CN109608441A - 一种ask1抑制剂的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ASK1抑制剂的合成工艺，涉及药物合成技术领域。其技术要点是：本发明通过改进合成步骤和参数，步骤1和2合成化合物3的成本大幅降低；本发明的步骤六的反应更加彻底，收率由56%提高到86%；本发明的步骤七中的肼酯交换反应条件更温和，反应转化率高；本发明的步骤八不需要柱层析，容易纯化得到高纯产品，工艺简单，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种ASK1抑制剂的合成工艺。
背景技术
Selonsertib(GS-4997)是由Gilead研发的一种高选择性MEKK-5protein kinase(或Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)强抑制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和酒精性肝炎。AASLD 2016年会公布的数据显示，NASH患者接受Selonsertib治疗24周后，在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善(无安慰剂对照)。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝(NAFLD,nonalcoholicfattyliver)的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现，主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46％，其中约10-30％的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白，而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。据NASH病理生理学研究，治疗靶点主要集中于脂谢，炎症，氧化应激，免疫调节，纤维化和细胞凋亡相关通路。
目前，Gilead已启动三期临床研究NASH，几乎没有同类竞争，潜在市场价值预估在350亿美金左右，预计最快在2019年第一季度FDA能批准上市。
公开号为CN107108519A的中国发明专利中公开了制备ASK1抑制剂的方法，其路线一的反应式如下：
GS-4997合成路線1：
公开号为WO2016106384A1的发明专利中的路线二的反应式如下：
上述专利合成2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮时采用了科塞试剂，导致合成成本较高；且公开号为US8742126B2的同族专利的最后一步收率仅为56％，收率有待提高。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种ASK1抑制剂的合成工艺，其具有成本低、收率高的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种ASK1抑制剂的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；
步骤二，向反应瓶中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；
步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；
步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；
步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在-10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；
步骤六，将6-氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在-10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；
步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；
步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；
其反应式如下：
进一步优选为，所述步骤一中滴加液溴后，反应温度控制在-5～0℃。
进一步优选为，所述步骤二中的碱试剂选自二异丙基胺乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物。
进一步优选为，所述步骤二中的有机溶剂选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
进一步优选为，所述步骤六中的6-氨基吡啶甲酸甲酯和三氯氧磷的当量比为1：(1.0-5.0)。
进一步优选为，所述步骤六中的碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种的混合物。
进一步优选为，所述步骤七中的溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
进一步优选为，所述步骤七中加热至80～100℃。
进一步优选为，所述步骤八中的反应溶剂选自甲苯、乙腈、正丁醇、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
进一步优选为，所述步骤八中的搅拌时间为2～20h。
反应式中：化合物1为环丙甲基酮；
化合物2为2-溴代环丙乙酮；
化合物3为2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮；
化合物4为N-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-N-(2-环丙基-2-氧乙基)甲酰胺；
化合物5为1-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-4-环丙基-1H-咪唑；
化合物6为5-(4’-环丙基-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸；
化合物7为6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
化合物8为6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶酰肼。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过改进合成步骤和参数，由于溴素比科塞试剂便宜，与路线二相比，步骤1和2合成化合物3的成本大幅降低；
(2)本发明的步骤六的反应更加彻底，收率由发明专利US8742126B2的56％提高到86％；
(3)本发明的步骤七中的肼酯交换反应条件更温和，反应转化率高；
(4)本发明的步骤八不需要柱层析，容易纯化得到高纯产品，与路线二相比，工艺简单，稳定性好。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进行详细描述。
实施例1：将50g环丙甲基酮(0.60mol,1.0eq)溶解于300mL的甲醇中，控温在-5℃，缓慢滴加95.1g(0.60mol,1.0eq)液溴，保持温度在-5℃，反应2小时，反应液由橙黄色变成无色。反应后处理：加入300ml水和300mL甲基叔丁基醚，分液，有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到黄色液体2-溴代环丙基酮80.5g(0.49mol)，收率83％。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.00(s,2H),2.15-2.22(m,1H),1.14-1.08(m,2H),0.96-1.03(m,2H)。
上述反应的反应式如下：
实施例2：在反应瓶中加入470g 5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.30mol,1.0eq)，667g2-溴代环丙基酮(3.68mol,1.6eq),有机溶剂和碱试剂，有机试剂为3L甲苯，碱试剂为623g二异丙基胺乙胺(4.83mol,2.1eq),加热至110℃反应12个小时，TLC检测显示反应完毕(PE/EA＝10/1,产物Rf＝0.6，PE是石油醚，EA是乙酸乙酯)。反应后处理：冷却至室温，加入1.5升水和1.5升乙酸乙酯，分液，有机相依次用饱和氯化铵溶液(500mL)，饱和碳酸氢钠溶液(500mL)，饱和食盐水(500mL)各洗一次，无水硫酸钠(60g)干燥，旋干，用2L的石油醚/乙酸乙酯＝15/1的混合溶剂打浆，得到固体产物2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮486g(1.70mol)，收率75％。MS[M+1]+285.9。
上述反应的反应式如下：
实施例3：将480mL甲酸加入反应瓶中，控温在0℃，加入乙酸酐(257g,1.67mol,6.0eq)，冰浴保持反应体系温度，滴加360mL2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮(120g,0.42mol)的二氯甲烷溶液,控温在0℃，反应4小时。后处理：加入1L水，二氯甲烷(500ml)，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入水(500ml)，降温至0度，用50％氢氧化钠调节pH到8，分液，有机相用饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到油状产物N-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-N-(2-环丙基-2-氧乙基)甲酰胺128g(0.41mol)，收率97％。MS[M+1]+313.9。
上述反应的反应式如下：
实施例4：将120g N-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-N-(2-环丙基-2-氧乙基)甲酰胺(0.38mol,1.0eq)、乙酸(600mL)、294g乙酸铵(3.82mol,10.0eq)加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，LCMS显示反应完毕。反应后处理：加入1L水，乙酸乙酯(500ml)，分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，加入水(500mL)，降温至0℃，用50％氢氧化钠调节pH到8，分液，有机相用饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，拌样，过柱，最后用石油醚打浆，得到白色固体1-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-4-环丙基-1H-咪唑70g(0.24mol)，收率62％。MS[M+1]+296.9。
上述反应的反应式如下：
实施例5：将70g(0.24mol,1.0eq)1-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-4-环丙基-1H-咪唑溶于700mL四氢呋喃中，氮气置换，在-10℃～0℃的环境下，加入355mL(0.35mol,1.5eq)异丙基氯化镁(1mol/L)，反应一个小时，控温在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应后处理：加入500mL水，用乙酸乙酯洗两次，把水中部分杂质洗掉，水相用6M盐酸水溶液调节PH至5，有固体析出，搅拌，过滤，得到67.0g湿品，50℃鼓风烘干，得到45.0g(0.17mol)白色固体5-(4’-环丙基-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸，收率>95％。MS[M+1]+260.1。
上述反应的反应式如下：
实施例6：将4.6g(30.4mmol,1.0eq)6-氨基吡啶甲酸甲酯和7.9g(30.4mmol,1.0eq)5-(4’-环丙基-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸溶于碱性有机溶剂中，碱性有机溶剂是80mL(1.0mol,32.0eq)吡啶，随后反应体系控温在-10℃，滴加9.2g(60.2mmol,2.0eq)三氯氧磷，控温在-10℃以下，再搅拌半小时，反应完毕后，反应体系内倒入100mL冰水，有大量固体析出，抽滤，干燥得到10.1g(25.6mmol)淡黄色固体6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯，收率86％。MS[M+1]+395.1。
上述反应的反应式如下：
实施例7：将6.2g化合物7和5g水合肼溶于溶剂中，溶剂是60mL乙醇，加热至90℃，搅拌四小时，反应完毕后，真空下旋除反应体系中大部分乙醇，随后往反应瓶中倒入150mL冰水，200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干浓缩得到5.9g棕色油状物6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶酰肼，收率95％。LCMS[M+1]+395.1。
上述反应的反应式如下：
实施例8：在100mL茄形瓶中加入5.9g6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶酰肼、1.5mL乙酸、7.0g N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、11.0mL异丙胺、反应溶剂，反应溶剂是55.0mL甲苯，随后反应体系加热至90℃，搅拌10小时，反应完毕后，反应物在真空下旋去大部分溶剂，浓缩物中加入60mL冰水得悬浊液，打浆抽滤后，再用15mL甲基叔丁基醚冲洗三次，干燥得4.8g灰白色ASK1抑制剂(目标产物Selonsertib)，收率72％。LCMS[M+1]+446.1。
上述反应的反应式如下：
实施例9：与实施例1的不同之处在于，滴加液溴后，反应温度控制在-3℃。
实施例10：与实施例1的不同之处在于，滴加液溴后，反应温度控制在0℃。
实施例11：与实施例2的不同之处在于，碱试剂替换为碳酸钾。
实施例12：与实施例2的不同之处在于，碱试剂替换为质量比为1:1的碳酸钾和碳酸钠的混合物。
实施例13：与实施例2的不同之处在于，有机溶剂替换为乙腈。
实施例14：与实施例2的不同之处在于，有机溶剂替换为体积比为1:1的乙腈和二甲基亚砜的混合物。
实施例15：与实施例6的不同之处在于，6-氨基吡啶甲酸甲酯和三氯氧磷的当量比为1：1。
实施例16：与实施例6的不同之处在于，6-氨基吡啶甲酸甲酯和三氯氧磷的当量比为1：5。
实施例17：与实施例6的不同之处在于，碱性有机溶剂替换为三乙胺。
实施例18：与实施例6的不同之处在于，碱性有机溶剂替换为体积比为1:1的三乙胺和二异丙基乙胺的混合物。
实施例19：与实施例7的不同之处在于，溶剂替换为异丙醇。
实施例20：与实施例7的不同之处在于，溶剂替换为体积比为1:1的正丁醇和二甲基亚砜的混合物。
实施例21：与实施例7的不同之处在于，加热至80℃。
实施例22：与实施例7的不同之处在于，加热至100℃。
实施例23：与实施例8的不同之处在于，反应溶剂替换为乙腈。
实施例24：与实施例8的不同之处在于，反应溶剂替换为体积比为1:1的正丁醇和二甲基亚砜的混合物。
实施例25：与实施例8的不同之处在于，搅拌时间为2h。
实施例26：与实施例8的不同之处在于，搅拌时间为20h。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；
步骤二，向反应瓶中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；
步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；
步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；
步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在-10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；
步骤六，将6-氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在-10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；
步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；
步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；
其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中滴加液溴后，反应温度控制在-5～0℃。
3.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中的碱试剂选自二异丙基胺乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中的有机溶剂选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤六中的6-氨基吡啶甲酸甲酯和三氯氧磷的当量比为1：(1.0-5.0)。
6.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤六中的碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤七中的溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤七中加热至80～100℃。
9.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤八中的反应溶剂选自甲苯、乙腈、正丁醇、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤八中的搅拌时间为2～20h。
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Application publication date: 20190412 |