CN109384749A - 一种紫杉醇的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，1)取微球硅胶，按质量体积比为1：2‑4，加入二氯甲烷，制成匀浆，倒入层析柱中静置；2)取含量≥60％的紫杉醇粗品，按质量体积比为1：3‑5，溶于二氯甲烷，得到粗品溶液；3)取二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为90‑95：10‑5混合，得到洗脱液；4)将步骤2)的粗品溶液加入层析柱中，利用步骤3)的洗脱液进行等度洗脱，收集紫杉醇段组分；5)将步骤4)的紫杉醇段组分浓缩至干，重结晶，过滤取滤饼，经干燥得到紫杉醇成品。本发明纯化方法能够方便、快捷的制备高纯度紫杉醇，使用的填料成本低，生产批量大，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种紫杉醇的纯化方法。
背景技术
紫杉醇是一种具有广谱抗癌活性的天然有机化合物。作为新型抗癌药物，如何逐步完善其生产工艺，制备得到质量好、价格低的紫杉醇，是本领域技术人员长期以来亟待解决的问题。
色谱法是至今为止人类掌握的对复杂混合物分离效率最高的一种方法。在用液相色谱纯化紫杉醇时，操作大都在室温下进行，所用填料大多是惰性介质，流动相的性质比较温和，有利于保留紫杉醇的天然活性。
目前，规模化生产制备高纯度紫杉醇工艺中，主要采用高效液相色谱法和结晶法两种纯化方法进行提纯。这两种纯化方法相互补充，使紫杉醇的纯化效率较高、纯化时间较短，且收率满足企业要求。其中，高效液相色谱法作为纯化上游工序，对制备高纯度紫杉醇有着不可替代的作用。然而，目前普遍使用的高效液相色谱法设备投入费用大，仪器维护费用昂贵，纯化量较小，严重制约了高纯度紫杉醇的产能。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种紫杉醇的纯化方法，能够方便、快捷的制备高纯度紫杉醇，使用的填料成本低，生产批量大，适用于大规模工业化生产。
本发明的技术方案是：一种紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
1)取微球硅胶，按质量体积比为1：2-4，加入二氯甲烷，制成匀浆，倒入层析柱中静置；
2)取紫杉醇粗品，按质量体积比为1：3-5，加入二氯甲烷，溶解，得到粗品溶液；
3)取二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为90-95：10-5混合，得到洗脱液；
4)将步骤2)的粗品溶液加入层析柱中，利用步骤3)的洗脱液进行等度洗脱，收集紫杉醇段组分；
5)将步骤4)的紫杉醇段组分浓缩至干，经重结晶，过滤，干燥得到紫杉醇成品。
进一步的，步骤1)所述微球硅胶的粒径为30-50μm，优选为30μm，匀浆的加入量为层析柱允许最大装量，所述静置的时间为12h。
进一步的，步骤2)所述紫杉醇粗品的含量≥60％。
进一步的，步骤4)等度洗脱后，层析柱进行清洗，清洗用液为二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为60-80：40-20混合，清洗用液量为三倍柱体积，清洗完毕后，采用一倍柱体积步骤3)所述洗脱液平衡。
进一步的，步骤4)所述等度洗脱，层析液点板50-60下，展开剂为乙酸乙酯：环己烷＝1：1-2，利用甲醇硫酸混合液显色。
进一步的，步骤5)所述重结晶采用丙酮、石油醚或正己烷进行重结晶。
具体的，步骤5)所述重结晶的方法为，紫杉醇段组分浓缩至干后，加入丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入石油醚或正己烷，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入一体积倍丙酮的正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到紫杉醇成品。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明纯化方法利用单一色谱***，采用常规溶剂按照独特的溶剂配比,进行等梯度洗脱，能直接、快捷地分离出高纯度紫杉醇,至99.5％以上，同时具有更高的产品收率，至85％以上。若是洗脱液中正丁醇和/或异丙醇比例高于10％，则会出现较大极性杂质同紫杉醇一起出峰，导致紫杉醇组分分离困难，难以提高紫杉醇纯度；若是洗脱液中正丁醇和/或异丙醇比例低于5％，则洗脱液体积显著增加，同时成本较高，不利于控制紫杉醇提浓成本。
2、本发明纯化方法操作简便，产生的废料极少,同时，占地面积小,设备投入少，生产批量大，适用于大规模工业化生产。
3、本发明纯化方法使用的溶剂无燃爆风险，满足企业安全生产需求，此外，使用的溶剂对工作人员伤害较小，还有利于工作人员身体健康。
4、本发明纯化方法采用体积比为90-95：10-5的二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇洗脱液洗脱小极性的紫杉醇，而大极性杂质保留在层析柱内，从而达到有效分离紫杉醇和杂质的目的。残留在层析柱内的大极性杂质使用体积比为60-80：40-20的二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇清洗液洗脱下来，以便重复上样，保证层析柱重复利用的纯化效果，满足大批量纯化紫杉醇的需求。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
实施例中未标明具体型号的设备，通常为化工领域中常规的设备。
实施例1
含量80％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g40μm微球硅胶、1600ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷：正丁醇＝90:10的比例配制洗脱液10L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:5将20g含量80％的紫杉醇粗品溶于100ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷：正丁醇＝80:20溶液4.8L进行清洗，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段组分用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量99.3％，纯度99.60％的紫杉醇14.41g，紫杉醇收率89.43％。
实施例2
含量70％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g30μm微球硅胶、2400ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷:正丁醇＝93:7的比例配制洗脱液15L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:4将20g含量70％的紫杉醇粗品溶于80ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷:正丁醇＝70:30溶液4.8L进行清洗，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段组分用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入80ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入80ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量101.0％，纯度99.62％的紫杉醇12.35g，紫杉醇收率89.10％。
实施例3
含量60％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g30μm微球硅胶、3200ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷:正丁醇＝95:5的比例配制洗脱液18L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:3的比例，将20g含量60％的紫杉醇粗品溶于60ml二氯甲烷中，得到粗品溶液。
d.将粗品溶液加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段组分。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷:正丁醇＝60:40溶液4.8L进行清洗，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段组分用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量99.7％，纯度99.53％的紫杉醇10.31g，紫杉醇收率85.66％。
实施例4
含量90％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g50μm微球硅胶、2400ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷：正丁醇＝93:7的比例配制洗脱液15L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:5将20g含量90％的紫杉醇粗品溶于100ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷：正丁醇＝75:25溶液4.8L进行清洗，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量101.2％，纯度99.76％的紫杉醇16.70g，紫杉醇收率93.89％。
实施例5
含量75％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g30μm微球硅胶、3200ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷:异丙醇＝90:10的比例配制洗脱液10L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:3将20g含量75％的紫杉醇粗品溶于60ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷:异丙醇＝60:40溶液4.8L进行清洗，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量99.5％，纯度99.6％的紫杉醇13.35g，紫杉醇收率88.56％。
实施例6
含量65％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g40μm微球硅胶、2400ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷：异丙醇＝93:7的比例配制洗脱液15L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:4将20g含量65％的紫杉醇粗品溶于80ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷：异丙醇＝65:35溶液进行清洗4.8L，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量89.8％，纯度≥99.5％的紫杉醇11.57g，紫杉醇收率87.93％。
实施例7
含量60％的紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，
a.取800g50μm微球硅胶、1600ml二氯甲烷，制成匀浆后倒入层析柱中，静置12h。
b.按二氯甲烷:异丙醇＝95:5的比例配制洗脱液18L。
c.按质量体积比为紫杉醇:二氯甲烷＝1:5将20g含量60％的紫杉醇粗品溶于100ml二氯甲烷中。
d.将溶解好的紫杉醇粗品加入层析柱中并用洗脱液进行解析，利用薄层层析色谱法收集紫杉醇段。使用完毕后，用3倍柱体积的二氯甲烷:异丙醇＝80:20溶液进行清洗4.8L，再用洗脱液平衡1倍柱体积1.6L。
e.将收集的紫杉醇段用旋转蒸发仪浓缩至干。
f.取90ml丙酮，于45-55℃溶解收集的紫杉醇段组分，搅拌条件下加入90ml石油醚，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复3次，再向重结晶粗品中加入90ml丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入90ml正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到含量99.4％，纯度99.62％的紫杉醇10.28g，紫杉醇收率85.15％。
Claims (7)
1.一种紫杉醇的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤，
1)取微球硅胶，按质量体积比为1：2-4，加入二氯甲烷，制成匀浆，倒入层析柱中静置；
2)取紫杉醇粗品，按质量体积比为1：3-5，加入二氯甲烷，溶解，得到粗品溶液；
3)取二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为90-95：10-5混合，得到洗脱液；
4)将步骤2)的粗品溶液加入层析柱中，利用步骤3)的洗脱液进行等度洗脱，收集紫杉醇段组分；
5)将步骤4)的紫杉醇段组分浓缩至干，经重结晶，过滤，干燥得到紫杉醇成品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤1)所述微球硅胶的粒径为30-50μm，优选为30μm，匀浆的加入量为层析柱允许最大装量，所述静置的时间为12h。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)所述紫杉醇粗品的含量≥60％。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤4)等度洗脱后，层析柱进行清洗，清洗用液为二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为60-80：40-20混合，清洗用液量为三倍柱体积，清洗完毕后，采用一倍柱体积步骤3)所述洗脱液平衡。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤4)所述等度洗脱，层析液点板50-60下，展开剂为乙酸乙酯：环己烷＝1：1-2，利用甲醇硫酸混合液显色。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤5)所述重结晶采用丙酮、石油醚或正己烷进行重结晶。
7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，步骤5)所述重结晶的方法为，紫杉醇段组分浓缩至干后，加入丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入石油醚或正己烷，降温至室温，养晶，过滤，干燥，得到重结晶粗品，重复1-3次，再向重结晶粗品中加入丙酮，于45-55℃溶解，搅拌条件下加入一体积倍丙酮的正己烷，室温下析晶，过滤，干燥，得到紫杉醇成品。
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