CN109620809A - 一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，属于药物制剂领域，一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，速溶型吉非替尼片药物组合物包括吉非替尼片芯和薄膜包衣，且薄膜包衣包裹在吉非替尼片芯外端，吉非替尼片芯外表面开凿有多个均匀分布的半球容纳孔，半球容纳孔内镶嵌固定有膨胀球，膨胀球外表面固定连接有多根膨胀导裂纤维，可以实现通过在吉非替尼片中添加可食用性的膨胀剂，在遇水发生酸碱化学反应后生成大量气体，自身迅速膨胀崩解迫使吉非替尼片裂开，配合传统的崩解剂使吉非替尼片迅速裂碎成细小颗粒的粉末，提高吉非替尼片的溶出度，从而使功能成分迅速被患者吸收，发挥疗效作用。

Description

一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法。
背景技术
吉非替尼片，适应症为本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗，本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势，性状为褐色，圆形，薄膜衣片，本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服，如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），不得使用其他液体，将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子饮下，也可通过鼻-胃管给予该药液。
吉非替尼片（商品名“Iressa”，易瑞沙）由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开发（常称为原研），2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙（阿斯利康产吉非替尼片，下同） 价格昂贵（约600元/片），许多患者不得不选择使用相对便宜的印度 NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透，由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为，吉非替尼在BCS（生物药剂分类***）中属于低溶解性、高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。
吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，即在pH越低的水溶液中溶解度越大，在pH值7左右的水中几乎不溶，因此，欧、美对于本品的体外溶出测定，印度NATCOPharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30%左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。
现有的吉非替尼片对患者的治疗效果较差，在极高的治疗成本下所达到的药效远远无法达到正常病人的疗效，尤其是对于胃功能较差的患者能释放的药效更是微乎其微。
发明内容
1．要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，它可以实现通过在吉非替尼片中添加可食用性的膨胀剂，在遇水发生酸碱化学反应后生成大量气体，自身迅速膨胀崩解迫使吉非替尼片裂开，配合传统的崩解剂使吉非替尼片迅速裂碎成细小颗粒的粉末，提高吉非替尼片的溶出度，从而使功能成分迅速被患者吸收，发挥疗效作用。
2．技术方案
为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。
一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，所述速溶型吉非替尼片药物组合物包括吉非替尼片芯和薄膜包衣，且薄膜包衣包裹在吉非替尼片芯外端，所述吉非替尼片芯外表面开凿有多个均匀分布的半球容纳孔，所述半球容纳孔内镶嵌固定有膨胀球，所述膨胀球外表面固定连接有多根膨胀导裂纤维，且多根膨胀导裂纤维分别分散在吉非替尼片芯内和吉非替尼片芯与薄膜包衣之间，所述速溶型吉非替尼片药物组合物包括以下制备步骤：
步骤一，将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在200rpm-500rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为5-10min，在搅拌条件下加入碱液，吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出；
步骤二，过滤后进行干燥，依次添加填充剂、崩解剂、助崩剂、膨胀剂、表面活性剂和增溶剂在200rpm-300rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为3-5min；
步骤三，将粘合剂溶于润湿剂混合后，加入到步骤二所得混合物中制软材后，制粒、干燥；
步骤四，将润滑剂、崩解剂和膨胀剂均加入到步骤三所得干颗粒中，混匀、预压片得到吉非替尼片芯的雏形，向吉非替尼片芯上均匀投放膨胀球后进行压片得到片芯；
步骤五，将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤四所得的片芯进行包衣，得所述速溶型吉非替尼片药物组合物，可以实现通过在吉非替尼片中添加可食用性的膨胀剂，在遇水发生酸碱化学反应后生成大量气体，自身迅速膨胀崩解迫使吉非替尼片裂开，配合传统的崩解剂使吉非替尼片迅速裂碎成细小颗粒的粉末，提高吉非替尼片的溶出度，从而使功能成分迅速被患者吸收，发挥疗效作用。
进一步的，所述吉非替尼与介孔二氧化硅的质量比为1:0.5，所述吉非替尼与冰醋酸的质量比为1:5，利用吉非替尼在冰醋酸中易溶的特性，通过加入碱性物质，配合酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的吉非替尼，提升吉非替尼的溶出度。
进一步的，所述填充剂为水溶性填充剂和至少一种水不溶性兼具崩解性能的填充剂，所述的水溶性填充剂为水溶性糖类和甘氨酸，所述的水不溶性兼具崩解性能的填充剂选自淀粉、纤维素类、藻酸和甲壳素，所述的水溶性填充剂与水不溶性兼具崩解性能的填充剂的重量比为1∶9。
进一步的，所述崩解剂由交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮按质量比1:1混合制成，其用量为组合物总重量的1-15%。
进一步的，所述膨胀剂的组分为38%焦磷酸二氢二钠、32%碳酸氢钠、15%淀粉、5%磷酸二氢钙、5%酒石酸氢钾和5%碳酸钙，其用量为组合物总重量的1-15%，无对人体有害的物质和不利吉非替尼的物质，对人体几乎没有影响。
进一步的，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、瓜尔豆胶、共聚维酮明胶、海藻酸盐中的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.4-15%，所述润滑剂为硬脂酸镁、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.1-3%，所述润湿剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.2-2%。
进一步的，所述薄膜包衣预混剂为欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂，欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与纯化水的重量比为1：10，所述步骤四中制得的吉非替尼片芯与步骤五中的薄膜包衣的质量比为50:1。
进一步的，所述膨胀球包括球壳和填充芯，且填充芯填充在球壳内，所述球壳由膨胀剂制成，所述填充芯为食用醋酸、叶酸和胃蛋白酶颗粒混合制成，球壳遇水后迅速膨胀裂开后，填充芯随吉非替尼一起被人体吸收，促进人体胃部的消化功能，尤其对患有胃功能疾病的患者更为有效。
进一步的，所述膨胀导裂纤维包括保护纤维管和膨胀纤维体，且膨胀纤维体填充在保护纤维管内，所述保护纤维管由玉米粉制成，所述膨胀纤维体同样由膨胀剂制成，保护纤维管用来保护膨胀纤维体避免过早受潮遇水膨胀。
进一步的，所述干燥为超临界二氧化碳干燥，操作压力为10MPa，温度为80℃，二氧化碳流率为0.6L/h，干燥时间为2h，干燥效果优异，同时干燥使水分蒸发从而在片剂内形成微小孔隙，方便崩解。
3．有益效果
相比于现有技术，本发明的优点在于：
（1）本方案可以实现通过在吉非替尼片中添加可食用性的膨胀剂，在遇水发生酸碱化学反应后生成大量气体，自身迅速膨胀崩解迫使吉非替尼片裂开，配合传统的崩解剂使吉非替尼片迅速裂碎成细小颗粒的粉末，提高吉非替尼片的溶出度，从而使功能成分迅速被患者吸收，发挥疗效作用。
（2）吉非替尼与介孔二氧化硅的质量比为1:0.5，吉非替尼与冰醋酸的质量比为1:5，利用吉非替尼在冰醋酸中易溶的特性，通过加入碱性物质，配合酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的吉非替尼，提升吉非替尼的溶出度。
（3）膨胀剂的组分为38%焦磷酸二氢二钠、32%碳酸氢钠、15%淀粉、5%磷酸二氢钙、5%酒石酸氢钾和5%碳酸钙，其用量为组合物总重量的1-15%，无对人体有害的物质和不利吉非替尼的物质，对人体几乎没有影响。
（4）膨胀球包括球壳和填充芯，且填充芯填充在球壳内，球壳由膨胀剂制成，填充芯为食用醋酸、叶酸和胃蛋白酶颗粒混合制成，球壳遇水后迅速膨胀裂开后，填充芯随吉非替尼一起被人体吸收，促进人体胃部的消化功能，尤其对患有胃功能疾病的患者更为有效。
（5）膨胀导裂纤维包括保护纤维管和膨胀纤维体，且膨胀纤维体填充在保护纤维管内，保护纤维管由玉米粉制成，膨胀纤维体同样由膨胀剂制成，保护纤维管用来保护膨胀纤维体避免过早受潮遇水膨胀。
（6）干燥为超临界二氧化碳干燥，操作压力为10MPa，温度为80℃，二氧化碳流率为0.6L/h，干燥时间为2h，干燥效果优异，同时干燥使水分蒸发从而在片剂内形成微小孔隙，方便崩解。
附图说明
图1为本发明速溶型吉非替尼片药物组合物的结构示意图；
图2为本发明膨胀球部分的结构示意图；
图3为本发明膨胀导裂纤维部分的结构示意图；
图4为本发明速溶型吉非替尼片药物组合物部分崩解时的结构示意图；
图5为本发明吉非替尼片部分的结构示意图。
图中标号说明：
1吉非替尼片芯、2半球容纳孔、3膨胀球、301球壳、302填充芯、4膨胀导裂纤维、401保护纤维管、402膨胀纤维体、5薄膜包衣。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”、“顶/底端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“设置有”、“套设/接”、“连接”等，应做广义理解，例如“连接”，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接，可以是机械连接，也可以是电连接，可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通，对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
实施例1：
请参阅图1-5，一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，速溶型吉非替尼片药物组合物包括吉非替尼片芯1和薄膜包衣5，且薄膜包衣5包裹在吉非替尼片芯1外端，用来保护吉非替尼片芯1提前崩解释放，吉非替尼片芯1外表面开凿有多个均匀分布的半球容纳孔2，增大吉非替尼片芯1与水的接触面积，从而提高崩解释放的速度，半球容纳孔内镶嵌固定有膨胀球3，起到支撑薄膜包衣5的作用，膨胀球3包括球壳301和填充芯302，且填充芯302填充在球壳301内，球壳301由膨胀剂制成，填充芯302为食用醋酸、叶酸和胃蛋白酶颗粒混合制成，球壳301遇水后迅速膨胀裂开后，填充芯302随吉非替尼一起被人体吸收，促进人体胃部的消化功能，尤其对患有胃功能疾病的患者更为有效，膨胀球3外表面固定连接有多根膨胀导裂纤维4，且多根膨胀导裂纤维4分别分散在吉非替尼片芯1内和吉非替尼片芯1与薄膜包衣5之间，膨胀导裂纤维4包括保护纤维管401和膨胀纤维体402，且膨胀纤维体402填充在保护纤维管401内，保护纤维管401由玉米粉制成，膨胀纤维体402同样由膨胀剂制成，保护纤维管401用来保护膨胀纤维体402避免过早受潮遇水膨胀，膨胀导裂纤维4在遇水后膨胀，不仅可以加速薄膜包衣5的裂开和溶解，同时膨胀会导致吉非替尼片芯1迅速沿着自身埋设的方向开裂形成缝隙，加速吉非替尼片芯1的开裂，随着吉非替尼片芯1的开裂，吉非替尼片芯1与水的接触面积越大，吉非替尼片芯1内含有的崩解剂和膨胀剂迅速作用加速吉非替尼片芯1的裂开和崩解，吉非替尼片芯1以极快的速度崩解成超细粉末被人体吸收，速溶型吉非替尼片药物组合物包括以下制备步骤：
步骤一，将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在200rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为10min，在搅拌条件下加入碱液，吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出；
步骤二，过滤后进行干燥，依次添加填充剂、崩解剂、助崩剂、膨胀剂、表面活性剂和增溶剂在200rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为min；
步骤三，将粘合剂溶于润湿剂混合后，加入到步骤二所得混合物中制软材后，制粒、干燥；
步骤四，将润滑剂、崩解剂和膨胀剂均加入到步骤三所得干颗粒中，混匀、预压片得到吉非替尼片芯1的雏形，向吉非替尼片芯1上均匀投放膨胀球3后进行压片得到片芯；
崩解剂和膨胀剂均采用内外加法，即在吉非替尼制粒的过程中和制粒后的表面均添加崩解剂和膨胀剂，内外同时开始崩解和膨胀，速度快作用大，崩解和膨胀后成细粉状而不是颗粒状。
步骤五，将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤四所得的片芯进行包衣，得速溶型吉非替尼片药物组合物。
吉非替尼与介孔二氧化硅的质量比为1:0.5，吉非替尼与冰醋酸的质量比为1:5，利用吉非替尼在冰醋酸中易溶的特性，通过加入碱性物质，配合酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的吉非替尼，提升吉非替尼的溶出度。
填充剂为水溶性填充剂和至少一种水不溶性兼具崩解性能的填充剂，的水溶性填充剂为水溶性糖类和甘氨酸，的水不溶性兼具崩解性能的填充剂选自淀粉、纤维素类、藻酸和甲壳素，的水溶性填充剂与水不溶性兼具崩解性能的填充剂的重量比为1∶9。
崩解剂由交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮按质量比1:1混合制成，其用量为组合物总重量的15%。
膨胀剂的组分为38%焦磷酸二氢二钠、32%碳酸氢钠、15%淀粉、5%磷酸二氢钙、5%酒石酸氢钾和5%碳酸钙，其用量为组合物总重量的15%，无对人体有害的物质和不利吉非替尼的物质，对人体几乎没有影响。
粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、瓜尔豆胶、共聚维酮明胶、海藻酸盐中的一种或几种，其用量为组合物总重量的10%，润滑剂为硬脂酸镁、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种，其用量为组合物总重量的2%，润湿剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类的一种或几种，其用量为组合物总重量的1%。
薄膜包衣预混剂为欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂，欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与纯化水的重量比为1：10，步骤四中制得的吉非替尼片芯1与步骤五中的薄膜包衣5的质量比为50:1。
干燥为超临界二氧化碳干燥，操作压力为10MPa，温度为80℃，二氧化碳流率为0.6L/h，干燥时间为2h，干燥效果优异，同时干燥使水分蒸发从而在片剂内形成微小孔隙，方便崩解。
实施例2：
请参阅图1-5，一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，速溶型吉非替尼片药物组合物包括吉非替尼片芯1和薄膜包衣5，且薄膜包衣5包裹在吉非替尼片芯1外端，用来保护吉非替尼片芯1提前崩解释放，吉非替尼片芯1外表面开凿有多个均匀分布的半球容纳孔2，增大吉非替尼片芯1与水的接触面积，从而提高崩解释放的速度，半球容纳孔内镶嵌固定有膨胀球3，起到支撑薄膜包衣5的作用，膨胀球3包括球壳301和填充芯302，且填充芯302填充在球壳301内，球壳301由膨胀剂制成，填充芯302为食用醋酸、叶酸和胃蛋白酶颗粒混合制成，球壳301遇水后迅速膨胀裂开后，填充芯302随吉非替尼一起被人体吸收，促进人体胃部的消化功能，尤其对患有胃功能疾病的患者更为有效，膨胀球3外表面固定连接有多根膨胀导裂纤维4，且多根膨胀导裂纤维4分别分散在吉非替尼片芯1内和吉非替尼片芯1与薄膜包衣5之间，膨胀导裂纤维4包括保护纤维管401和膨胀纤维体402，且膨胀纤维体402填充在保护纤维管401内，保护纤维管401由玉米粉制成，膨胀纤维体402同样由膨胀剂制成，保护纤维管401用来保护膨胀纤维体402避免过早受潮遇水膨胀，膨胀导裂纤维4在遇水后膨胀，不仅可以加速薄膜包衣5的裂开和溶解，同时膨胀会导致吉非替尼片芯1迅速沿着自身埋设的方向开裂形成缝隙，加速吉非替尼片芯1的开裂，随着吉非替尼片芯1的开裂，吉非替尼片芯1与水的接触面积越大，吉非替尼片芯1内含有的崩解剂和膨胀剂迅速作用加速吉非替尼片芯1的裂开和崩解，吉非替尼片芯1以极快的速度崩解成超细粉末被人体吸收，速溶型吉非替尼片药物组合物包括以下制备步骤：
步骤一，将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在200rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为10min，在搅拌条件下加入碱液，吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出；
步骤二，过滤后进行干燥，依次添加填充剂、崩解剂、助崩剂、膨胀剂、表面活性剂和增溶剂在200rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为5min；
步骤三，将粘合剂溶于润湿剂混合后，加入到步骤二所得混合物中制软材后，制粒、干燥；
步骤四，将润滑剂、崩解剂和膨胀剂均加入到步骤三所得干颗粒中，混匀、预压片得到吉非替尼片芯1的雏形，向吉非替尼片芯1上均匀投放膨胀球3后进行压片得到片芯；
崩解剂和膨胀剂均采用内外加法，即在吉非替尼制粒的过程中和制粒后的表面均添加崩解剂和膨胀剂，内外同时开始崩解和膨胀，速度快作用大，崩解和膨胀后成细粉状而不是颗粒状。
步骤五，将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤四所得的片芯进行包衣，得速溶型吉非替尼片药物组合物。
吉非替尼与介孔二氧化硅的质量比为1:0.5，吉非替尼与冰醋酸的质量比为1:5，利用吉非替尼在冰醋酸中易溶的特性，通过加入碱性物质，配合酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的吉非替尼，提升吉非替尼的溶出度。
填充剂为水溶性填充剂和至少一种水不溶性兼具崩解性能的填充剂，的水溶性填充剂为水溶性糖类和甘氨酸，的水不溶性兼具崩解性能的填充剂选自淀粉、纤维素类、藻酸和甲壳素，的水溶性填充剂与水不溶性兼具崩解性能的填充剂的重量比为1∶9。
崩解剂由交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮按质量比1:1混合制成，其用量为组合物总重量的10%。
膨胀剂的组分为38%焦磷酸二氢二钠、32%碳酸氢钠、15%淀粉、5%磷酸二氢钙、5%酒石酸氢钾和5%碳酸钙，其用量为组合物总重量的10%，无对人体有害的物质和不利吉非替尼的物质，对人体几乎没有影响。
粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、瓜尔豆胶、共聚维酮明胶、海藻酸盐中的一种或几种，其用量为组合物总重量的5%，润滑剂为硬脂酸镁、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种，其用量为组合物总重量的2%，润湿剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类的一种或几种，其用量为组合物总重量的2%。
薄膜包衣预混剂为欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂，欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与纯化水的重量比为1：10，步骤四中制得的吉非替尼片芯1与步骤五中的薄膜包衣5的质量比为50:1。
干燥为超临界二氧化碳干燥，操作压力为10MPa，温度为80℃，二氧化碳流率为0.6L/h，干燥时间为2h，干燥效果优异，同时干燥使水分蒸发从而在片剂内形成微小孔隙，方便崩解。
取实施例1和2制得的吉非替尼薄膜衣片按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法测定溶出度，溶出条件：分别以0.1mol/L盐酸溶液、PH4.5磷酸盐缓冲液、5％聚山梨酯80水溶液、5％聚山梨酯80、PH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，体积1000ml，转速50转/min，照分光光度法，测定波长232nm，测定时间10min，计算累积溶出百分率，取整数值，结果如下:
实施例1：分别为96%、98%、96%、95%；
实施例2：分别为95%、96%、95%、94%；
实施例1和实施例2的结果均体现本发明制备得到的吉非替尼片药物组合物短时间内溶出度较高，具有极其优异的速溶性。
本发明可以实现通过在吉非替尼片中添加可食用性的膨胀剂，在遇水发生酸碱化学反应后生成大量气体，自身迅速膨胀崩解迫使吉非替尼片裂开，配合传统的崩解剂使吉非替尼片迅速裂碎成细小颗粒的粉末，提高吉非替尼片的溶出度，从而使功能成分迅速被患者吸收，发挥疗效作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述速溶型吉非替尼片药物组合物包括吉非替尼片芯（1）和薄膜包衣（5），且薄膜包衣（5）包裹在吉非替尼片芯（1）外端，所述吉非替尼片芯（1）外表面开凿有多个均匀分布的半球容纳孔（2），所述半球容纳孔内镶嵌固定有膨胀球（3），所述膨胀球（3）外表面固定连接有多根膨胀导裂纤维（4），且多根膨胀导裂纤维（4）分别分散在吉非替尼片芯（1）内和吉非替尼片芯（1）与薄膜包衣（5）之间，所述速溶型吉非替尼片药物组合物包括以下制备步骤：
步骤一，将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在200rpm-500rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为5-10min，在搅拌条件下加入碱液，吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出；
步骤二，过滤后进行干燥，依次添加填充剂、崩解剂、助崩剂、膨胀剂、表面活性剂和增溶剂在200rpm-300rpm转速下进行机械搅拌，搅拌时间为3-5min；
步骤三，将粘合剂溶于润湿剂混合后，加入到步骤二所得混合物中制软材后，制粒、干燥；
步骤四，将润滑剂、崩解剂和膨胀剂均加入到步骤三所得干颗粒中，混匀、预压片得到吉非替尼片芯（1）的雏形，向吉非替尼片芯（1）上均匀投放膨胀球（3）后进行压片得到片芯；
步骤五，将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤四所得的片芯进行包衣，得所述速溶型吉非替尼片药物组合物。
2.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述吉非替尼与介孔二氧化硅的质量比为1:0.5，所述吉非替尼与冰醋酸的质量比为1:5。
3.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述填充剂为水溶性填充剂和至少一种水不溶性兼具崩解性能的填充剂，所述的水溶性填充剂为水溶性糖类和甘氨酸，所述的水不溶性兼具崩解性能的填充剂选自淀粉、纤维素类、藻酸和甲壳素，所述的水溶性填充剂与水不溶性兼具崩解性能的填充剂的重量比为1∶9。
4.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述崩解剂由交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮按质量比1:1混合制成，其用量为组合物总重量的1-15%。
5.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述膨胀剂的组分为38%焦磷酸二氢二钠、32%碳酸氢钠、15%淀粉、5%磷酸二氢钙、5%酒石酸氢钾和5%碳酸钙，其用量为组合物总重量的1-15%。
6.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、瓜尔豆胶、共聚维酮明胶、海藻酸盐中的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.4-15%，所述润滑剂为硬脂酸镁、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.1-3%，所述润湿剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类的一种或几种，其用量为组合物总重量的0.2-2%。
7.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述薄膜包衣预混剂为欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂，欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与纯化水的重量比为1：10，所述步骤四中制得的吉非替尼片芯（1）与步骤五中的薄膜包衣（5）的质量比为50:1。
8.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述膨胀球（3）包括球壳（301）和填充芯（302），且填充芯（302）填充在球壳（301）内，所述球壳（301）由膨胀剂制成，所述填充芯（302）为食用醋酸、叶酸和胃蛋白酶颗粒混合制成。
9.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述膨胀导裂纤维（4）包括保护纤维管（401）和膨胀纤维体（402），且膨胀纤维体（402）填充在保护纤维管（401）内，所述保护纤维管（401）由玉米粉制成，所述膨胀纤维体（402）同样由膨胀剂制成。
10.根据权利要求1所述的一种速溶型吉非替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于：所述干燥为超临界二氧化碳干燥，操作压力为10MPa，温度为80℃，二氧化碳流率为0.6L/h，干燥时间为2h。
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