CN103083314A - 具有胃肠道保护作用的复方布洛芬 - Google Patents
具有胃肠道保护作用的复方布洛芬 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及一种全新的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬。本发明所解决的技术问题是提供具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,利用尼扎替丁对服用布洛芬后的胃保护作用,其重量配比为:布洛芬或其药用盐15-120份,尼扎替丁1-40份。应用尼扎替丁可实现改善布洛芬的胃副作用,达到胃保护作用的目的。而且本发明还克服了尼扎替丁与布洛芬配伍应用导致尼扎替丁易降解,稳定性差的技术缺陷,提供了可行的解决方案,为临床安全有效的应用布洛芬提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种全新的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬。
背景技术
布洛芬(ibuprofen)是治疗急、慢性风湿性疾病的一线药。风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,疾病病情为反复发作,需要长期用药。骨关节炎是一种由于关节软骨退行性病变引起的关节疼痛和关节功能障碍(包括关节畸形)的中老年常见疾病,我国骨关节炎的人数为1亿人左右。骨关节炎是骨关节生理性退化的表现,尚无逆转或中止该病进展的药物,所以也需长期用药。但布洛芬具有胃肠道的副作用,可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服布洛芬的患者中,大约有30%的病人发生消化性溃疡,甚至有患者出现严重的并发症如出血或穿孔。所以,在服用布洛芬时需要加服胃肠道保护性的药物。
组胺H2受体选择性拮抗剂是目前效果确切的预防和治疗胃肠道溃疡、消化不良的药物。主要包括西咪替丁、乙溴替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁醋酸酯和拉呋替丁等。其中尼扎替丁可抑制组胺与胃粘膜壁细胞组胺H2受体的结合,具有很强地抑制胃酸分泌的作用。该药具有较好的药物耐受性,它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系,且无抗雄性激素的作用。拉呋替丁为长效、强效的H2受体拮抗剂。罗沙替丁醋酸酯的抑酸作用强,还具有粘膜保护作用,也无抗雄性激素作用,不妨碍肝脏的药物代谢。现有报道中,已有布洛芬与法莫替丁,布洛芬与拉呋替丁、布洛芬与雷尼替丁配伍应用的报道,如CN101516368A,CN101257800A,CN102247371A。
基于上述文献报道,本发明的发明人在考察布洛芬与法莫替丁、拉呋替丁、雷尼替丁配合使用时发现,法莫替丁和拉呋替丁均不是对布洛芬造成的胃损伤保护效果最好的H2受体选择性拮抗剂。本发明根据H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成胃损伤的保护的机理,从多方面评估了几种典型的H2受体选择性拮抗剂的效果。对于雷尼替丁,它的主要副作用为损害肝功和抗雄性激素作用。而考察西咪替丁时,因西咪替丁为组胺H2受体选择性拮抗剂第一代药物,抑酸作用较弱,且抑制肝药酶,副作用多,作用在同类拮抗剂中作用最弱,不是理想的选择。乙溴替丁为达到治疗作用需要的剂量是800mg/次,剂量太大,会给制剂造成困难。故发明人放弃筛选雷尼替丁、西咪替丁和乙溴替丁。发明人比较了尼扎替丁、法莫替丁、拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯等几种典型H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃损伤的保护。
发明人经过一系列考察,意外发现尼扎替丁在与布洛芬配伍应用时,在抗溃疡方面明显 优于其他组胺H2受体选择性拮抗剂,故本发明的发明人采用尼扎替丁考察其对服用布洛芬造成的胃肠道副作用的保护。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,利用尼扎替丁对服用布洛芬后的胃保护作用。
尼扎替丁nizatidine为组胺结合于胃酸分泌细胞的胃酸分泌抑制剂,可阻止胃粘膜壁细胞组胺H2受体,从而具有很强地抑制胃酸分泌作用,属于H2受体的选择性拮抗剂。采用尼扎替丁可减少病人消化道溃疡的发生率;同时尼扎替丁具有较好的药物耐受性,它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系,且无抗雄性激素的作用。它用于活动性十二指肠溃疡,日用量300mg,良性胃溃疡日用量300mg,预防十二指肠溃疡日用量150mg。
在评价胃保护作用时,评价了联用不同H2受体选择性拮抗剂后,胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬减轻的程度。结果表明尼扎替丁具有最佳的胃粘膜保护作用,法莫替丁次之,两者均能显著减轻胃溃疡。该结果显示,尼扎替丁较其他几个典型的H2受体选择性拮抗剂包括拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯,能更好地减少布洛芬造成的溃疡产生,甚至优于法莫替丁。
布洛芬通常会造成胃通透性增加,这往往是发生于溃疡之前的征兆,故考察通透性能反映胃早期病变。结果表明,尼扎替丁和法莫替丁均显著降低了蔗糖的通透率(p<0.01),而拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯并没有改善这一症状。值得一提的是,尼扎替丁组能法莫替丁组相比也有显著性差异(p<0.01),即尼扎替丁能较法莫替丁更好地防止胃组织通透性的变化。如我们所知,溃疡减轻的程度是评价H2受体选择性拮抗剂的直观指标,而对通透性的评价则是对还未直观表现出来的损伤的评估,从这个层面上看,尼扎替丁也是几种典型的H2受体选择性拮抗剂中最优的。
在氧化物质作用下,组织脂质膜中的不饱和脂肪酸会发生氧化降解,可能导致膜结构的改变和细胞膜内酶失活,也会进一步加重胃粘膜损伤。故评价组织中脂质过氧化的程度也是评判组织损伤程度的指标之一。组织中不饱和脂质的过氧化主要是由于组织中某些活性氧化物如超氧阴离子(O2 -)等引起的,H2受体选择性拮抗剂具有清除活性氧化物的作用,即具有其抗氧化性,从本结果也说明了这一点。在几个典型的H2受体选择性拮抗剂中,又以尼扎替丁的抗脂质氧化的作用最强。
胃损伤一般不仅体现在溃疡上,胃肠溃疡的生成主要是由于炎症细胞浸润造成的,炎症细胞之所以会损伤正常细胞是取决于,一、这些炎症细胞产生的活性氧化物(通称为Reactiveoxygen species,简称ROS);二、正常组织消除这些活性氧化物的能力。活性氧化物包括超氧自由基(O2 -),过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl)和羟基自由基(OH·)等。由髓过氧化 物酶-双氧水-卤化物体系(即myeloperoxidase-H2O2-halide system)产生的在HOCl是强大的氯化氧化剂,它是活性氧化中细胞毒作用最强者之一。评价不同H2受体选择性拮抗剂对髓过氧化物酶(即MPO)水平的影响,可以反映它们减少活性氧化物的能力,即胃组织保护能力。药效学结果表明尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯均可以显著降低MPO的量(p<0.01),而法莫替丁和拉呋替丁降低MPO量的作用很弱(p>0.05)。且尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯可以将MPO量降至与未经过布洛芬处理的水平(p>0.05)。尼扎替丁处理组MPO的量显著低于法莫替丁处理组(p<0.05),也显著低于拉呋替丁处理组(p<0.05),提示尼扎替丁较法莫替丁和拉呋替丁均能更有效地降低MPO的水平。表明尼扎替丁在降低髓过氧化物酶水平方面有良好的表现。
超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是参与活性氧化物包括超氧自由基(O2 -)和过氧化氢(H2O2)代谢的重要酶,通过考察不同这一系列酶的活性,可以评价不同H2受体选择性拮抗剂抗氧化的效果,也就反映了胃组织保护的能力。药效学结果表明尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯均有很好地恢复胃组织中抗氧化酶SOD和GPx的作用,其中尼扎替丁和法莫替丁效果相当,且效果最优,两者均能使两种酶水平恢复到布洛芬处理前的水平。罗沙替丁醋酸酯次之,而拉呋替丁的效果较弱。提示尼扎替丁能显著提高多种重要的抗氧化酶水平,效果显著。
综合上述药效学研究结果,尼扎替丁较其他几种典型的H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃损伤具有最全面、最理想的保护效果。
应用于本发明具有胃肠道保护作用的复方布洛芬时,根据两者现有临床使用量,活性成分包括布洛芬或其药用盐、尼扎替丁,其重量配比为:布洛芬或其药用盐15-120份,尼扎替丁1-40份。
具有胃肠道保护作用的复方布洛芬中布洛芬或其药用盐于尼扎替丁采用药动学上有效的比例混合,满足服用达到其有效量。
患者服用布洛芬后,尤其是关节炎(如风湿性关节炎,骨关节炎)、痛风、慢性疼痛等慢性疾病需长期服用布洛芬的患者,抑或是患急性疼痛、痛经或急性炎症的患者,易产生胃炎、胃灼烧感、消化不良、以及胃和十二指肠溃疡等胃肠道副作用,配加尼扎替丁可显著抑制胃肠道副作用,达到胃保护的目的。
布洛芬或其药用盐配加尼扎替丁可改善、治疗慢性疼痛、触痛、炎症、肿胀、发热、头疼或僵硬(僵硬可由炎症疾病、肌肉疼痛、痛经、受伤、感冒、背疼和外壳或牙科相关的疼痛或炎症导致)等疾病,显著改善和减少胃炎、胃灼烧感、消化不良、以及胃和十二指肠溃疡等胃肠道副作用的发生。
本发明所解决的第二个技术问题是提供了具有胃肠道保护作用的含有布洛芬和尼扎替丁的制剂,用于抑制布洛芬的胃肠道副作用。
具体的,该制剂为口服剂型,可采用制剂领域常见的片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂中的一种。所述片剂可以使普通片剂、包衣片剂、双层片剂等剂型。
进一步的,发明人发现布洛芬与尼扎替丁配伍应用时,尼扎替丁极易降解,稳定性极差,原因是布洛芬为弱酸性药物,而尼扎替丁为弱碱性,两个药物混合后由于酸碱反应会造成尼扎替丁含量下降,所以如何避免该问题是选择剂型和筛选制剂工艺的要点。
为了克服该缺陷,本发明提供了一种制剂处方以克服该技术缺陷,提高制剂中尼扎替丁的稳定性。如:
方法一:两种活性成分分别制粒后,再将两种颗粒混合后,压片或装胶囊。分别制粒可以避免两药直接接触,加入其它辅料以后又有阻隔两药接触的作用,故可以得到稳定的制剂。
方法二:将两种活性成分分别制粒后,再将两种颗粒压制成双层片,双层皮的外层可再包覆一个外层包衣,用于遮光或者防止双层片散开。压制成双层片进一步减小了制剂在储存过程中药物相互作用的可能性。
方法三:将两种药物分别制成微丸,再按照一定比例混合后装胶囊。
方法四:方法四:先制备含布洛芬的片芯,再通过包衣的方法将尼扎替丁包裹在外层。具体地,是先制备布洛芬的片芯,再在片芯的表面包隔离层,用于阻隔片芯和外层包衣中的尼扎替丁相互作用;然后再将尼扎替丁通过包衣的方式包在隔离层外,即含药层,最后再包外包衣层,用于遮光或者其他相应的功效。
上述几种方法中制备的布洛芬部分,既可以是速释(即在适当的溶出条件下,30min内药物溶出在75%以上),也可以是缓释的。
本发明制剂中,活性成分的质量比为:
单位制剂中,活性成分包括100-800mg的布洛芬和25-200mg的尼扎替丁。
进一步优选:单位制剂中,活性成分包括200-800mg的布洛芬和50-100mg的尼扎替丁。
综上,应用尼扎替丁可实现改善布洛芬的胃副作用,达到胃保护作用的目的。而且本发明还克服了尼扎替丁与布洛芬配伍应用导致尼扎替丁易降解,稳定性差的技术缺陷,提供了可行的解决方案,为临床安全有效的应用布洛芬提供了一种新的选择。
详细描述
1、“尼扎替丁”是N-(2-(((2-(二甲胺基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫)乙基)-N'-甲基-2-硝基)-1,1-乙烯二胺。
2、“布洛芬”是2-(对异丁基苯基)丙酸,其包括多种晶型和药学上可接受的盐。存在两种对应异构体。本发明中采用的为外消旋混合物或任一对映体。
3、“API”是活性药物成分。如在本文中使用的布洛芬和或尼扎替丁。
4、“治疗有效量”的布洛芬或起药学上可接受的盐消除、减轻其对应病症所需的量
5、“治疗有效量”的尼扎替丁是尼扎替丁或其药学上可接受的盐保护胃粘膜的量。
6、“固体口服剂型”、“口服剂型”、“单位剂量形式”、“用于口服给药的剂型”等等可相互交换使用,形式可为片剂、胶囊、微丸等的药物组合。
7、本发明“赋形剂”是非API的口服剂型中的任一成分。赋形剂包括阻滞剂、崩解剂、粘合剂、致孔剂、润滑剂、助流剂、包衣、隔离层成分及其他成分。赋形剂在本领域是已知的。一些赋形剂提供多重功能,例如高粘度羟丙基纤维素可作为阻滞剂,低粘度羟丙甲纤维素可作为致孔剂;一些赋形剂通过不同方式加入口服剂型中,作用不同,例如直接添加羟丙甲纤维素粉末可作为阻滞剂,羟丙甲纤维素溶于润湿剂中,可作为粘合剂。
8、“润湿剂”为本身没有粘性,但能诱发待制物料颗粒的粘性,以利于制粒的液体。常用润湿剂有:水、乙醇等。
9、“粘合剂”系指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性,从而使物料聚结成粒的辅料。通常使用的粘合剂包括,例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物。
10、“崩解剂”系指是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。包括干淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。
11、“阻滞剂”系指缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有:①溶蚀性骨架材料,常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程;②亲水性凝胶骨架材料,有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等;③不溶性骨架材料,有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS,Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
12、“致孔剂”是一些亲水性的小分子物质、或低黏度的高分子材料,如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、乳糖、氯化钠等,它们可以在骨架片内形成一些亲水性扩散孔道,使药物释放速率加快。
13、“助流剂”是用于降低压片前颗粒之间摩擦力,从而改善粉体流动性,减少重量差 异。常用助流剂包括微粉硅胶、滑石粉等。
14、“润滑剂”系指降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力,以保证压片时应力分布均匀,防止裂片等赋形剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等具有类似功能的赋形剂。
15、“外包衣层(over-coating layer)”或“外包衣(over-coat)”指单位剂型例如片剂等相关剂型的最外层包衣或多层最外包衣。外包衣层不含API,适当的外包衣层在水中是可溶或迅速碎裂,并且用于本发明的目的。示例性的外包衣层材料从天津爱勒易或卡乐康公司获得。
16、“隔离层(Isolation layer)”是指单位剂型中介于布洛芬片芯与含有尼扎替丁含药层中间的分隔区。隔离层不含有API。本发明中隔离层为水溶性的材料制得,其主要作用为隔离布洛芬与尼扎替丁发生相互反应,同时能快速释放,不影响布洛芬的释放度。本发明中的示例性隔离层材料从天津爱勒易或者卡乐康公司获得。
17、“含药层(Drug-containing layer)”是指单位剂型中,介于隔离层和外包衣层之间,含有治疗有效量的API尼扎替丁以及适当包衣材料的分隔区。本发明中的示例性含药层包衣材料从天津爱勒易或者卡乐康公司获得。
示例性口服剂型1包衣片
在一个实施方案中,有布洛芬片芯,片芯外有隔离层,隔离层外是含有尼扎替丁的含药层,含药层外是外包衣层。
在一个实施方案中,布洛芬片芯中粘合剂的筛选,用于压制片芯的粘合剂可选用淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物;助流剂的筛选,布洛芬片芯制粒压片过程中加入助流剂,可采用微粉硅胶和滑石粉等;布洛芬片芯中润滑剂的筛选,包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇、月桂醇硫酸钠(镁)等;布洛芬片芯中阻滞剂筛选根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选阻滞剂,包括阻滞剂的种类具体的是其粘度及其用量。在一个实施方式中,布洛芬片芯阻滞剂可采用:①可溶蚀型骨架材料,常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等;②亲水性凝胶骨架材料,有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等;③不溶性骨架材料,有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS,Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
示例性口服剂型2双层片
在一个方案中,口服剂型包含两层药物,一层为布洛芬,一层为尼扎替丁。
在一个实施方式中,对于缓释的布洛芬层,其中阻滞剂的筛选根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选阻滞剂,包括阻滞剂的种类具体的是其粘度及其用量。布洛芬片芯阻滞剂可采用:①可溶蚀型骨架材料,常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等;②亲水性凝胶骨架材料,有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等;③不溶性骨架材料,有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS,Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。可采用崩解剂如羧甲基淀粉钠、干淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。布洛芬层填充剂的筛选淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、糖醇类等;可采用的致孔剂:如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、乳糖、氯化钠等;根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选粘合剂。通常使用的粘合剂包括,例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物;润滑剂和助流剂的筛选,可选用的润滑剂和助流剂包括:微粉硅胶、滑石粉、脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等。
尼扎替丁层崩解剂的筛选,可采用崩解剂增加尼扎替丁的溶出,本制剂中采用的崩解剂可羧甲基淀粉钠、干淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。可选择的填充剂包括:淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、糖醇类等;可选择的粘合剂包括,例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物。可选用的润滑剂和助流剂包括:微粉硅胶、滑石粉、脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等。
附图说明
图1为抗过氧化酶系清除活性氧化物质的示意图。
其中:SOD:超氧化物歧化酶;CAT:过氧化氢酶;GPX:谷胱甘肽过氧化物酶;GR:谷胱甘肽还原酶;GSH:谷胱甘肽;GSSG:氧化谷胱甘肽;NADP+:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;NADPH:还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
图2为处理后大鼠胃粘膜的照片。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
发明人在评价胃保护作用时,评价了联用不同H2受体选择性拮抗剂后,胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬减轻的程度。而胃损伤一般不仅体现在溃疡上,胃肠道通透性增加的发生先于溃疡的发生,因此是胃肠道早期病变的一个指针。布洛芬可造成胃肠道通透性增加,进而形成溃疡。蔗糖作为人及动物胃肠道通透性的探针,已被用于非甾体抗炎药造成的上消化道副作用的标记。蔗糖在健康机体的上消化道路径上的通透性非常小,并且在小肠被水解。故口服蔗糖后,在尿液中检测到的蔗糖即为上消化道通透性增加所致,通过测定尿液中蔗糖的渗漏率作为评价胃通透性的标志(参见Davies等,1995,“Sucrose urinary excretion in the rat measured using assay a model of gastroduodenal permeability”Pharmaceutical Research,12(11),1733-1736)。
胃肠溃疡的生成主要是由于炎症细胞浸润造成的,炎症细胞之所以会损伤正常细胞是取决于,一、这些炎症细胞产生的活性氧化物(通称为Reactive oxygen species,简称ROS);二、正常组织消除这些活性氧化物的能力。活性氧化物包括超氧自由基(O2 -),过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH·)和次氯酸(HOCl)等。这些活性氧化物会直接或间接地损伤组织细胞,也可能引起组织中不饱和脂质过氧化,加重组织损伤。H2受体选择性拮抗剂抗氧化作用在胃肠组织保护作用中起到很重要的作用,故评价不同H2受体选择性拮抗剂的抗氧化作用是评价其胃肠保护效果的重要指标。
在活性氧化物中,次氯酸是强大的氯化氧化剂,它是由髓过氧化物酶-双氧水-卤化物体系(即myeloperoxidase-H2O2-halide system)产生的,是活性氧化中细胞毒作用最强者之一。髓过氧化物酶(简称MPO)是存在于多形核白细胞的嗜天青颗粒内的一种酶,同时也是单核细胞的组成成分之一。成熟的巨噬细胞缺乏MPO,但是可以很容易地摄取该酶,故巨噬细胞可以借助该酶系来产生氧化物质参见Fantone等,1982,“ROLE OF OXYGEN-DERIVED FREERADICALS AND METABOLITES IN LEUKOCYTE-DEPENDENT INFLAMMATORY REACTIONS”,American Association of Pathologists,107(3):397-418)。H2受体选择性拮抗剂可以通过降低组织中髓过氧化物酶的量来起到保护组织的作用,不同H2受体选择性拮抗剂的作用可以通过测定它们对髓过氧化物酶的水平来评价,这一指标是评价抗氧化能力中非常重要的。
胃粘膜的急性炎症反应常伴随中性粒细胞浸润,中性粒细胞会产生一种活性氧化物超氧阴离子(O2 -),超氧阴离子会使组织细胞膜上的脂质过氧化,这一过程对胃粘膜造成损伤。机体有一系列清除这些活性氧化物质的酶***,如图1。超氧化物歧化酶可以催化超氧阴离子成为毒性较低的过氧化氢,而过氧化氢又可以被过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶进一步降解为完全无毒的水和氧气。在谷胱甘肽过氧化物酶还原过氧化氢的同时,还原型的谷胱甘肽 被转化为氧化型的谷胱甘肽。故超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是参与活性氧化物的重要酶,通过测定这一系列酶的活性,可以评价不同H2受体选择性拮抗剂抗氧化的效果,这些评价项目是非常必要的。
在氧化物质作用下,组织脂质膜中的不饱和脂肪酸会发生氧化降解,可能导致膜结构的改变和细胞膜内酶失活,也会进一步加重胃粘膜损伤。故评价组织中脂质过氧化的程度也是评判组织损伤程度的指标之一,即可反映H2受体选择性拮抗剂的保护效果。
以下是本发明采用上述评价指标对不同H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃肠道副作用的保护试验。
试验例1几种H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的大鼠胃溃疡保护作用的比较
取雄性Wistar大鼠42只,重量在220-250g,随机分为6组,分别连续给予下述样品6天,药物均以羧甲基纤维素钠(1%)作为分散介质,空白对照组仅给予不含药的分散介质(组1),布洛芬组(200mg/kg)(组2),布洛芬和尼扎替丁组(两种药物分别给药剂量为200mg/kg和31.25mg/kg)(组3),布洛芬和法莫替丁组(两种药物剂量为200mg/kg和4.19mg/kg)(组4),布洛芬和拉呋替丁(两药剂量为200mg/kg和2.06mg/kg)(组5),布洛芬和罗沙替丁醋酸酯(两药剂量为200mg/kg和15.63mg/kg)(组6)。连续给药6天以后处死大鼠,取胃组织,用生理盐水冲洗干净,用Guth法计数溃疡。按Guth标准计分规则如下:斑点糜烂记1分;糜烂长度<1mm记2分;1~2mm记3分;2~3mm记4分;>3mm记5分,宽度>1mm时分值×2。结果如表1。结果表明连续给予布洛芬可造成较为严重的大鼠胃溃疡,此剂量换算成人临床使用剂量仅属于中等剂量,而连续给药6天后造成大鼠溃疡发生率很高(只给布洛芬组胃溃疡发生率近90%),提示对于需要长期大剂量服用布洛芬的病人胃溃疡发生率也会很高。在给予布洛芬的同时给予H2受体选择性拮抗剂的情况下,尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯均能减轻大鼠胃溃疡的程度,其中尼扎替丁(p<0.01)和法莫替丁(p<0.05)能显著减轻胃溃疡,以尼扎替丁更优。该结果提示,尼扎替丁较其他几个典型的H2受体选择性拮抗剂而言,能更好地避免布洛芬造成的溃疡产生,甚至优于法莫替丁。
法莫替丁的抗酸能力是迄今为止已有的H2受体选择性拮抗剂中最强的,但是从本试验的结果看其对布洛芬造成的大鼠胃溃疡的保护并非最佳。实际上,布洛芬造成胃肠损伤的机制尚不明确,包括布洛芬,目前主要认为可能的原因是通过活性氧化物(ROS)。布洛芬从胆汁中分泌的量很少,不会再经过肝肠循环进一步造成肠道的损伤,本试验过程中也未观察到严重的肠损伤,而是以胃的损伤为主。而H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成胃损伤的保护作用并非源于其抗酸作用,而是其清除氧自由基的作用。因此,清除氧自由基作用强的H2选择性拮抗剂很可能才是具有对布洛芬造成胃溃疡有最佳保护效果的。
表1.胃溃疡计分
**空白组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
#联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.05
##联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
试验例2几种H2受体选择性拮抗剂对大鼠胃组织通透性改变的影响
布洛芬可造成胃肠道通透性增加,进而形成溃疡。研究发现,非甾体抗炎药造成胃肠道上皮细胞通透性增强是胃粘膜炎症和毒理学表现的诱因。蔗糖在健康机体的上消化道路径上的通透性非常小,并且在小肠被水解。故口服蔗糖后,在尿液中检测到的蔗糖即为上消化道通透性增加所致。尿液中的蔗糖可采用水解尿液中的蔗糖生成葡萄糖,进一步采用trinder反应方法测定。该法简便无损伤,能够准确检测上消化道通透性改变。
取雄性Wistar大鼠42只,重量在220-250g,随机分为6组,分别按照试验例1的方案进行给药。最后一次给药2h后将大鼠放置于代谢笼中,每只给予1ml饱和蔗糖水溶液,连续收集尿液8小时。如表2,结果表明布洛芬处理后大鼠胃组织的通透性显著增加(p<0.01),同时给予H2受体选择性拮抗剂时,尼扎替丁和法莫替丁均显著降低了蔗糖的通透率(p<0.01),而其他两组并没有改善这一症状。值得一提的是,尼扎替丁组与法莫替丁组相比也有显著性差异(p<0.01)。如我们所知,溃疡减轻的程度是评价H2受体选择性拮抗剂的直观指标,而对通透性的评价则是对还未直观表现出来的损伤的评估,从这个层面上看,尼扎替丁也是几种典型的H2受体选择性拮抗剂中最优的。
表2.胃粘膜通通透性
**空白组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
#联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.05
##联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
试验例3几种H2受体选择性拮抗剂对大鼠胃组织脂质过氧化(LPO)的影响
组织脂质中的不饱和脂肪酸被氧化后的产物为醛类,可与硫代巴比妥酸(thiobarbituric acid,TBA)生成有色化合物,如丙二醛(MDA)与TBA生成有色物在530nm处有最大吸收。故可通过测定氧化产物丙二醛的量来评价脂质被氧化的程度。
取雄性Wistar大鼠42只,重量在220-250g,随机分为6组,分别按照试验例1的方案进行给药。给药后取胃组织,用生理盐水冲洗干净,分别测定组织中MDA的量用以表示组织的脂质过氧化的程度,结果见下表。结果表明,用布洛芬处理后,组织中MDA含量较空白对照组显著增加(p<0.01),提示明显的脂质过氧化现象。尼扎替丁处理组中组织中的MDA量较仅用布洛芬处理组显著下降(p<0.01),而联用法莫替丁、拉呋替丁和罗沙替丁处理的组中MDA有所下降,但与布洛芬处理组相比均无显著性差异。组织中不饱和脂质的过氧化主要是由于组织中某些活性氧化物如超氧阴离子(O2-)等引起的,H2受体选择性拮抗剂具有清除活性氧化物的作用,即具有其抗氧化性,从本结果也说明了这一点。在几个典型的H2受体选择性拮抗剂中,又以尼扎替丁的抗脂质氧化的作用最强。
表3.胃粘膜脂质过氧化
**空白组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
##联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
试验例4几种H2受体选择性拮抗剂对大鼠胃组织中抗氧化酶的影响的比较
取雄性Wistar大鼠42只,重量在220-250g,随机分为6组,分别按照试验例1的方案进行给药。给药后取胃组织,用生理盐水冲洗干净,分别测定几种能有效清除活性氧化物质的酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)。SOD能将超氧阴离子自由基(superoxide radical(O2-·))转变为过氧化氢(hydrogenperoxide(H2O2)),以降低超氧阴离子自由基对组织的损伤作用。CAT和GSH-Px可以进一步讲过氧化氢转化为无损伤作用的水分子。
三种抗氧化酶在各组胃组织中的含量结果如表2。结果表明接受布洛芬处理的大鼠胃组织SOD值较空白对照组显著减低(p<0.01)。而同时给予H2受体选择性拮抗剂的大鼠胃组织中的SOD值较仅给予布洛芬组均有一定程度的提高,其中与仅给予布洛芬组相比,尼扎替丁和法莫替丁组提高最显著(p<0.01),罗沙替丁醋酸酯组提高程度较为显著(p<0.05)。且联用H2受体选择性拮抗剂的各组与空白对照组均无显著性差异(p>0.05),提示SOD水平已与未 用布洛芬处理的水平相当,表明这几种H2受体选择性拮抗剂在恢复SOD水平方面效果非常理想。
对于CAT酶,接受过过布洛芬的大鼠胃组织的酶水平与空白对照组无显著性差异,且同时接受过布洛芬和H2受体选择性拮抗剂的大鼠胃组织的酶水平与上述两组也无显著性差异。推测布洛芬和H2受体选择性拮抗剂均不影响胃组织CAT酶水平。
对于GSH-Px酶,接受布洛芬处理的大鼠胃组织该酶水平较空白对照组显著减(p<0.01)。而同时给予H2受体选择性拮抗剂的大鼠胃组织中的该酶水平较仅给予布洛芬组均有一定程度的提高,其中尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯组提高最显著(p<0.01)。且这三组与空白组无显著性差异(p>0.05),即三组组织中GPx水平已恢复至与未用布洛芬处理的水平相当,该结果同样提示着几种H2受体选择性拮抗剂在恢复GPx水平方面效果非常理想。
综上,几种H2受体选择性拮抗剂对抗氧化酶作用的比较表明,尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯均有很好地恢复胃组织中抗氧化酶SOD和GPx的作用,其中尼扎替丁和法莫替丁效果相当,且效果最优,罗沙替丁醋酸酯次之,而拉呋替丁的效果较弱。依据对SOD和GPx作用的分析,尼扎替丁和法莫替丁均能实现在组织中对超氧阴离子和过氧化氢很好地清除作用。
表4.抗氧化酶活力
SOD、CAT、GPx均是以活力单位/毫克蛋白计、
*空白组vs.布洛芬组比较结果p<0.05
**空白组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
#联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.05
##联合了H2受体选择性拮抗剂组vs.布洛芬组比较结果p<0.01
试验例5几种H2受体选择性拮抗剂对大鼠胃组织中髓过氧化物酶影响的比较
取雄性Wistar大鼠42只,重量在220-250g,随机分为6组,分别按照试验例1的方案进行给药。给药后取胃组织,用生理盐水冲洗干净,分别测定MPO。MPO催化Cl-形成次氯酸(HOCl),HOCl为细胞毒性氧化剂,也会造成细胞损伤,且是几种活性氧化物中对细胞毒性最强的。测定结果表明给予布洛芬可以显著提高胃组织中MPO的量(p<0.01),而同时给 予H2受体选择性拮抗剂后,尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯均可以显著降低MPO的量(p<0.01),而法莫替丁和拉呋替丁降低MPO量的作用很弱(p>0.05)。且尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯可以将MPO量降至与未经过布洛芬处理的水平(p>0.05)。尼扎替丁处理组MPO的量显著低于法莫替丁处理组(p<0.05),也显著低于拉呋替丁处理组(p<0.05),提示尼扎替丁较法莫替丁和拉呋替丁均能更有效地降低MPO的水平。结果提示尼扎替丁可以有效减少组织中MPO的量,从而减少次氯酸的生成,防止组织被氧化损伤,并恢复到不用布洛芬的水平上。
综上,尼扎替丁与几种疗效确切的H2受体选择性拮抗剂相比,具有最佳地保护胃组织不受布洛芬影响的效果,其原因可能是其很强地清除活性氧自由基的作用有关,从本试验结果表明,它是通过多种途径发挥该作用的,包括加速清除活性氧化物质,减少组织通透性,减少组织脂质过氧化发生,最终以达到胃组织保护作用。
表5.髓过氧化酶(MPO)活力
试验例6尼扎替丁和法莫替丁造成溃疡图片
以Wistar大鼠为模型动物,分别给予空白对照(不含药),布洛芬,布洛芬尼扎替丁联合组1,布洛芬尼扎替丁联合组2,布洛芬尼扎替丁联合组3,布洛芬法莫替丁联合组,考察各种H2受体拮抗剂对布洛芬引起的胃肠道副作用的保护。布洛芬尼扎替丁联合组从组1到组2尼扎替丁用量逐渐增加。结果,布洛芬尼扎替丁联合组对胃肠道的保护最佳,甚至优于布洛芬法莫替丁联合组,尼扎替丁对布洛芬引起胃肠道副作用的保护作用机理正在进一步研究中。各组胃溃疡见图2,图片下的数字是按照试验例1中的评分标准所得的溃疡评分值。
试验例7:释放度测定
测定释放速率和程度的一种方法,可采用中国药典2010版释放度测定法第一法(附录ⅩD),释放装置为溶出度第二法转篮法(附录ⅩC),释放介质为900mL pH7.2磷酸盐缓冲溶液(50mM),释放温度37℃,转速50转/分,取样时间是1h、2h、4h、6h、8h和12h,取样体积5ml。
在适当的时候可以改变溶解介质或其它参数。一般地,将单位剂型加入到转篮中,在规定时间取出部分介质,并且使用常规的分析方法测定介质中的API含量。上述试验被用于测定实施例中描述制备的单位剂型的溶解特征。
试验例8:溶出度测定
测定溶出速率和程度的一种方法,可采用中国药典2010版溶出度测定法第二法(附录ⅩC),以磷酸缓冲液(pH7.2)为溶出介质,搅拌速度(50转/分),温度37℃。溶出介质为900mL pH7.2磷酸盐缓冲溶液(50mM),溶出温度37℃,转速50转/分,取样时间是0.5h,取样体积5ml。
在适当的时候可以改变溶解介质或其它参数。一般地,将单位剂型加入到转篮中,在规定时间取出部分介质,并且使用常规的分析方法测定介质中的API含量。上述试验被用于测定实施例中描述制备的单位剂型的溶解特征。
试验例9普通片中尼扎替丁和布洛芬的快速释放
发明人欲提供一种使得NSAID和胃酸分泌抑制剂中的两种API的释放大约在相同时间发生,或同时开始发生的制剂。如:以致尼扎替丁和布洛芬在中性pH条件下(如水溶液pH为大约6.8到大约7.4)快速释放。其中,快速(rapidly)是指:两种API都是在体外实验条件下15分钟内,显著释放到溶液中。“显著释放”是指单位剂型中的API重量的至少大约60%被溶解。较优的至少溶解75%,更优的至少溶解80%,更多的可溶解至少90%,有时至少可达95%。即在含水环境中,则两主药迅速从所述剂型中释放进溶液,至少75%的尼扎替丁和75%的布洛芬在15分钟内被释放。
每片包含布洛芬(100mg)和尼扎替丁(50mg)的药片按所述被测定,其余辅料和用量见表。使用湿法造粒法,制备布洛芬/尼扎替丁片剂
表6.普通片处方
片剂由以下过程制备,所述项1-10为上表处方项。
(1)项1-4(尼扎替丁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠)过筛100目,采用等量递加的方法将其混合均匀。
(2)将项5(HPMC 5%水溶液)递加到步骤(1)中的混合物中,制软材
(3)步骤(2)中的软材通过20目筛网制粒。
(4)将步骤(3)中制得颗粒在干燥箱中60℃下干燥,直到水含量低于3%时,干燥停止。
(5)干燥的颗粒过20目筛网整粒。
(6)项6-8(布洛芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠)过筛100目,采用等量递加的方法将其混合均匀。
(7)将项9(HPMC 5%水溶液)递加到步骤(6)中的混合物中,制软材。
(8)步骤(7)中的软材通过20目筛网制粒。
(9)将步骤(8)中制得颗粒在干燥箱中60℃下干燥,直到水含量低于3%时,干燥停止。
(10)干燥的颗粒过20目筛网整理。
(11)将步骤(5)和步骤(10)分别所得颗粒混合均匀。
(12)将项10(硬脂酸镁)加入到步骤(11)所得颗粒,混合均匀。
(13)该制剂被压成片剂。
经研究,发明人发现采用下述重量配比的组分:20-80%的布洛芬、3-20%的尼扎替丁、10-60%微晶纤维素、3-20%预胶化淀粉、2-10%羧甲基淀粉钠、2-10%羟丙基纤维素、2-10%硬脂酸镁,均可实现减少布洛芬胃肠道副作用,并提高尼扎替丁稳定性的作用。
其中,微晶纤维素、羟丙基纤维素为粘合剂,是指给予药物组合物的成分粘性性质的赋形剂,还可以使用其他具有类似作用的辅料,如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、纤维素衍生物、粉末纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等。
所用硬脂酸镁为润滑剂,是为减少固体制剂对生产剂型的装置(如压片机冲头)的粘附而添加的赋形剂,还可使用的具有类似作用的辅料,如硬脂酸铝、PEG4000-8000、滑石粉、苯甲酸钠、甘油基单脂肪酸、甘油二山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙二醇、氢化棉籽油或蓖麻籽油等。
所用微晶纤维素也具有稀释剂的作用,还可使用的具有类似作用的辅料,如乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸钙、磷酸钙、白陶土等。
表7.普通片布洛芬释放度及尼扎替丁溶出度
时间点(分钟) | 布洛芬(缓冲液pH6.8) | %RSD | 尼扎替丁(缓冲液pH7.2) | %RSD |
5 | 88.4 | 3.6 | 80.8 | 2.0 |
15 | 92.1 | 3.2 | 84.8 | 1.7 |
30 | 96.6 | 2.1 | 89.5 | 2.5 |
45 | 98.0 | 1.7 | 91.3 | 1.1 |
60 | 98.8 | 1.5 | 91.7 | 1.4 |
无限量1 | 99.2 | 1.3 | 92.5 | 1.8 |
无限量2 | 99.5 | 1.2 | 93.6 | 2.0 |
无限量1:15分钟250RPM
无限量2:过夜250RPM
试验例10:布洛芬/尼扎替丁单位剂型的制备
该实施例描述如何制备具体的布洛芬/尼扎替丁单位剂型,该剂型为包衣片剂。
A.制备布洛芬片芯
表8.包衣片布洛芬片芯处方
项目 | 材料 | mg/片 | 功能 |
1 | 布洛芬 | 300 | API |
2 | 羟丙甲纤维素1 | 10 | 缓释材料 |
3 | 微晶纤维素 | 10 | 填充剂 |
4 | 乳糖 | 5 | 致孔剂 |
5 | 羟丙甲纤维素3(mg) | 5 | 粘合剂 |
6 | 硬脂酸镁 | 3.5 | 润滑剂 |
7 | 滑石粉 | 3.5 | 润滑剂 |
1、片芯:将1-4项过100目孔径筛,按照处方量混合均匀,加入适量粘合剂湿法制粒(20目),50℃烘干。
2、采用水分测定仪(Sh10A)测定颗粒含水量,水分含量<3%。
3、整粒(20目),加入润滑剂、助流剂,混匀后采用AR Ⅰ型休止角测定仪测定颗粒流动性,保证休止角为30°~45°之间。
4、采用单冲压片机(上海微型电机厂,型号:JY7124)压片。
5、隔离层:按照制造商的说明,隔离层材料通过喷涂施加。例如将隔离层材料浓缩物放入70%蒸馏水中,使得固含量为5%,并伴随搅拌,以形成分散体。布洛芬片芯置于温度维持在35~40℃。隔离层材料使用喷枪喷射到包衣锅内,直到包衣增重达到期望值。(可以预期在包衣过程中大约70%的隔离层材料将包衣该片芯,伴随大约30%损失)。
6、含药层:按一定比例将尼扎替丁加入包衣液中,以任何适合方式将含尼扎替丁包衣液喷洒在已具有隔离层的片剂,直到加入期望数量的尼扎替丁。
7、外包衣层:按照产品说明书配制包衣液,以任何适当方式将包衣液喷洒在6所得片剂上,直到包衣增重达到期望值。
试验例11布洛芬片芯中骨架材料筛选
根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选骨架材料,包括骨架材料的种类具体的是其粘度,还有骨架材料的用量,经过筛选得到如下几个较优的处方片芯处方5、片芯处方7和片芯处方8。
选择高粘度的羟丙甲纤维素作为骨架材料,其中羟丙甲纤维素1和羟丙甲纤维素2粘度>4000cps,为骨架材料。羟丙甲纤维素3粘度较低,为致孔剂。各处方中辅料的用量见下表。
表9.布洛芬片芯骨架材料筛选处方
处方5 | 处方7 | 处方8 | |
布洛芬(mg) | 300 | 300 | 300 |
羟丙甲纤维素1(mg) | 10 | 20 | - |
羟丙甲纤维素2(mg) | - | - | 40 |
微晶纤维素(mg) | 10 | 10 | 10 |
乳糖(mg) | 5 | 5 | 5 |
羟丙甲纤维素3(mg) | 5 | 5 | 5 |
粘合剂(浓度:g/100ml) | 2.5% | 2.5% | 2.5% |
硬脂酸镁(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
滑石粉(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
[0159] 表10.按照释放度的考察,各处方中布洛芬释放百分率如下
时间 | 片芯5(%) | 片芯7(%) | 片芯8(%) |
2小时 | 22.03±8.52 | 11.42±5.01 | 16.46±10.35 |
4小时 | 39.57±5.30 | 24.31±9.46 | 30.30±8.62 |
6小时 | 55.10±6.77 | 38.98±6.74 | 45.10±7.77 |
8小时 | 61.59±4.93 | 55.65±7.19 | 60.17±5.91 |
12小时 | 82.54±4.36 | 65.36±8.54 | 75.54±5.36 |
表10结果显示,采用羟丙甲纤维素2作为阻滞剂,每片用量20mg时布洛芬释放太慢,而用10mg时布洛芬又释放较快,不便于控制释放。而用羟丙甲纤维素1时,释放速率很合适,故采用它作为阻滞剂。释放度满足2小时:10~30%、4小时:30~45%、6小时:45~55%、8小时:55~65%、12小时:>75%。
试验例12布洛芬片芯中粘合剂的筛选
根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选粘合剂,主要包括粘合剂的种类和浓度,经过筛选得到如下几个较优的处方片芯处方9、片芯处方16和片芯处方21,见表11。
表11.布洛芬片芯粘合剂筛选处方
处方11 | 处方12 | 处方5 | |
布洛芬(mg) | 300 | 300 | 300 |
羟丙甲纤维素1(mg) | 10 | 10 | 10 |
微晶纤维素(mg) | 10 | 10 | 10 |
乳糖(mg) | 5 | 5 | 5 |
羟丙甲纤维素3(mg) | 5 | 5 | 5 |
粘合剂1(浓度) | 5% | 8% | - |
粘合剂2 | - | - | 2.5% |
硬脂酸镁(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
滑石粉(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
按照释放度的考察方法,各处方中布洛芬释放百分率如下表:
表12.按照释放度的考察,各处方中布洛芬释放百分率如下
时间 | 片芯11(%) | 片芯12(%) | 片芯5(%) |
2小时 | 22.49±8.50 | 27.54±8.22 | 22.03±7.52 |
4小时 | 41.62±7.11 | 51.53±9.09 | 39.57±5.30 |
6小时 | 48.11±8.32 | 69.21± | 55.10±6.77 |
8小时 | 54.07±7.49 | 86.81±10.03 | 61.59±4.93 |
12小时 | 67.28±10.63 | 86.39±7.46 | 82.54±4.36 |
表12结果显示,采用浓度为2.5%的粘合剂2作为制粒过程中的粘合剂,布洛芬释放度最优。释放度满足2小时:10~30%、4小时:30~45%、6小时:45~55%、8小时:55~65%、12小时:>75%
试验例13布洛芬片芯中致孔剂的筛选
根据药物理化性质及对制剂缓释的要求,筛选致孔剂,主要包括致孔剂的种类和用量,经过筛选得到如下几个较优的处方片芯处方5、片芯处方16和片芯处方18,见表13。
表13.布洛芬片芯致孔剂筛选处方
处方5 | 处方16 | 处方18 | |
布洛芬(mg) | 300 | 300 | 300 |
羟丙甲纤维素1(mg) | 10 | 10 | 10 |
微晶纤维素(mg) | 10 | 10 | 10 |
乳糖(mg) | 5 | 5 | - |
羟丙甲纤维素3(mg) | 5 | - | 5 |
氯化钠(mg) | - | 5 | - |
粘合剂(浓度:g/100ml) | 2.5% | 2.5% | 2.5% |
硬脂酸镁(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
滑石粉(mg) | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
[0174] 表14.按照释放度的考察,各处方中布洛芬释放百分率
时间 | 片芯21(%) | 片芯(%) | 片芯(%) |
2小时 | 22.03±7.52 | 34.54±7.93 | 17.77±10.61 |
4小时 | 39.57±7.52 | 60.07±7.99 | 29.03±9.97 |
6小时 | 55.10±7.52 | 78.50±5.82 | 42.54±11.53 |
8小时 | 61.59±7.52 | 90.09±5.44 | 66.29±12.57 |
12小时 | 82.54±7.52 | 95.08±3.21 | 78.71±11.20 |
结果表明用氯化钠做致孔剂会使布洛芬释放过快,单用羟丙甲纤维素不及联合乳糖和羟丙甲纤维素的效果好。
试验例14布洛芬/尼扎替丁单位剂型中隔离层的筛选
根据药物理化性质及对制剂的要求,进行隔离层的筛选。包隔离层的方法如下,包衣温度控制在40度,包衣锅转速为30转/分,进行包衣,一般而言增重4%即可。包衣1和包衣液2均为速释胃和十二指肠溶材料,用它们分别包衣以后,通过考察片芯中布洛芬的释放情况,以便了解隔离层对布洛芬释放的影响。包衣前后布洛芬释放的结果见下表。
表15.隔离层包衣液筛选
取样时间 | 包衣前释放度(%) | 包衣液1释放度(%) | 包衣液2释放度(%) |
2小时 | 22.03±7.52 | 19.64±8.01 | 20.91±10.49 |
4小时 | 39.57±5.30 | 38.39±6.47 | 38.81±7.35 |
6小时 | 55.10±6.77 | 57.88±7.93 | 51.09±8.41 |
8小时 | 61.59±4.93 | 64.41±5.09 | 60.77±6.22 |
12小时 | 82.54±4.36 | 88.92±5.28 | 80.25±6.36 |
由表15结果显示,该实施案例中,包衣液1作为隔离层,不会显著影响片芯释放度,与不含隔离层片芯相比p>0.05,与包衣液2相比,相对标准差值更小,故选择包衣液1作为隔离层材料更优。
试验例15含有尼扎替丁包衣层(即含药层)包衣液品种的筛选
按照实施例在隔离层外喷含药层,具体地,将过筛后的尼扎替丁溶解于不同的包衣液中,包衣温度控制在50度,转速为30转/分,进行包衣,增重至14%即可。考察了两种包衣液对片芯中布洛芬释放的影响,又分别考察了两种包衣液中尼扎替丁的溶出。
表16.包含药层前后片芯中布洛芬的释放情况
释放度 | 包衣前释放度(%) | 包衣液6(%) | 包衣液7(%) |
2小时 | 22.03±7.52 | 15.21±7.80 | 14.05±5.37 |
4小时 | 39.57±5.30 | 30.11±8.32 | 34.20±6.25 |
6小时 | 55.10±6.77 | 50.46±5.69 | 47.88±8.76 |
8小时 | 61.59±4.93 | 66.37±5.92 | 60.77±7.64 |
12小时 | 82.54±4.36 | 89.16±5.01 | 77.20±6.73 |
上表结果显示,采用包衣液6作为含药层材料,不改变布洛芬片芯释放度(与包以前相比释放度无显著性差异p>0.05),而包衣液7包衣的均匀性不及包衣液6(RSD太大)。
表17.包含药层后尼扎替丁溶出度
含药层1(%) | 含药层2(%) | |
30min | 91.03±5.06 | 80.25±4.26 |
结果显示,包衣液6和包衣液7与尼扎替丁混合后作为含药层,喷洒在含隔离层的布洛芬片芯表面,尼扎替丁溶出满足要求,溶出度30分钟>75%。
综上,选择包衣液6作为含药层材料为优。
试验例16外包衣层的筛选
采用隔离层的包衣液,包衣温度控制在40度,转速为30转/分,进行包衣,增重2%即可。同样考察包外包衣层前后布洛芬释放度的改变,结果见下表:
表18.外包衣层包衣液的筛选
释放度 | 包衣前(%) | 包衣液9(%) | 包衣液10(%) |
2小时 | 22.03±7.52 | 13.76±11.33 | 13.09±8.19 |
4小时 | 39.57±5.30 | 30.10±8.46 | 33.44±7.31 |
6小时 | 55.10±6.77 | 48.99±7.02 | 45.67±6.25 |
8小时 | 61.59±4.93 | 59.39±5.38 | 61.64±6.31 |
12小时 | 82.54±4.36 | 85.94±5.25 | 80.04±5.98 |
也考察了包外包衣层前后尼扎替丁溶出度的改变,结果见下表:
表19.尼扎替丁溶出度
溶出度 | 包衣液10 | 包衣液9 |
30min | 86.33±5.10 | 64.9±5.28 |
[0198] 上表结果显示,包衣液10作为外包层材料对布洛芬释放度影响很小,与未包衣片芯相比无显著性差异p>0.05。包衣液9对布洛芬的释放度影响较大,且对尼扎替丁的溶出液有一定的影响。综上,选择包衣液10。
试验例17:布洛芬/尼扎替丁双层片的制备
该实施例描述如何制备具体的布洛芬/尼扎替丁单位剂型,该剂型为外覆外包衣层的双层片剂。两层中所含成分如下表:
布洛芬层
表20.双层片布洛芬层处方
项目 | 材料 | 用量(mg) | 用途 |
1 | 布洛芬 | 300 | API |
2 | HPMC 1 | 10 | 阻滞剂 |
3 | 微晶纤维素 | 10 | 填充剂 |
4 | 乳糖 | 5 | 致孔剂 |
5 | 羧甲基纤维素3 | 5 | 致孔剂 |
6 | 粘合剂 | 2.5(浓度:g/100ml) | 粘合剂 |
7 | 硬脂酸镁 | 3.5 | 润滑剂 |
8 | 滑石粉 | 3.5 | 润滑剂 |
尼扎替丁层
表21.双层片尼扎替丁层处方
项目 | 材料 | 用量(mg) | 用途 |
1 | 尼扎替丁(mg) | 75 | API |
2 | 羧甲基淀粉钠(mg) | 8.5 | 崩解剂 |
3 | 微晶纤维素 | 75 | 填充剂 |
4 | 乳糖(mg) | 3 | 填充剂 |
5 | 粘合剂(浓度:g/100ml) | 5% | 粘合剂 |
6 | 硬脂酸镁(mg) | 3.5 | 润滑剂 |
7 | 滑石粉(mg) | 3.5 | 润滑剂 |
1、将布洛芬及其赋形剂分别过100目筛、混合,加入粘合剂,湿法制粒,烘干,整理,加入 润滑剂、助流剂,混匀。
2、尼扎替丁层将布洛芬及其赋形剂分别过100目筛、混合,加入粘合剂,湿法制粒,烘干,整理,加入润滑剂、助流剂,混匀。
采用双层压片机或其他各种制剂方式制备双层片。
试验例18布洛芬和尼扎替丁的不同配比
表22.布洛芬与尼扎替丁配比组成
经测定,当单位制剂含100-400mg的布洛芬和25-200mg尼扎替丁时,均可是实现胃保护作用。
试验例19布洛芬和尼扎替丁的不相容性
应急实验(stress assay)的强制降解(forced degradation)用于评价药物组合物的稳定性。
1、强制降解条件旨在加速化学降解过程的高温条件,或高温和高湿度条件。强制降解条 件下持续一段时间,用于预测在更温和(例如,室温)条件下储存更长时间的效果。据发现,在“强制降解”条件下,布洛芬和尼扎替丁原料混合物是药学不相容的。当尼扎替丁单独在60℃储存2个星期或40℃和75%的相对湿度储存1个月,则被降解,稳定性结果见表1。
表23应激条件下,尼扎替丁/布洛芬稳定性
API | 存储条件 | 尼扎替丁含量* |
尼扎替丁 | 60℃,2星期 | 98% |
尼扎替丁+布洛芬 | 60℃,2星期 | 77% |
尼扎替丁+布洛芬 | 40℃/75%RH,1个月 | 56% |
*尼扎替丁含量由分析性HPLC测定,并以目标含量的百分数表示。
2、相似地,如表24所示,在应激条件下,在片剂配方中包含布洛芬的片剂中。该片剂含有布洛芬300mg,尼扎替丁46.88mg以及相关赋形剂,该片剂处方为试验例16包衣后制剂。观察到在高温条件下,尼扎替丁大量降解;强光照射条件下尼扎替丁略有降解;常温避光保存,尼扎替丁在4个月内几乎不降解。
表24.应激条件下片剂中,尼扎替丁的稳定性
API | 存储条件 | 尼扎替丁含量* |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 起始 | 100% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 60℃,10天 | 78.42% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 40℃/75%RH,1个月 | 66.71% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在光照为4500±500lx下,5天 | 97.21% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在光照为4500±500lx下,10天 | 97.06% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,10天 | 98.34% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,1个月 | 98.41% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,4个月 | 98.29% |
\试验例20应激条件下片剂中,双层片剂中尼扎替丁的稳定性
如表25,布洛芬与尼扎替丁在应激条件下,尼扎替丁的稳定性,该片剂处方为试验例17制剂。与包衣片比较,在相同条件下,双层片中尼扎替丁稳定性提高,高温条件下有所降解,在光照及常温避光条件下几乎不讲解;在常温避光保存至少可保存4个月。
表25.应激条件下双层片剂中,尼扎替丁的稳定性。
API | 存储条件 | 尼扎替丁含量* |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 起始 | 100% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 60℃,10天 | 96.25% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 40℃/75%RH,1个月 | 95.82% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在光照为4500±500lx下,5天 | 99.49% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在光照为4500±500lx下,10天 | 99.36% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,10天 | 99.01% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,1个月 | 98.78% |
布洛芬(300mg+)尼扎替丁(46.88mg) | 在室温,RH65%,避光条件下,4个月 | 98.57% |
Claims (9)
1.具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:活性成分包括布洛芬或其药用盐、尼扎替丁,其重量配比为:
布洛芬或其药用盐15-120份,尼扎替丁1-40份。
2.根据权利要求1所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述抗炎药单位制剂中,活性成分包括100-800mg的布洛芬和25-200mg的尼扎替丁。
3.根据权利要求2所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述抗炎药单位制剂中,活性成分包括200-800mg的布洛芬和50-100mg的尼扎替丁。
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述抗炎药是以布洛芬或其药用盐与尼扎替丁为活性成分,加入药学上可接受的辅料制成的制剂。
5.根据权利要求4所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述的制剂为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂中的一种。
7.根据权利要求5所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:所述口服制剂是将两种活性成分分别制粒后,再将两种颗粒混合后,压片或装胶囊;或
所述口服制剂是将是将两种活性成分分别制粒后,再将两种颗粒压制成双层片,一层含布洛芬,一层含尼扎替丁;或
所述口服制剂是将两种活性成分分别制成微丸后,再将两种微丸装胶囊;或
所述口服制剂是包衣制剂,将布洛芬制成片芯,包内包衣层形成隔离层,然后将尼扎替丁包在隔离层外,最后包外包衣层。
8.根据权利要求7所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬,其特征在于:将所述双层片采用包衣处理。
9.权利要求1-8任一项所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬用于制备治疗风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、急慢性疼痛或急性炎症的药物中的用途。
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