CN109384694B - Sirt6小分子激动剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了SIRT6小分子激动剂及其应用，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R11表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个环之间，两两分别通过酰胺键相连接。本发明设计并合成高效低毒的SIRT6小分子激动剂，在体外实验中能够明显激动SIRT6的活性，对相关疾病药物的开发具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种SIRT6小分子激动剂及其作为药物化合物预防或治疗相关疾病的应用。
背景技术
哺乳动物Sirtuin家族含有7个成员(SIRT1-7)，一般具有单腺苷二磷酸核糖基化(Mono-ADP-ribosylation)酶活性，或去酰基(Deacylation)酶活性，后者主要包括去乙酰化(Deacetylation)、去豆蔻酰化(Demyristoylation)等；它们广泛参与各种生命活动过程，例如能量代谢、细胞压力应激、基因组稳定性、衰老以及肿瘤等。SIRT6是Sirtuin家族的主要成员之一，空间结构上具有一个大的Rossmann折叠结构域以及一个小的锌离子结构域，其中酶的辅助因子NAD+和底物多肽都结合在Rossmann结构域，而锌离子结构域中具有保守的锌离子结合序列。SIRT6借助辅因子NAD+，可以催化底物蛋白进行去乙酰化或单腺苷二磷酸核糖基化；其中，组蛋白H3的K9和K56位点(以下简称H3K9、H3K56)和CtIP(C-terminal binding protein interacting protein)是已报道的去乙酰化底物，而PARP1[Poly(ADP-ribose)polymerase 1]是目前已知的单腺苷二磷酸核糖基化底物。
在生物体内，SIRT6主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化和单腺苷二磷酸核糖基化而参与基因组稳定性维持，DNA修复，炎症以及葡萄糖和脂质代谢，并与心脏疾病、糖尿病、肥胖症、癌症、衰老等疾病密切相关。已有研究表明，肝癌、心衰、糖尿病等疾病患者的相关组织中SIRT6表达量明显低于正常人群。SIRT6活性上调被认为是治疗上述多种疾病的新策略之一，因此SIRT6小分子激动剂的发现已成为国际各大制药公司和研究单位的热点，但目前还没有相关药物的报道。SIRT6体外去乙酰化酶活性检测以及药物化学优化等方法，获得了可调节SIRT6去乙酰化活性的小分子激动剂，并初步探索了它们在体外体内的生物活性和功能。为开展SIRT6相关的化学生物学研究，并探索SIRT6在疾病中的治疗作用奠定基础。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供SIRT6小分子激动剂。
本发明的第二个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。
本发明的第三个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。
为实现本发明第一个目的，本发明公开以下技术方案：一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐
式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴或碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R11表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个环之间，两两分别通过酰胺键相连接。
由于本结构母核为对称结构，所以当R1的单取代基团相当于R5的单取代基团、R2的单取代基团相当于R4的单取代基团、R6的单取代基团相当于R10的单取代基团，R7的单取代基团相当于R9的单取代基团，R1和R4的双取代基团相当于R2和R5的双取代基团，R1和R2的双取代基团相当于R5和R4的双取代基团，R6和R9的双取代基团相当于R10和R7的双取代基团，R1、R2和R5三取代基团相当于R1、R4和R5三取代基团，R1、R2和R4三取代基团相当于R2、R4和R5三取代基团，R6、R7和R9三取代基团相当于R7、R9和R10三取代基团，R6、R7和R10三取代基团相当于R6、R9和R10三取代基团。
作为一个优选方案，式(1)中三个环为苯环或苯环取代衍生物。
为实现本发明第二个目的，本发明公开以下技术方案：SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。
作为一个优选方案，所述与上调SIRT6小分子表达量相关疾病包括肿瘤和糖尿病。
为实现本发明第三个目的，本发明公开以下技术方案：SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。
本发明的优点在于：本发明设计并合成高效低毒的SIRT6小分子激动剂，在体外实验中能够明显激动SIRT6的活性，对相关疾病药物的开发具有重要的意义。
附图说明
图1.Fluor-de-Lys(FDL)实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图2.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图3.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图4.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图5.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图6.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图7.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图8.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。
图9.FDL实验表明，177浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为6.9±0.2μM。
图10.FDL实验表明，183浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为10.3±0.3μM。
图11.化合物177下调HEK-293T细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。
图12.183下调肝癌Bel7405细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。
图13.183下调肝癌PLC/PRF/5细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。
图14.183下调肝癌Bel7402细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1.SIRT6小分子激动剂的制备
方法一
方法二
具体实施方法1：
取适当大小的圆底烧瓶，在室温条件下，将苯胺类化合物(1)溶解于适量的吡啶溶液中。然后在同样的温度下加入1.2倍当量的对硝基苯磺酰氯(2)，待室温搅拌10分钟以后，将反应温度升高至75℃反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入2摩尔/毫升的盐酸，调PH至3-4，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯溶液进行减压蒸馏后，所得到残留物质即化合物3的不同取代物质，直接用于下一步反应。
在室温下，将化合物3及其不同取代的化合物用乙酸溶解，在室温条件下加入6倍当量的铁粉，然后在室温条件下反应过夜。将溶剂进行减压蒸馏，加入乙酸乙酯，超声10分钟后抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤3次后，有机相用无水硫酸钠进行干燥，用柱层析分离纯化得到化合物4即不同取代的衍生物。
选取合适的圆底烧瓶，将化合物4及其不同取代的化合物用吡啶溶解，在室温条件下加入1.2倍当量的苯磺酰氯衍生物(5)，然后将反应温度升高到75℃反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入2摩尔/毫升的盐酸，调PH至3-4，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。然后用柱层析分离纯化得到式(1)的即不同取代的衍生物。
具体实施方法2：
选取合适的圆底烧瓶，将对氨基苯磺酸衍生物(6)加入适量的水，在室温条件下加入2.01倍当量的NaHCO3，搅拌至溶液澄清后，将反应移至0℃，并在0℃下将溶解了Fmoc-Cl的1，4-二氧六环溶液缓慢加入到圆底烧瓶中。待全部滴加完以后在0℃下继续搅拌半小时后，将反应移至室温，然后反应过夜。TLC监测反应完全后，在室温条件下加入2摩尔/毫升的盐酸溶液至PH＝2，然后在减压蒸馏下，将反应瓶中的溶剂全部蒸馏后，干燥待用，即得到对-Fmoc氨基苯磺酸衍生物(7)。
将干燥完的4-Fmoc氨基苯磺酸衍生物(7)在室温条件下缓慢加入三氯氧磷，然后将反应在氮气保护下回流过夜。待反应完成后，将溶剂全部减压蒸馏后，加入乙酸乙酯和水，有机相再用饱和食盐水洗涤3次，并用无水硫酸钠干燥，然后柱层析得到4-Fmoc氨基苯磺酰氯衍生物(8)。
在室温条件下，将4-Fmoc氨基苯磺酰氯衍生物(8)和苯胺类取代物(1)按1.2：1的比例溶解于吡啶溶液中，然后将反应温度升高至75℃反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入2摩尔/毫升的盐酸，调PH至3-4，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。用柱层析分离纯化得到化合物4即不同取代的衍生物。
选取合适的圆底烧瓶，将化合物4及其不同取代的化合物用吡啶溶解，在室温条件下加入1.2倍当量的苯磺酰氯衍生物(5)，然后将反应温度升高到75℃反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入2摩尔/毫升的盐酸，调PH至3-4，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。然后用柱层析分离纯化得到式(1)的即不同取代的衍生物。
在表1中表示有上述制造法所得到的化合物的具体例子。
表1
实例1(001)
2-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例2(002)
2-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：514.9(M+H)+
实例3(003)
2-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：455.0(M+H)+
实例4(004)
2-硝基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：482.0(M+H)+
实例5(005)
2-三氟甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：521.0(M+H)+
实例6(006)
2-氰基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：521.0(M+H)+
实例7(007)
2-氨基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：452.0(M+H)+
实例8(008)
2-(氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基)苯基)苯甲酸)
LCMS(ESI)m/z：479.0(M-H)-
实例9(009)
3-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：514.9(M+H)+
实例10(010)
3-三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：505.0(M+H)+
实例11(011)
3-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：455.0(M+H)+
实例12(012)
3-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例13(013)
3-硝基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：482.0(M+H)+
实例14(014)
3-甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：467.0(M+H)+
实例15(015)
3-氰基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：462.0(M+H)+
实例16(016)
3-(氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基)苯基)苯甲酸)
LCMS(ESI)m/z：479.0(M-H)-
实例17(017)
氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-(甲磺酰基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：515.0(M+H)+
实例18(018)
3-氨基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：452.1(M+H)+
实例19(019)
4-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：455.01(M+H)+
实例20(020)
4-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例21(021)
4-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：514.9(M+H)+
实例22(022)
4-甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺LCMS(ESI)m/z：467.0(M+H)+
实例23(023)
4-甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：452.0(M+H)+
实例24(024)
4-三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：505.0(M+H)+
实例25(025)
4-三氟甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：521.0(M+H)+
实例26(026)
4-氰基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：462.0(M+H)+
实例27(027)
4-叔丁基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：493.1(M+H)+
实例28(028)
4-(N-(4-(N-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基)苯基)苯甲酸)
LCMS(ESI)m/z：479.0(M-H)-
实例29(029)
2，3-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：506.9(M+H)+
实例30(030)
2，4-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：506.9(M+H)+
实例31(031)
2-氯-4-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：489.0(M+H)+
实例32(032)
3，6-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：506.9(M+H)+
实例33(033)
2，6-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：506.9(M+H)+
实例34(034)
3-氯-2-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：489.0(M+H)+
实例35(035)
2，4-二甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：497.0(M+H)+
实例36(036)
2-甲氧基-5-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺LCMS(ESI)m/z：501.0(M+H)+
实例37(037)
3-甲氧基-4-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：528.9(M+H)+
实例38(038)
3-三氟甲基-4-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：539.0(M+H)+
实例39(039)
3-三氟甲基-4-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：523.0(M+H)+
实例40(040)
4-甲氧基-3-氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：501.0(M+H)+
实例41(041)
3，5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：506.9(M+H)+
实例42(042)
4-溴-3-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：532.9(M+H)+
实例43(043)
4-甲氧基-3-氟-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：485.0(M+H)+
实例44(044)
3，4-二甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：497.0(M+H)+
实例45(045)
4-甲氧基-2-硝基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：511.9(M+H)+
实例46(046)
6-甲氧基-3-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：544.9(M+H)+
实例47(047)
4-甲氧基-2-氨基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：482.0(M+H)+
实例48(048)
3-甲基-4-硝基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：496.0(M+H)+
实例49(049)
3-甲基-4-硝基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：482.0(M+H)+
实例50(050)
3-氯-4-甲氧基-氮-(4-(氮-(3-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：521.0(M+H)+
实例51(051)
氮-(4-(氮-(2-溴苯基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：515.1(M+H)+
实例52(052)
氮-(4-(氮-(2，4-二甲基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：465.1(M+H)+
实例53(053)
氮-(4-(氮-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例54(054)
氮-(4-(氮-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：531.0(M+H)+
实例55(055)
氮-(4-(氮-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：565.0(M+H)+
实例56(056)
氮-(4-(氮-(2，4-二甲基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：525.0(M+H)+
实例57(057)
氮-(4-(氮-(3-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：525.0(M+H)+
实例58(058)
氮-(4-(氮-(3-氟苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：514.9(M+H)+
实例59(059)
氮-(4-(氮-(3-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)-3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：528.0(M+H)+
实例60(060)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例61(061)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：471.0(M+H)+
实例62(062)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氯苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：492.9(M+H)+
实例63(063)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：492.9(M+H)+
实例64(064)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：492.9(M+H)+
实例65(065)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：534.8(M+H)+
实例66(066)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：534.8(M+H)+
实例67(067)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：534.8(M+H)+
实例68(068)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：487.0(M+H)+
实例69(069)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：487.0(M+H)+
实例70(070)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：487.0(M+H)+
实例71(071)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-三氟甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：541.0(M+H)+
实例72(072)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-三氟甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：541.0(M+H)+
实例73(073)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-三氟甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：541.0(M+H)+
实例74(074)
2-溴-5-三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：582.9(M+H)+
实例75(075)
3,5-二三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：573.0(M+H)+
实例76(076)
3-溴-5-三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：582.9(M+H)+
实例77(077)
3-氯-5-溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：548.8(M+H)+
实例78(078)
2，5-二溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：594.8(M+H)+
实例79(079)
2,5-二三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：573.0(M+H)+
实例80(080)
3，5-二溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：592.8(M+H)+
实例81(081)
3，5-二溴-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：594.8(M+H)+
实例82(082)
3-氯-5-三氟甲基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：538.9(M+H)+
实例83(083)
2-三氟甲氧基-氮-(4-(氮-(3-氯-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：520.9(M+H)+
实例84(084)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-苯基氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：456.9(M+H)+
实例85(085)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：474.9(M+H)+
实例86(086)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：474.9(M+H)+
实例87(087)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-三氟甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：524.9(M+H)+
实例88(088)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：474.9(M+H)+
实例89(089)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氰基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：482.0(M+H)+
实例90(090)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-氰基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：481.9(M+H)+
实例91(091)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(4-三氟甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：525.0(M+H)+
实例92(095)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：524.9(M+H)+
实例93(096)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-溴-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：552.2(M+H)+
实例94(097)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：508.9(M+H)+
实例95(098)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-三氟甲基-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：542.9(M+H)+
实例96(099)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：492.9(M+H)+
实例97(100)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3，4-二氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：492.9(M+H)+
实例98(101)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3，5-二溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：616.8(M+H)+
实例99(102)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氯-5-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：568.8(M+H)+
实例100(103)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-5-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：568.8(M+H)+
实例101(142)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-5-三氟甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：558.9(M+H)+
实例102(143)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-溴-5-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：552.8(M+H)+
实例103(104)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-3-溴-5-氯苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：582.8(M+H)+
实例104(105)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-3-溴-5-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：566.8(M+H)+
实例105(106)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-三氟甲基-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：542.9(M+H)+
实例106(107)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：508.9(M+H)+
实例107(108)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3，4，5-三氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：510.9(M+H)+
实例108(109)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2，3，6-三氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：510.9(M+H)+
实例109(110)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-甲基-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：488.9(M+H)+
实例110(111)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟-6-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：566.9(M+H)+
实例111(112)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-三氟甲基-5-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：602.8(M+H)+
实例112(113)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-溴-4-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：548.9(M+H)+
实例113(114)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-溴-4-氰基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：559.8(M+H)+
实例114(115)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-氰基3-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：559.8(M+H)+
实例115(116)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(3-羟基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：472.9(M+H)+
实例116(117)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-羟基苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：472.9(M+H)+
实例117(118)
甲基2-(4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯
LCMS(ESI)m/z：515.0(M+H)+
实例118(119)
氮-(4-(氮-(2-(苯甲氧基)苯基)氨磺酰基)苯基)-3,5-二氯苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：563.0(M+H)+
实例119(121)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-5-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：548.8(M+H)+
实例120(122)
2-(4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯磺酰氨基)苯甲酸
LCMS(ESI)m/z：499.0(M-H)-
实例121(124)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-3-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：548.9(M+H)+
实例122(123)
3-(4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯
LCMS(ESI)m/z：529.0(M+H)+
实例123(125)
4-(4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯
LCMS(ESI)m/z：528.9(M+H)+
实例124(126)
3-(4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯磺酰氨基)苯甲酸
LCMS(ESI)m/z：499.0(M-H)-
实例125(127)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：489.0(M+H)+
实例126(177)
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：567.0(M+H)+
实例127(183)
2甲基-(N-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)-5-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯甲酸
LCMS(ESI)m/z：624.8(M+H)+
实例128(184)
2-(氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)-5-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯甲酸
LCMS(ESI)m/z：610.8(M-H)-
实例129(186)
氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)-4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-(羟甲基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：597.0(M+H)+
实例130(185)
氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)-4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-(氯甲基)苯磺酰胺
LCMS(ESI)m/z：614.9(M+H)+
实施例2.Fluor-de-Lys(FDL)实验检测SIRT6去乙酰化活性及激动剂EC50
我们开发了一个基于荧光定量的方法来检测SIRT6去乙酰化活性及激动剂EC50。在乙酰化多肽acetyl-Arg-His-Lys-Lys(ε-acetyl)的C端标记上荧光素4-amino-7-methylcoumarin(AMC)。SIRT6可以对这条多肽进行去乙酰化，然后它进一步被胰蛋白酶(trypsin)剪切，产生游离的AMC，进而对反应进行荧光定量。在50μL的反应体系中含有2.5mM NAD+、75μM RHKK-Ac-AMC、5μM SIRT6、化合物或DMSO以及反应缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 8,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2)。化合物溶解和稀释都使用DMSO。以上反应组分于37℃反应2小时后，加入40mM nicotinamide终止去乙酰化反应，并加入6mg/mL的胰蛋白酶于25℃进行30分钟的显色反应。最后通过酶标仪(Synergy H4Hybrid Reader,BioTek)对反应进行荧光定量检测，激发和发射波长分别为360nm和460nm。最后通过GraphPad Prism 6软件求解三次独立实验中激动剂在多种浓度条件下对SIRT6激活效应的EC50。结果参见图1—图10，说明表1中的化合物对于SIRT6具有激动效应。
实施例3.Western blot实验
(一)细胞培养
HEK-293T和PLC/PRF/5细胞系培养在含有100U of penicillin/mL、100μg ofstreptomycin/mL和10％FBS的DMEM(HyClone,SH30022.01,UT,USA)培养基中。Bel7402和Bel7405细胞系配培养在含有100U of penicillin/mL、100μg of streptomycin/mL和10％FBS的RPMI-1640Medium(HyClone,SH30809.01,UT,USA)培养基中。以上细胞系均经过ShortTandem Repeat(STR)鉴定分析。
(二)化合物处理细胞
1)配制梯度浓度的177和183母液(DMSO溶解)，包括0.5mM、1mM、5mM、10mM、25mM或50mM。
2)将生长于相应培养液中状态良好的细胞种入6孔板中，每孔3*105个(HEK-293T细胞)或5*105个(Bel7405、PLC/PRF/5和Bel7402细胞)，培养于37℃、5％CO2条件下。
3)24h后细胞状态良好的话，换用新鲜的培养液(2ml)，然后将以上配置的177和183化合物按照1:1000比例加入实验组的细胞培养液中，对照组加入相同体积的DMSO(2ul)。
4)继续培养一定时间(12小时、24小时、48小时或60小时)。
(三)Western blot检测
1)对于培养结束的各组细胞，弃去各孔中的培养液，用1*PBS洗一次。
2)于每孔中分别加入含有溴酚蓝的SDS裂解液(150μl)，混匀后分别转移至1.5ml的EP管中。
3)先95℃放置5min，然后冰上放置5min，重复三次。
4)12000×g离心5min，取上清用于western blot检测。本实验中所用抗体信息如下：
结果参见图11—图14。图11以本发明中177化合物为例，用不同浓度的177处理HEK-293T细胞12小时、24小时、48小时或60小时后，使用Western blot方法检测细胞内SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。可以看出，177可以浓度依赖性地下调H3K9Ac和H3K56Ac，从而反应出177可以在HEK-293T细胞内激活SIRT6去乙酰化活性。图12以本发明中183化合物为例，用不同浓度的183处理Bel7405细胞48小时后，使用Western blot方法检测细胞内SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。可以看出，183可以浓度依赖性地下调H3K9Ac和H3K56Ac，从而反应出183可以在Bel7405细胞内激活SIRT6去乙酰化活性。图13以本发明中183化合物为例，用不同浓度的183处理PLC/PRF/5细胞48小时后，使用Westernblot方法检测细胞内SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。可以看出，183可以浓度依赖性地下调H3K9Ac和H3K56Ac，从而反应出183可以在PLC/PRF/5细胞内激活SIRT6去乙酰化活性。图14以本发明中183化合物为例，用不同浓度的183处理Bel7402细胞48小时后，使用Western blot方法检测细胞内SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。可以看出，183可以浓度依赖性地下调H3K9Ac和H3K56Ac，从而反应出183可以在Bel7402细胞内激活SIRT6去乙酰化活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐
式(1)中，
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为氢；
R7为卤素；
R8为氢；
R9为卤素；
R10为氢；
R11表示氢、氯、羧基或酸酯基；
所述卤素指氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，R3为氟。
3.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，R4为溴。
4.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，R5为溴。
5.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，
R7为氯。
6.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，
R9为氯。
7.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，
R11为羧基或酸酯基。
8.根据权利要求1所述的一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，所述SIRT6小分子激动剂选自：
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟-6-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺、
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-5-溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺、
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺、
3,5-二氯-氮-(4-(氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)-2-氯-4-((3,5-二氯苯基)氨磺酰基)苯磺酰胺、
2- 甲基-(N-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)-5-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯甲酸和
2-(氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)氨磺酰基)-5-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)苯甲酸。
9.一种SIRT6小分子激动剂或其药理学上可接受的盐，其特征在于，所述SIRT6小分子激动剂为：
氮-(2-甲基-4-氟-5溴苯基)-4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-(羟甲基)苯磺酰胺。
10.权利要求1-9中任一项所述SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述与上调SIRT6小分子表达量相关疾病包括肿瘤和糖尿病。
12.权利要求1-9中任一项所述SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。
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