CN114230568B - 一种her2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。相对于现有技术，本发明的发明人在步骤(4)中，创新性地采用催化剂Pd(acac)2和配体L进行氨基化反应，反应位点单一，具有产率高的优点。本发明所述的合成路线及制备方法，其具有反应步骤短、每步反应位点单一、产率高的优势，同时，本发明所述的制备方法，其反应的后处理简单、纯化步骤中只采用打浆纯化即可，而避免使用昂贵的柱层析纯化，直接降低了反应成本，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。
背景技术
图卡替尼(Tucatinib，研发代号ARRY-380、ONT-380，商品名Tukysa)是一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有优秀的靶向选择性。2020年4月18日，美国FDA批准西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)开发的选择性HER2抑制剂图卡替尼上市，其与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。
图卡替尼的化学结构如式I所示：
然而，目前针对图卡替尼的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。相对于现有技术，本发明的发明人在步骤(4)中，创新性地采用催化剂Pd(acac)2和配体L进行氨基化反应，反应位点单一，具有产率高的优点。本发明所述的合成路线及制备方法，其具有反应步骤短、每步反应位点单一、产率高的优势，同时，本发明所述的制备方法，其反应的后处理简单、纯化步骤中只采用打浆纯化即可，而避免使用昂贵的柱层析纯化，直接降低了反应成本，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物图卡替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该制备工艺包括：
(1)使式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与钯/碳和氢气接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物和K2CO3、式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
发明人发现，利用本发明所述的制备工艺，其采用价格便宜的商售化合物作为起始原料，经过卤代反应、硝基还原、卤代反应、氨基化后，即可快速、有效地制备获得式I所示化合物图卡替尼。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、与式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌升温的反应温度为90℃～105℃，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物升温至100℃搅拌反应。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述打浆纯化采用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物(15.36g,100mmol)和K2CO3(15.20g,110mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物(16.85g,110mmol)和DMF(40mL)的混合液，升温至100℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(150mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量24.89g，收率92.1％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与Pd/C的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与Pd/C接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向式3所示化合物和有机溶剂中加入Pd/C，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1～2h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到式4所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物与Pd/C接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与Pd/C的质量比为1:(0.025～0.1)，优选式3所示化合物与Pd/C的质量比为1:0.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述有机溶剂为选自C1-C3的直链或者支链醇，优选所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇的至少一种。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述式3所示化合物与有机溶剂的质量体积比为1：(8～50)。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向式3所示化合物(7.5g)和甲醇(75ml)中加入Pd/C(10％,750mg)，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到固体6.30g，为式4所示化合物，收率94.5％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物。由此，可以提升式4所示化合物、K2CO3、与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.2)，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.0。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为45分钟～1.5h，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时。由此，可以提升式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为70℃～90℃，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物升温至80℃搅拌反应。由此，可以提升式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(16.58g,120mmol)加入搅拌中的DMF(250mL)中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物(20.96g,100mmol)和DMF(50mL)的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入水(500mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量37.58g，收率90.9％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：向式6所示化合物和二氧六环搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和配体L(式8所示化合物)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温搅拌反应，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(60mL)中，将析出的固体过滤收集后，用有机溶剂进行搅拌打浆纯化，过滤、干燥后得到固体，为式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物图卡替尼的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.1～1.6):(0.025～0.1):(0.05～0.2)，优选式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.5:0.05:0.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌的反应时间为18～32h，优选式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌的反应时间为24小时。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为75℃～95℃，优选式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物升温至90℃搅拌反应。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：向式6所示化合物(41.34g,100mmol)和二氧六环(410ml)搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物(17.12g,150mmol)、K3PO4·3H2O(39.35g,150mmol)、Pd(acac)2(1.52g,5mmol)和配体L(式8所示化合物)(5.06g,10mmol)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至90℃反应24h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(400mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体44.11g，为式I所示化合物图卡替尼，收率91.8％，HPLC纯度99.7％。
根据本发明的实施例，式I所示化合物图卡替尼的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法，其至少具有以下有益效果：本路线采用价格便宜的商售化合物作为起始原料，经过卤代反应、硝基还原、卤代反应、氨基化后，以合成目标化合物图卡替尼，总步骤是4步反应。其中，步骤(1)和步骤(3)均采用卤代反应，这两步的原料中反应位点单一、具有较高的产率，纯化方法简单。步骤(2)采用Pd/C还原，前三步反应具有操作简单，产率高的优点。步骤(4)的常规路线是将化合物6中的硝基还原成氨基后再与化合物7的卤化物(氨基换为卤素)进行卤代反应，这种路线的缺点是反应步骤多一步，反应位点相对较多，如化合物6中存在亚氨基，可能与卤素进行取代反应，造成反应产率较低。本发明的发明人创新性地在步骤(4)中采用催化剂Pd(acac)2和配体L进行氨基化反应，反应位点单一，具有产率高的优点。总之本发明所述的合成路线及制备方法，其具有反应步骤短、每步反应位点单一、产率高的优势，同时，本发明所述的制备方法，其反应的后处理简单、纯化步骤中只采用打浆纯化即可，而避免使用昂贵的柱层析纯化，直接降低了反应成本，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
室温下，将式1所示化合物(15.36g,100mmol)和K2CO3(15.20g,110mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物(16.85g,110mmol)和DMF(40mL)的混合液，升温至100℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(150mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量24.89g，收率92.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝271.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
室温下，将式1所示化合物(15.36g,100mmol)和K2CO3(13.82g,100mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物(15.31g,100mmol)和DMF(40mL)的混合液，升温至90℃搅拌反应2.5h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(150mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量23.97g，收率88.7％。
实施例3式3所示化合物的合成
室温下，将式1所示化合物(15.36g,100mmol)和K2CO3(17.97g,130mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物(15.31g,120mmol)和DMF(40mL)的混合液，升温至105℃搅拌反应1.5h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(150mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量24.59g，收率91.0％。
实施例4式4所示化合物的合成
向式3所示化合物(7.5g)和甲醇(75ml)溶液中加入Pd/C(10％,750mg)，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到固体6.30g，为式4所示化合物，收率94.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝241.2(M+1)+。
实施例5式4所示化合物的合成
向式3所示化合物(7.5g)和甲醇(375ml)溶液中加入Pd/C(5％,375mg)，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1.5h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到固体6.13g，为式4所示化合物，收率92.0％。
实施例6式4所示化合物的合成
向式3所示化合物(7.5g)和乙醇(60ml)溶液中加入Pd/C(2.5％,188mg)，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌2h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到固体5.96g，为式4所示化合物，收率89.4％。
实施例7式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(16.58g,120mmol)加入搅拌中的DMF(250mL)中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物(20.96g,100mmol)和DMF(50mL)的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入水(500mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量37.58g，收率90.9％。
LC-MS(APCI):m/z＝414.2(M+1)+。
实施例8式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(13.82g,100mmol)加入搅拌中的DMF(250mL)中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物(23.06g,110mmol)和DMF(50mL)的混合液，升温至70℃搅拌反应1.5h，反应毕，将反应液倒入水(500mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量36.67g，收率88.7％。
实施例9式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(17.97g,130mmol)加入搅拌中的DMF(250mL)中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物(25.15g,120mmol)和DMF(50mL)的混合液，升温至90℃搅拌反应45分钟，反应毕，将反应液倒入水(500mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量37.21g，收率90.0％。
实施例10式I所示化合物图卡替尼的合成
向式6所示化合物(41.34g,100mmol)和二氧六环(410ml)搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物(13.70g,120mmol)、K3PO4·3H2O(39.35g,150mmol)、Pd(acac)2(1.52g,5mmol)和配体L(式8所示化合物)(5.06g,10mmol)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至90℃反应24h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(400mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体44.1g，为式I所示化合物图卡替尼，收率91.8％，HPLC纯度99.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝481.3(M+1)+。
实施例11式I所示化合物图卡替尼的合成
向式6所示化合物(41.34g,100mmol)和二氧六环(400ml)搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物(11.42g,100mmol)、K3PO4·3H2O(29.29g,110mmol)、Pd(acac)2(760mg,2.5mmol)和配体L(式8所示化合物)(2.53g,5mmol)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至95℃反应18h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(400mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体42.0g，为式I所示化合物图卡替尼，收率87.4％，HPLC纯度99.1％。
实施例12式I所示化合物图卡替尼的合成
向式6所示化合物(41.34g,100mmol)和二氧六环(600ml)搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物(17.12g,150mmol)、K3PO4·3H2O(42.61g,160mmol)、Pd(acac)2(3.04g,10mmol)和配体L(式8所示化合物)(10.12g,20mmol)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至75℃反应36h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(400mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体43.3g，为式I所示化合物图卡替尼，收率90.1％，HPLC纯度99.4％。
实施例13式I所示化合物图卡替尼的合成
实施例13为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:2:2.5:0.2:0.4，且调节式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌的反应时间为15h。结果表明实施例13在技术效果上，相比于本发明实施例10～实施例12所述的式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.1～1.6):(0.025～0.1):(0.05～0.2)时的终产物，经实施例13得到的产物的纯度要降低、杂质增多，且实施例13造成了反应物原料实际的浪费，得到的目标化合物的收率并未得到提高。
向式6所示化合物(41.34g,100mmol)和二氧六环(600ml)搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物(22.83g,200mmol)、K3PO4·3H2O(66.58g,250mmol)、Pd(acac)2(6.08g,20mmol)和配体L(式8所示化合物)(20.24g,40mmol)，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至95℃反应15h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入水(400mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(200mL)搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体41.9g，为式I所示化合物图卡替尼，收率87.2％，HPLC纯度98.0％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (31)
1.一种式I所示化合物图卡替尼的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与钯/碳和氢气接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物和K2CO3、式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌升温的反应温度为90℃～105℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌升温的反应温度为100℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述打浆纯化采用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向式3所示化合物和有机溶剂中加入钯/碳，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1～2h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去钯/碳，滤液浓缩至干，得到式4所示化合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与钯/碳的质量比为1:(0.025～0.1)。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与钯/碳的质量比为1:0.1。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂为选自C1-C3的直链或者支链醇。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂为选自甲醇或乙醇的至少一种。
15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述式3所示化合物与有机溶剂的质量体积比为1：(8～50)。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.2)。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.0。
19.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为45分钟～1.5h。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时。
21.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为70℃～90℃。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为80℃。
23.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：向式6所示化合物和二氧六环搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温搅拌反应，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入60mL水中，将析出的固体过滤收集后，用有机溶剂进行搅拌打浆纯化，过滤、干燥后得到固体，为式I所示化合物。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.1～1.6):(0.025～0.1):(0.05～0.2)。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.5:0.05:0.1。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌的反应时间为18～32h。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌的反应时间为24小时。
29.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为75℃～95℃。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为90℃。
31.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将15.36g式1所示化合物和15.20g K2CO3加入搅拌中的240mL DMF中混合，再缓慢滴加含16.85g式2所示化合物和40mL DMF的混合液，升温至100℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入300mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂150mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量24.89g，收率92.1％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：向7.5g式3所示化合物和75ml甲醇中加入10％钯/碳750mg，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去钯/碳，滤液浓缩至干，得到固体6.30g，为式4所示化合物，收率94.5％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将24.03g式4所示化合物和16.58g K2CO3加入搅拌中的250mL DMF中混合，再缓慢滴加含20.96g式5所示化合物和50mL DMF的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入500mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂200mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量37.58g，收率90.9％；
在步骤(4)中，包括如下步骤：向41.34g式6所示化合物和410ml二氧六环搅拌的混合液中，依次加入17.12g式7所示化合物、39.35g K3PO4·3H2O、1.52g Pd(acac)2和5.06g式8所示化合物，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温至90℃反应24h，反应毕后，降温后处理，将反应液低温浓缩除去一半溶剂后倒入400mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂200mL搅拌打浆纯化30min，过滤、干燥后得到固体44.11g，为式I所示化合物图卡替尼，收率91.8％，HPLC纯度99.7％。
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