JP7333313B2 - 窒素含有複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用 - Google Patents

窒素含有複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用 Download PDF

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Description

本願は出願日が２０１７年０９月０１日の中国特許出願第２０１７１０７８０７７９．７号の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、窒素含有複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用に関する。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢまたはＨＥＲとも呼ばれる）ファミリーは４種類の受容体チロシンキナーゼを含み、それぞれＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）である。一部の研究者によって、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２の癌の進展における作用が既に証明され、頭、首および肺の扁平上皮癌においても高レベルのＥＧＦＲが発現される。全部の乳癌のうち、ＥｒｂＢ２の過剰発現が生じたものは３０％を占め、ほかのヒトの癌、たとえば結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺の癌にも関わる。ＥｒｂＢ２の過剰発現は転移や早期再発を含むほかの癌の予後不良にも関連する。
上皮成長因子受容体ファミリーは既に抗癌研究の盛んな分野で、たとえば、米国特許第６８２８３２０号明細書（特許文献１）では、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としていくつかの置換のキノリン系およびキナゾリン系の化合物が公開された。１９９８年に、ハーセプチン（ヒト化抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体）は米国で乳癌への使用が許可された。小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるザクティマ、タルセバ、タイケルブも市販が許可された。現在、ＥｒｂＢ２は既に乳癌および胃／食道癌の治療標的になっており、別の研究でも、ＥｒｂＢ２が卵巣癌の潜在的な治療標的であることが示された。同時に、数種類の新規なＥｒｂＢ２を標的とする薬物の単一または併用で治療する試験が行われており、そして近い将来はＥｒｂＢ２を標的とする治療に新しい改善をもたらすことが期待されている。
米国特許第６８２８３２０号明細書
ＥｒｂＢ２陽性乳癌はいまだ主に抗体治療で、十分に有効な小分子阻害剤（ラパチニブは市販が早かったが、その治療効果は満足できるものではない）はまだない。既に市販されたＥｒｂＢ２阻害剤および研究中のものは通常同時にＥＧＦＲにも阻害作用があるため、標的に関連するいくつかの毒性・副作用、たとえば下痢のような胃腸管の毒性・副作用、皮疹のような皮膚に関わる毒性・副作用が生じる。これらの毒性・副作用はセツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブおよびネラチニブの臨床試験のいずれにおいても認められ、通常、ＥＧＦＲ活性が強く阻害されるからとされている。ＥＧＦＲに対する化合物の阻害活性を低下させ、適切に化合物のＥｒｂＢ２に対する選択性を向上させると、有効に上記毒性・副作用の現象を緩和することができる。
そのため、本分野では、ＥｒｂＢ２に対して選択的な小分子阻害剤が切望されている。
本発明の解決しようとする課題は、既存の化合物は効果が劣るなどの欠陥があるため、窒素含有複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用を提供する。ＥｒｂＢ２チロシンキナーゼに対する当該化合物の阻害活性が高く、ＥｒｂＢ２高度発現のヒト乳癌細胞ＢＴ－４７４およびヒト胃癌細胞ＮＣＩ－Ｎ８７などに対して良い阻害活性を有する一方、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性が比較的に弱く、すなわち、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性を軽減させるＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２二重標的阻害剤か、選択的にＥｒｂＢ２を標的とする小分子阻害剤である。
本発明は、式Ｉで表される窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物またはその薬物前駆体を提供する。
Figure 0007333313000001
ただし、Ｅは「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」（たとえば「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基（その他はいずれもＣ原子である）」、または以下の二式が挙げられる。
Figure 0007333313000002
前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は、たとえば以下の式である。
Figure 0007333313000003
前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個でも、１個または２個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個でも、２個または３個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個でも、１個または２個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個でも、２個または３個でもよい。）である。
Ａは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－である。
ｎは０、１、２、３または４である。
すべてのＲ２は独立にハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、また、たとえば塩素）、あるいは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）である。
ＹはＮまたはＣＨである。
ＧはＮまたはＣ－ＣＮである。
ｍは１、２、３、４または５である（前記Ｒ３は縮合環における任意の位置に連結していてもよい）。
すべてのＲ３は独立にハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）、Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基（前記Ｒ３－０の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－０が存在する場合、任意の二つのＲ３－０は同じでも異なってもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」はたとえばＣ１－Ｃ４のアルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基またはｔ－ブトキシ基、さらにたとえばエトキシ基である。前記「Ｒ３－０置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」はたとえばＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－である。）、Ｒ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またピペリジル基、さらにピペリジン－１－イル基またはピペリジン－４－イル基＜下記の部分構造Ｑに対して＞でもよい。
Figure 0007333313000004
 前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位またはパラ位に位置してもよい。）、Ｒ３－２置換または無置換の５～７員のシクロアルケニル基（前記Ｒ３－２の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－２が存在する場合、任意の二つのＲ３－２は同じでも異なってもよい。前記「５～７員のシクロアルケニル基」はシクロヘキセニル基、またシクロヘキセン－１－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。すべてのＲ３－２は独立に「シクロアルケニル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタに位置してもよい。）、Ｒ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」（前記Ｒ３－３の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－３が存在する場合、任意の二つのＲ３－３は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルケニル基」、また１，２，５，６－テトラヒドロピリジル基、さらに１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－３は独立に「ヘテロシクロアルケニル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またパラ位に位置してもよい。）、Ｒ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」（前記Ｒ３－５の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－５が存在する場合、任意の二つのＲ３－５は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロアリール基」、またピラゾリル基またはフリル基でもよい。前記ピラゾリル基はピラゾール－５－イル基またはピラゾール－１－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記フリル基はフラン－２－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－５は独立に「ヘテロアリール基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタに位置してもよい。）、Ｎ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－（前記Ｒ３－６およびＲ３－７のうちの一つは水素でもよい。）、（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－（ここで、二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物、またたとえばＥ型でもよい。）、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ここで、二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物、またたとえばＥ型またはＺ型でもよい。）、あるいは、Ｒ３－１３－Ｏ－（たとえば下式）である。
Figure 0007333313000005
すべてのＲ３－０は独立にＣ１－Ｃ６アルコキシ基（たとえばＣ１－Ｃ４的アルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基またはｔ－ブトキシ基、さらにたとえばメトキシ基）である。
すべてのＲ３－１は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－またはＨ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－（前記Ｈ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」におけるＣ原子と連結している。前記Ｈ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－は前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」におけるＮ原子と連結している。）である。
すべてのＲ３－２は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
すべてのＲ３－３は独立にＨ２Ｃ＝ＣＲ３－３－１－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－またはＨ２Ｃ＝ＣＲ３－３－１－Ｃ（＝Ｏ）－である。すべてのＲ３－３－１は独立に水素またはハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）である。
すべてのＲ３－５は独立にアミノ基またはヒドロキシメチル基である。
すべてのＲ３－６およびＲ３－７は独立に水素、Ｒ３－６－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－６－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－６－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－６－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またピペリジル基、さらにピペリジン－３－イル基＜Ｎ原子に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子を介してＮ原子と連結していてもよい。すべてのＲ３－６－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基のＮ原子との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位に位置してもよい。）、あるいは、Ｒ３－６－２置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」（前記Ｒ３－６－２の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－６－２が存在する場合、任意の二つのＲ３－６－２は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルケニル基」、また４，５－ジヒドロオキサゾリル基、さらに４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル基＜Ｎ原子に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」はＣ原子を介してＮ原子と連結していてもよい。すべてのＲ３－６－２は独立に「ヘテロシクロアルケニル基のＮ原子との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位に位置してもよい。）である。すべてのＲ３－６－１は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。すべてのＲ３－６－２は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）である。
すべてのＺは独立に－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ２－である。すべてのＲ３－８およびＲ３－９は独立に水素、ヒドロキシ置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基（前記ヒドロキシ基の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「ヒドロキシ置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえば２－ヒドロキシエチル基である。）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基またはシクロブチル基、さらにたとえばシクロプロピル基）、あるいは、Ｒ３－８－１－Ｃ（＝Ｏ）－である。すべてのＲ３－８－１は独立にオキサＣ１－Ｃ６アルキル基（前記オキサの数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「オキサＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばメトキシメチル基である。）である。
すべてのＲ３－１０およびＲ３－１１は独立に水素、Ｒ３－１０－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－１０－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－１０－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－１０－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またテトラヒドロピロリル基またはモルホリル基でもよい。前記テトラヒドロピロリル基はテトラヒドロピロール－２－イル基＜二重結合に対して＞でもよい。前記テトラヒドロピロール－２－イル基は２Ｓ－テトラヒドロピロール－２－イル基、２Ｒ－テトラヒドロピロール－２－イル基またはこれらの混合物＜二重結合に対して＞でもよい。前記モルホリル基はモルホリン－３－イル基＜二重結合に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して二重結合と連結していてもよい。すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またオルト位に位置してもよい。）、あるいは、ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基（前記ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよく、複数のＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－が存在する場合、任意の二つのＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－は同じでも異なってもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばジメチルアミノメチル基である。）である。すべてのＲ３－１０－１、Ｒ３－１０－２およびＲ３－１０－３は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）である。
すべてのＲ３－１２は独立に水素またはハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）である。
すべてのＲ３－１３は独立に「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（たとえば「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またフリル基、またフラン－３－イル基＜酸素原子に対して＞、さらにたとえば下式である。
Figure 0007333313000006
 前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子を介してＯ原子と連結していてもよい。）である。
しかし、前記化合物Ｉは以下の化合物のいずれでもない。
Figure 0007333313000007
Figure 0007333313000008
Figure 0007333313000009
Figure 0007333313000010
Figure 0007333313000011
Figure 0007333313000012
Figure 0007333313000013
Figure 0007333313000014
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式ではない。
Figure 0007333313000015
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下記のいずれかある。
Figure 0007333313000016
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000017
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000018
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000019
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000020
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000021
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000022
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000023
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000024
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000025
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000026
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000027
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは、下式である。
Figure 0007333313000028
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｅが下式である場合、すべてのＲ３は独立にその定義におけるいずれの置換基でもよい。
Figure 0007333313000029
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｅが下式ではない場合、すべてのＲ３は独立に（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基でもよい。
Figure 0007333313000030
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ａは、－Ｏ－または－Ｓ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ａは、－Ｏ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｎは、１である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｎが１である場合、前記化合物Ｉは下式でもよい。
Figure 0007333313000031
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＹはＣＨである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＧはＮである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＧはＣ－ＣＮである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１または２である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍが１である場合、前記化合物Ｉは、下式でもよい。
Figure 0007333313000032
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍが２である場合、前記化合物Ｉは、下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000033
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」で、Ｒ３－３はＨ２Ｃ＝ＣＲ３－３－１－Ｃ（＝Ｏ）－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」とハロゲンである（すなわち、一方のＲ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」で、もう一方のＲ３はハロゲンで、下記においてもいずれも同様の意味である。）。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、すべてのＲ３は独立にＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」とハロゲンである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＮ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれ（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－とハロゲンである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれ（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＲ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれ（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＲ３－０置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
Figure 0007333313000034
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、前記Ｒ３はＲ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基である。
Figure 0007333313000035
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」である。
Figure 0007333313000036
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」とハロゲンである。
Figure 0007333313000037
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」である。
Figure 0007333313000038
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下記のいずれかで、Ｒ３はＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」とハロゲンである。
Figure 0007333313000039
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＮ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－である。
Figure 0007333313000040
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－である。
Figure 0007333313000041
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－とハロゲンである。
Figure 0007333313000042
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
Figure 0007333313000043
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＲ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
Figure 0007333313000044
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＲ３－０置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
Figure 0007333313000045
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｒ３におけるＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」、「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」、（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－、あるいは、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は化合物Ｉにおける下記部分構造のＮ原子（非Ｇ位）のパラ位に位置する。
Figure 0007333313000046
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｒ３のいずれも（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ではない場合、前記Ｅは下式でもよい。
Figure 0007333313000047
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－１置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000048
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｒ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基は、下式でもよい。
Figure 0007333313000049
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－３置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は下式でもよい。
Figure 0007333313000050
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－５置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000051
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記ＮＲ３－６Ｒ３－７－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000052
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000053
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、Ｒ３－１２がＨである場合、二重結合はＥ型が好ましい。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、Ｒ３－１２がハロゲンである場合、二重結合はＺ型が好ましい。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000054
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000055
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000056
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000057
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」で、下記のいずれかが好ましく、
Figure 0007333313000058
 Ａは－Ｏ－で、
ｎは１で、
ＹはＣＨで、
ＧはＮまたはＣ－ＣＮで、
ｍは１または２で、
すべてのＲ２は独立にハロゲン、または、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で、
すべてのＲ３は独立にＲ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｒ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｒ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基、Ｒ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」、Ｒ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」、Ｎ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－、（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－、あるいは、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で、
すべてのＲ３－３は独立にＨ２Ｃ＝ＣＲ３－３－１－Ｃ（＝Ｏ）－で、
すべてのＲ３－５は独立にアミノ基で、
すべてのＲ３－６およびＲ３－７は独立に水素、Ｒ３－６－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」で、
すべてのＺは独立に－Ｃ（＝Ｏ）－で、
すべてのＲ３－８およびＲ３－９は独立に水素、ヒドロキシ置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、あるいは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基で、
すべてのＲ３－１０およびＲ３－１１は独立に水素、Ｒ３－１０－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」で、下記のいずれかが好ましく、
Figure 0007333313000059
 Ａは－Ｏ－で、
ｎは１で、
ＹはＣＨで、
ＧはＮまたはＣ－ＣＮで、
ｍは１または２で、
すべてのＲ２は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基で、
すべてのＲ３は独立にＲ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、あるいは、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で、
すべてのＲ３－１０およびＲ３－１１は独立に水素、Ｒ３－１０－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Figure 0007333313000060
ここで、Ｅは「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」（たとえば「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基（その他はいずれもＣ原子である）」、下記のいずれかが挙げられる。
Figure 0007333313000061
 前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」はたとえば下記のいずれかである。
Figure 0007333313000062
 前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個でも、１個または２個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個でも、２個または３個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個でも、１個または２個でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個でも、２個または３個でもよい。）で、
Ａは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－で、
ｎは０、１、２、３または４で、
すべてのＲ２は独立にハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえば塩素）、あるいは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）で、
ＹはＮまたはＣＨで、
ＧはＮまたはＣ－ＣＮで、
ｍは１、２、３、４または５で（前記Ｒ３は縮合環における任意の位置に連結していてもよい）、
すべてのＲ３は独立にハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）、Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基（前記Ｒ３－０の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－０が存在する場合、任意の二つのＲ３－０は同じでも異なってもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」はたとえばＣ１－Ｃ４のアルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基またはｔ－ブトキシ基、さらにたとえばエトキシ基である。前記「Ｒ３－０置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」はたとえばＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－である。）、Ｒ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またピペリジル基、さらにピペリジン－１－イル基またはピペリジン－４－イル基＜下記の部分構造Ｑに対して＞でもよい。
Figure 0007333313000063
 前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位またはパラ位に位置してもよい。）、Ｒ３－２置換または無置換の５～７員のシクロアルケニル基（前記Ｒ３－２の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－２が存在する場合、任意の二つのＲ３－２は同じでも異なってもよい。前記「５～７員のシクロアルケニル基」はシクロヘキセニル基、またシクロヘキセン－１－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。すべてのＲ３－２は独立に「シクロアルケニル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタに位置してもよい。）、Ｒ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」（前記Ｒ３－３の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－３が存在する場合、任意の二つのＲ３－３は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルケニル基」、また１，２，５，６－テトラヒドロピリジル基、さらに１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－３は独立に「ヘテロシクロアルケニル基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またパラ位に位置してもよい。）、Ｒ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」（前記Ｒ３－５の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－５が存在する場合、任意の二つのＲ３－５は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロアリール基」、またピラゾリル基またはフリル基でもよい。前記ピラゾリル基はピラゾール－５－イル基またはピラゾール－１－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記フリル基はフラン－２－イル基＜部分構造Ｑに対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」はＣ原子またはＮ原子を介して部分構造Ｑと連結していてもよい。すべてのＲ３－５は独立に「ヘテロアリール基の部分構造Ｑとの連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタに位置してもよい。）、Ｎ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－（前記Ｒ３－６およびＲ３－７のうちの一つは水素でもよい。）、（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－（ここで、二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物、またたとえばＥ型でもよい。）、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ここで、二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物、またたとえばＥ型でもよい。）、あるいは、Ｒ３－１３－Ｏ－（たとえば下式）で、
Figure 0007333313000064
 すべてのＲ３－０は独立にＣ１－Ｃ６アルコキシ基（たとえばＣ１－Ｃ４的アルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基またはｔ－ブトキシ基、さらにたとえばメトキシ基）で、
すべてのＲ３－１は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－またはＨ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－（前記Ｈ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」におけるＣ原子と連結している。前記Ｈ２Ｃ＝Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－は前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」におけるＮ原子と連結している。）で、
すべてのＲ３－２は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で、
すべてのＲ３－３は独立にＨ２Ｃ＝ＣＲ３－３－１－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で、すべてのＲ３－３－１は独立に水素またはハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）で、
すべてのＲ３－５は独立にアミノ基またはヒドロキシメチル基で、
すべてのＲ３－６およびＲ３－７は独立に水素、Ｒ３－６－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－６－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－６－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－６－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またピペリジル基、さらにピペリジン－３－イル基＜Ｎ原子に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子を介してＮ原子と連結していてもよい。すべてのＲ３－６－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基のＮ原子との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位に位置してもよい。）、あるいは、Ｒ３－６－２置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」（前記Ｒ３－６－２の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－６－２が存在する場合、任意の二つのＲ３－６－２は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルケニル基」、また４，５－ジヒドロオキサゾリル基、さらに４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル基＜Ｎ原子に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」はＣ原子を介してＮ原子と連結していてもよい。すべてのＲ３－６－２は独立に「ヘテロシクロアルケニル基のＮ原子との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またメタ位に位置してもよい。）で、すべてのＲ３－６－１は独立にＨ２Ｃ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で、すべてのＲ３－６－２は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）で、
すべてのＺは独立に－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ２－で、すべてのＲ３－８およびＲ３－９は独立に水素、ヒドロキシ置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基（前記ヒドロキシ基の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「ヒドロキシ置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえば２－ヒドロキシエチル基である。）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基またはシクロブチル基、さらにたとえばシクロプロピル基）、あるいは、Ｒ３－８－１－Ｃ（＝Ｏ）－で、すべてのＲ３－８－１は独立にオキサＣ１－Ｃ６アルキル基（前記オキサの数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「オキサＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばメトキシメチル基である。）で、
すべてのＲ３－１０およびＲ３－１１は独立に水素、Ｒ３－１０－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（前記Ｒ３－１０－１の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞で、複数のＲ３－１０－１が存在する場合、任意の二つのＲ３－１０－１は同じでも異なってもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またテトラヒドロピロリル基またはモルホリル基でもよい。前記テトラヒドロピロリル基はテトラヒドロピロール－２－イル基＜二重結合に対して＞でもよい。前記テトラヒドロピロール－２－イル基は２Ｓ－テトラピロール－２－イル基、２Ｒ－テトラピロール－２－イル基またはこれらの混合物＜二重結合に対して＞でもよい。前記モルホリル基はモルホリン－３－イル基＜二重結合に対して＞でもよい。前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して二重結合と連結していてもよい。すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位、またオルト位に位置してもよい。）、あるいは、ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基（前記ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－の数は１個または複数＜たとえば２個、３個、４個または５個＞でもよく、複数のＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－が存在する場合、任意の二つのＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－は同じでも異なってもよい。前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基またはエチル基である。前記「ＮＲ３－１０－２Ｒ３－１０－３－置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」はたとえばジメチルアミノメチル基である。）で、すべてのＲ３－１０－１、Ｒ３－１０－２およびＲ３－１０－３は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基（たとえばＣ１－Ｃ４アルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基、さらにたとえばメチル基）で、
すべてのＲ３－１２は独立に水素またはハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またたとえばフッ素）で、
すべてのＲ３－１３は独立に「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」（たとえば「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」、またフリル基、またフラン－３－イル基＜酸素原子に対して＞、さらにたとえば下式で、
Figure 0007333313000065
 前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子を介してＯ原子と連結していてもよい。）で、
しかし、前記化合物Ｉは以下の化合物のいずれでもない。
Figure 0007333313000066
Figure 0007333313000067
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式ではない。
Figure 0007333313000068
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下記のいずれかである。
Figure 0007333313000069
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000070
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000071
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000072
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000073
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000074
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000075
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000076
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000077
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｅは下式である。
Figure 0007333313000078
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｅが下式である場合、すべてのＲ３は独立にその定義におけるいずれの置換基でもよい。
Figure 0007333313000079
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｅが下式ではない場合、すべてのＲ３は独立に（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基でもよい。
Figure 0007333313000080
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ａは－Ｏ－または－Ｓ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ａは－Ｏ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｎは１である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｎが１である場合、前記化合物Ｉは下式でもよい。
Figure 0007333313000081
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＹはＣＨである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＧはＮである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ＧはＣ－ＣＮである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１または２である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍが１である場合、前記化合物Ｉは下式でもよい。
Figure 0007333313000082
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍが２である場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000083
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」とハロゲンである（すなわち、一方のＲ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」で、もう一方のＲ３はハロゲンで、下記においてもいずれも同様の意味である。）。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、すべてのＲ３は独立にＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」とハロゲンである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３はＮ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれ（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－とハロゲンである。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは１で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
ｍは２で、Ｒ３はそれぞれ（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」である。
Figure 0007333313000084
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、前記Ｒ３はＲ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基である。
Figure 0007333313000085
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」である。
Figure 0007333313000086
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」とハロゲンである。
Figure 0007333313000087
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」である。
Figure 0007333313000088
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下記のいずれかで、Ｒ３はＲ３－５置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」とハロゲンである。
Figure 0007333313000089
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３はＮ（Ｒ３－６）（Ｒ３－７）－である。
Figure 0007333313000090
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－である。
Figure 0007333313000091
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－とハロゲンである。
Figure 0007333313000092
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
Figure 0007333313000093
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
化合物Ｉは下式で、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－とＲ１－Ｃ６アルコキシ基である。
Figure 0007333313000094
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｒ３におけるＲ３－３置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」、「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」、（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－、あるいは、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は化合物Ｉにおける下記部分構造のＮ原子（非Ｇ位）のパラ位に位置する。
Figure 0007333313000095
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
Ｒ３のいずれも（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ではない場合、前記Ｅは下式でもよい。
Figure 0007333313000096
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－１置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000097
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記Ｒ３－２置換または無置換の５～７員シクロアルケニル基は下式でもよい。
Figure 0007333313000098
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－３置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロシクロアルケニル基」は下式でもよい。
Figure 0007333313000099
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記「Ｒ３－５置換または無置換のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～３個の５～６員ヘテロアリール基」は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000100
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記ＮＲ３－６Ｒ３－７－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000101
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－８）（Ｒ３－９）Ｎ－（Ｚ）－ＨＣ＝ＣＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000102
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000103
一つの技術方案において、前記化合物Ｉにおける一部の置換基の定義は以下の通りで、未言及の置換基の定義はいずれも上記のいずれかの方案に記載の通りである。
前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかでもよい。
Figure 0007333313000104
前記化合物Ｉは以下の化合物のいずれでもよい。
Figure 0007333313000105
Figure 0007333313000106
Figure 0007333313000107
本発明に係る窒素含有複素環化合物は互変異性、構造異性および立体異性の現象を表すことができる。本発明は任意の互変・構造・立体異性形態およびその混合物を含む。
化合物Ｉは化学分野で公知の方法と類似する方法によって、特に本明細書に従って合成することができる。出発原料は、通常、市販品として、たとえばＡｌｄｒｉｃｈから購入されてもよく、あるいは当業者に公知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースから得られるもの）によって容易に製造することができる。
説明の便宜上、スキーム１－５では、本発明の化合物および重要中間体を製造する一般的な方法を示す。各反応工程のより詳しい説明について、以下の実施例の部分を参照する。当業者には、本発明の化合物を合成するには、ほかの合成経路が存在することが理解される。スキームおよび以下の検討で具体的な出発原料および試薬が記載されたが、ほかの出発原料および試薬に入れ替えて、容易に様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。また、下記のような方法によって製造される多くの化合物は本発明の公開に基づいて当業者によって公知の通常の化学的方法によってさらなる修飾を行われてもよい。
また、本発明は、前記化合物Ｉの製造方法であって、下記のいずれかのスキームである方法を提供する。
スキーム１
Figure 0007333313000108
前記化合物（４）において、Ｒ３は標準のスズキ反応、ヘック反応またはスティル反応によって連結することができる基が好ましい。
スキーム１では、本発明のキナゾリン化合物（４）の選択可能な合成経路が例として説明されたが、ここで、ＡおよびＥは本明細書で定義された通りである。スキーム１によれば、（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ヨードフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１）を化合物（２）と反応させ、４－フェニルアミノ－６－ヨードキナゾリン（３）を製造することができる。得られたヨードキナゾリン（３）に適切なオレフィン化合物とパラジウムを介するクロスカップリグ反応をさせて化合物４を得るが、パラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ホスフィン配位子および塩基で適切な有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエンにおいて処理を完成させることができる。
すなわち、化合物４の製造方法は、有機溶媒（たとえばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン）において、パラジウム触媒（たとえばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ （ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）、ホスフィン配位子および塩基の存在下で、化合物（３）を置換オレフィンとカップリグ反応させ、化合物（４）を得る工程を含む。
スキーム２
Figure 0007333313000109
前記化合物（７）において、Ｒ３は標準のスズキ反応、ヘック反応またはスティル反応によって連結することができる基が好ましい。
スキーム２では、本発明のキナゾリン化合物（７）の選択可能な合成経路が例として説明されたが、ここで、ＡおよびＥは本明細書で定義された通りである。スキーム２によれば、（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ヨードフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１）をホウ酸トリエチルと反応させ、化合物（５）を製造することができる。得られたホウ酸エステル化合物（５）に適切なハロゲン置換芳香環（またはハロゲン置換芳香族複素環）あるいはオレフィン化合物とパラジウムを介するクロスカップリグ反応をさせて化合物（６）を得るが、パラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ホスフィン配位子および塩基で適切な有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエンにおいて処理を完成させることができる。化合物（６）に適切なアニリン（２）と酸、たとえばＨＯＡｃの存在下で適切な有機溶媒、たとえば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）において縮合させ、キナゾリン化合物（７）を得る。スキーム２では、Ｎ－結合の化合物（７）の製造も説明された。これらの類似体は本分野で公知の標準のチャン・ラム反応条件で銅を介するホウ酸化合物とのクロスカップリグ反応によって化合物（８）から製造することができる。
すなわち、化合物７の製造方法は、有機溶媒（たとえばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン）において、パラジウム触媒（たとえばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）、ホスフィン配位子および塩基の存在下で、化合物（５）にハロゲン置換芳香環または芳香族複素環あるいはオレフィン化合物とカップリグ反応をさせて化合物（６）を得た後、化合物（２）と酸、たとえばＨＯＡｃの存在下で有機溶媒、たとえば酢酸イソプロピルにおいて縮合させて化合物（７）を得る工程を含む。
化合物７の製造方法は、銅触媒の存在下で、化合物（８）をホウ酸化合物とカップリグ反応させた後、化合物（２）と縮合させて化合物（７）を得る工程を含む。
スキーム３
Figure 0007333313000110
ここで、Ｒ’’はＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）－または（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－である。
前記化合物（１６）において、Ｒ’’は標準の酸塩基縮合反応によって連結することができる基が好ましい。
スキーム３では、本発明のキナゾリン化合物（１６）の選択可能な合成経路が例として説明されたが、ここで、ＡおよびＥは本明細書で定義された通りである。スキーム２によれば、ｐ－ニトロアニリン（９）を化合物（１０）と反応させ、化合物（１１）を製造することができる。得られた化合物（１１）を高温で分子内において閉環反応させて化合物（１２）を得、化合物（１２）を適切な塩化試薬、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリルなどと反応させ、化合物（１３）を得る。化合物（１３）にさらに適切なアニリン（２）と酸、たとえばＨＯＡｃの存在下で適切な有機溶媒、たとえば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）において縮合させ、キナゾリン化合物（１４）を得る。化合物（１４）のニトロ基は標準の還元方法、たとえば、Ｐｄ／ＣとＨ２、Ｐｄ／Ｃとヒドラジン、ＮｉとＨ２、Ｎｉとヒドラジン、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ、およびＨ２とＺｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｆｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＦｅ／ＨＯＡｃを使用することができる。Ｒ２がハロゲンである場合、還元はＰｔ／ＣとＮａＯＨおよびＨ２またはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌで実現させることができる。得られたアニリン（１５）はカルボン酸または酸塩化物と縮合反応させることによって、化合物（１６）を得ることができる。
すなわち、化合物７の製造方法は、有機溶媒（たとえばＤＣＭ、ＩＰＡｃまたはトルエン）において、酸の存在下（たとえばＨＯＡｃ）で、化合物（１３）を化合物（２）と反応させて化合物（１４）を得た後、ニトロ基をアミノ化合物（１５）に還元させ、さらに酸塩化物またはカルボン酸と縮合させて化合物（１６）を得る工程を含む。
スキーム４
Figure 0007333313000111
ここで、ＸはＨまたはＦである。Ｘ’’は、Ｘ＝Ｆの場合、Ｘ’’＝Ｃｌを、Ｘ＝Ｈの場合、Ｘ’’＝ＯＨを表す。＊はオレフィンと連結した炭素原子のキラル配置がＲ配置またはＳ配置またはこれらの混合物であることを表す。
スキーム４では、本発明のアクリルアミド側鎖が連結したキナゾリン（２４）の合成が例として説明されたが、ここで、ＡおよびＥは本明細書で定義された通りである。スキーム４によれば、７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（１７）は適切なアルコールと塩基性条件でまたはそのままでナトリウムアルコキシドと反応させることによって化合物（１８）を提供することができる。化合物（１８）を塩化試薬、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリルなどと反応させ、塩化物（１９）を得る。この塩化物（１９）を上記スキームに記載の方法によって化合物（２）と縮合させてキナゾリン化合物（２０）を得る。このキナゾリン化合物（２０）を水素化、酸アミン縮合反応させて化合物（２２）を提供する。化合物（２２）を有機塩基、たとえばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどの存在下で、適切なアルデヒド（単一の配置またはラセミ体）と反応させて化合物（２３）を得る。最後に、化合物（２３）における保護基、たとえばＢｏｃを、酸性、たとえばトリフルオロ酢酸の条件下で脱離させ、化合物（３７）を得た後、メチル化試薬、たとえばヨードメタン、硫酸ジメチルまたはホルムアルデヒド水溶液と、化合物が複数のメチル基で置換されないように、好ましくは還元アミン化を選択し、すなわち、ホルムアルデヒド水溶液／酢酸水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、化合物（２４）を提供する。
スキーム５
Figure 0007333313000112
ここで、ＸはＨまたはＦである。Ｘ’’は、Ｘ＝Ｆの場合、Ｘ’’＝Ｃｌを、Ｘ＝Ｈの場合、Ｘ’’＝ＯＨを表す。＊はオレフィンと連結した炭素原子のキラル配置がＲ配置またはＳ配置またはラセミ体であることを表す。
スキーム５では、本発明のアクリルアミド側鎖が連結したキナゾリン（２４）のもう一つの合成方法が例として説明されたが、ここで、ＡおよびＥは本明細書で定義された通りである。スキーム５によれば、スキーム４に記載の合成方法に従い、まずアクリルアミド側鎖が連結した化合物（２８）を合成し、さらに適切な化合物（２）と縮合させることによって、化合物（２４）を提供する。このような合成方法の利点は、並行に複数の適切な化合物（２）と反応させ、合成が困難な化合物（２）の使用量を減少させ、スキーム４にある塩基性条件、たとえばＮａＨの存在下で化合物（２）および化合物（２）が反応して得られる中間体に対する破壊を防止することができることにある。
また、前記化合物Ｉの製造方法はさらにスキームａを含んでもよい。
スキームａ
Figure 0007333313000113
スキームａでは、それぞれ塩化物（２９）および４－ヒドロキシニトロベンゼン（３０）またはフェノール化合物（３２）と４－フルオロニトロベンゼン（３３）からスキーム１～５に適するアニリン中間体（２ａ）を製造する方法が例として説明された。塩化物（２９）およびニトロフェノール（３０）またはフェノール化合物（３２）と４－フルオロ（またはクロロ）ニトロベンゼン（３３）は市販品または文献で既知のもの、あるいは標準方法で当業者によって製造できるものである。塩化物（２９）を置換されてもよい４－ヒドロキシニトロベンゼン（３０）と、あるいはフェノール化合物（３２）を４－フルオロ（またはクロロ）ニトロベンゼン（３３）と適切な塩基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で極性有機溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯにおいて高温で反応させることによって、カップリング産物（３１）を提供する。化合物（３１）のニトロ基は標準の還元方法、たとえば、Ｐｄ／ＣとＨ２、Ｐｄ／Ｃとヒドラジン、ＮｉとＨ２、Ｎｉとヒドラジン、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ、およびＨ２とＺｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＦｅ／ＨＯＡｃを使用することができる。Ｒ２がハロゲンである場合、還元はＰｔ／ＣとＮａＯＨおよびＨ２またはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌで実現させることができる。
スキームａでは、さらに、塩化物（２９）から直接アミノ化合物（３４）と適切な塩基、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で極性有機溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯにおいて高温で反応させることによって、スキーム１～５に適するアニリン中間体（２ａ）を提供することも例として説明された。
また、前記スキームａはさらにスキーム１およびスキーム２を含んでもよい。
スキーム１
Figure 0007333313000114
スキーム１では、スキームａに適する塩化物中間体（２９ａ）を製造する方法が例として説明された。置換のジクロロピリミジン（３５）をヒドラジンとたとえばアルコール溶媒において反応させることができる。その後、得られた化合物をカルボン酸等価体、たとえばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルおよび酸、たとえばＨＣｌ、ＨＯＡｃ、またはｐ－トルエンスルホン酸と反応させる。一つの実施例において、オルトギ酸トリメチルおよびｐ－トルエンスルホン酸で環化させ、トリアゾールを得る。
スキーム２
Figure 0007333313000115
スキーム１では、スキームａに適するフェノール化合物中間体（３２ａ）を製造する方法が例として説明された。置換のジクロロピリダジン（３６）から塩基性条件でヒドロキシピリダジン（３７）を得た後、ヒドラジンとたとえば１，４－ジオキサンにおいて反応させる。その後、得られた化合物をカルボン酸等価体、たとえばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルおよび酸、たとえばＨＣｌ、ＨＯＡｃ、またはｐ－トルエンスルホン酸と反応させる。一つの実施例において、オルトギ酸トリメチルおよびｐ－トルエンスルホン酸で環化させ、トリアゾールを得る。
化合物Ｉの製造に使用される合成方法のいずれにおいても、反応産物同士の分離または出発原料からの分離は有利である。本分野における通常の技術によって各工程または一連の工程の所望の産物を所望の均一の程度まで分離および／又は精製する。このような分離は、たとえば多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化またはクロマトグラフィー分離に関する。クロマトグラフィー分離は、多くの方法に関し、順相と逆相、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法と装置、分取薄層または厚層クロマトグラフィー法を含む。
適切な分離方法の選択は関わる化合物の性質、たとえば、クロマトグラフィー分離の場合の極性官能基の有無、多相抽出の場合の酸性および塩基性の媒体における物質の安定性などによる。当業者は最も所望の分離が実現できる技術を利用することができる。エナンチオマーの分離はキラルＨＰＬＣカラムによって分離することができる。
また、本発明は、以下に示される化合物２０、２１、２２、２３、３７、２６、２７、３８または２８を提供する。
Figure 0007333313000116
Ａ、Ｅ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＲｙの定義はいずれも前記通りである。
また、本発明は、薬物の製造における上記の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物またはその薬物前駆体の使用であって、前記薬物はＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療する疾患に用いられるものである使用を提供する。前記「選択的にＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療する疾患」は乳癌、胃癌などでもよい（たとえば、乳癌を治療するネラチニブは経口投与の不可逆ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２阻害剤が挙げられるが、ＥｘｔｅＮｅｔおよびＮＥｆＥＲＴＴの臨床試験を参照する）。
また、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造における、上記の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物またはその薬物前駆体の使用を提供する。前記ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤は選択的ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤でもよい。
また、本発明は、上記の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物またはその薬物前駆体と、少なくとも一つの医薬品添加剤とを含む薬物組成物を提供する。
前記窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物またはその薬物前駆体の投与量は、治療有効量でもよい。
前記医薬品添加剤の選択は施用の形態や作用の特徴にもよるが、通常、本分野における一般的な充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁助剤などでもよい。
前記薬物組成物は、経口投与、注射（静脈、筋肉、皮下および冠状動脈内）、舌下、経頬、経直腸、経尿道、経膣、経鼻、吸入または局所の経路によって施用されてもよいが、好適な経路は経口投与である。
本発明において、別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲にある以下の用語は下記の意味を有する。
用語「アルキル基」とは１～１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基（たとえばＣ１－Ｃ６アルキル基、またたとえばＣ１－Ｃ４アルキル基）である。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル基、１－オクチル基を含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル基」とは少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素ｓｐ２二重結合を含有する、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基（たとえばＣ２－Ｃ６アルケニル基、またたとえばＣ２－Ｃ４アルケニル基）で、かつ「シス」と「トランス」配置または「Ｅ」と「Ｚ」配置を有する基を含む。その実例は、ビニル基、アリル基、１－シクロペンテン－１－イル基、１－シクロペンテン－２－イル基、１－シクロペンテン－３－イル基、５－ヘキセニル基、１－シクロヘキセン－１－イル基、１－シクロヘキセン－２－イル基、および１－シクロヘキセン－３－イル基を含むが、これらに限定されない。
用語「アルキニル基」とは少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素ｓｐ三重結合を含有する、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基（たとえばＣ２－Ｃ６アルキニル基、またたとえばＣ２－Ｃ４アルキニル基）である。その実例は、エチニル基およびプロパギル基を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」、「炭素環基」、および「炭素環」とは、互いに入れ替えることができ、かつ３～１０個の炭素原子を有する１価の非芳香族の飽和または部分不飽和の環状炭化水素原子団（たとえばＣ３－Ｃ６シクロアルキル基）である。単環の炭素環原子団の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンテン－１－イル基、1－シクロペンテン－2－イル基、1－シクロペンテン－3－イル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセン－１－イル基、1－シクロヘキセン－2－イル基、1－シクロヘキセン－3－イル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基およびシクロドデシル基を含むが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル基」はさらに多環（たとえば、二環および三環）のシクロアルキル構造を含み、ここで、多環の構造は任意に飽和または部分不飽和のシクロアルキル基または複素環基またはアリール基またはヘテロアリール基と縮合した飽和または部分不飽和のシクロアルキル基を含む。７～１２個の原子を有する二環式炭素環は、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系、あるいは架橋環系、たとえばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンやビシクロ［３．２．２］ノナンのように配置されてもよい。
用語「ヘテロアルキル基」とは１～１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基（たとえばＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、またたとえばＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル基）で、そのうちの少なくとも一つの炭素原子がＮ、Ｏ、またはＳから選ばれるヘテロ原子に置き換えられ、かつここで、当該基は炭素基でもヘテロ原子基でもよい（すなわち、当該ヘテロ原子は当該基の途中または末端に位置してもよい）。用語「ヘテロアルキル基」はアルコキシ基およびヘテロアルコキシ基を含む。
用語「ヘテロアルケニル基」とは少なくとも一つの二重結合および２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基で、たとえばビニル基、プロペニル基などが挙げられるが、そのうちの少なくとも一つの炭素原子がＮ、Ｏ、またはＳから選ばれるヘテロ原子に置き換えられ、かつここで、当該基は炭素基でもヘテロ原子基でもよい（すなわち、ヘテロ原子は当該基の途中または末端に位置してもよい）。ヘテロアルケニル基は「シス」と「トランス」配置または「Ｅ」と「Ｚ」配置を有する原子団を含む。
用語「ヘテロアルキニル基」とは少なくとも一つの三重結合および２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基である。その実例は、エチニル基、プロパギル基などを含むが、これらに限定されず、そのうちの少なくとも一つの炭素原子がＮ、Ｏ、またはＳから選ばれるヘテロ原子に置き換えられ、ここで、当該原子団は炭素基でもヘテロ原子基でもよい（すなわち、ヘテロ原子は当該基の途中または末端に位置してもよい）。
用語「複素環」および「複素環基」とは、入れ替えて使用することができ、かつ３～８個の環原子を有する飽和および部分不飽和の炭素環基で、そのうちの少なくとも一つの環原子は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子はＣである。当該基は炭素基でもヘテロ原子基でもよい。用語「複素環基」はヘテロシクロアルコキシ基を含む。「複素環基」はさらにそのうちの複素環基が飽和、部分不飽和、または完全不飽和（すなわち、芳香族）の炭素環または複素環と縮合した基を含む。複素環基の実例は、ピロリジル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジル基、モルホリル基、４－チオモルホリル基、チオキサニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、２－ピロリニル基、３－ピロリニル基、インドリニル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、ジオキサニル基、１，３－ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル基、３Ｈ－インドリル基、キノリジジニル基およびＮ－ピリジルウレアを含むが、これらに限定されない。スピロ環の部分も当該定義の範囲内に含まれる。複素環基はＣ－結合でもＮ－結合でもよいが、可能なものであればよい。たとえば、ピロールから誘導される基はピロール－１－イル基（Ｎ－結合）でもピロール－３－イル基（Ｃ－結合）でもよい。また、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール－１－イル基（Ｎ－結合）でもイミダゾール－３－イル基（Ｃ－結合）でもよい。中では、２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の実例は、ジヒドロイソインドール－１，３－ジオニル基および１，１－ジオキソチオモルホリル基である。
限定ではなく、例として挙げると、炭素結合の複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位に、ピリダジンの３、４、５または６位に、ピリミジンの２、４、５または６位に、ピペラジンの２、３、５または６位に、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位に、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位に、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位に、アジリジンの２または３位に、アゼチジンの２、３または４位に、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位に、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位に結合している。炭素結合の複素環のほかの実例は、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、５－ピリジル基、６－ピリジル基、３－ピリダジル基、４－ピリダジル基、５－ピリダジル基、６－ピリダジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、６－ピリミジニル基、２－ピラジニル基、３－ピラジニル基、５－ピラジニル基、６－ピラジニル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、または５－チアゾリル基を含む。
限定ではなく、例として挙げると、窒素結合の複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位に、イソインドールまたはキシリレンジアミンの２位に、モルホリンの４位に、およびカルバゾールまたはβ－カルボリンの９位に結合している。より典型的に、窒素結合の複素環は、１－アジリジニル基、１－アゼチジル基、１－ピロリル基、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル基、および１－ピペリジル基を含む。
用語「アリール基」（単独で使用する場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは任意の安定した各環に多くとも７個の原子があってもよい単環式または二環式の炭素環で、そのうちの少なとも１つの環は芳香環である。上記アリール基の単位の実例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－インダニル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基やアセナフチル基を含む。もちろん、アリール置換基が二環式置換基で、かつその１つの環が非芳香環の場合、連結は芳香環を介するものである。
用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」（単独で使用する場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも一つの環は芳香環でかつＯ、ＮおよびＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内におけるヘテロアリール基は、アゼチジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基ピラジニル基、ピリダジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。以上の「ヘテロシクロアルキル基」の定義と同様のように、「ヘテロアリール基」は任意の窒素含有ヘテロアリール基のＮ－オキシド誘導体を含むことも理解される。ここで、ヘテロアリール置換基が二環式置換基で、かつ１つの環が非芳香環か、またはヘテロ原子を含まない場合、連結はそれぞれ芳香環または環におけるヘテロ原子を介するものであると理解される。
用語「アリールアルキル基」とは一つまたは複数のアリール基の部分（上記で定義された通りである）で置換されたアルキル基の部分（上記で定義された通りである）である。アリールアルキル基の実例は、アリール－Ｃ１－３－アルキル基を含み、たとえば、ベンジル基、フェニルエチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリールアルキル基」とはヘテロアリール基の部分（上記で定義された通りである）で置換されたアルキル基の部分（上記で定義された通りである）である。ヘテロアリールアルキル基の実例は、５員または６員アリール－Ｃ１－３－アルキル基を含み、たとえば、オキサゾリルメチル基、ピリジルエチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環アルキル基」とは複素環基の部分（上記で定義された通りである）で置換されたアルキル基の部分（上記で定義された通りである）である。複素環アルキル基の実例は、５員または６員複素環－Ｃ１－３－アルキル基を含み、たとえば、テトラヒドロピラニルメチル基が挙げられるが、これに限定されない。
用語「シクロアルキルアルキル基」とはシクロアルキル基の部分（上記で定義された通りである）で置換されたアルキル基の部分（上記で定義された通りである）である。シクロアルキルアルキル基の実例は、５員または６員シクロアルキル－Ｃ１－３－アルキル基を含み、たとえば、シクロプロピルメチル基が挙げられるが、これに限定されない。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む。
用語「オキソ」とは－ＣＨ２－を－Ｃ（＝Ｏ）－に置き換えることをいう。
用語「薬学的に許容される塩」とは、適切な非毒性の有機酸、無機酸、有機塩基または無機塩基と化合物Ｉからなる、化合物Ｉの生物活性を保つ塩を表す。前記有機酸は、本分野の通常の塩に形成可能な各有機酸でもよいが、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびサリチル酸のうちの一つまたは複数が好ましい。前記無機酸は、本分野の通常の塩に形成可能な各無機酸でもよいが、塩酸、硫酸およびリン酸のうちの一つまたは複数が好ましい。前記有機塩基は、本分野の通常の塩に形成可能な各有機塩基でもよいが、ピリジン系、イミダゾール系、ピラジン系、インドール系、プリン系、第三級アミン系およびアニリン系のうちの一つまたは複数が好ましい。前記第三級アミン系有機塩基は、トリエチルアミンおよび／またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。前記アニリン系有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンが好ましい。前記ピリジン系有機塩基は、ピリジン、メチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジンおよび２－メチル－５－エチルピリジンのうちの一つまたは複数が好ましい。前記無機塩基は、本分野の通常の塩に形成可能な各無機塩基でもよいが、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウムのうちの一つまたは複数が好ましい。前記アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムおよび／または水素化カリウムが好ましい。前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムのうちの一つまたは複数が好ましい。前記アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドおよびナトリウムｔ－ブトキシドのうちの一つまたは複数が好ましい。
用語「溶媒和物」とは、化合物Ｉと適切な溶媒からなる物質を表す。前記溶媒は、水または有機溶媒が好ましい。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は以下のことにある。ＥＲＢＢ２チロシンキナーゼに対する当該化合物の阻害活性が高く、ＥＲＢＢ２高度発現のヒト乳癌細胞ＢＴ－４７４およびヒト胃癌細胞ＮＣＩ－Ｎ８７などに対して良い阻害活性を有する一方、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性が比較的に弱く、すなわち、選択性が優れたＥＲＢＢ２を標的とする小分子阻害剤である。よって、臨床応用において、薬物のＥＧＦＲに関連する毒性・副作用を低下させ、有効に薬物の投与過程における安全域を大きくすることができる。
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
実施例１
Figure 0007333313000117
 Ｎ－（３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－シクロヘキセン－１－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：２－クロロ－６－ヒドラジノピリミジンの製造
２，６－ジクロロピリミジン（２５ｇ，１６７．８１ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、室温で撹拌しながらゆっくり水加ヒドラジン（２９．５ｇ，５０３．４４ｍｍｏｌ，８５％）を滴下し、滴下の過程で放熱して白色の固体が析出し、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残留物に水（５０ｍＬ）を入れて３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色の固体を２２．４ｇ得たが、収率は９２．３％であった。
工程Ｂ：７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
２－クロロ－６－ヒドラジノピリミジン（２１ｇ，１４５．２７ｍｍｏｌ）を２１０ｍＬのオルトギ酸トリメチルに分散させ、６０℃で一晩撹拌し、反応液が清澄になった。ｐ－トルエンスルホン酸（０．６ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で続いて１時間反応させた。減圧で溶媒を回転乾燥し、水（２０ｍＬ）を入れて３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して浅褐色の固体を９．２ｇ得たが、収率は４１％であった。
工程Ｃ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（４５０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、２－メチル－４－ニトロフェノール（５５０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム固体（５００ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応終了後、２０ｍＬの酢酸エチルを入れて撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して浅黄色の固体を５１０ｍｇ得たが、収率は６４．４６％であった。
工程Ｄ：７－（２－メチル－４－アミノフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（５１０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノール：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒に溶解させ、少量のラネーニッケルを入れ、水素ガスの保護下で反応させ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、そのままろ過し、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去して粗製品を４１０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ヨードフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
２－シアノ－４－ヨードアニリン（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミンに懸濁させ、この反応物を９０度で１時間撹拌した後、反応液を減圧で蒸発させて乾燥して褐色の油状物を１．２ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｆ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ヨードキナゾリン－４－アミンの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ヨードフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（３０６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリン（２４７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）を３ｍＬの酢酸イソプロピルに混合し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体が析出し、減圧でろ過し、３２０ｍｇの黄色固体を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｇ：（３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－シクロヘキセン－１－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－シクロヘキセン－１－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（２３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ヨードキナゾリン－４－アミン（４１０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れた。アルゴンガスの保護下で９０度に加熱して１８時間撹拌した。反応終了後、そのまま減圧で溶媒を除去し、酢酸エチルを入れて溶解させ、そして炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して製品を得たが、浅黄色の固体１００ｍｇで、収率は２４．９％であった。
工程Ｈ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（５－アミノ－１－シクロヘキセン－１－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
（３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－シクロヘキセン－１－イル）カルボン酸ｔ－ブチル（１９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）に入れ、反応液を６度で４．５時間撹拌した。反応液を減圧で蒸発させて乾燥し、粗製品の黄色油状物を１５６ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｉ：Ｎ－（３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－シクロヘキセン－１－イル）アクリルアミドの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（５－アミノ－１－シクロヘキセン－１－イル）キナゾリン－４－アミン（１５６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８８７μＬ，５．０９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（２４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合し、反応物を６度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で蒸発させて乾燥して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによる分離および分取液体クロマトグラフィーによる分離によって精製して黄色の固体を２１．０２ｍｇ得たが、収率は１２．３％であった。LC-MS: 519.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.21 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H)
実施例２
Figure 0007333313000118
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
工程Ａ：５－ブロモ－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２７ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（８４６ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた後、さらに４－ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を入れ、得られた反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して白色の固体を１３５ｍｇ得たが、収率は２４％であった。
工程Ｂ：（Ｅ）－（５－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
５－ブロモ－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１５２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１２６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。得られた混合物をアルゴンガスの保護下において、８５度で１６時間反応させ、反応液をろ過して得られた溶液をカラムクロマトグラフィーによって分離して白色の固体を１１０ｍｇ得たが、収率は７４％であった。
工程Ｃ：（５－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（５－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１１０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で２４時間撹拌した後、減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体を９７ｍｇ得たが、収率は５７％であった。
工程Ｄ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
（５－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（８７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して６１ｍｇの黄色の固体を得たが、収率は８６％であった。LC-MS: 451.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.92 (s, 1H), 9.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (dd, J = 2.4 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.07 (s,1H), 2.23(s, 3H)
実施例３
Figure 0007333313000119
 （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
２－アミノ－５－ブロモベンゾニトリル（１０００ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９３０ｍｇ，７．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９０ｍｇ，１５．１８ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２１ｍｇ，０．０５ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に混合し、混合物をアルゴンガスの保護下において８０度で１６時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解させ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色の固体を１４００ｍｇ得たが、収率は１００％であった。
工程Ｂ：（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１０００ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン（１．４ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０度に加熱して２時間撹拌した。反応を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して浅黄色の油状物を１６３０ｍｇ得たが、収率は１００％であった。
工程Ｃ：（Ｅ）－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ボロン酸の製造
（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１２００ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２５７０ｍｇ，１２．０２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を８度で１６時間撹拌した。反応物に２Ｎ希塩酸（３０ｍＬ）を入れ、混合物が清澄になり、８度で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが７～８になるように中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品であるオレンジ色の固体を７００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：（Ｒ，Ｅ）－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ボロン酸（２７０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８０μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に混合し、反応液を１５ｐｓｉの酸素雰囲気において、２５度で１６時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で蒸発させて乾燥して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによって分離して褐色の油状物を９２ｍｇ得たが、収率は４９．６％であった。
工程Ｅ：（Ｒ）－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｒ，Ｅ）－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）カルボン酸ｔ－ブチル（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（８３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に混合し、混合物を２５度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによって分離してオレンジ色の固体を７３ｍｇ得たが、収率は３７．３％であった。
工程Ｆ：（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（３－アミノピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
（Ｒ）－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）カルボン酸ｔ－ブチル（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）に入れ、反応液を８度で２．５時間撹拌した。反応液を減圧で蒸発させて乾燥して粗製品である褐色の油状物を６０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｇ：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（３－アミノピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合し、混合物を８度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をジクロロメタン（３ｍＬ）で溶解させ、氷酢酸（０．３ｍＬ）を入れ、反応液を１７度で４０時間撹拌した。反応液を減圧で蒸発させて乾燥して粗製品を得、粗製品を分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色の固体を５．８４ｍｇ得たが、収率は８．７２％であった。LC-MS: 522.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.11(m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H)
実施例４
Figure 0007333313000120
 １－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－プロペン－１－オンの合成
工程Ａ：（Ｅ）－４－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－４－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１０ｗｔ％）をメタノール（１５ｍＬ）に入れ、混合物を水素ガスの保護下において室温で１６時間反応させた後、反応液を珪藻土でろ過し、減圧で濃縮して黄色の油状物を１８５ｍｇ得たが、収率は９２％であった。
工程Ｂ：（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｅ）－４－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１８０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で２時間撹拌し、減圧で濃縮して得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減圧で濃縮して黄色の油状物を１２５ｍｇ得た。収率は９６％であった。
工程Ｃ：（Ｅ）－Ｎ’－（４－（１－アクリルピペリジン－４－イル）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１２５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０度でアクリルクロリド（６６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温に戻し、そして２時間撹拌し、反応終了後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して無色の油状物を８０ｍｇ得た。収率は５３％であった。
工程Ｄ：１－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－プロペン－オンの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（４－（１－アクリルピペリジン－４－イル）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（６２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で２４時間撹拌した後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体を６０ｍｇ得たが、収率は４６％であった。LC-MS: 507.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ9.78 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.8, 2.4Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J =12.4 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H),1.79-1.65 (m, 2H)
実施例５
Figure 0007333313000121
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｓ，Ｅ）－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ボロン酸（４３０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバミン酸ｔ－ブチル（３３０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４５０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６１ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に混合し、反応液を酸素ガスの保護下において室温で４８時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して褐色の油状物を２２０ｍｇ得たが、収率は３０％であった。
工程Ｂ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ’－（４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｓ，Ｅ）－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で３時間撹拌した後、減圧で濃縮して残留物を得、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減圧で濃縮して褐色の油状物を７６ｍｇ得たが、収率は１００％であった。
工程Ｃ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
アクリル酸（３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に入れ、混合物を１０分間撹拌した後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ’－（４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して褐色の油状物を６３ｍｇ得たが、収率は６９％であった。
工程Ｄ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの製造
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミド（６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に入れ、混合物を室温で２４時間反応させた後、減圧で濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣによって分離して黄色の固体を３０ｍｇ得たが、収率は３０％であった。LC-MS: 522.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ9.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H)
実施例６
Figure 0007333313000122
 １－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロ－２－プロペン－１－オンの合成
工程Ａ：（Ｅ）－４－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチル（１．４ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３００ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に混合した。アルゴンガスの保護下で１００度に加熱して６時間撹拌した。反応終了後、そのまま減圧で溶媒を蒸発させて除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して製品を得たが、灰色の固体１．０ｇで、収率は８４．４％であった。
工程Ｂ：４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－４－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチル（１．０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（１．０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６ｍＬ）を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）に混合し、混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物が生成し、反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによって分離して黄色の固体を６００ｍｇ得たが、収率は３８．６％であった。
工程Ｃ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
耐圧管に４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルバミン酸ｔ－ブチル（４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を入れ、そして１０％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン溶液を５ｍＬ入れ、室温で４時間反応させた。反応終了後、そのまま減圧で濃縮して粗製品（トリフルオロ酢酸塩）を７００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：１－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロ－２－プロペン－１－オンの製造
上記粗製品（７００ｍｇ）、２－フルオロアクリル酸（２５０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護下で５０度で１８時間撹拌した。反応終了後、そのまま減圧で溶媒を蒸発させて除去し、残留物を炭酸水素ナトリウムで洗浄して酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後、分取ＴＬＣによって分離し、浅黄色の固体を３３ｍｇ得たが、収率は８．７％であった。LC-MS: 523.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.60-8.59 (d, J=8 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.06-8.03 (d, J=12 Hz, 1H), 7.79-7.77 (d, J=8 Hz, 2H), 7.24-7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.40-5.24 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.86-3.84 (d, J=8 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
実施例７
Figure 0007333313000123
 （Ｒ）－１－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－プロペン－１－オンの合成
工程Ａ：（Ｒ，Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ボロン酸（３９０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５４６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２３７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混合し、混合物を酸素ガスの保護下において室温で２４時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して褐色の油状物を３３０ｍｇ得たが、収率は４９％であった。
工程Ｂ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（ピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｒ，Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧で濃縮して残留物を得、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減圧で濃縮して褐色の油状物を７０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（４－（（１－アクリルピペリジン－３－イル）アミノ）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
アクリル酸（２８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れ、混合物を１０分間撹拌した後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（ピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して褐色の油状物を４０ｍｇ得たが、収率は４８％であった。
工程Ｄ：（Ｒ）－１－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－プロペン－１－オンの製造
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（４－（（１－アクリルピペリジン－３－イル）アミノ）－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧で濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣによって分離して黄色の固体を１０ｍｇ得たが、収率は１５％であった。LC-MS: 522.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ9.68 (s, 1H), 9.32-9.21 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H),7.93-7.82 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94-6.61 (m, 0.5H, 0.5H), 6.23-6.03 (m, 1.5H, 0.5H), 5.76-5.50 (m, 0.5H, 0.5H), 4.56-3.94 (m, 0.5H, 1.5H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H)
実施例８
Figure 0007333313000124
 （Ｒ）－１－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－プロペン－１－オンの合成
実施例７の方法に従って製造したが、、（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを使用した。LC-MS: 262 [M/2+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 -7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 0.6H), 7.39 -7.31 (m, 1H), 7.30 (m, 0.4H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.91-6.84(m, 0.6H), 6.66-6.59 (m, 0.4H), 6.36-6.31 (m, 0.6H), 6.17-6.12 (m, 0.4H), 5.83-5.80 m, 0.6H), 5.58-5.55 (m, 0.4H), 4.81-4.78 (m,0.51H), 4.11-4.08 (m, 0.5H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.82 (m, 0.5H), 3.60 (m, 0.5H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H)
実施例９
Figure 0007333313000125
 Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノキナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｅ）－２－シアノ－３－（（４－ニトロフェニル）アミノ）アクリル酸エチルの製造
４－ニトロアニリン（２ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリル酸エチル（２．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に入れ、混合物を１２０度に加熱して１６時間反応させた後、ろ過して石油エーテルで洗浄し、浅緑色の固体を３．５ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：４－ヒドロキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
（Ｅ）－２－シアノ－３－（（４－ニトロフェニル）アミノ）アクリル酸エチル（８ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）をダウサムＡ（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ）熱伝達油に入れ、混合物をアルゴンガスの保護下において２５６度に加熱して７時間維持した後、室温に冷却し、石油エーテルで希釈し、ろ過して褐色の固体を５ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：４－クロロ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
４－ヒドロキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に入れ、混合物を１２０度で３時間反応させた後、室温に冷却し、減圧で濃縮して得られた残留物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液に分散させ、有機相が分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して黄色の固体を４９０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
４－クロロ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（４３５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）および４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（４５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に入れ、反応液を９０度で１６時間反応させた後、反応液を冷却してろ過して黄色の固体を７２０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－アミノキノリン－３－カルボニトリルの製造
４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（７００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、鉄粉（６２６ｍｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７７７ｍｇ，１４．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に入れ、混合物を８５度に加熱して４時間反応させた後、熱いうちにろ過し、ケーキを加熱されたメタノールで洗浄し、ろ液を合併して減圧で濃縮し、得られた残留物を加熱された酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分散させ、有機相が分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体を１９３ｍｇ得たが、収率は３０％であった。
工程Ｆ：Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－キノリン－６－イル）アクリルアミドの製造
４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－アミノキノリン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に入れ、０度でアクリルクロリド（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させて４時間撹拌し、減圧で濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して黄色の固体を３０ｍｇ得たが、収率は４４％であった。LC-MS: 463.2 [M+H]; 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ10.58 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.8,10.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)
実施例１０
Figure 0007333313000126
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（４－アミノ－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（２ｇ，１０．６２５ｍｍｏｌ）、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（２．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．１５２ｇ，４２．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２４４ｇ，６３．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に混合し、反応液を３０度で１６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、そしてジクロロメタン：メタノール混合溶媒（１０：１，４０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させて大部分の溶媒を除去し、固体が析出した。ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄して粗製品である白色の固体を２．５７ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：（Ｒ）－２－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（Ａ，１０００ｍｇ，２．７２９ｍｍｏｌ）を乾燥されたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、アルゴンガスの保護下において、水素化ナトリウム（２１８ｍｇ，５．４５９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を０度で３０分間撹拌した後、同温度に維持し、（Ｒ）－２－ホルミルピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（６５３ｍｇ，３．２７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。最終の反応物をゆっくり２０度に昇温させ、１．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色の固体を８２０ｍｇ得たが、収率は７３％であった。
工程Ｃ：（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－ピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ）－２－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（９６７ｍｇ，２．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．２ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を滴下し、反応液を２０度で２時間撹拌した。加圧で濃縮して粗製品であるオレンジ色の油状物を７３２ｍｇ得たが、トリフルオロ酢酸塩で、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
上記反応で得られた粗製品である（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－ピロール－２－イル）アクリルアミド（７３２ｍｇ，２．３５１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（２．３ｍＬ，３７質量％）を入れ、反応液を２０度で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５２ｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を入れ、最終の反応液を２０度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して浅黄色の固体を３９０ｍｇ得たが、収率は５１％であった。
工程Ｅ：４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
４－アミノ－２－メチルフェノール（２１２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１７６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に混合し、反応液を窒素ガスの保護下において１２０度で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製して褐色の固体を３０９ｍｇ得たが、収率は１００％であった。
工程Ｆ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルアニリン（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３ｍＬ）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に混合し、混合物を２０度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製して浅褐色の固体を２４．２７ｍｇ得たが、収率は３０．３％であった。LC-MS: 521.2[M+H]; 1H NMR (400MHz,DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H)
実施例１１
Figure 0007333313000127
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－オールの製造
２－アミノピリジン－４－オール（１．０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）および２－クロロアセトアルデヒド（３．７５ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ，４０％水溶液）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解させ、混合物を９０度で１６時間反応させた後、減圧で濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して無色の油状物を１．２ｇ得たが、収率は９９％であった。
工程Ｂ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの製造
１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．３８ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－オール（１．２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、反応液を８０℃で１６時間反応させた後、ろ過して減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体を３４０ｍｇ得たが、収率は１４％であった。
工程Ｃ：４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（６０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に入れ、反応液を水素ガスの保護下において室温で４時間反応させた後、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して無色の油状物を３００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジンピリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 520.1 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.65 (m, 5H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H)
実施例１２
Figure 0007333313000128
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 522.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88-7.75 (m, 3H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 6.78-7.72 (m, 1H), 6.37 (d, J=16 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 7H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H)
実施例１４
Figure 0007333313000129
 （Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリル酸の製造
原料としてＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ヨードキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１１０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に混合した後、８０度に加熱し、１６時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌しながらゆっくり水溶液（１０ｍｌ）を滴下し、固体が大量に析出し、ろ過し、少量の水でケーキを洗浄し、真空乾燥して灰白色の固体を４４０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：（Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミドの製造
（Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリル酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノエタノール（２５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を反応液に入れ、均一に振とうし、静置して層分離し、有機層を取り、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して浅黄色の固体を３０ｍｇ得たが、収率は２７．３２％であった。LC-MS: 483.2 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.66 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
実施例１５
Figure 0007333313000130
 （Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドの合成
実施例１４の方法に従って製造した。LC-MS: 467.2 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.62 (m, 4H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
実施例１６
Figure 0007333313000131
 （Ｅ）－３－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－シクロプロピルアクリルアミドの合成
実施例１４の方法に従って製造した。LC-MS: 479.2 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.59 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.86-0.73 (m, 2H), 0.65-0.52 (m, 2H)
実施例１７
Figure 0007333313000132
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－オールの製造
７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（４０００ｍｇ，１９．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴で０度に冷却し、ゆっくりナトリウムエトキシド（４０００ｍｇ，５８．７８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（２０ｍｌ）を反応液に滴下し、ゆっくり室温に昇温させ、１６時間撹拌した。氷水浴において、ｐＨ値が５～６になるように酢酸で反応液を調整し、ろ過し、真空乾燥して浅黄色の固体を４０００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：４－クロロ－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリンの製造
７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（４０００ｍｇ，１７．０１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５０ｍｌ）に溶解させ、撹拌しながら加熱して４時間還流させた。その後、反応液を減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させ、順に水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して淡黄色の固体を４０００ｍｇ得たが、収率は９２．７％で、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（２８５３ｍｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン（２０００ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１８０ｍｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間撹拌した。ろ過し、ろ駅にジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を入れ、有機層を取り分け、有機層を順に水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して淡黄色の固体を２８００ｍｇ得たが、収率は７７．８％であった。
工程Ｄ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１０００ｍｇ，２．１８２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、１匙のラネーニッケルを入れ、反応物を水素ガスの雰囲気において室温で２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で乾燥するまで濃縮して黄土色の固体を７００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
順にＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（７００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（６５０ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１００ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６８ｍｇ，９．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、５０度に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して粘稠状の固体を５００ｍｇ得たが、収率は５０．４５％であった。
工程Ｆ：（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペニル）ピロリジン－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（２４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０度に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（３２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を分けて反応液に入れ、３０分撹拌した。さらに（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１０２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温に自然昇温させ、続いて１時間撹拌した。反応液に５％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）を入れ、均一に振とうし、静置して層分離し、水相をさらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で１回抽出し、有機層を合併した後、順に水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して浅黄色の固体を１００ｍｇ得たが、収率は３８．８％であった。
工程Ｇ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペニル）ピロリジン－カルボン酸ｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を８％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に溶解させた。室温で２時間撹拌し、減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して浅黄色の固体を２０ｍｇ得たが、収率は５９．０７％であった。LC-MS: 552.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.46 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.48-1.86 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例１８
Figure 0007333313000133
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を分けて反応液に入れ、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して浅黄色の固体を３０ｍｇ得たが、収率は４８．７６％であった。LC-MS: 566.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50-1.85 (m, 4H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例１９
Figure 0007333313000134
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミンの製造
２－メチル－４－ニトロフェノール（３０００ｍｇ，２３．３４ｍｍｏｌ）、４－クロロピリジン－２－アミン（５４００ｍｇ，３５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０００ｍｇ，９２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥されたＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させ、１６０度で還流させながら４８時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル（６００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）を反応液に入れ、有機層を取り分け、順に水（２×２００ｍｌ）、飽和食塩水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して褐色の油状物（静置固形化）を３０００ｍｇ得たが、収率は５２．４％であった。
工程Ｂ：（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル）ホルムアミジンの製造
１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン（３９００ｍｇ，３２．７３ｍｍｏｌ）を４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（２０００ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、１１０度で還流させながら４時間撹拌した。室温に自然降温させ、減圧で濃縮して粗製品である褐色の油状物を２０００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの製造
（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル）ホルムアミジン（１２００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０度に降温させ、順にピリジン（１１００ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン－Ｏ－スルホン酸（８００ｍｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、室温に自然昇温させ後、６０度に加熱し、４時間撹拌した。室温に自然降温させ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を反応液に入れ、有機相層を順に水（２５０ｍｌ）、飽和食塩水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色の固体を５００ｍｇ得たが、収率は４６％であった。
工程Ｄ：４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケルを入れ、反応物を水素ガスの保護下において２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で濃縮して白色の固体を１６０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（１６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１６７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を反応瓶に入れた後、順に酢酸（０．８ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２．４ｍＬ）を入れ、室温で１６時間撹拌し、固体が大量に析出し、ろ過して淡黄色の固体を１９０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｆ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
原料としてＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケルを入れ、反応物を水素ガスの保護下において２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で乾燥するまで濃縮して黄色の固体を１７０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｇ：（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
順にＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（１８０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、５０度に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却し、減圧で濃縮して粘稠状の固体を２００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｈ：（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０度に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（３２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を分けて反応液に入れ、３０分撹拌した。さらに（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を反応液に滴下し、滴下終了後、反応液を室温に自然昇温させ、続いて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）を入れ、有機層を取り分け、水相をさらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で１回抽出し、有機層を合併した後、順に水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して浅黄色の固体を９０ｍｇ得たが、収率は４１．６％であった。
工程Ｉ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を８％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して浅黄色の固体を２０ｍｇ得たが、収率は４７．９％であった。LC-MS: 507.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93-7.67 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.46-4.24 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.49-1.84 (m, 4H)
実施例２０
Figure 0007333313000135
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１８の方法に従って製造した。LC-MS: 521.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97-7.70 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.51-1.86 (m, 4H)
実施例２１
Figure 0007333313000136
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノキノリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１９の方法に従って製造した。LC-MS: 532.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ9.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98-7.73 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.42-1.81 (m, 4H)
実施例２２
Figure 0007333313000137
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１７および１８の方法に従って製造した。LC-MS: 283.3 [M/2+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.57-1.90 (m, 4H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例２３
Figure 0007333313000138
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノキノリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１８の方法に従って製造した。LC-MS: 546.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95-7.72 (m, 2H), 7.40-7.14 (m, 3H), 7.03-6.81 (m, 2H), 6.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.05-3.50 (m, 2H), 3.20-2.95(m, 1H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45-1.85 (m, 4H)
実施例２４
Figure 0007333313000139
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：２－クロロ－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジンの製造
６－クロロピリジン－３－オール（１ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１３ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の懸濁液に１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．３２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を７０度で１６時間反応させ、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の油状物を１．８６ｇ得たが、収率は９１％であった。
工程Ｂ：５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミンの製造
２－クロロ－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン（１．５９１ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３４４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６５度で１時間撹拌した後、室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の油状産物を６２６ｍｇ得たが、収率は４２％であった。
工程Ｃ：６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの製造
２－アセトアルデヒド（４．４７ｇ，２２．７５ｍｍｏｌ，４．５ｍＬ）および５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（０．６２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を１００度に加熱して１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の油状物を０．６６ｇ得たが、収率は９７％であった。
工程Ｄ：４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．６６ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液にＰｄ／Ｃ（０．２６１ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を真空に吸引して水素ガスを導入し、操作を３回繰り返した後、室温で１．５時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、緑色の油状物を５１４ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 260.6 [M+H]/2検出値; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H)
実施例２５
Figure 0007333313000140
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：４－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジンの製造
水素化ナトリウム（１８９ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ，６０％）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、窒素ガスの保護下において、ベンジルアルコール（３７５ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を０度で３０分間撹拌した後、同温度に維持し、２－クロロ－４－ニトロピリジン（５００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。最終の反応液を加熱して１６時間還流させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を５５４ｍｇ得たが、収率は８０．０％であった。
工程Ｂ：（Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロピリジンの製造
４－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジン（４５４ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、水加ヒドラジン（７ｍＬ）を入れ、反応液を１２０度で３８時間撹拌した。反応液を減圧で蒸発乾燥して粗製品である灰白色の固体を４５０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：７－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの製造
（Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロピリジン（４５０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）に懸濁させ、反応液を加熱して１時間還流させた後、６０度に降温させ、ｐ－トルエンスルホン酸（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０度で１時間撹拌した。減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製してオレンジ色の固体を２１０ｍｇ得たが、収率は４４．２％であった。
工程Ｄ：［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－オールの製造
７－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２１０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を入れた。反応液を１５ｐｓｉの水素ガスの雰囲気において、２６度で２２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品である浅褐色の固体を１１９ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの製造
［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－オール（１１９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１３７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に混合し、反応液を８０度に加熱して１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を１１５ｍｇ得たが、収率は４８．３％であった。
工程Ｆ：４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１１５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。反応液を水素ガスの雰囲気において２６度で２．５時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品である褐色の油状物を３０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｇ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 521.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.46 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H)
実施例２６
Figure 0007333313000141
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ））－３－クロロアニリンは実施例１９の方法に従って製造したが、２－メチル－４－ニトロフェノールの代わりに２－クロロ－４－ニトロフェノールを使用した。
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドは実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 541.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.66 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 7H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H)
実施例２７
Figure 0007333313000142
 （Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（モルホリン－３－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
アルゴンガスの保護下において０℃で、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－カルボン酸（０．９ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（０．６９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、懸濁液が清澄になった。１時間後、溶液を－８０℃に冷却し、２分間内でＤＩＢＡＬ－Ｈ（８．２ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を－８０℃で２時間撹拌した。その後、順に水（１８μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１８μＬ）および水（４５μＬ）を入れた。混合物を０℃で１時間撹拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合併したろ液をそれぞれ水（１０ｍＬ×２）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮し、粗製品である黄色の油状物を６４１ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：３－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
アルゴンガスの保護下において、（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（０．６１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液を－８０℃に冷却した。１０分間内でＬｉＨＭＤＳ（２．５０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黄色の混合物を１．５時間撹拌した後、１０分間内で３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチル（０．７２ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を－８０℃で１時間撹拌し、ゆっくり室温に昇温して１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製し、目的の化合物を０．５１ｇ得たが、収率は７２％であった。
工程Ｃ：（Ｅ）－３－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
３－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチル（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６ｍＬ）の酢酸イソプロピル溶液（２ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。溶液に固体の炭酸水素ナトリウムおよび水（１ｍＬ）を入れてｐＨが７になるように調整した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製し、黄色の固体を０．０５４ｇ得たが、収率は７４％であった。
工程Ｄ：（Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（モルホリン－３－イル）アクリルアミドの製造
（Ｅ）－３－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔ－ブチル（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し、黄色の固体を９ｍｇ得たが、収率は５４％であった。LC-MS: 524.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 15.5, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 11.5, 9.6 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)
実施例２８
Figure 0007333313000143
 （Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（モルホリン－３－イル）アクリルアミドの合成
実施例２９の方法に従って製造した。LC-MS: 524.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 15.7, 2.5 Hz, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)
実施例２９
Figure 0007333313000144
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：６－クロロ－４－ヒドロキシピリダジンの製造
１００ｍＬの単口フラスコに、３，５－ジクロロピリダジン（８００ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を入れ、反応物を１００度に加熱して２時間撹拌した。濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して浅黄色の固体を５８０ｍｇ得たが、収率は８３．０９％であった。
工程Ｂ：６－ヒドラジノピリダジン－４－オールの製造
１００ｍＬの単口フラスコに、６－クロロ－４－ヒドロキシピリダジン（４２０ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、水加ヒドラジン（１０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を入れ、反応物を１３０度に加熱して８時間撹拌した後、粗製品を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：７－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンの製造
工程Ｂで得られた粗製品をギ酸（３０ｍＬ，８５％）に溶解させ、１３０度に加熱して一晩撹拌した。濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣによって分離・精製し、目的の化合物を１９０ｍｇ得たが、収率は３９．７５％であった。
工程Ｄ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンの製造
７－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（１７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（２５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において８０度に加熱して１８時間撹拌した。濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、目的の化合物を６０ｍｇ得たが、収率は１７．７５％であった。
工程Ｅ：７－（２－メチル－４－アミノフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、触媒量のラネーニッケルを入れ、水素ガスの雰囲気下において、室温で２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、粗製品を５０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｆ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
実施例１０の方法に従って製造した。LC-MS: 522.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 16.9, 8.7 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.84 (dt, J = 23.6, 11.8 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 4H), 2.09 (dt, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H)
実施例３０
Figure 0007333313000145
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの製造
１００ｍＬの単口フラスコに、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．０ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８ｇ，１８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．８ｇ，２８．５７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護の条件下においてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５０ｍｇ）を入れ、反応物を１００度に加熱して一晩撹拌した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して浅黄色の粗製品を１．４ｇ得たが、収率は５７．１４％であった。
工程Ｂ：１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オールの製造
１００ｍＬの単口フラスコに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．１３ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（１．３ｇ，２１．６７ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水（２．４５ｇ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、目的の化合物を４１０ｍｇ得たが、収率は６３．０８％であった。
工程Ｃ：１－メチル－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの製造
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール（３８０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（５００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において８０度に加熱して１８時間撹拌した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、目的の化合物を６１０ｍｇ得たが、収率は８４．２２％であった。
工程Ｄ：３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）アニリンの製造
１－メチル－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６１０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、触媒量のラネーニッケルを入れ、水素ガスの雰囲気下において室温で２時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で濃縮し、粗製品を５１０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
実施例９および１９の方法に従って製造した。LC-MS: 273.1 [M/2+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.46-1.79 (m, 4H)
実施例３１
Figure 0007333313000146
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１８の方法に従って製造した。LC-MS: 559.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.46-1.87 (m, 4H)
実施例１－４
Figure 0007333313000147
 Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４，６－ジアミノキナゾリンの合成
工程Ａ：２－クロロ－６－ヒドラジノピリミジンの製造
２，６－ジクロロピリミジン（２５ｇ，１６７．８１ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、室温で撹拌しながらゆっくり水加ヒドラジン（２９．５ｇ，５０３．４４ｍｍｏｌ，８５％）を滴下し、滴下の過程で放熱して白色の固体が析出し、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残留物に水（５０ｍＬ）を入れて３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色の固体を２２．４ｇ得たが、収率は９２．３％であった。
工程Ｂ：７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
２－クロロ－６－ヒドラジノピリミジン（２１ｇ，１４５．２７ｍｍｏｌ）を２１０ｍＬのオルトギ酸トリメチルに分散させ、６０℃で一晩撹拌し、反応液が清澄になった。ｐ－トルエンスルホン酸（０．６ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で続いて１時間反応させた。減圧で溶媒を回転乾燥し、水（２０ｍＬ）を入れて３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して浅褐色の固体を９．２ｇ得たが、収率は４１％であった。
工程Ｃ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（４５０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、２－メチル－４－ニトロフェノール（５５０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム固体（５００ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応終了後、２０ｍＬの酢酸エチルを入れて撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して浅黄色の固体を５１０ｍｇ得たが、収率は６４．４６％であった。
工程Ｄ：７－（２－メチル－４－アミノフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（５１０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノール：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒に溶解させ、少量のラネーニッケルを入れ、水素ガスの保護下で反応させ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、そのままろ過し、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去して粗製品を４１０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｅ：１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－アミノ）－３－（１－ヒドロキシ－２－メチル－ｎ－プロパン－２－アミノ）チオウレアの製造
７－（２－メチル－４－アミノフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２－シアノ－４－（３－１－ヒドロキシ－２－メチルイソプロパン－２－イル）チオウレイドフェニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（２４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に３ｍＬの酢酸および３０ｍＬの酢酸イソプロピルを入れ、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、固体の製品が大量に析出し、そのままろ過し、ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して比較的に純度の高い製品を２４５ｍｇ得たが、収率は６７．４２％であった。
工程Ｆ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４，６－ジアミノキナゾリンの製造
１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イルアミノ）－３－（１－ヒドロキシ－２－メチル－ｎ－プロパン－２－イルアミノ）チオウレア（２４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を入れて酢酸エチルで３回抽出し、抽出された有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、そのままろ過し、濃縮後、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して比較的に純度の高い製品を４０ｍｇ得たが、収率は１７．４８％であった。LC-MS: 481.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.46 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J=12Hz), 7.22 (d, 1H, J=8Hz), 6.96 (s,1H), 4.18 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)
実施例１－７
Figure 0007333313000148
 （Ｒ）－Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
工程Ａ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオウレイド）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
Ｎ’－（４－アミノ－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（５００ｍｇ，２．６５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、－８度でチオカルボニルジイミダゾール（７１３ｍｇ，４．００１ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を－５～－８度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノール（２６０ｍｇ，３．４６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下し、最終の反応液を室温で一晩撹拌した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製してオレンジ色の固体を８００ｍｇ得たが、収率は９８．６％であった。
工程Ｂ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオウレイド）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（１５０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水酸化ナトリウム（１１８ｍｇ，２．９５０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１８７ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して褐色の油状物を１５０ｍｇ得たが、収率は１００％であった。
工程Ｃ：（Ｒ）－Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（８０ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）を３ｍＬの酢酸イソプロピルに混合し、３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリン（７１ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧で蒸発乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して浅黄色の固体を２．１５ｍｇ得たが、収率は１．５６％であった。LC-MS: 467.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ8.92(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82(d, 1H, J=8 Hz), 7.77(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8 Hz), 7.51(d, 1H, J=8 Hz), 7.13(d, 1H, J=8 Hz), 6.90(s, 1H), 4.57(t, 1H, J=8 Hz), 4.29(m, 1H), 4.01(t, 1H, J=6 Hz), 2.25(s, 3H), 1.40(d, 3H, J=4 Hz)
実施例１－８
Figure 0007333313000149
実施例１－７の製造方法に従って製造したが、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールを（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールに変更した。LC-MS:467.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.44 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (m, 1H), 4.56 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 14.4, 6.7 Hz), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
実施例１－９
Figure 0007333313000150
 Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
工程Ａ：実施例１－７の製造方法に従って相応するチオウレアを製造したが、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールの代わりに２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを使用した。
工程Ｂ
氷水浴で冷却しながら、工程Ａで製造されたチオウレア（４８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。４０ｍＬの酢酸エチルを入れ、それぞれ２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を薄層クロマトグラフィーによって分離して黄土色の固体を２２ｍｇ得たが、収率は４７．５％であった。LC-MS: 497.80[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.90 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)
実施例１－１４
Figure 0007333313000151
 ２－メトキシ－Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン－６－イル］アリル］アセトアミドの合成
工程Ａ：Ｎ，Ｎ’－ジ－ｔ－ブトキシカルボニルアリルアミンの製造
アリルアミン（１．９ｇ，３３．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解させた後、ジメチルアミノピリジン（４０．６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、さらに炭酸ジ－ｔ－ブチル（８ｇ，３６．７０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧で蒸発乾燥した。１３ｍｌのアセトニトリルを入れて残留物を溶解させ、さらに順にジメチルアミノピリジン（４０．６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸ジ－ｔ－ブチル（８ｇ，３６．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を入れ、６０度に加熱し、４８時間撹拌した。室温に自然冷却し、反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水相をさらにジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品をクロマトグラフィーカラムによって分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）、２ｇの無色の油状物を得たが、収率は２３％であった。
工程Ｂ：Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン－６－イル］アリル］カルバミン酸ｔ－ブチルの製造
原料として６－ヨード－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミン（２５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－ｔ－ブトキシカルボニルアリルアミン（１７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合溶媒に混合した後、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で蒸発乾燥した粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離・精製して無色の固体を１４０ｍｇ得たが、収率は４４．４％であった。
工程Ｃ：６－［（Ｅ）－３－アミノ－１－プロペニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル］キナゾリン－４－アミンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン－６－イル］アリル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの５％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン溶液に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、粗製品を９３ｍｇ得たが、収率は１００％で、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：２－メトキシ－Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン－６－イル］アリル］アセトアミドの製造
氷水浴で冷却しながら、メトキシ酢酸（２４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に順に６－［（Ｅ）－３－アミノ－１－プロペニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル］キナゾリン－４－アミン（９３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１－エチル（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を入れ、反応液をゆっくり室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応液に５０ｍｌの酢酸エチルを入れた後、順に水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品を１０ｍｌの（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）混合溶媒で撹拌・混合して浅黄色の固体を４３ｍｇ得たが、収率は３８．７％であった。LC-MS: 496.9 [M+H]; 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.58-8.54 (m, 3H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.55-6.48 (m, 1H), 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
実施例１－１６
Figure 0007333313000152
 Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミドの合成
工程Ａ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－ニトロキナゾリン（０．５２２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を乾燥して粗製品を得、粗製品を飽和炭酸ナトリウム水溶液において３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥して褐色の固体を７００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（７０ｍｇ）を入れ、水素ガスの条件下において室温で一晩撹拌した。ろ過し、ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧で蒸発させて乾燥して粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色の固体を４００ｍｇ得たが、収率は６２％であった。
工程Ｃ：Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミドの製造
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（２８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、５０度で２時間反応させた。反応液を減圧で蒸発乾燥した後、水を入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して浅黄色の固体を４０ｍｇ得たが、収率は３５％であった。LC-MS: 457.9 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.91 (s, 1H), 5.97-5.85 (m, 1H), 5.37 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.27 (s, 3H)
実施例１－１９
Figure 0007333313000153
 Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
工程Ａ：７－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１０００ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（９８４ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７００ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、９５度で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで２時間乾燥した。ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって分離して淡黄色の固体を３００ｍｇ得たが、収率は１７．１％であった。
工程Ｂ：３－フルオロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリンの製造
７－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を入れ、アルゴンガスで３回置換し、水素ガスの雰囲気において、室温で３時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で濃縮して粘稠状の固体を２４０ｍｇ得たが、収率は１００％で、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）-3-フルオロフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
３－フルオロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリン（２６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ’－［２－シアノ－４－［（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（３０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を反応瓶に入れた後、順に酢酸（０．９ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２．７ｍＬ）を入れ、反応物を室温で４８時間撹拌した。減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品を薄層クロマトグラフィーによって分離・精製して油状物を９００ｍｇ得た後、さらに酸性分取ＨＰＬＣによって分離・精製して淡黄色の固体を１２０ｍｇ得たが、収率は２３．２％であった。LC-MS: 485.9 [M+H]; 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.70 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
実施例１－２１
Figure 0007333313000154
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フラン－２－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
工程Ａ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フラン－２－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ヨードキナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、フラン－２－ボロン酸（３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、反応物を８０度に加熱して１８時間撹拌した。ろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧で溶媒を蒸発させて除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して製品を２５．８０ｍｇ得たが、収率は２９．４％であった。LC-MS: 435.9 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=4.0Hz), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.21 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H, J=8.0, 4.0Hz), 2.28 (s, 3H)
実施例１－２４
Figure 0007333313000155
 Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（５－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
実施例１－７の方法に従って製造したが、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールの代わりに１－アミノ－２－プロパノールを使用した。LC-MS: 468.2[M+H]+検出値。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H),9.57 (s, 1H), , 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
実施例１－４５
Figure 0007333313000156
 （Ｒ）－Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
実施例１－７の方法に従って製造したが、（Ｒ）－１－アミノ－１－プロパノールの代わりに（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチル－１－ブタノールを使用した。LC-MS: 496.2[M+H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.67(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.05 (br, s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.18(d, 1H, J=12.0 Hz), 7.12(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.43(t, 1H, J=8.0 Hz), 4.13(t, 1H, J=8.0 Hz), 2.19(s, 3H), 1.75-1.67(m, 1H), 0.95(d, 3H, J=4.0 Hz), 0.89(d, 3H, J=4.0 Hz)
実施例１－５７
Figure 0007333313000157
 （Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）－２－クロトンアミドの合成
実施例１－１６の方法に従って製造したが、２－フルオロアクリル酸の代わりにＮ，Ｎ－ジメチル－２－クロトン酸を使用し、アルゴンガスの保護下において室温で３８時間撹拌した。LC-MS: 495.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J=16.0 Hz), 3.70 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.70 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)
実施例１－６０
Figure 0007333313000158
 （５－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フラン－２－イル）メタノールの合成
工程Ａ：（５－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フラン－２－イル）メタノールの製造
５０ｍＬ単口フラスコに５－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フラン－２－カルボアルデヒド（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに入れた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して製品を１８．５ｍｇ得たが、収率は２３．１％であった。LC-MS: 466.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59-8.58 (m, 2H), 8.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.81 (m, 3H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.53 (d, 1H, J=4.0 Hz), 5.34 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
実施例１－７８
Figure 0007333313000159
 Ｎ４－［３－クロロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
工程Ａ：７－（２－クロロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの製造
２－クロロ－４－ニトロフェノール（１０００ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（９００ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、９５度で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで２時間乾燥した。ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって分離して淡黄色の固体を３００ｍｇ得たが、収率は１８．９％であった。
工程Ｂ：３－クロロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリンの製造
７－（２－クロロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を入れた後、０度に降温させ、亜鉛粉（４４８ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガスで置換した後、室温に昇温させ、１６時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で蒸発乾燥して黄色の固体を６８ｍｇ得たが、収率は７５．８％で、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：Ｎ４－［３－クロロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル］－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
実施例１－１９の方法に従って製造したが、３－フルオロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリンの代わりにおよび３－クロロ－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリンを使用した。LC-MS: 501.8[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.69 (s, 1H),8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
実施例１－８０
Figure 0007333313000160
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
工程Ａ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ヨードキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、（１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）ボロン酸（８１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、反応物を８０度に加熱して４８時間撹拌した。ろ過し、減圧で蒸発乾燥して粗製品を得、酸性分取ＨＰＬＣによって分離・精製して固体を１５ｍｇ得たが、収率は１１．４％であった。LC-MS: 435.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30-8.09 (m, 1H), 7.85-7.68 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)
実施例１－８３
Figure 0007333313000161
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
工程Ａ：（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの製造
（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ヨードフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール（１４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１１０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、反応物を８０度に加熱して１６時間撹拌した。ろ過し、シリカゲルカラムによって分離・精製して固体を２２０ｍｇ得たが、収率は９２．０５％であった。
工程Ｂ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
実施例１－７の方法に従って製造したが、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンの代わりに（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（１Ｈ－ピロール－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジンを使用し、室温で４８時間撹拌した。LC-MS: 435.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 9.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47-6.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)
実施例１－９３
Figure 0007333313000162
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
順にＮ－［４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（２７６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７２ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４５ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、５０度に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応液に入れ、均一に振とうし、静置して層分離し、有機層を取り、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して粘稠状の固体を３５０ｍｇ得たが、収率は８８．６％であった。
工程Ｂ：（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（１２３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０度に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を分けて反応液に入れ、３０分撹拌した。さらに（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１３２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温にゆっくり昇温させ、続いて２時間撹拌した。反応液に５％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を入れ、均一に振とうし、静置して層分離し、有機層を取り、さらに水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で有機層を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して浅黄色の固体を２２５ｍｇ得たが、収率は６９．４％であった。
工程Ｃ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－３－オキソ－１－プロペン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を８％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で４時間撹拌し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取ＨＰＬＣによって分離・精製して淡黄色の固体を６０ｍｇ得たが、収率は７１．８％であった。LC-MS: 508.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96-7.59 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.50-4.22 (m, 1H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26-2.06 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 1H)
実施例１－９４
Figure 0007333313000163
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１６ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を分けて反応液に入れ、室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮して粗製品を得、分取ＨＰＬＣによって分離・精製して淡黄色の固体を８０ｍｇ得たが、収率は８６．８％であった。LC-MS: 522.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97-7.62 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H),3.76-3.60 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.86 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.50- 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 1H)
実施例１－９６
Figure 0007333313000164
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１－９３の方法に従って製造したが、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを使用した。LC-MS: 508.25[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06-7.66 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.49- 2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 1H)
実施例１－９７
Figure 0007333313000165
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド
実施例１－９４の方法に従って製造した。LC-MS: 522.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.99-7.64 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.60-2.22 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H)
実施例１－９８
Figure 0007333313000166
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロアニリン（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（２２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．２ｍＬ）、酢酸イソプロピル（３．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応物を室温で４８時間撹拌した。固体の製品が大量に析出し、そのままろ過し、ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して比較的に純度の高い製品を２９０ｍｇ得たが、収率は９１．６％であった。
工程Ｂ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
原料としてＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１小匙のラネーニッケルを入れ、アルゴンガスで３回置換し、反応液を１５ｐｓｉの水素ガスの雰囲気において４時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で乾燥するまで濃縮して黄土色の固体を２４０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例１－９３の方法に従って製造したが、Ｎ－［４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル］キナゾリン－４，６－ジアミンの代わりにＮ－［４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル］キナゾリン－４，６－ジアミンを使用した。
そして実施例１－９４の方法に従って最終の産物を製造した。LC-MS: 543.2[M+H]; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.43 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98-7.70 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H)
実施例１－１２４
Figure 0007333313000167
Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
実施例１－１６の方法に従って製造したが、２－フルオロアクリル酸の代わりにアクリル酸を使用した。LC-MS: 438.9 [M+H]; 1H NMR(DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=8.0, 2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H, J=16.0, 8.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J=16.0 Hz), 5.85 (dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz), 2.16 (s, 3H)
実施例１－１２５
Figure 0007333313000168
 Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロキナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミドの合成
工程Ａ：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－フルオロキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を入れ、アルゴンガスで３回置換し、水素ガスの雰囲気において室温で１６時間撹拌した。珪藻土でろ過し、減圧で濃縮して褐色の固体を１００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロキナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミドの製造
実施例１－１６の方法に従って製造したが、５０℃で１６時間撹拌した。LC-MS: 474.8 [M+H]; 1H NMR(DMSO): δ 10.6 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=12.0, 4.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=12.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=12.0 Hz), 7.16 (s, 1H), 5.81 (dd, 1H, J=48.0, 4.0 Hz), 5.56 (dd, 1H, J=16.0, 4.0 Hz), 2.19 (s, 3H)
実施例１－１２６
Figure 0007333313000169
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
実施例１－１９の方法に従って製造したが、２－フルオロ－４－ニトロフェノールの代わりに２，６－ジメチル－４－ニトロフェノールを、炭酸水素ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウムを使用し、８０度で１６時間撹拌した。LC-MS: 495.9 [M+H]; 1H NMR(DMSO): δ 9.65 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.29 (s, 6H)
実施例１－１２７
Figure 0007333313000170
 Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミドの合成
工程Ａ：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却した。ナトリウムエトキシド（１２０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（４７０ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液を調製した。０℃に維持しながら、調製されたナトリウムエトキシドのエタノール溶液を上記の反応物に滴下し、最終の混合物を室温に昇温させて２時間撹拌した後、上記粗製品（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温させて１８時間撹拌し、減圧で濃縮して粗製品である褐色の固体を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例１－１６の方法に従って製造したが、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの代わりにＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンを使用した。LC-MS: 500.8 [M+H]。
実施例１－１１１
Figure 0007333313000171
 Ｎ４－［２，３－ジメチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）フェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの合成
実施例１－１９の方法に従って製造したが、２－フルオロ－４－ニトロフェノールの代わりに２，３－ジメチル－４－ニトロフェノールを、炭酸水素ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウムを使用し、８０度で１６時間撹拌した。LC-MS: 495.9[M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.28 (s, 6H)
実施例３２
Figure 0007333313000172
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル）－３－（ピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：３－エトキシ－４－ニトロアニリンの製造
３－フルオロ－４－ニトロアニリン（２ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）をナトリウムエトキシド（３．４８ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品である黄色の固体を２．１２ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：（Ｅ）－２－シアノ－３－（（３－エトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アクリル酸エチルの製造
３－エトキシ－４－ニトロアニリン（２．１２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリル酸エチル（１．９７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に混合し、１３０度で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過して粗製品である黄色の固体を２．５ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｃ：７－エトキシ－４－ヒドロキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
（Ｅ）－２－シアノ－３－（（３－エトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アクリル酸エチル（２．５ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）をダウサムＡ（５０ｍＬ）に懸濁させ、２５６度でアルゴンガスの保護下において１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、石油エーテルで希釈し、ろ過して粗製品である褐色の固体を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して褐色の固体を４３０ｍｇ得たが、収率は２０％であった。
工程Ｄ：４－クロロ－７－エトキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
７－エトキシ－４－ヒドロキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（４３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（８ｍＬ）に溶解させ、１１０度で７時間撹拌した。反応液を減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに懸濁させ、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を３４４ｍｇ得たが、収率は７４．７％であった。
工程Ｅ：４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリルの製造
４－クロロ－７－エトキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（３４４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）アニリン（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に混合し、９０度で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過して粗製品である黄色の固体を６００ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｆ：４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－アミノ－７－エトキシキノリン－３－カルボニトリルの製造
４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシ－６－ニトロキノリン－３－カルボニトリル（５４０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１００ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を入れ、混合物を水素ガスの雰囲気において室温で５時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して褐色の固体を５００ｍｇ得たが、収率は９８．７１％であった。
工程Ｇ：（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５４４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、４０度に加熱し、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（４９４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を入れ、反応物を４０度で３０分間撹拌して反応液Ａを得た。同温度に維持しながら、４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－アミノ－７－エトキシキノリン－３－カルボニトリル（３８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、最終の反応物を４０度で１６時間撹拌した。減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物を水およびジクロロメタンに懸濁させ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を３２６ｍｇ得たが、収率は６１．６％であった。
実施例１７の方法に従って製造したが、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの代わりに（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）リン酸ジエチルを使用した。LC-MS: 576.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.47-4.25 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.45-2.30(m, 1H), 2.45-2.30(s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.10-1.83 (m, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例３３
Figure 0007333313000173
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１８の方法に従って製造した。LC-MS: 590.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33-7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例３４
Figure 0007333313000174
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの製造
１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７３８ｍｇ，８．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモマロンジアルデヒド（２．６８ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８ｍＬ）を入れ、反応液を４．５時間還流させた後、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムによって分離・精製して黄色結晶の固体を１．０５ｇ得たが、収率は５９．７％であった。
工程Ｂ：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オールの製造
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１１００ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（７３２ｍｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を５６度で３２時間撹拌した後、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品であるオレンジ色の固体を４２５ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例１１の方法に従って、３－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イルオキシ）アニリンを、そして実施例１０の方法に従って目的の化合物を製造した。LC-MS: 261.1[M/2+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H)
実施例３５
Figure 0007333313000175
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４－オールの製造
氷水浴で０度に冷却し、水素化ナトリウム（１５００ｍｇ，２４．００ｍｍｏｌ）をゆっくり２－メトキシエタノール（１５００ｍｇ，１９．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に入れ、１時間撹拌した。氷水浴において、７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（２０００ｍｇ，９．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温に自然昇温させ、１６時間撹拌した。反応物を氷水浴で冷却し、ｐＨ値が５～６になるように酢酸で反応液を中和し、ろ過し、真空乾燥して浅黄色の固体を２４００ｍｇ得たが、収率は８８．９％であった。
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（ピロール－２－イル）アクリルアミドの製造：実施例１７の方法に従って製造した。LC-MS: 582.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
実施例３６
Figure 0007333313000176
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１８の方法に従って製造した。LC-MS: 596.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.74 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 1H)
実施例３７
Figure 0007333313000177
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：５－ヒドロキシベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび６－ヒドロキシベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
５－ヒドロキシ－１－Ｈ－ベンゾイミダゾール（６５０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に混合し、混合物を８５度で１６時間撹拌した。減圧で濃縮して粗製品を得、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して混合物を５５０ｍｇ得たが、収率は４８．５％であった。
工程Ｂ：５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れ、反応液を０度程度に冷却し、５－ヒドロキシベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび６－ヒドロキシベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの混合物（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間撹拌した後、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を室温で１６時間撹拌した。塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を１３０ｍｇ得たが、収率は２３．６％であった。
工程Ｃ：５－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび６－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾイミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの混合物（２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１００ｍｇ）を入れ、水素ガスで３回置換した後、室温で４時間撹拌した。ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の固体を１００ｍｇ得たが、収率は４７．３％であった。
工程Ｄ：（Ｒ，Ｅ）－５－（２－メチル－４－（（６－（３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミノ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルおよび（Ｒ，Ｅ）－６－（２－メチル－４－（（６－（３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミノ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
実施例１０の方法に従って製造したが、シリカゲルカラムによって分離・精製して前記固体混合物を８０ｍｇ得た。
工程Ｅ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
上記固体混合物８０ｍｇをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れ、反応液を５時間撹拌し、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して浅黄色の固体を８ｍｇ得たが、収率は１０．５％であった。LC-MS: 260.7[M/2+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 16.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H)
実施例３８
Figure 0007333313000178
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１７の方法に従って製造したが、４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンを４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンに変更した。LC-MS: 551.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例３９
Figure 0007333313000179
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（（１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドールの製造
水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、１Ｈ－インドール－６－オール（４００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）を滴下し、反応物を０で５分間撹拌した後、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（５１３ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を入れ、反応物をゆっくり常温に昇温させた後、６０度に加熱して１６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品を得た。シリカゲルカラムによって分離・精製してオレンジ色の油状物を２５０ｍｇ得たが、収率は３１．０％であった。
工程Ｂ：６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（１９５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、反応物を３３度で６時間撹拌した後、減圧で濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラムによって分離・精製して黄色の油状物を２３２ｍｇ得たが、収率は８４．５％であった。
工程Ｃ：６－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２３２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を入れた。反応液を１５ｐｓｉの水素ガスの雰囲気において３３度で２．５時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で蒸発乾燥して粗製品である灰白色の固体を１９８ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｄ：（Ｒ，Ｅ）－６－（２－メチル－４－（（６－（３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミノ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、６－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に混合し、氷酢酸（０．３ｍＬ）を入れ、混合物を３３度で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによる分離およびＴＬＣクロマトグラフィーによる分離・精製によってオレンジ色の固体を２４ｍｇ得たが、収率は２６．３％であった。
工程Ｅ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（（１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの製造
（Ｒ，Ｅ）－６－（２－メチル－４－（（６－（３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミノ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－カルボン酸ｔ－ブチル（２４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を入れ、混合物を３０度で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、ＨＰＬＣによって分離・精製して浅黄色の固体を２．３１ｍｇ得たが、収率は１１．５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, br, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.62 ms, 1H)
実施例４０
Figure 0007333313000180
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロ酢酸の製造
２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ酢酸エチル（１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、－５度に冷却し、水酸化ナトリウム（８２６ｍｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、反応液を－５度で２時間反応させ、ｐＨが２～３になるように４Ｎの塩酸で調整した。濃縮して粗製品を得、テトラヒドロフランを入れて抽出し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して白色蝋状の固体を８８０ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造
２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロ酢酸（８８０ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－Ｎ’－（４－アミノ－２－シアノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（７７３ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に混合し、０度に冷却し、塩化ホスホリル（１ｍＬ）を滴下し、反応液を０度で１時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングした。減圧で濃縮して粗製品を得、ジクロロメタンおよび水を入れ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離・精製して褐色の油状物を４７７ｍｇ得たが、収率は３０％であった。
工程Ｃ：（Ｒ）－２－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソ－１－アクリル酸ｔ－ブチル－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造
（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（３７７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０度で水素化ナトリウム（７９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，６０％）を入れ、３０分間撹拌した後、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２３５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を入れ、反応液を０度で１時間反応させ、塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色の油状物を３６５ｍｇ得たが、収率は８７％であった。
実施例１０の方法に従って製造したが、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの代わりに（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－２－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドを使用し、４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルアニリンの代わりに４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンを使用した。LC-MS: 539.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 20.4, 9.6 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.23-3.20 (m,1H), 2.93 (s, 3H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 1H)
実施例４１
Figure 0007333313000181
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
工程Ａ：４－クロロ－６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリミジンの製造
２－メチル－４－ニトロフェノール（２ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロピリミジン（２．５３ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に入れ、反応液を８０度に加熱して１６時間撹拌した。ろ過して濃縮し、残留物にジクロロメタンおよび水を入れ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を１．９ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
工程Ｂ：６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリミジン－４－アミノの製造
４－クロロ－６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリミジン（２ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）をアンモニア水（２５ｍＬ）およびイソプロパノール（２５ｍＬ）の混合液に入れ、９０度に加熱して４８時間反応させた。減圧で濃縮し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体を１ｇ得たが、収率は５４％であった。
工程Ｃ：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの製造
６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、２－クロロアセトアルデヒド（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２ｇ，１６．６７ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１５ｍＬ）に入れ、アルゴンガスの保護下において耐圧管を１３０度に加熱して２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して褐色の油状物を１２３ｍｇ得たが、収率は５６％であった。
工程Ｄ：４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンの製造
７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（１２３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１５ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に入れ、水素ガスの保護下において室温で５時間反応させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して無色の油状物を１０８ｍｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例１０の方法に従って製造したが、４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）－３－メチルアニリンの代わりに４－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンを使用した。LC-MS: 261.1[M/2+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =15.2, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.3-3.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H)
実施例４２
Figure 0007333313000182
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例１０の方法に従って製造したが、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの代わりに（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－２－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドを使用した。LC-MS: 540.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.10-5.99 (m, 1H), 5.04-5.02(m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.15(m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H)
実施例４３
Figure 0007333313000183
 （Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
（Ｒ）－２－（（Ｚ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミン）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソ－１－アクリル酸－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの製造：水酸化ナトリウム（３１７ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、（Ｅ）－（２－（（３－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）リン酸ジエチル（３８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液が清澄になったら、０度で（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させた。ｐＨが６～７になるようにクエン酸水溶液で調整した。減圧で濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離して（Ｒ）－２－（（Ｚ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソ－１－アクリル酸－１－イル）ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルを９８ｍｇ得たが、収率は２３％であった。同時に、もう一つの（Ｒ）－２－（（Ｅ）－３－（（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミン）メチレン）アミノ）フェニル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソ－１－アクリル酸－１－イル）ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルを２４０ｍｇ得たが、収率は５６％であった。
実施例１０の方法に従って製造したが、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの代わりに（Ｚ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）－２－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドを使用した。LC-MS: 540.3[M+H]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz,1H) , 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 32.4, 9.2 Hz, 1H), 4.32-4.30(m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24-2.20(m, 2H), 2.06-2.04(m, 1H)
実施例４４
Figure 0007333313000184
 （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）リン酸ジエチルの製造：Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－エトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（実施例１７の方法に従って製造したが、４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンの代わりに４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンを使用した）（１．１５ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）および２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ酢酸（６９１ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に入れ、０度で塩化ホスホリル（１．５ｍＬ）を滴下し、１．５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、減圧で濃縮して得られた残留物に、ジクロロメタンおよび水を入れ、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色の固体を９２０ｍｇ得たが、収率は５５％であった。
実施例４３、１７、１８の方法に従って製造した。LC-MS: 583.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 23.6, 9.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例４５
Figure 0007333313000185
 （Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例４４の方法に従って製造した。LC-MS: 552.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 35.6, 9.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.50-2.38(m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例４６
Figure 0007333313000186
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例４４の方法に従って製造したが、（Ｒ）－２－ホルミルピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－２－ホルミルピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルを使用した。LC-MS: 583.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 23.6, 9.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.53 (t, J = 7.2Hz, 3H)
実施例４７
Figure 0007333313000187
 （Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロール－２－イル）アクリルアミドの合成
実施例４４の方法に従って製造したが、（Ｒ）－２－ホルミルピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－２－ホルミルピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチルを使用した。LC-MS: 583.3 [M+H]; 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 35.6, 9.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
効果実施例
実施例Ａ
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２酵素触媒実験
まず、キナーゼに必要な１×反応緩衝液を調製し、脱イオン水でＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔにおける５×酵素緩衝液（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ ｐＨ７．０、ＮａＮ３ ０．１％、ＢＳＡ ０．０５％、オルトバナジン酸ナトリウム０．５ｍＭ）を１倍に希釈し、同時に５０ｎＭ補充酵素緩衝液（ＳＥＢ試薬）、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴを入れた。工程２は、５×化合物の調製で、１０ｍＭの被験化合物ストック液を９６ウェル化合物プレートに取り、ＤＭＳＯで化合物を数段階で希釈し、初期濃度が１００×の化合物を得た後、この濃度の化合物を１番目の濃度とし、ＤＭＳＯで３倍勾配希釈を行い、計１０個の濃度に希釈した。その後、それぞれ１μｌの勾配希釈液を１９μｌの１×反応緩衝液に入れ、５×化合物に調製して使用に備えた。そして、９６ウェルプレートから２μｌの５×化合物を３８４ウェルプレートに移した。無化合物対照ウェルに、１μｌのＤＭＳＯに１９μｌの１×反応緩衝液を入れた液体を２μｌ入れた。ブランク対照ウェルに、２μＬの２５０ｍＭ ＥＤＴＡを入れた。工程３は酵素反応段階で、１×反応緩衝液でキナーゼ、基質（ＴＫ基質－ビオチン）、ＡＴＰをそれぞれ２．５×の酵素／基質混合液および２．５×のＡＴＰ溶液に調製した。ＥｒｂＢ２キナーゼの最終濃度は０．０６ｎｇ／μｌで、ＡＴＰの最終濃度は４μＭで、ＥＧＦＲキナーゼの最終濃度は０．０６単位／μｌで、ＡＴＰの最終濃度は１．６５μＭで、３８４ウェルプレートに４μｌの２．５×の酵素／基質混合液を入れ、室温で５分間インキュベートし、さらに各ウェルに４μｌの２．５×ＡＴＰ溶液を入れ、室温で３０分間反応させた。工程４は反応停止段階で、ＨＴＲＦ検出緩衝液で２×のＴＫ抗体－Ｅｕ（Ｋ）とＳａ－ＸＬ６６５の混合液を調製し、ＴＫ抗体－Ｅｕ（Ｋ）の使用量は各検出ウェルに５μｌずつであった。酵素反応を３０分間行った後、３８４ウェルプレートに１０μｌの上記液体を入れ、室温で１時間反応させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭでデータの測定を行い、波長３３７ｎＭのレーザーを励起光とし、ＲＦＵ６６５ｎＭおよびＲＦＵ６２０ｎＭを測定し、そしてＲＦＵ６６５ｎＭ／ＲＦＵ６２０ｎＭ×１００００を最終データとして分析した。
実施例Ｂ
細胞株の体外増殖阻害実験
細胞の培養と接種：実験の１日目に、指数成長の状態における、正常に培養された細胞をで取り、消化して分散させた後、細胞密度はＢＴ－４７４が８．８×１０４細胞／ｍＬに、Ｎ８７が６．６×１０４細胞／ｍＬになるように調整し、９６ウェル細胞培養プレートに９０μｌ／ウェル接種した。接種完了後、マイクロプレートを３７℃、５％ＣＯ２の条件において一晩培養した。２、試薬による細胞の処理：実験の２日目に、インキュベーターからマイクロプレートを取り出し、マイクロプレートの各ウェルに１０×化合物を１０μＬずつ入れ、中では、各投与濃度に２つの重複ウェルを、各化合物に計９つの投与濃度を設けた。異なる細胞株によって、各化合物の初期濃度が異なり、完了後、マイクロプレートを３７℃、５％ＣＯ２の条件において７２時間培養した。３、データの収集：マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間平衡化した。各ウェルに１００μｌの室温で平衡化したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）の反応液を入れ、１３００ｒｐｍで室温で２分間振とうした後、マイクロプレートをＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ１Ｒ遠心機に置いて２０００ｒｐｍで１分間遠心し、室温で１０分間平衡化した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭで蛍光シグナル値を測定した。
生物学的測定データ
以下で得られたデータはいずれも以上の効果実施例における方法によって測定され、そして実施例の化合物の測定データが挙げられた。下記表において、「－－」は未測定を表す。
Figure 0007333313000188
Figure 0007333313000189
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２に対する直接阻害（ＤＩ）の研究
系が１００μｌのヒト肝臓ミクロソーム（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）によって直接阻害インキュベートを行い、系にＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）、１０μＭ化合物、陽性阻害剤カクテル（ケトコナゾール１０μＭ、キニジン１０μＭ、スルファフェナゾール１００μＭ、ナフトフラボン１０μＭ、トラニルシプロミン１０００μＭ）、陰性対照の１０μＭ ＤＭＳＯおよび混合プローブ基質（ミダゾラム１０μＭ、テストステロン１００μＭ、デキストロメトルファン１０μＭ、ジクロフェナク２０μＭ、フェナセチン１００μＭ、メフェニトイン１００μＭ）が含まれ、２０分間インキュベートした後、反応を停止させた。代謝物の相対生成量を測定して酵素の相対活性を計算した。
５種類のＣＹＰ酵素に対する化合物の直接阻害（ＤＩ）＊
Figure 0007333313000190
Figure 0007333313000191
 ＊ヒト肝臓ミクロソームの酵素直接阻害試験の評価基準
ＤＩ＜２０％ 直接阻害無し
２０％＜ＤＩ＜５０％ 弱い直接阻害
５０％＜ＤＩ＜７０％ 中等の直接阻害
ＤＩ＞７０％ 強い直接阻害
－－ 阻害作用なし
実施例Ｃ
ラット・マウスの体内薬物動態学的性質の研究
雄ＳＤラット５匹で、体重１８０～２２０ｇであった（上海ＳＩＰＰＲ－ＢＫ実験動物有限公司によって提供、合格証番号：２０１３００１６００５４０８）。ラットは実験前の１２～１６時間で断食させ、水を摂取させた。２匹に静脈注射で３ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水：ＰＥＧ４００＝７：３の比率で溶解させ、濃度が１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製した。投与体積：３ｍｌ／ｋｇ）の実施例４５の最終産物を投与し、それぞれ投与前および投与後２、５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００および１４４０ｍｉｎで採血した。３匹に６ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣ－Ｎａを入れて均一の懸濁液の状態に研磨した。濃度：０．７５ｍｇ／ｍＬ、投与体積：８ｍＬ／ｋｇ）の実施例４５の最終産物を胃内投与し、それぞれ投与前および投与後５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、１４４０分で採血した。
雄ＩＣＲマウス２４匹で、体重１８～２２ｇであった（上海ＳＩＰＰＲ－ＢＫ実験動物有限公司によって提供、合格証番号：２０１３００１６００５７５９）。マウスは実験前の１２～１６時間で断食させ、水を摂取させた。２４匹のマウスを２つの群に１２匹ずつ分けた。第一群では、静脈注射で３ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水：ＰＥＧ４００＝８：２の比率で溶解させ、濃度が０．３ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製した。投与体積：１０ｍｌ／ｋｇ）の実施例４５の最終産物を投与し、それぞれ投与前および投与後２、５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、１４４０ｍｉｎで採血した。第二群では、１０ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣ－Ｎａを入れて均一の懸濁液の状態に研磨した。濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ、投与体積：２０ｍＬ／ｋｇ）の実施例４５の最終産物を胃内投与し、それぞれ投与前および投与後５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、１４４０ｍｉｎで採血した。各マウスは２～３個の時点にした。
ラット・マウスの眼底静脈叢から０．４ｍＬ採血して、ヘパリンで処理しておいた遠心管（１０μＬヘパリンナトリウム溶液／管）に置いた。血液サンプルを８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿サンプル５０μＬに２００μＬの内部標準（プロプラノロール、２５ｎｇ／ｍＬ）を含有するアセトニトリルを入れてタンパク質を沈殿させた。ボルテックスで１０分混合し、６０００ｇ、４℃で１０分遠心し、上清を取って移動相で９６ウェルプレートで希釈し、ＵＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって血漿中薬物濃度を測定した。
ラット・マウスの体内薬物動態学的性質の研究結果から、実施例４５の最終産物はラットにおける生物利用能が７１．３５％で、マウスにおける生物利用能が８７．６６％であったことが示された。
実施例Ｄ
ビーグル犬・カニクイザルの体内薬物動態学的性質の研究
雄ビーグル犬６匹（北京瑪斯生物技術有限公司から購入、合格証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００１）を２群に３匹ずつ分け、投与前の約１２時間ですべての動物を断食させた。一方の群では、１５ｍｇ／ｋｇの実施例２２の最終産物（脱イオン水を入れ、超音波で２９分処理し、４分撹拌し、濃度が３ｍｇ／ｍＬの淡黄色の清澄投与溶液にした）を経口投与し、もう一方の群では、１５ｍｇ／ｋｇのピロチニブ（脱イオン水を入れ、超音波で２８分処理し、５分撹拌し、濃度が３ｍｇ／ｍＬの黄色の清澄投与溶液にした）を経口投与し、それぞれ投与前、投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０および１４４０ｍｉｎで採血した。
雄カニクイザル６匹（広西桂東霊長類開発実験有限公司から購入、合格証番号：ＳＣＸＫ（桂）２０１３－００５７）を２群に３匹ずつ分け、投与前の約１２時間ですべての動物を断食させた。一方の群では、１５ｍｇ／ｋｇの実施例２２の最終産物（脱イオン水を入れ、超音波で３０分処理し、３分撹拌し、濃度が３ｍｇ／ｍＬの淡黄色の清澄投与溶液にした）を経口投与し、もう一方の群では、１５ｍｇ／ｋｇのピロチニブ（脱イオン水を入れ、超音波で３０分処理し、４分撹拌し、濃度が３ｍｇ／ｍＬの黄色の清澄投与溶液にした）を経口投与し、それぞれ投与前、投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０および１４４０ｍｉｎで採血した。
各動物は各時点で頚静脈穿刺によって１．０ｍＬの血液を採取し、ヘパリンナトリウムで凝固を防止した。血液サンプルを採取した後、標識された遠心管の中に置き、遠心で血漿を分離した（遠心条件：３５００回／分、１０分間、２～８℃）。血漿サンプルは５０μＬで、３００μＬの内部標準物質（プロプラノロール、２５ｎｇ／ｍｌ）を含有するアセトニトリルを入れてタンパク質を沈殿させ、ボルテックスで１０分混合し、６０００ｇで２０分遠心し、１００μＬの上清を９６ウェルプレートに取り、ＵＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって血漿中薬物濃度を測定した。
実施例２２の最終産物とピロチニブについてビーグル犬・カニクイザルの体内薬物動態学的性質の研究を行った結果から、実施例２２の最終産物とピロチニブはビーグル犬の体内における経口投与の吸収がピークに達した濃度がそれぞれ４３２．６ｎｇ／ｍＬと１４６．２ｎｇ／ｍＬで、ＡＵＣがそれぞれ５１９１（ｈ）・（ｎｇ／ｍＬ）と１６２１（ｈ）・（ｎｇ／ｍＬ）で、カニクイザルの体内における経口投与の吸収がピークに達した濃度がそれぞれ５０６．５ｎｇ／ｍＬと５６．４２ｎｇ／ｍＬで、ＡＵＣがそれぞれ５５８３（ｈ）・（ｎｇ／ｍＬ）と３２５（ｈ）・（ｎｇ／ｍＬ）で、同等の投与量では、実施例２２の最終産物は吸収程度がいずれもピロチニブよりも高かったことが示された。
実験Ｅ
ヒト由来ヌードマウス移植腫瘍モデルの体内試験
ＨＥＲ２を高度発現するヌードマウス移植腫瘍モデルを構築した。
実施例２２の最終産物はＨＥＲ２高度発現ヒト胃癌ＮＣＩ－Ｎ８７移植腫瘍ヌードマウスモデルにおける薬物効果評価：雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにＡＴＣＣ由来のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を５×１０６／匹皮下接種し、腫瘍体積が２００ｍｍ３程度になった時点で、動物を分けて投与した。実施例２２の最終産物は薬物効果活性が腫瘍体積阻害率（ＧＩ％）で表示し、その計算式：ＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００である（ただし、Ｔｉ：投与群の腫瘍体積、Ｔ０：投与群のＤ０日の腫瘍体積、Ｖｉ：溶媒対照群の腫瘍体積、Ｖ０：溶媒対照群のＤ０日の腫瘍体積）。連続して２１日経口投与した後、実施例２２の最終産物は５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ投与量で動物に耐性があり、かつＮ８７皮下異種移植腫瘍モデルに投与量に依存する抗腫瘍作用を示し、そのＧＩ値はそれぞれ５１．５％、１３０．１％および１４６．２％で、中でも、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの投与量は顕著な抗腫瘍作用を有する。実施例２２の最終産物１０ｍｇ／ｋｇ投与量の薬物効果（ＧＩ％：１３０．１％）はピロチニブ１０ｍｇ／ｋｇ投与量（ＧＩ％：１２７．０％）と同等で、ネラチニブ１０ｍｇ／ｋｇ投与量（ＧＩ％：１１２．５％）よりも優れた。試験終了の当日まで、試験の各群の動物はいずれも顕著な体重の降下が見られなかった。

Claims (22)

  1. 式Ｉで表される窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
    Figure 0007333313000192
     ただし、Ｅは「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」であり、
    Ａは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－であり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、
    すべてのＲ２は独立にハロゲン、または、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
    ＹはＮまたはＣＨであり、
    ＧはＮまたはＣ－ＣＮであり、
    ｍは１または２であり、
    ｍが１である場合、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、または、
    ｍが２である場合、Ｒ３はそれぞれ、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、および、Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、であり、
    すべてのＲ３―０は独立にＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    すべてのＲ３－１０は独立にＲ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」であり、すべてのＲ３－１０－１は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    すべてのＲ３－１１は水素であり、
    すべてのＲ３－１２は独立に水素またはハロゲンであり、
    前記化合物Ｉは以下の化合物のいずれでもない。
    Figure 0007333313000193
  2. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」は「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」、または下式で、
    Figure 0007333313000194
     任意に、下式のいずれかであり、
    Figure 0007333313000195
     ならびに／あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個で、任意に、１個または２個で、
    ならびに／あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個で、任意に、２個または３個で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、任意に、塩素で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は独立にＣ１－Ｃ４アルキル基で、任意に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記Ｒ３－０の数は１個または複数で、複数のＲ３－０が存在する時、任意の２個のＲ３－０は同じでも異なってもよく、任意に、Ｒ３－０は、２、３、４、または５個で、かつ、任意の２個のＲ３－０は同じでも異なってもよく、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」はＣ１－Ｃ４アルコキシ基で、任意に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシで、
    ならびに／あるいは、前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、その中の二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物で、任意に、Ｅ型またはＺ型で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０では、前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基は独立にＣ１－Ｃ４アルコキシ基で、任意に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記Ｒ３－１０－１の数は１個または複数で、複数のＲ３－１０－１が存在する時、任意の２個のＲ３－１０－１は同じでも異なってもよく、任意に、Ｒ３－１０－１は、２、３、４、または５個で、かつ、任意の２個のＲ３－１０－１は同じでも異なってもよく、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」で、任意に、ピロリジニルまたはモルフォリニルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して二重結合と連結しており、任意に、モルフォリニルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、任意に、すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位に位置し、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は独立にＣ１－Ｃ４アルキル基で、任意に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１２では、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、任意に、フッ素である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  3. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000196
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000197
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000198
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000199
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000200
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000201
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000202
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000203
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000204
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000205
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000206
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式である、
    Figure 0007333313000207
     ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  4. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は、下記のいずれかで、
    Figure 0007333313000208
     ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が独立にＣ１－Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基は独立にメチル基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がＣ１－Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基は独立にエトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０では、前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基が独立にＣ１－Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」がテトラヒドロピロリル基である場合、前記テトラヒドロピロール－２－イル基は２Ｓ－テトラヒドロピロール－２－イル基、２Ｒ－テトラヒドロピロール－２－イル基またはこれらの混合物で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」がモルホリル基である場合、前記モルホリル基はモルホリン－３－イル基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が独立にＣ１－Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基はメチル基またはエチル基である、
    ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  5. 前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ－で、
    ならびに／あるいは、前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかである、
    Figure 0007333313000209
     ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  6. 前記Ａは－Ｏで、
    ならびに／あるいは、ｎは１で、
    ならびに／あるいは、ＹはＣＨで、
    ならびに／あるいは、ＧはＮまたはＣ－ＣＮである、
    ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  7. ｎが１である場合、前記化合物Ｉは下式で、
    Figure 0007333313000210
     ならびに／あるいは、ｍが１である場合、前記化合物Ｉは下式で、
    Figure 0007333313000211
     ならびに／あるいは、ｍが２である場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかである、
    Figure 0007333313000212
    Figure 0007333313000213
     ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  8. Ｒ３における（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は、化合物Ｉにおける下記の環構造のＮ原子のパラ位に位置し、
    Figure 0007333313000214
     前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、Ｒ３－１２がＨである場合、二重結合はＥ型で、
    あるいは、前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、Ｒ３－１２がハロゲンである場合、二重結合はＺ型である、
    ことを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  9. Ｅは下記のいずれかで、
    Figure 0007333313000215
     Ａは－Ｏ－で、
    ｎは１で、
    ＹはＣＨで、
    ＧはＮまたはＣ－ＣＮで、
    ｍは１または２で、
    すべてのＲ２は独立にハロゲン、または、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で、
    ｍが１である場合、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、または、
    ｍが２である場合、Ｒ３はそれぞれ、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、および、Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、であり、
    すべてのＲ３－１０は独立に、Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    すべてのＲ３－１１は水素であり、
    任意に、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物において、
    Ｅは下記のいずれかで、
    Figure 0007333313000216
     Ａは－Ｏ－で、
    ｎは１で、
    ＹはＣＨで、
    ＧはＮまたはＣ－ＣＮで、
    ｍは１または２で、
    すべてのＲ２は独立にＣ１－Ｃ６アルキル基で、
    ｍが１である場合、Ｒ３は（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、または、
    ｍが２である場合、Ｒ３はそれぞれ、（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、および、Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、であり、
    すべてのＲ３－１０は独立に、Ｒ３－１０－１置換または無置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    すべてのＲ３－１１は水素である、
    ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  10. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」は「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」、または下記のいずれかで、
    Figure 0007333313000217
     任意に、下式のいずれかであり、
    Figure 0007333313000218
    Figure 0007333313000219
     ならびに／あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結した環におけるＮ原子は０個、１個または２個で、任意に、１個または２個で、
    ならびに／あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」のＡに連結していない環におけるＮ原子は１個、２個または３個で、任意に、２個または３個で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、任意に、塩素で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は独立にＣ１－Ｃ４アルキル基で、任意に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記Ｒ３－０の数は１個または複数で、複数のＲ３－０が存在する時、任意の２個のＲ３－０は同じでも異なってもよく、任意に、Ｒ３－０は、２、３、４、または５個で、かつ、任意の２個のＲ３－０は同じでも異なってもよく、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」はＣ１－Ｃ４アルコキシ基で、任意に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシで、
    ならびに／あるいは、前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－では、その中の二重結合はＺ型、Ｅ型またはこれらの混合物で、任意に、Ｅ型で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０では、前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基は独立にＣ１－Ｃ４アルコキシ基で、任意に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記Ｒ３－１０－１の数は１個または複数で、複数のＲ３－１０－１が存在する時、任意の２個のＲ３－１０－１は同じでも異なってもよく、任意に、Ｒ３－１０－１は、２、３、４、または５個で、かつ、任意の２個のＲ３－１０－１は同じでも異なってもよく、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～２個の５～６員ヘテロシクロアルキル基」で、任意に、ピロリジニルまたはモルフォリニルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」はＣ原子またはＮ原子を介して二重結合と連結しており、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、任意に、すべてのＲ３－１０－１は独立に「ヘテロシクロアルキル基の二重結合との連結点」のオルト位に位置し、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は独立にＣ１－Ｃ４アルキル基で、任意に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルで、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１２では、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、任意に、フッ素である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  11. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000220
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000221
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000222
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000223
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000224
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000225
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000226
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式で、
    Figure 0007333313000227
     あるいは、前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下式である、
    Figure 0007333313000228
     ことを特徴とする請求項１または１０に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  12. 前記Ｅでは、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の９～１０員縮合ヘテロアリール基」が「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」である場合、前記「１～４個のＮ原子を含有する９～１０員縮合ヘテロアリール基」は下記のいずれかで、
    Figure 0007333313000229
     ならびに／あるいは、前記Ｒ２では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が独立にＣ１－Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基は独立にメチル基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基では、前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がＣ１－Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基は独立にエトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－０では、前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基が独立にＣ１－Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」がテトラヒドロピロリル基である場合、前記テトラヒドロピロール－２－イル基は２Ｓ－テトラヒドロピロール－２－イル基、２Ｒ－テトラヒドロピロール－２－イル基またはこれらの混合物で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１置換の「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」では、前記「ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳのうちの一つまたは複数で、ヘテロ原子数が１～４個の３～７員ヘテロシクロアルキル基」がモルホリル基である場合、前記モルホリル基はモルホリン－３－イル基で、
    ならびに／あるいは、前記Ｒ３－１０－１では、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が独立にＣ１－Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基はメチル基またはエチル基である、
    ことを特徴とする請求項１、１０、および１１のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  13. 前記Ｒ３－０置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－で、
    ならびに／あるいは、前記（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は下記のいずれかである、
    Figure 0007333313000230
     ことを特徴とする請求項１および１０～１２のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  14. 前記Ａは－Ｏ－または－Ｓ－で、
    ならびに／あるいは、ｎは１で、
    ならびに／あるいは、ＹはＣＨで、
    ならびに／あるいは、ＧはＮである、
    ことを特徴とする請求項１および１０～１３のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  15. ｎが１である場合、前記化合物Ｉは下式で、
    Figure 0007333313000231
     ならびに／あるいは、ｍが１である場合、前記化合物Ｉは下式で、
    Figure 0007333313000232
     ならびに／あるいは、ｍが２である場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかである、
    Figure 0007333313000233
    Figure 0007333313000234
     ことを特徴とする請求項１および１０～１４のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  16. Ｒ３における（Ｒ３－１０）（Ｒ３－１１）Ｃ＝Ｃ（Ｒ３－１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－は化合物Ｉにおける下記の環構造のＮ原子のパラ位に位置する、
    Figure 0007333313000235
     ことを特徴とする請求項１および１０～１５のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  17. 前記化合物Ｉは下記のいずれかの化合物である、ことを特徴とする請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
    Figure 0007333313000236
    Figure 0007333313000237
  18. ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療される疾患の治療における使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  19. 前記ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって治療される疾患は、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することによって治療される疾患である、請求項１８に定義された使用のための窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  20. ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  21. 前記ＥＧＦＲおよび／またはＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である、請求項２０に定義された使用のための窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物。
  22. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、またはその溶媒和物と、少なくとも一つの医薬品添加剤とを含む薬物組成物。
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