CN109415296A - 制备苯胺或苯胺反应产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备苯胺或通过苯胺的进一步化学反应得到的产物（苯胺反应产物）的方法，其包括使氨基苯甲酸，特别是邻‑氨基苯甲酸脱羧，其中在脱羧步骤中，之前形成的粗苯胺的一部分被引回。该氨基苯甲酸通过发酵或化学，优选发酵的方式获得。

Description

制备苯胺或苯胺反应产物的方法
本发明涉及制备苯胺或通过苯胺的进一步化学反应得到的产物（下面称为“苯胺反应产物”或“苯胺衍生物”；这两个术语在本发明的上下文中被视为同义）的方法，其包括使氨基苯甲酸，特别是邻-氨基苯甲酸脱羧，其中之前形成的粗苯胺的一部分被引回到脱羧步骤中。该氨基苯甲酸通过发酵或化学，优选发酵的方式获得。
通过氨基苯甲酸的脱羧来制备苯胺在现有技术中原则上是已知的；参见例如PerWiklund等人, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402。Stevens等人,Canadian Journal of Chemistry, 1952, 30 (7), 529 – 540报道了邻-氨基苯甲酸的水溶液可以在0.75N硫酸的存在下在100℃下在6小时内以56％的产率脱羧成苯胺。之前曾在MacMaster和Shriner, J. Am. Chem. Soc., 1923, 45 (3), 751 – 753中报道了在类似条件下（在沸水中）但在不存在酸的情况下使邻-氨基苯甲酸在7小时内以仅27％的产率脱羧成苯胺。
在最近的专利文献中也对此发现了出版物；参见例如WO 2015/124686 A1和WO2015/124687 A1。WO2015/124686A1描述了在存在或不存在催化剂的情况下邻-氨基苯甲酸在水性介质中的热脱羧。WO 2015/124687 A1描述了通过沸石催化在作为溶剂的1-癸醇中的催化脱羧。这两个申请还描述了由此制备的苯胺进一步转化成苯胺衍生物，例如二苯基甲烷系列的二胺和多胺以及相应的异氰酸酯。
起始化合物氨基苯甲酸可以通过化学或优选发酵的方式获得。
氨基苯甲酸的化学制备描述于文献中。合适的合成路线（产率> 98％）是例如邻苯二甲酰亚胺与次氯酸钠的反应。邻苯二甲酰亚胺本身可以由邻苯二甲酸酐和氨得到。整个工艺是众所周知的，并且描述于例如Lorz等人, Phthalic Acid and Derivatives,Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第27卷, 第140 – 141页,Weinheim, Wiley-VCH。专利文献中还描述了工业工艺；参见例如 DE 29 02 978 A1和EP 0004 635 A2。
氨基苯甲酸的发酵制备描述在文献中。为了通过发酵制备氨基苯甲酸，例如参考Balderas-Hemandez, V. E.等人, “Metabolic engineering for improvinganthranilate synthesis from glucose in Escherichia coli”, Microb. Cell. Fact.2009, 8, 19（doi：10.118611475-2859-8-19）。为此目的，也可以在专利文献中找到出版物；例如参见已经提到的申请WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1以及在每种情况中其中引用的文献。
发酵过程通常在水性环境中进行，并且在制备氨基苯甲酸的情况下通常提供含有10.0g/L至100g/L的氨基苯甲酸质量含量的水溶液（发酵液）。WO 2015/124686 A1中描述的方法，任选地在分离出生物质之后邻-氨基苯甲酸水溶液的直接脱羧肯定本身并非没有吸引力。然而，WO 2015/124686 A1中描述的方法需要用相对于体系而言外来的有机溶剂（醇、酚、酰胺、醚或芳烃；特别是强调1-十二烷醇作为合适的溶剂）萃取在脱羧中形成的苯胺，这不可避免地与额外的成本和额外的纯化支出相关联（苯胺与1-十二烷醇的分离）。
WO 2015/124687 A1描述了尤其在水中或在相对于体系而言外来的有机溶剂，特别是1-十二烷醇（其任选地以与苯胺的混合物的形式）中进行脱羧（参见第18页，第28和29行）。因此，先前所述的使用相对于体系而言外来的有机溶剂的缺点也与脱羧的这些实施方案有关。此外，该文件还描述了在苯胺中进行脱羧的可能性（没有1-十二烷醇；参见图35和37至38以及随附的段落），这任选地在存在10质量％水的情况下（参见图36和随附的段落）。虽然该文件没有明确说明所用苯胺的来源，但本领域技术人员从上下文中显而易见它是纯苯胺。然而，该方法变体的描述并未超出对来自不同来源的氨基苯甲酸在苯胺中的这种脱羧的基本可能性的说明。在该文件中没有找到在优选连续操作的工业大规模工艺中在脱羧步骤中所用苯胺的来源和进料配置的工艺技术细节。
因此，希望通过氨基苯甲酸（其特别是通过发酵获得）的脱羧来制备苯胺或苯胺反应产物的进一步改进。特别地，希望能够将该方法设计得尽可能简单并且不使用相对于体系而言外来的溶剂（例如1-十二烷醇），以增加该方法的经济可行性并因此使其在工业大规模生产规模中的使用更具吸引力。此外，希望设计对脱羧步骤的改进，以便使得在脱羧后优选通过蒸馏进行的所得苯胺的纯化不困难或甚至简化。
考虑到上述情况，本发明提供了制备苯胺或苯胺反应产物的方法，其包括以下步骤：
(I) 在催化剂存在下在反应器中将氨基苯甲酸，特别是邻-氨基苯甲酸脱羧成苯胺，其中从反应器中取出含有苯胺的料流（下面也称为“粗苯胺”）；
(II) 纯化在步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的一部分以得到苯胺，优选通过蒸馏；
(III) 将步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的另一部分（下面也称为“引回苯胺”）引回到步骤(I)的反应器中；
(IV) 任选使步骤(II)中纯化的苯胺进一步反应以得到苯胺反应产物。
完全出乎意料地已经发现，尽管与其必然相关地也引回潜在损害催化剂的副产物，在步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的一部分可以成功地引回到步骤(I)的反应器中，因此加入相对于体系而言外来的有机溶剂是多余的。（在本发明的上下文中，“相对于体系而言外来的有机溶剂”应理解为是指不是所述方法固有的，即并非强制地在任何情况下存在于该方法中的那些有机溶剂。包含于在步骤(III)的范畴中引回到步骤(I)的反应器中的料流中的苯胺在这种意义上可以解释为该方法固有的溶剂。此外，在本发明的上下文中，在优选实施方案中任选地来自外部来源的另外进料到步骤(I)的反应器中的苯胺也被理解为意指该方法固有的溶剂，因为苯胺是该方法的产物。）因为已经令人惊奇地发现，通过引回粗苯胺的一部分而得到对于成功进行所述反应而言完全足够且提供令人满意的结果的溶剂。
在本发明的上下文中，术语“苯胺反应产物”是指通过苯胺的进一步化学转化而获得的产物。
首先简要描述本发明的各种可能的实施方案：
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第一实施方案中，除了在步骤(III)中引回的含有苯胺的料流之外，向步骤(I)的反应器中进料另外的苯胺料流，其来自纯化的，优选蒸馏的苯胺，尤其是通过气相色谱测定的苯胺含量为至少99.00质量％，优选至少99.50质量％，特别优选至少99.90质量％的苯胺，基于另外进料的苯胺料流的总质量计，其中以这种方式另外进料到步骤(I)的反应器中的苯胺占总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的最多60％，优选1.0％至50％，优选5.0％至20％。
在作为第一实施方案的特别实施方式的本发明的第二实施方案中，监测从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流中的苯胺浓度，并且当检测到苯胺浓度低于先前规定的值时，将另外进料到反应器中的苯胺料流（来自纯化，优选蒸馏的苯胺，尤其是通过气相色谱法测定的苯胺含量为至少99.00质量％ 优选至少99.50质量％，特别优选至少99.90质量％的苯胺，基于另外进料的苯胺料流的总质量计）的含量增加至总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的最多60％的值。
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第三个实施方案中，将从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流分成质量比为9.0:1至1:9.0，优选1.5:1至1:1.5的两个料流，其中一个，优选较大的料流进料到步骤(III)的引回中并且另一个进料到步骤(II)的纯化中。
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第四实施方案中，步骤(I)在140℃至240℃的温度和1.00巴至20.0巴的绝对压力下，优选在160℃至220℃的温度和1.00巴至15.0巴的绝对压力下，特别优选在180℃至200℃的温度和4.00巴至10.0巴的绝对压力下进行。
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第五实施方案中，步骤(I)的反应器是
是淤浆相反应器，其中使用0.100质量％至50.0质量％，优选10.0质量%至30.0质量%浓度的催化剂，基于液体反应混合物的总质量计，
或
是搅拌釜反应器，
或
是具有催化剂床的管式反应器，其中该催化剂特别是以颗粒形式存在，并且优选固定在催化剂床中。
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第六实施方案中，步骤(I)中使用的催化剂是沸石催化剂，优选质子化形式的Y型沸石。
在可以与所有其它实施方案组合的本发明的第七实施方案中，步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸由在步骤(I)之前进行的以下步骤(I-0)提供：
(I-0) 在发酵反应器中使用微生物使原料发酵，所述原料至少包含
• 可发酵的含碳化合物，其优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁和来自含木质纤维素的原料的水解产物，和
• 含氮化合物，其优选选自氨气、氨水、铵盐（特别是硫酸铵和氯化铵）和尿素，
以得到发酵液；然后任选地进行以下后处理步骤：
(α) 从发酵液中分离微生物
和/或
(β) 使发酵液脱色，或者在进行步骤(α)的情况下，使步骤(α)中获得的微生物贫化的发酵液脱色。
在作为第七实施方案的特别实施方式的本发明的第八实施方案中，在步骤(I-0)之后和步骤(I)之前进行以下步骤：
(I-0) (a) 通过以下措施之一富集氨基苯甲酸：
(1) 蒸发浓缩发酵液，或
(2) 通过酸处理沉淀，并至少部分分离从经酸处理的发酵液中析出的氨基苯甲酸。
在作为第八实施方案的特别实施方式的本发明的第九实施方案中，步骤(I-0)(a)根据变体(2)进行并包括以下内容：
(i) 在反应器中用酸处理，优选单级处理在步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液，以使得氨基苯甲酸从发酵液中析出，其中优选地将所得混合物的pH值优选调节为3.0至4.7，优选3.0至3.7，特别优选3.4至3.6的值；
(ii) 至少部分地分离在步骤(I-0) (a) (i)中从经酸处理的发酵液中析出的氨基苯甲酸；
(iii) 任选地进一步纯化在步骤(I-0) (a) (ii)中获得的氨基苯甲酸，优选通过用水洗涤。
在作为第九实施方案的特别实施方式的本发明的第十实施方案中，步骤(I-0)(a) (i)中使用的酸包含盐酸、硫酸和/或磷酸，其中步骤(I-0) (a) (i)中使用的酸优选包含浓度为15质量％至37质量％的盐酸，特别优选除了该盐酸之外不含其它酸，除非是任选添加的来自步骤(I-0) (a) (ii)的循环的经酸处理的发酵液。
在作为第七、八、九或十实施方案的特别实施方式的本发明的第十一实施方案中，步骤(I-0)中使用的微生物包含选自大肠杆菌（Escherichia coli）、恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）、谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum）、棉阿舒囊霉（Ashbya gossypii）、巴斯德毕赤酵母（Pichia pastoris）、多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）、解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）、拜氏接合酵母（Zygosaccharomyces bailii）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的类型，并且优选仅由这些类型中的恰好一种的代表构成，其中非常特别优选谷氨酸棒杆菌ATTC 13032。
在可以与所有其它实施方案，特别是与第七、八、九、十或十一实施方案组合的本发明的第十二实施方案中，向在步骤(III)中引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流中添加固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸，优选特别是以如下量，以使得所述进料的固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸的质量流对应于在步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的在步骤(II)中进料到纯化中的那部分的质量流。
在作为与第八、九、十或十一实施方案结合的第十二实施方案的特别实施方式的本发明的第十三实施方案中，向在步骤(III)中引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流中添加固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸，其中其源自步骤(I-0) (a)，特别是步骤(I-0)(a) (ii)或步骤(I-0) (a) (iii)并含有水，且其中优选地将水含量和所述固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸的量设定为使得步骤(I)中的液体反应混合物的水含量为0.10质量％至40质量％，优选0.15质量％至20质量％，基于步骤(I)的液体反应混合物的总质量计。
在可以与第一至十一实施方案中任一个，特别是与第七、八、九、十或十一实施方案组合的第十四实施方案中，在步骤(III)中引回的含有苯胺的料流和待脱羧的氨基苯甲酸通过分开的进料单元进料到步骤(I)的反应器中。
如上简单描述的实施方案和本发明的其它实施方式更详细地描述如下。除非本领域技术人员从整个上下文中显而易见地得到相反内容，否则各个实施方案可以在此自由地相互组合。
氨基苯甲酸以三种异构形式（邻、间和对-氨基苯甲酸）存在。原则上，根据本发明的方法可以适用于所有三种异构体，其以异构纯的形式或作为不同异构体的混合物。适用于本发明的所有实施方案的是，在步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸优选包含邻位异构体。在步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸优选包含至少50.0摩尔％，特别是至少90.0摩尔％的邻位异构体，基于氨基苯甲酸的所有存在的异构体的总摩尔量计。在步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸极其非常特别优选地由异构纯形式（即异构体纯度> 99.0摩尔％）的邻位异构体构成。
适用于进行步骤(I)的反应器原则上是本领域技术人员熟悉的在工艺技术中常规的反应器类型，例如搅拌釜反应器（优选具有固定床催化剂）、连续操作的搅拌釜反应器（在英语文献中称为连续搅拌釜反应器（CSTR）），尤其是具有固定床催化剂的连续操作的搅拌釜反应器（CSTR）、具有固定床催化剂的活塞流反应器（在英语文献中称为活塞流反应器）或具有催化剂再循环或催化剂回收的淤浆相反应器（也称为悬浮液反应器；在英语文献中称为淤浆相反应器）。
根据本发明，表述“在反应器中”也包括其中多个反应器串联成反应器级联，即一个反应器的液体产物排出物流入到下一反应器中以进一步完成转化的实施方案。可以将反应物（即待脱羧的氨基苯甲酸和引回的粗苯胺）仅进料到反应器级联的第一反应器中。但是，也可以将待脱羧的氨基苯甲酸和引回的粗苯胺进料到反应器级联的每个反应器中。将进料到步骤(II)和(III)中的含有苯胺的料流从反应器级联的最终反应器中取出。
适用于进行步骤(I)的催化剂是本领域技术人员熟悉的催化剂，如含水酸如硫酸、硝酸和盐酸；固体酸如沸石和Si-Ti分子筛，固体碱如羟基磷灰石和水滑石；聚合酸如离子交换树脂（特别是Amberlyst）。如果催化剂以颗粒形式或粉末形式使用，本发明的一个优选实施方案在于将催化剂优选通过搅拌而在液体反应混合物中悬浮。为此目的，淤浆相反应器（也称为悬浮液反应器）是特别合适的，其中催化剂的使用浓度为0.100质量％至50.0质量％，优选10.0质量％至30.0质量％，基于液体反应混合物的总质量计。在另一个优选的实施方案中，催化剂布置在管式反应器的催化剂床中，其中在该实施方案中特别是以颗粒（例如球）形式存在的催化剂优选固定在催化剂床中，例如布置在筛板之间。不依赖于所用反应器的类型，优选使用沸石催化剂，特别优选质子化形式（H形式）的Y型沸石作为步骤(I)中使用的催化剂。特别是以颗粒形式存在的催化剂在固定床中的布置当然不限于管式反应器，而是原则上也可以应用于搅拌的反应器。此外，可以使用整块形式的催化剂。
在步骤(I)的脱羧中，可以遵循例如以下反应参数：
• 温度优选为140℃至240℃，绝对压力优选为1.00巴至20.0巴，
• 温度特别优选为160℃至220℃，绝对压力特别优选为1.00巴至15.0巴，
• 温度特别优选为180℃至200℃，绝对压力特别优选为4.00巴至10.0巴。
含有苯胺的料流在从反应器中取出之前优选流过过滤器，以防止夹带固体颗粒（例如催化剂颗粒）。
步骤(I)优选连续进行，即将反应物（即氨基苯甲酸和在步骤(III)中进料的引回苯胺）连续进料到反应器中，并从反应器中连续取出产物（即粗苯胺）。在该方法方式的一个变体中，催化剂的至少一部分也在连续操作中永久地或间隔地替换，以防止其性能能力的耗尽。然而，不连续的工艺方式（所谓的“分批模式”）也是可行的。在不连续模式的一个变体（所谓的“补料分批模式”）中，反应物连续进料到反应器中如此之久，只要反应器体积允许且无需从反应器中取出产物。加入尽可能最大量的反应物之后，中断反应，并从反应器中取出产物混合物。
在一个替代性的优选实施方案中，如下的工艺方式也是可考虑的，其中将反应物（即氨基苯甲酸和步骤(III)中进料的引回苯胺）连续进料到反应器中，并从反应器中连续取出产物（即粗苯胺），但是不在连续操作中取出经使用的催化剂，而是取而代之地添加新鲜的催化剂（永久地或间隔地）如此之久，直至反应器中达到由现存的反应器体积预设的最大催化剂量，并且然后使反应器停止运行以便清洁和催化剂替换。
在所有实施方案中优选的是，在排除氧气的情况下进行步骤(I)。为了使反应器惰性化，惰性气体如氮气、二氧化碳或稀有气体是合适的。
根据本发明，在本发明的步骤(I)中使用相对于所述体系而言外来的有机溶剂是多余的。因此，在本发明的优选实施方式中，步骤(I)在不存在相对于体系而言外来的有机溶剂的情况下进行。这适用于步骤(I)的所有所述实施方案和本发明方法的其余步骤。
根据本发明将从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流分开。在步骤(II)中纯化该料流的一部分以获得苯胺。该纯化可以通过本领域技术人员熟悉的方法进行。特别地，该纯化包括至少一个蒸馏步骤，其上游可以通过相分离而分离出水。该纯化还可以在蒸馏步骤之前、期间或之后包括用于除去酸性杂质的碱处理。合适的实施方式描述于例如EP-A-1 845 079、EP-A-1 845 080、EP-A-2 263 997和EP-A-2 028 176中（这些文件涉及通过硝基苯氢化而获得的苯胺的纯化；但是，所述粗苯胺的纯化步骤也可用于以其它方式制备的苯胺）。
根据本发明，从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流（步骤 (I)的产物料流，即所谓的“粗苯胺”）的另一部分引回到步骤(I)的反应器中（本发明方法的步骤(III)）。在本发明的一个实施方案中，仅通过步骤(III)中含有苯胺的料流的这一引回而将苯胺进料到步骤(I)的反应器中。
与此无关，优选在分离出为步骤(II)设置的部分之后，将从反应器中取出的产物料流直接引回到步骤(I)的反应器中而无需进一步后处理步骤。在本发明的一个优选实施方式中，从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流被分成质量比为9.0:1至1:9.0，优选1.5:1至1:1.5的两个料流，其中一个，优选较大的进料到步骤(III)的引回中且另一个进料到步骤(II)的纯化中。
在本发明的另一个优选实施方式中，除了在步骤(III)中引回的含有苯胺的料流之外，来自外部来源的另一苯胺料流（例如来自通过步骤(II)的纯化后获得的苯胺料流）可以进料到步骤(I)的反应器中。纯化的（优选蒸馏的）苯胺适合作为另外进料的苯胺料流，特别是通过气相色谱法测定的苯胺含量为至少99.00质量％，优选至少99.50质量％，特别优选至少99.90质量％的苯胺，基于另外进料的苯胺料流的总质量计。以这种方式另外进料到步骤(I)的反应器中的苯胺占总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的不大于60％，优选1.0％至50％，特别优选5.0％至20％。（这里和下文中的表述总共进料的苯胺是指苯胺本身。因此，如果例如含有苯胺的料流1（引回苯胺）在步骤(III)中以x kg/h进料到反应器中，其中该料流中的苯胺的质量含量为w 1 ，并且此外苯胺质量含量为w 2 的苯胺料流2（另外进料的纯化的苯胺）以y kg/h进料到反应器中，则每小时总共进料到反应器中的苯胺的质量为x · w 1 + y · w 2 。本领域技术人员可以容易地确定引回苯胺中的苯胺的质量含量，特别是通过高效液相色谱（HPLC）或气相色谱，其中在各个测定方法之间存在显著偏差的（不太可能的）情况下，HPLC是决定性的。）如果确定用于步骤(III)中的引回的产物料流含有以有问题的程度损害脱羧的杂质（可通过苯胺浓度的降低来检测，任选伴随着副产物浓度的增加），则优选另外进料的纯化的（优选蒸馏的）苯胺（特别是至少部分 - 例如在多阶段蒸馏的情况下仅第一阶段 - 通过步骤(II)的纯化的苯胺）占总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的含量增加至总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的最多60％的含量。因此不需要在引回之前进一步后处理从反应器中取出的产物料流，因为可以以这种方式将可能的干扰杂质稀释到无害浓度的范围。如果从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流中的苯胺浓度低于先前规定的浓度，则实施该措施。基于从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流的总质量计，苯胺浓度可以优选通过HPLC或气相色谱法测定，其中如果有疑问时，通过气相色谱法测定的值是决定性。苯胺浓度的监测可以在线，或通过以离散的时间间隔（特别是每24小时至少一次）取样来进行。从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流中的苯胺浓度优选不应低于的所规定的值取决于步骤(I)中的确切条件（其例如决定性地影响含有苯胺的料流的水含量）和现存生产现场的边界条件，特别是对于步骤(II)中的纯化所存在的装置（例如蒸馏塔）的性能能力。因此不能给出通用值，但是本领域技术人员可以通过简单的预实验和/或模拟容易地确定。
在步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸原则上可以以本领域技术人员已知的各种方式获得。一种可能性是通过化学途径制备氨基苯甲酸。优选是选择性地提供氨基苯甲酸的邻位异构体的那些方法。例如可提及的合适化学方法是邻苯二甲酰亚胺与次氯酸钠的反应。邻苯二甲酰亚胺本身可以由邻苯二甲酸酐和氨得到。整个过程是众所周知的，并且描述于例如Lorz等人, Phthalic Acid and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia ofIndustrial Chemistry, 第27卷, 第140 – 141页, Weinheim, Wiley-VCH。专利文献中还描述了工业工艺；见例如 DE 29 02 978 A1和EP 0 004 635 A2。
对氨基苯甲酸通过化学途径的制备可以通过使甲苯用硝酸硝化、随后用氧气氧化所得对硝基甲苯以得到对硝基苯甲酸、最后用肼还原以得到对氨基苯甲酸来进行。整个过程描述于例如Maki等人, Benzoic Acid and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia ofIndustrial Chemistry, 第5卷, 第338页及其后页, Weinheim, Wiley-VCH和O. Kamm等人, p-Nitrobenzoic acid, Organic Syntheses, 第1卷, 1941, 第392页及其后页。
间氨基苯甲酸的制备例如由苯甲酸甲酯开始进行：通过用硝酸硝化苯甲酸甲酯而获得间硝基苯甲酸甲酯。随后用氢氧化钠水溶液皂化该甲酯。用盐酸中和后得到间硝基苯甲酸，其最后用肼还原以得到间氨基苯甲酸。该方法描述于例如Maki等人, Benzoic Acid and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5卷, 第338页及其后页, Weinheim, Wiley-VCH，和Kamm等人, Methyl m-nitrobenzoate, OrganicSyntheses, 第1卷, 1941, 第372页及其后页，和Kamm等人, m-Nitrobenzoic acid,Organic Syntheses, 第1卷 1941, 第391页及其后页。
但是，步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸优选通过发酵来制备。因此，在本发明的一个优选实施方式中，在步骤(I)之前进行以下的步骤(I-0)，通过该步骤提供步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸：
(I-0) 在发酵反应器中使用微生物使原料发酵，所述原料至少包含
• 可发酵的含碳化合物，其优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁和来自含木质纤维素的原料的水解产物，和
• 含氮化合物，其优选选自氨气、氨水、铵盐（特别是硫酸铵和氯化铵）和尿素，
以得到发酵液。
本发明方法的步骤(I-0)可以通过现有技术中已知的任意方法方式来进行。
取决于进行发酵时的pH值，氨基苯甲酸在步骤(I-0)中不以电中性形式获得，而是例如作为氨基苯甲酸根（但是对于所形成的异构体类型而言，这是不重要的）。在与步骤(I-0)有关的本发明的上下文中，出于语言简单的原因，通常提及氨基苯甲酸，其被理解为一起包括阳离子[即二质子化]、阴离子[即去质子化]和中性[即电中性]形式的氨基苯甲酸。然而，当从具体描述的实施方案的边界条件得知例如形成去质子化形式时，则这是指氨基苯甲酸根。
用于进行步骤(I-0)的优选微生物是细菌或真菌，并且特别是酵母。这里特别优选是选自以下的类型的微生物：大肠杆菌、恶臭假单胞菌、谷氨酸棒杆菌、棉阿舒囊霉、巴斯德毕赤酵母、多形汉逊酵母、解脂耶氏酵母、拜氏接合酵母和酿酒酵母。步骤(I-0)中使用的微生物特别优选仅由这些类型中的恰好一种的代表构成，其中极其非常特别优选谷氨酸棒杆菌ATTC 13032。在发酵中遵循的pH值基于所用的微生物。诸如谷氨酸棒杆菌、恶臭假单胞菌或大肠杆菌之类的微生物优选在中性pH值（即6.0-8.0的pH值）下培养。相反，诸如酿酒酵母之类的微生物优选在酸性环境中培养（即在4.0至5.0的pH值下）。
在每种情况下，优选选择步骤(I-0)的微生物，以使得在发酵中形成氨基苯甲酸的邻位异构体。
在本发明的一个优选实施方式中，细菌用作微生物。这里特别参考专利申请WO2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1，其中描述了通过使用细菌进行可根据本发明使用的发酵（参见例如WO 2015/124687 A1, (i) 第15页第8行至第16页第30行, (ii) 实施例1(第29页第4至26行), (iii) 实施例3 (尤其第34页第10至18行), (iv) 实施例4 (尤其第55页第9至31行)）。特别地，使用能够在合适的氮源存在下将可发酵的含碳化合物转化为氨基苯甲酸、而不在细胞内部生化过程中立刻再次消耗由此形成的氨基苯甲酸、以使得氨基苯甲酸在细胞中富集并最后迁移到发酵液中的细菌。
在本发明的另一个优选实施方式中，酵母用作微生物。这里特别参考尚未公开的申请号为16157777.0的欧洲专利申请。特别地，使用能够在合适的氮源存在下将可发酵的含碳化合物转化为氨基苯甲酸、而不在细胞内部生化过程中立刻再次消耗由此形成的氨基苯甲酸、以使得氨基苯甲酸在细胞中富集并最后迁移到发酵液中的酵母细胞。
为了获得这种细菌或这种酵母，原则上存在两种途径，它们也可以在优选的实施方式中组合：
(i) 可以增加细菌细胞或酵母细胞的氨基苯甲酸代谢途径中的酶促反应，以使得氨基苯甲酸的产生比其消耗更快，
(ii) 可以减少或关闭氨基苯甲酸转化为其它代谢物或产物（例如色氨酸）的后续反应，以使得甚至氨基苯甲酸形成的速度在野生型菌株中也足以导致氨基苯甲酸在细胞中富集。
从现有技术中已知获得具有上述性能的细菌或酵母细胞的方法。合适的细菌或酵母细胞可以通过例如筛选将氨基苯甲酸分泌到周围培养基中的突变体来识别。然而，优选通过基因工程方法靶向修饰关键酶。使用常规的基因工程方法，可以任意地增强、减少或甚至完全抑制基因表达和酶活性。这产生重组菌株。
能够在含氮化合物存在下将可发酵的含碳化合物转化为氨基苯甲酸的细菌或酵母细胞特别优选包含对于邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的修饰，其降低所述酶活性。由于这种修饰，降低或完全抑制了邻氨基苯甲酸转化为N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸。这导致细胞中氨基苯甲酸的富集。“邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性”的名称在此是指用于催化邻氨基苯甲酸转化为N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸的酶活性。
在酵母中，邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性由内源基因TRP4（YDR354W）遗传编码。在细菌谷氨酸棒杆菌中，邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性由trpD基因（cg3361、Cgl3032、NCgl2929）编码。在恶臭假单胞菌的情况下，编码通过trpDC操纵子内的trpD基因（PP_0421）实现。
邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的所述降低原则上可以通过三种方式实现：
(i) 可以修饰对于邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的基因表达的调节，以使得减少或抑制基因的转录或随后的翻译，
(ii) 可以修饰对于邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的基因的核酸序列，以使得由经修饰的基因编码的酶具有较低的比活性，
(iii) 对于邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的内源基因可以被源自不同生物的另一基因置换，并且编码具有低于前述内源基因（例如TRP4、trpD或trpDC）活性的特定邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的酶。
无论使用哪种微生物，步骤(I-0)中的发酵开始时的发酵液包含所用微生物的重组细胞和至少一种可发酵的含碳化合物（和至少一种含氮化合物作为氮源）。发酵液优选还包含选自缓冲体系、无机营养素、氨基酸、维生素和对于重组细胞的生长或管家代谢（Erhaltungsstoffwechsel）而言必需的其它有机化合物的其它成分。发酵液是水基的。在开始发酵过程后，发酵液还包含氨基苯甲酸，即所需的发酵产物。
在本发明的上下文中，可发酵的含碳化合物应理解为是指可被所用微生物的重组细胞用于制备氨基苯甲酸的各种有机化合物或有机化合物混合物。在这种情况下，氨基苯甲酸的制备可以在存在或不存在氧气的情况下进行。
在这方面，优选那些可发酵的含碳化合物，其可另外用作所用微生物的重组细胞生长的能量源和碳源。特别合适的是淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁和来自含木质纤维素的原料的水解产物。同样合适的是甘油和C1化合物，尤其是一氧化碳。
如果需要，在步骤(I-0)中的发酵和步骤 (I)中的脱羧之间，通过调节pH值来确保氨基苯甲酸处于电中性形式以进行脱羧。在许多情况下，步骤(I-0)后的发酵液是碱性至中性或最多是微酸性（pH> 4.0）。为了确保氨基苯甲酸处于电中性形式以进行脱羧，步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液- 如果该发酵液还不够酸性- 通过用酸（其优选包含盐酸、硫酸和/或磷酸）处理来调节为所得混合物的pH值为3.0至4.7，优选为3.2至 3.7，特别优选3.4至3.6。在下面描述的通过沉淀（结晶）富集氨基苯甲酸的实施方案中，该pH值的调节对应于步骤(I-0) (a) (i)。如果步骤(I-0)后的发酵液是强酸性的（pH <3.0），则通过添加碱（优选氢氧化钠水溶液、石灰）来确保上述范围内的pH值。如果步骤(I-0)后、任选地进行步骤(α)和/或步骤(β)之后的发酵液的pH值为3.0至4.0（如在使用酵母作为微生物时可能的情况），在一个优选的实施方案中既不添加酸也不添加碱，而是直接进一步加工发酵液而无需调节pH值。在这种情况下，预计氨基苯甲酸晶体自发地沉淀并可直接分离。
步骤(I-0)优选包括所得发酵液的后处理。优选直接在实际发酵之后进行的该后处理（其因此还在如最后一段中所述的在必要时进行的酸处理[或碱处理]之前进行）优选包括以下步骤：
(α) 从发酵液中分离微生物
和/或
(β) 使发酵液脱色，或者在进行步骤(α)的情况下，使步骤(α)中获得的微生物贫化的发酵液脱色。
步骤(α)中的从发酵液中分离微生物本身是现有技术已知的，并且在本发明的上下文中特别是通过过滤、沉降（所谓的沉降）、在水力旋流器中分离或离心进行。在WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1中描述了该步骤的可能实施方式。这里特别参考WO 2015/124687 A1，第15页第8行至第15页第17行。
无论微生物是否被分离出去，如果需要，步骤(I-0)可以包括用于使发酵液或使微生物贫化的发酵液脱色的步骤(β)。优选进行该步骤(β)，以使得发酵液或微生物贫化的发酵液通过具有固体填料的柱，以通过吸附除去着色剂。所用的可能的固相可以是例如硅藻土或离子交换填料。如果这样有色的物质存在于发酵液或来自步骤(β)的微生物贫化的发酵液中，则优选进行步骤(β)，该有色物质可能破坏本发明方法的后续步骤，特别是在优选实施方案中进行且仍将详细描述的结晶。
在一个优选的实施方案中，步骤(I-0)连续进行，即将反应物连续进料到发酵反应器中，并从发酵反应器中连续取出产物。在连续工艺方式中，微生物在某些情况下与产物料流一起排出；然而，微生物通常自身繁殖，以使得通常不需要进料新鲜微生物（但是如果需要，当然可以进行）。也可以进行细胞截留以避免微生物的排出。
在另一个优选的实施方案中，步骤(I-0)以不连续的工艺方式（所谓的“分批模式”）进行。在不连续模式的一个变体（所谓的“补料分批模式”）中，反应物连续进料到发酵反应器中如此之久，只要反应器体积允许且无需从反应器中取出产物。加入尽可能最大量的反应物后，中断反应，并从发酵反应器中取出产物混合物。
不依赖于确切的模式，发酵反应器优选包括用于测量重要工艺参数，例如温度、发酵液的pH值、底物和产物的浓度、溶解氧含量、发酵液的细胞密度的装置。特别优选地，发酵反应器包括用于调节上述工艺参数中至少一个（优选所有）的装置。
合适的发酵反应器是搅拌釜、膜反应器、活塞流反应器（“活塞流反应器”）或环管反应器（参见例如Bioprozesstechnik, Horst Chmiel, ISBN-10: 3827424763, SpektrumAkademischer Verlag）。对于需氧和厌氧发酵两者，特别优选的是搅拌釜反应器和环管反应器（特别是气升式反应器，其中通过鼓泡而实现反应器中液体的循环）。
已经发现有利的是，不将任选地根据步骤(α)和/或步骤(β)后处理的发酵液直接脱羧（尽管原则上这是可行的），而是预先以合适的方式富集氨基苯甲酸（步骤(I-0) (a)）。这可以例如通过如下方式实现
(1) 蒸发浓缩发酵液或
(2) 沉淀，并至少部分地分离从母液中析出的氨基苯甲酸。
根据本发明优选变体(2)。在沉淀的情况下，任选地如上述根据(α)和/或步骤(β)后处理的发酵液进行酸处理。在该酸处理的情况下，氨基苯甲酸析出（直至对应于溶解度极限的含量）（结晶出）。在该变体(2)中，用于沉淀的酸处理包括任选必要的如上所述用于将步骤(I-0)的氨基苯甲酸转化为电中性形式的酸处理。然后可以将析出的氨基苯甲酸过滤并进一步加工。也可以仅分离出在酸处理（结晶）时获得的母液的一部分，并将剩余的母液中的氨基苯甲酸悬浮液进料到步骤(I)的脱羧中。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，步骤(I-0) (a)如下进行：
(i) 在反应器中用酸处理，优选单级处理步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液，以使得氨基苯甲酸从发酵液中析出，其中将所得混合物的pH值优选调节为3.0至4.7，优选3.0至3.7，特别优选3.4至3.6的值；
(ii) 至少部分地分离在步骤(I-0) (a) (i)中从经酸处理的发酵液（母液）中析出的氨基苯甲酸；
(iii) 任选地进一步纯化步骤(I-0) (a) (ii)中获得的氨基苯甲酸，优选通过用水洗涤。
在本发明方法的步骤(I-0) (a) (i)中，通过向发酵液中加入酸来调节pH值，以使得氨基苯甲酸结晶出来。这种类型的结晶也称为反应性结晶。优选实现这一点，以使得所得混合物的pH值对应于或至少接近要析出的氨基苯甲酸异构体的等电点的pH值。因此，在邻氨基苯甲酸作为所需产物的情况下，优选将pH值调节为3.0至4.7的值，特别优选3.2至3.7的值，特别优选3.4至3.6的值，即接近或对应于pH 3.5时的等电点。氨基苯甲酸的另外两种异构体的等电点在每种情况下为约pH 3.7。在这种情况下，步骤(I-0) (a) (i)中的酸处理优选为“单级”，这意味着通过添加酸直接调节所需的目标pH值，而不在起始pH值（即步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液的pH值）和目标pH值（即在步骤(I-0) (a) (i)中酸处理完成后设定的pH值）之间的pH值下进行中间步骤（例如过滤、离心、柱色谱处理等）。
作为在步骤(I-0) (a) (i)中使用的酸，可考虑可以用于设定对应于或至少接近所需氨基苯甲酸异构体等电点的pH的所有酸。为此目的，优选强无机酸，特别是盐酸、硫酸和/或磷酸。步骤(I-0) (a) (i)中使用的酸优选包含盐酸，特别优选浓度为15质量％至37质量％的盐酸，特别优选浓度为18质量％至25质量％的盐酸。特别优选地，所述酸除了该盐酸之外不包含其它酸（即不从外部来源添加其它酸），除非是任选添加的来自步骤(I-0)(a) (ii)的循环母液。如果盐酸和步骤(I-0) (a) (ii)中获得的母液的一部分的混合物用作步骤(I-0) (a) (i)中使用的酸，则优选将步骤(I-0) (a) (ii)中总共获得的母液的1.0质量％至50质量％与盐酸混合。
可考虑作为步骤(I-0) (a) (i)中的反应器的是本领域技术人员熟悉的化学反应器的常规配置。实例包括搅拌釜或强制循环结晶器，例如称为“Oslo型”的那些。向反应器中添加在步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液以及添加酸优选连续进行。步骤(I-0) (a) (i)的方法产物 - 即悬浮在设为酸性的发酵液[=母液]中的氨基苯甲酸 - 在这种情况下至少分批或优选也连续地从反应器中取出。在这种情况下，步骤(I-0) (a) (ii)中的进一步处理也优选分批或连续进行。
步骤(I-0) (a) (ii)至少部分分离步骤(I-0) (a) (i)中析出的氨基苯甲酸本身是现有技术已知的，并且优选根据本发明通过过滤或离心进行。该步骤优选如WO 2015/124687 A1中所述进行。这里特别参考WO 2015/124687 A1，第17页第13行至第17页第16行。过滤可以在减压、环境压力或高压下进行。离心可以使用商业离心机进行。也可以使步骤(I-0) (a) (i)中获得的悬浮液静置，直至沉淀的氨基苯甲酸晶体沉降，然后倾析或吸出上层母液。仍被母液润湿的剩余的氨基苯甲酸晶体可以进料到步骤(I)中。
任选的步骤(I-0) (a) (iii) 将步骤(I-0) (a) (ii)中获得的氨基苯甲酸进一步纯化本身是现有技术已知的（特别参见WO 2015/124687 A1，特别是WO 2015/124687 A1，第18页第4行至第18页第6行）并且优选通过用含水洗涤介质，尤其是水洗涤一次或多次来进行。为了避免产率损失，可以在完成酸添加后将含水洗涤介质的pH值调节为与步骤(I-0)(a) (i)中相同的值；因此，在该实施方案中，用稀酸，尤其是与步骤(I-0) (a) (i)中使用的相同酸代替水进行洗涤。
在本发明的另一个优选实施方式中，向在步骤(III)中引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流中添加固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸，优选特别是以如下量，以使得所述进料的固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸的质量流对应于在步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的进料到步骤(II)的纯化中的那部分的质量流。该实施方案可用于本发明的所有变体，即也可用于待脱羧的氨基苯甲酸的化学制备中。然而，在此也优选通过发酵制备待脱羧的氨基苯甲酸。该操作方式使得能够以简单的方式将发酵步骤的产物进料到脱羧步骤中。非常特别优选的是为此使用源自步骤(I-0) (a)，尤其是源自步骤(I-0) (a) (ii)或源自步骤(I-0) (a) (iii)的氨基苯甲酸作为氨基苯甲酸。该氨基苯甲酸可以作为如下形式存在：
• 悬浮液（例如，如果步骤(I-0) (a)中的氨基苯甲酸通过大量蒸发浓缩而富集）或
• 溶液（例如，如果步骤(I-0) (a)中的氨基苯甲酸通过少许的蒸发浓缩而富集）或
• 固体（例如，如果步骤(I-0) (a)中的氨基苯甲酸通过酸处理与随后分离沉淀的氨基苯甲酸而富集）。
在每种情况下，来自步骤(I-0) (a)，特别是来自步骤(I-0) (a) (ii)或来自步骤(I-0) (a) (iii)的所述氨基苯甲酸含有水。在溶液或悬浮液的情况下，情况必然如此（因为它在性质方面来说是水溶液或悬浮液）。在固体的情况下，确保其不或至少不完全干燥，而是仍被母液残留物或优选被洗涤水润湿。
在该实施方案中，优选调节水含量和该氨基苯甲酸的量，以使得通过KarlFischer滴定测定的步骤(I)中的液体反应混合物的水含量为0.10质量％至40质量%，优选0.15质量％至20质量％，基于步骤(I)的液体反应混合物的总质量计。因此，在该实施方案中，将步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸溶解在引回的含有苯胺的料流中。该操作方式特别具有成本效益，因为可以省略用于待脱羧的氨基苯甲酸的额外的相对于体系而言外来的溶剂（这也简化了进一步的后处理，因为不需要将苯胺和相对于该体系而言外来的溶剂分离）并且可以省去另外的进料单元。
作为一个替代方案，当然也可以通过分开的进料单元（即没有预混合）将步骤(III)中引回的含有苯胺的料流和待脱羧的氨基苯甲酸进料到步骤(I)的反应器中。
在主要成分由引回的粗产物（包含未纯化的粗苯胺的引回苯胺）构成的反应介质中进行脱羧的根据本发明的操作方式与仅使用纯化的苯胺（和任选的相对于该体系而言外来的溶剂，例如1-十二烷醇）作为溶剂的变体相比具有许多优点：
• 步骤(II)中获得的苯胺，除了任选地与引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流混合的相对低的部分外，可直接用于销售或进一步反应产生苯胺反应产物，
• 就运行成本（特别是能源成本）和投资成本（特别是关于设备规模）而言，使用粗苯胺具有特别的经济优势，
• 在一个优选实施方式中，相对于该体系而言外来的溶剂完全不产生成本。
与现有技术中已知的1-十二烷醇中的脱羧相比，根据本发明的操作方式还使得能够无问题地使用潮湿的反应物（氨基苯甲酸），特别是含有基于所使用的反应物的总质量计高达40质量％的水的反应物作为原料，这对于优选实施方式中使用的结晶步骤[步骤(I-0)(a) (i)至(ii)或(i)至(iii)]的运行成本和投资成本具有积极作用，因为可以省略干燥步骤或至少可以使其变得更简单。
图1示出了根据本发明的方法的优选实施方式。
附图标记列表：
装置：
A) 发酵反应器
B) 细胞分离
C) 用于结晶的反应器
D) 过滤器/滗析器
E) 用于脱羧的反应器
F) 蒸馏塔
料流：
1) 可发酵的含碳化合物
2) 含氮化合物
3) 在需氧发酵的情况下用于发酵反应器的氧气或空气源
4) 含有微生物的发酵液
5) 引回到发酵反应器中的微生物
6) 微生物贫化（特别是不含微生物）的发酵液
7) 用于沉淀氨基苯甲酸的酸（特别是盐酸）
8) 氨基苯甲酸的悬浮液
9) 用于进一步后处理的母液
10) 氨基苯甲酸晶体的悬浮液
11) 粗苯胺引回
12) 用于蒸馏的粗苯胺料流
13) 苯胺蒸馏的底部料流（主要是高沸点副产物）
14) 用于进一步使用的纯化苯胺。
根据本发明获得的苯胺优选进一步反应得到苯胺反应产物，即优选进行步骤(IV)。所选的在步骤(IV)中所得苯胺的进一步反应是：
(IV-1) 苯胺与甲醛的经酸催化的反应以得到二苯基甲烷系列的二胺和多胺；
(IV-2) 苯胺与甲醛的经酸催化的反应，然后与光气反应以得到二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(IV-3) 使苯胺反应以得到偶氮化合物。
苯胺与甲醛的进一步反应得到二苯基甲烷系列(IV-1)的二胺和多胺本身是已知的，并且可以通过现有技术的任意方法进行。例如，在EP 1 616 890 A1、US-A-5286760、EP-A-451442和WO-A-99/40059中公开了由苯胺和甲醛连续或部分不连续地制备二苯基甲烷系列的二胺和多胺。该反应在酸催化下进行。适合作为酸性催化剂的优选是盐酸。
由此获得的二苯基甲烷系列的二胺和多胺与光气的进一步反应得到二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯(IV-2)本身也是已知的，并且可以通过现有技术的任意方法进行。合适的方法描述于例如EP 2 077 150 B1、EP 1 616 857 A1、EP 1 873 142 A1和EP 0 314 985 B1中。
根据本发明获得的苯胺转化为偶氮化合物，尤其是偶氮染料(IV-3)可以通过现有技术的任意方法进行。例如可以参考已知的苯胺黄（对氨基偶氮苯；CAS 493-5-7）或靛蓝（2,2'-双(2,3-二氢-3-氧代亚甲基)；CAS 482-89-3）的制备（Per Wiklund等, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402）。
实施例
在所有实施例中，在每种情况下使用的邻氨基苯甲酸（oAB）通过重组谷氨酸棒杆菌ATTC-13032菌株的发酵产生，所述菌株具有trpD基因的缺失或减少的表达，该基因编码邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶，如在 WO 2015/124687 A1，实施例3中所述（对应于本发明方法的步骤(I-0)）。为了贫化所用的微生物，过滤发酵液（对应于本发明方法的步骤(I-0) (α)）。通过加入盐酸结晶、过滤并用水洗涤，从发酵液中分离出oAB（对应于本发明方法的步骤(I-0) (a)，变体(2)）。
实施例1a（对比例）
将邻氨基苯甲酸（oAB）溶解在苯胺（Sigma Aldrich，> 99％纯度）中，以使得获得具有40％质量含量的oAB溶液。在室温下获得粘性悬浮液，其在升温至60至80℃时变成溶液。将100g该溶液转移到作为反应器的高压釜中，其中存在8.00g沸石催化剂H-Y（来自ZeolystInternational的CBV-600，其根据制造商的说明进行预处理以除去水分）。密封反应器并用Ar吹扫以驱出氧气。将反应混合物加热至180℃。将该温度保持1.0小时。测量压力增加（由产生CO2引起）。还以10分钟的间隔取出样品并通过HPLC分析。40分钟后不再能检测到进一步的压力增加；oAB已转化超过99％。该反应得到苯胺，其中选择性> 98％。
实施例1b（对比例）
在10质量％水的存在下重复实施例1a。结果类似于实施例1a。40分钟后，oAB也转化超过99％。该反应得到苯胺，其中选择性> 98％。
实施例2（本发明）
冷却后，将实施例1a的反应粗产物（86g）通过带有过滤器的管从反应器中取出。将60g该产物与40g oAB（40％质量含量的oAB ）混合并重新引入反应器中。遵循与实施例1a中相同的反应条件。不替换催化剂。总共进行10个反应循环。第一反应循环中oAB的转化率为98.8％，并在随后的反应循环中稳定到97.7％至98.2％的值。
实施例2表明，尽管将粗苯胺循环10次，但催化剂还可靠地以高活性和选择性产生苯胺。这完全令人惊讶；本来预料的是粗苯胺料流的杂质使催化剂失活。

Claims (15)

1.制备苯胺或苯胺反应产物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(I) 在催化剂存在下在反应器中将氨基苯甲酸脱羧成苯胺，其中从反应器中取出含有苯胺的料流；
(II) 纯化在步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的一部分以得到苯胺，优选通过蒸馏；
(III) 将步骤(I)中取出的含有苯胺的料流的另一部分引回到步骤(I)的反应器中；
(IV) 任选使步骤(II)中纯化的苯胺进一步反应以得到苯胺反应产物，其中步骤(IV)特别包括下列反应之一：
(IV-1) 苯胺与甲醛的酸催化反应以形成二苯基甲烷系列的二胺和多胺；
(IV-2) 苯胺与甲醛的酸催化反应，然后与光气反应以形成二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(IV-3) 使苯胺反应以得到偶氮化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中除了在步骤(III)中引回的含有苯胺的料流之外，将来自纯化苯胺的另一苯胺料流进料到步骤(I)的反应器中，其中以这样的方式另外进料到步骤(I)的反应器中的苯胺占总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的最多60％。
3.如权利要求2所述的方法，其中监测在从步骤(I)的反应器中取出的包含苯胺的料流中的苯胺浓度，并且当检测到苯胺浓度低于先前规定的值时，将另外进料到反应器中的来自纯化苯胺的苯胺料流的含量增加至总共进料到步骤(I)的反应器中的苯胺的最多60％的值。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中从步骤(I)的反应器中取出的含有苯胺的料流被分成质量比为9.0：1至1：9.0的两个料流，其中一个进料到步骤(III)的引回中且另一个进料到步骤(II)的纯化中。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(I)在140℃至240℃的温度和1.00巴至20.0巴的绝对压力下进行。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(I)的反应器
是淤浆相反应器，并且使用0.100质量％至50.0质量％浓度的催化剂，基于液体反应混合物的总质量计，
或
是搅拌釜反应器，
或
是具有催化剂床的管式反应器。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(I)中使用的催化剂是沸石催化剂。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(I)中待脱羧的氨基苯甲酸通过在步骤(I)之前进行的以下步骤(I-0)提供：
(I-0) 在发酵反应器中使用微生物使原料发酵，所述原料至少包含
• 可发酵的含碳化合物和
• 含氮化合物，
以得到发酵液；然后任选地进行以下后处理步骤：
(α) 从发酵液中分离微生物
和/或
(β) 使发酵液脱色，或者在进行步骤(α)的情况下，使步骤(α)中获得的微生物贫化的发酵液脱色。
9.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(I-0)之后和步骤(I)之前进行以下步骤：
(I-0) (a) 通过以下措施之一富集氨基苯甲酸：
(1) 蒸发浓缩发酵液，或
(2) 通过酸处理沉淀，并至少部分地分离从经酸处理的发酵液中析出的氨基苯甲酸。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤(I-0) (a) 根据变体(2)进行并包括以下内容：
(i) 在反应器中用酸处理在步骤(I-0)中、任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后获得的发酵液，以使得氨基苯甲酸从发酵液中析出；
(ii) 至少部分地分离在步骤(I-0) (a) (i)中从经酸处理的发酵液中析出的氨基苯甲酸；
(iii) 任选地进一步纯化步骤(I-0) (a) (ii)中获得的氨基苯甲酸。
11.如权利要求10所述的方法，其中步骤(I-0) (a) (i)中使用的酸包含盐酸、硫酸和/或磷酸。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中步骤(I-0)中使用的微生物包含选自大肠杆菌（Escherichia coli）、恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）、谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum）、棉阿舒囊霉（Ashbya gossypii）、巴斯德毕赤酵母（Pichia pastoris）、多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）、解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）、拜氏接合酵母（Zygosaccharomyces bailii）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的类型。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，特别是如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中向在步骤(III)中引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流中加入固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸。
14.如权利要求13所述的方法，如果其引用权利要求9-12中任一项，其中向在步骤(III)中引回到步骤(I)的反应器中的含有苯胺的料流中加入固体或溶解或悬浮的氨基苯甲酸，其中所述氨基苯甲酸源自步骤(I-0) (a)，特别是源自步骤(I-0) (a) (ii)或源自步骤(I-0) (a) (iii)并含有水。
15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，特别是如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中将步骤(III)中引回的含有苯胺的料流和待脱羧的氨基苯甲酸通过分开的进料单元进料到步骤(I)的反应器中。
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