23.88,23.00,22.74,22.71.ESI-MI m/z:485.4[M+H-5HCl]+.Anal.calcd for C29H41Cl5N6O:C 52.23％,H6.20％,N 12.60％；found C 52.61％,H 6.47％,N 12.79％.
实施例22
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-{3-[3-(4-氨基丁基)-氨基丙基]-氨基丙基}-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23d)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:35％.1H NMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ7.92(d,J＝6Hz,1H),7.81～7.70(m,2H),7.59(d,J＝6Hz,1H),7.30～7.19(m,4H),7.06(d,J＝9Hz,1H),3.70(d,J＝6Hz,2H),3.27～3.12(m,10H),2.23～2.09(m,4H),1.75(s,4H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.83,145.83,142.23,133.44,131.36,130.38,127.76,126.42,126.19,124.94,123.59,123.47,113.13,112.69,106.51,47.31,44.76,44.69,44.48,39.67,36.59,25.08,23.77,23.07,22.73.ESI-MI m/z:471.4[M+H-5HCl]+.Anal.calcd for C28H39Cl5N6O:C 51.51％,H 6.02％,N 12.87％；found C51.61％,H 6.37％,N 12.79％.
实施例23
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-[4-(4-环丙基丁基)-氨基丙基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23e)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:33％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.87(d,J＝6Hz,1H),7.77～7.67(m,2H),7.54(d,J＝9Hz,1H),7.30～7.15(m,4H),7.03(d,J＝6Hz,1H),3.66(t,J＝6Hz,2H),3.22(t,J＝6Hz,2H),3.10～3.12(m,4H),2.82～2.72(m,1H),1.86～1.64(m,8H),0.97～0.87(m,4H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.65,142.14,133.39,131.33,130.18,127.59,126.39,126.12,124.80,123.43,113.01,112.42,106.43,47.34,47.03,46.86,39.62,29.96,25.04,23.01,22.87,22.62,2.95.ESI-MI m/z:468.4[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C29H37Cl4N5O:C 56.78％,H 6.08％,N11.42％；found C 56.61％,H 6.37％,N 11.79％.
实施例24
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23e)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:44％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.81(q,J＝3,3Hz,1H),7.71～7.63(m,2H),7.45～7.47(m,1H),7.18～7.20(m,2H),7.15～7.08(m,2H),6.97(d,J＝6Hz,1H),3.59(s,2H),3.07～3.09(m,6H),1.84～1.58(m,8H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.57,145.46,142.04,133.29,131.30,130.16,127.55,126.32,126.08,124.71,112.96,112.37,106.39,47.03,46.89,39.60,38.82,25.03,23.93,23.00,22.78.ESI-MI m/z:428.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd forC26H33Cl4N5O:C 54.46％,H 5.80％,N 12.21％；found C 54.61％,H 5.73％,N 11.79％.
实施例25
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-[4-(3-氨基丙基)-氨基丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23e)的制备：
除第(20)步中用代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:40％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ8.18(d,J＝9Hz,1H),7.97(t,J＝3Hz,1H),7.92～7.80(m,2H),7.45(t,J＝3Hz,4H),7.22(d,J＝9Hz,1H),3.85(s,2H),3.21～3.05(m,6H),2.08(t,2H),1.80(s,4H).ESI-MI m/z:414.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C25H31Cl4N5O:C 53.68％,H 5.59％,N 12.52％；foundC 53.61％,H 5.73％,N 12.79％.
实施例26
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-[4-(1-哌嗪基)-丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23e)的制备：
除第(20)步中用哌嗪代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:45％.1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ7.94(d,J＝6Hz,1H),7.83～7.70(m,2H),7.60(d,J＝6Hz,1H),7.35～7.19(m,4H),7.06(d,J＝6Hz,1H),3.69～3.71(m,10H),3.35(t,J＝9Hz,2H),1.88～1.66(m,4H).13C NMR(75MHz,Deuterium Oxide)δ168.90,145.96,142.09,133.31,131.24,130.50,127.85,126.31,126.13,124.91,123.59,113.11,112.94,106.44,56.56,48.40,40.68,39.42,24.87,20.71.ESI-MI m/z:426.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C26H31Cl4N5O:C 54.65％,H5.47％,N 12.26％；found C 54.61％,H 5.73％,N 12.79％.
实施例27
6-[(2-苯并咪唑基)]-1-[4-(1-哌啶基)-丁基]-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮三盐酸盐的制备(23e)的制备：
除第(20)步中用哌啶代替外，其它合成及提纯方法同实施例19。黄色固体,Yield:45％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),9.57(d,J＝9Hz,1H),8.22(d,J＝9Hz,1H),8.14(d,J＝6Hz,1H),7.95(t,J＝6Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝9Hz,1H),7.24(d,J＝4Hz,2H),3.93(t,J＝6Hz,2H),2.23(d,J＝6Hz,6H),1.73(t,J＝6Hz,2H),1.55～1.30(m,8H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.48,151.48,140.88,132.62,130.18,129.83,127.11,126.25,125.29,125.00,122.62,121.10,119.34,111.68,105.96,58.31,54.41,26.51,26.02,24.60,24.06.ESI-MI m/z:426.3[M+H-4HCl]+.Anal.calcd for C27H31Cl3N4O:C 60.74％,H 5.85％,N 10.49％；found C60.61％,H 5.73％,N 10.79％.
生物活性评价：
(1)化合物体外抑制肿瘤细胞生长活性测定：
选择实施例1-27制备的化合物，分别取对数生长期的HCT-116(人癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人***细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)、CT-26(小鼠结肠癌细胞)、HT-29(人结肠癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)七种肿瘤细胞株，以每孔5000-8000个细胞埋入96孔板，90μL/孔。培养24h后，加入10、50、100、300、500μM的样品，对每个细胞株，每个浓度都有四个复孔，在37℃，5v％CO2条件下培养48h后，加MTT 50μL(即噻唑蓝)，继续培养4h后弃上清，每孔加入100μL DSMO，轻轻振荡15min，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度A值。按下面的公式计算被测物对不同肿瘤细胞生长的抑制率，实验重复三次，并由统计软件求出IC50值。结果见表1和表2。
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
表1实施例化合物1-8对肿瘤细胞CT-26、HT-29、MCF-7的生长抑制活性。
表2各实施例化合物对肿瘤细胞的生长抑制活性
由表1和2的数据可以看出，实施例1、2、4、5的化合物均对CT-26(小鼠结肠癌细胞)有较好的抑制能力，说明该系列化合物对结肠癌细胞具较好的选择性。实施例20和25对Hela(人***细胞)有较强的选择性，实施例22对HCT-116(人结肠癌细胞)的增殖有较好抑制能力，尤其实施例19、21、26对所测试细胞株的增殖均具有较好的抑制能力，其中实施例21对HCT-116、Hela、HepG2、SMMC7721四种肿瘤细胞株生长的抑制能力均比阳性对照高3-5倍，基于其良好的体外活性，我们对实施例21做了体内肿瘤转移抑制能力的测试。
(2)实施例21对小鼠体内肿瘤肺转移的抑制测定：
取体外对数生长期的小鼠H22肝癌细胞，通过静脉注射向30只balbc小鼠注入H22细胞(5×106个/只)，为确保在给药前所有小鼠的肿瘤平均生长，将其接种肿瘤后培养7天，取接种第7天后的小鼠模型，随机分为3组(每组10只)，分别为生理盐水组、实施例21组、阳性对照(米托蒽醌)组。在第8天通过尾部静脉注射向小鼠分别注射实施例21(5mg/kg)、米托蒽醌(0.4mg/kg)和生理盐水(10mL/kg，阴性对照)，并且持续7天。第15天以颈椎脱臼法处死小鼠，用解剖显微镜计数各肺叶的结节数。以下列公式计算肺转移抑制率：抑制率(％)＝(1-治疗组平均肺结节数/阴性对照组平均肺结节数)×100％。实验结果见表3。
表3实施例21化合物抑制小鼠体内肿瘤肺转移活性
从表3可以看出，实施例21能有效抑制小鼠体内肿瘤肺转移，使小鼠体内肺转移结节明显减少，且对肿瘤转移的抑制能力高于临床抗肿瘤药物米托蒽醌，因此可以将其应用于制备***转移的药物，所以该化合物是潜在的抗肿瘤肺转移药物，具有成药性的潜力。
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一类萘内酰亚胺-多胺缀合物，其特征在于，具有如下结构：
其中R1为 R2为 n为1、2或3，X为2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物4与浓硝酸在冰醋酸中反应得化合物5；
(2)化合物5在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用制备化合物6，化合物6中n为1或2；
(3)化合物6在乙腈中与1,4-丁二胺或1,3-二溴丙烷反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物7，化合物7中n为1或2，m为1或2；
(4)化合物7在甲醇以钯碳还原得到化合物8；
(5)化合物8在甲苯中与芳香醛R3CHO反应，结束后以硼氢化钠还原，得化合物9；R3为
(6)将化合物9在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物10，X为3或4；
(7)将化合物4在二硫化碳中与乙酰氯作用得化合物11；
(8)将化合物11在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用，制备化合物12，化合物12中n为1或2；
(9)将化合物12在乙腈中与R4NH2反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物13，R4为
或者R4NH2为哌嗪、哌啶或吡咯，此时，无需(Boc)2O保护；
(10)将13在DMF中与DMF-DMA反应制得14；
(11)将14在乙醇中与水合肼反应制备化合物15；
(12)将化合物15在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物16，X为4或5；
(13)将化合物14在乙醇中与DBU和盐酸胍反应制备化合物17；
(14)将化合物17在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物18，X为4或5或6；
(15)将化合物4在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷反应制备19，化合物19中n为1或2；
(16)将化合物19在DMF中与三氯氧磷作用制备化合物20；
(17)将化合物20在乙腈中与R4NH2反应，然后用(Boc)2O保护，制备化合物21，R4为
或者R4NH2为哌嗪、哌啶或吡咯，此时，无需(Boc)2O保护；
(18)将化合物21在DMF中与邻苯二胺反应制备化合物22；
(19)将化合物22于无水乙醇中与盐酸反应，得目标化合物23，X为4或5或6。
3.根据权利要求2所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中化合物8与R3CHO的摩尔比为1:1.1～1.2。
4.根据权利要求2所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(10)中化合物13与DMF-DMA的摩尔比为1:6。
5.根据权利要求2所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(11)中水合肼和化合物14的摩尔比为3:1。
6.根据权利要求2所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(13)中盐酸胍、DBU和化合物14的摩尔比为3:2:1。
7.根据权利要求2所述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(18)中邻苯二胺和化合物21的摩尔比为1～1.5:1。
8.根据权利要求1所述的萘内酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是指治疗肝癌、***、结肠癌和乳腺癌的药物。
10.根据权利要求1所述的萘内酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
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