CN1930121A

CN1930121A - 取代的杂芳基－与苯基－氨磺酰基化合物

Info

Publication number: CN1930121A
Application number: CN 200580007622
Authority: CN
Inventors: 恩尼斯特·滨中诚一; 玛库斯·尤吉尼·小克里
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2004-03-10
Filing date: 2005-02-28
Publication date: 2007-03-14
Also published as: TNSN06269A1; ZA200606597B; GT200500042A; CR8567A

Abstract

本发明涉及取代的杂芳基－与苯基－氨磺酰基化合物、含有这类化合物的药物组合物和这类化合物作为过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)激动剂的用途，PPARα活化剂，含有这类化合物的药物组合物和这类化合物升高某些血浆脂质水平、包括高密度脂蛋白－胆固醇和降低某些其他血浆脂质水平、例如LDL－胆固醇和甘油三酯的用途，因此治疗哺乳动物、包括人类因低水平HDL－胆固醇和/或高水平LDL－胆固醇和甘油三酯而噁化的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。这些化合物也可用于治疗反刍动物负能量平衡(NEB)和有关疾病。

Description

取代的杂芳基-与苯基-氨磺酰基化合物

发明背景

本发明涉及取代的杂芳基-与苯基-氨磺酰基化合物、含有这类化合物的药物组合物和这类化合物作为过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)激动剂的用途。这些化合物特别可用作PPARα激动剂，用于治疗哺乳动物、包括人类动脉粥样硬化、高胆固醇血、高甘油三酯血、糖尿病、肥胖、骨质疏松和X综合征(也称代谢综合征)。这些化合物也可用于治疗反刍动物负能量平衡(NEB)和有关疾病。

动脉粥样硬化是一种动脉疾病，被认为是美国和西欧人口死亡的主导原因。引起动脉粥样硬化和阻塞性心脏病的病理顺序是熟知的。这种顺序的早期阶段是颈动脉、冠状动脉与脑动脉和主动脉中“脂肪纹”的形成。这些损伤由于脂质沉积物的存在呈黄色，主要见于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞内和巨噬细胞中。进而，假定大多数见于脂肪纹内的胆固醇继而引起“纤维斑”的形成，它由所蓄积的内膜平滑肌细胞组成，载有脂质，并且被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖所包围。这些细胞加基质形成纤维帽，覆盖更深的细胞碎屑沉积物和更多的细胞外脂质。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑缓慢形成，有可能及时变为钙化的和坏死的，进展为“并发损伤”，这是动脉阻塞和血管壁血栓形成与动脉肌肉痉挛趋势的原因，这些是晚期动脉粥样硬化所特有的。

流行病学证据已经证实，由于动脉粥样硬化，高脂血是导致心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医药界重新强调降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇是预防CVD的必要步骤。“正常”的上限现在已知显著低于以前所认可的水平。其结果是，大部分西方人现在被认为面临特别高的危险。另外的独立危险因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血压和男性性别。心血管疾病在糖尿病患者中尤其普遍，至少一部分原因是在这群人中存在多种独立危险因素。成功地治疗一般人、特别是糖尿病患者中的高脂血因此具有格外的医学重要性。

尽管很早就发现了胰岛素，随后广泛用于治疗糖尿病，并且后来发现和使用磺酰脲类、双胍类和噻唑烷二酮类作为口服降血糖剂，例如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮，不过糖尿病的治疗仍有待提高。胰岛素的使用通常要求多次每日剂量。恰当的胰岛素剂量的确定要求频繁估计尿或血液中的糖。过多剂量胰岛素的给药导致低血糖，其后果从血液葡萄糖轻微异常到昏迷，或者甚至死亡。非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常由饮食、锻炼、口服降血糖剂，例如噻唑烷二酮类，在更严重的情况下为胰岛素的组合组成。不过，临床上可用的降血糖剂可能具有副作用，限制它们的应用。在胰岛素依赖型糖尿病(I型)的情况下，胰岛素通常是主要的治疗过程。

因而，尽管存在多种抗动脉粥样硬化和糖尿病疗法，不过本领域仍然需要和寻找替代疗法。

而且，负能量平衡(NEB)是反刍动物、特别是乳牛所频繁遭遇的问题。NEB可以表现在母牛生命的任意时期，但是在过渡期特别普遍。反刍动物过渡期被定义为跨越妊娠晚期至哺乳早期的阶段。有时被定义为从分娩前三周至分娩后三周，但是已经扩展为产前30天至产后70天(J N Spain and W A Scheer，Tri-State Dairy NutritionConference，2001，13)。

能量平衡被定义为能量摄入减去能量输出，如果能量摄入不足以满足生活和生产(例如产奶)的需要，动物被描述为处于负能量平衡。处于NEB的母牛不得不从其机体储备中寻找能量来满足缺乏。因而，处于NEB的母牛趋于损失机体健康和体重，能量缺乏更多的母牛趋于更快地损失健康和体重。

在过渡期内良好地控制母牛的矿物质与能量平衡和总体健康是很重要的，因为这一阶段对于乳牛随后的健康、生产和收益都是至关重要的。

长链脂肪酸(或非酯化脂肪酸，NEFAs)也是从体脂中调动出来的。NEFAs从产前7天左右开始升高，是母牛在产后早期的主要能量来源，能量缺乏越大，血液中NEFA浓度越高。有些人建议(Bell和其中的参考文献，见上)，在哺乳早期，NEFAs的***摄入是一些乳脂合成的原因。循环中的NEFAs被肝脏吸收，被线粒体氧化成二氧化碳或酮体，包括3-羟基丁酸盐，或者经由酯化作用重新转化为甘油三酯并贮存。在非反刍类哺乳动物中，据认为NEFAs进入线粒体受到肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT-1)的控制，不过，有些研究显示在反刍动物中，CPT-1在过渡期的活性很少有变化(G.N.Douglas，J.K.Drackley，T.R.Overton，H.G.Bateman，J.Dairy Science，1998，Supp 1，81，295)。此外，反刍动物肝脏合成极低密度脂蛋白以从肝脏中输出甘油三酯的能力也受到限制。

显然，如果牛肝脏对NEFA的摄入变得过量，酮体的蓄积可能引起酮症，甘油三酯的过量贮存可以引起脂肪肝。脂肪肝能够引起其他疾病的恢复期延长、健康问题的发生率增加和死亡的“downer母牛”的发展。

因而，脂肪肝是过渡期反刍动物、特别是高产乳牛的代谢疾病，它对疾病抵抗力(皱胃移位、跛行)、免疫功能(乳腺炎、子宫炎)、繁殖能力(发情、产仔间隔、胎牛生存力、***、子宫炎、胎盘保留)和产奶(峰奶产量、305日奶产量)都有不利的影响。脂肪肝在分娩后逐日形成，进展为诱导性(继发性)酮症。其原因通常是从血液中吸收的NEFA的酯化作用增加，伴有反刍动物肝脏分泌甘油三酯作为极低密度脂蛋白的能力低下。

通过提高能量平衡，或者通过治疗负能量平衡，将减少后遗症的消极程度。本发明化合物正是致力于此。

发明概述

本发明涉及式I化合物

式I

或者所述化合物的前体药物，或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐，其中

Q是碳；

每一R¹独立地是氢、卤代基、可选被一个或多个卤代基或(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₅)烷基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₅)烷氧基、可选被一个或多个卤代基取代的(C₁-C₅)烷硫基，或者R¹与两个相邻的碳原子联合构成C₅-C₆稠合的、完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的五或六元碳环，其中该碳链中的每一碳可以可选地被一个选自氧和硫的杂原子所代替；

R²是氢或者可选被(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₅)烷基；

X是-COOR⁴、-O-(CR³ ₂)-COOR⁴、-S-(CR³ ₂)-COOR⁴、-CH₂-(CR⁵ _w)-COOR⁴、1H-四唑-5-基-E-或噻唑烷二酮-5-基-G-；其中w是0、1或2；E是(CH₂)_r，r是0、1、2或3；G是(CH₂)_s或亚甲基，s是0或1；

每一R³独立地是氢、可选被一个至九个卤代基或者被可选被一个或多个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₄)烷基，或者R³与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环；

R⁴是H、(C₁-C₄)烷基、苄基或对-硝基苄基；

每一R⁵独立地是氢、可选被一个至九个卤代基或者被(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₄)烷基、可选被一个至九个卤代基取代的(C₁-C₄)烷氧基、可选被一个至九个卤代基或者被(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₄)烷硫基，或者R⁵与它所连接的碳构成3、4、5或6元碳环，其中5-或6-元环的任意碳可以被氧原子代替；

Ar¹是苯基或者与选自如下的成员稠合的苯基：噻唑基、呋喃基、唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，其中Ar¹可选地被下列基团独立地单-、二-或三-取代：卤代基、可选被一个至九个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基、可选被一个至九个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基或者可选被一个至九个卤代基取代的(C₁-C₃)烷硫基；

B是一条键、CO、(CY₂)_n、CYOH、CY＝CY、-L-(CY₂)_n-、-(CY₂)_n-L-、-L-(CY₂)₂-L-、NY-OC-、-CONY-、-SO₂NY-、-NY-SO₂-，其中每一L独立地是O、S、SO或SO₂，每一Y独立地是氢或(C₁-C₃)烷基，n是0、1、2或3；

Ar²是一条键、苯基、苯氧基苄基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、苄氧基苄基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基或者与选自如下的环稠合的苯基：苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、吡唑基和咪唑基；

每一J独立地是氢、羟基、卤代基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷氧基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷硫基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷氧基、(C₃-C₇)环烷硫基或者可选被一个至四个选自如下的取代基取代的苯基：卤代基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷硫基；

p和q各自独立地是0、1、2或3；

其条件是：

a)如果Ar¹是苯基，B是一条键，Ar²是一条键或苯基，X是-COOH，那么q不是0，J不是氢、卤代基、(C₁-C₈)烷基或未取代的苯基；

b)如果Ar¹是苯基，B不是一条键，Ar²是苯基，X是-COOR⁴，那么B连接在Ar¹上NR²对位；

c)如果B是O、S、SO、NH、CO、CH₂或SO₂，那么R¹不是H。

本申请也涉及治疗哺乳动物脂血异常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代谢综合征、糖尿病(I型和/或II型)、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血、炎症、骨质疏松、血栓形成、外周血管疾病、认知功能障碍或充血性心力衰竭的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的任意权利要求1-18的化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

本申请也涉及药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

另外，本申请涉及药物联合组合物，包含：治疗有效量的组合物，其中包含

第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；

第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸螯合剂或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和

药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

而且，本发明涉及治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给予：

第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和

第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂；

其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。

此外，本申请也涉及在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，包含联合包装的第一治疗剂、第二治疗剂和药学上可接受的载体，和给予所述第一和第二治疗剂以达到治疗效果的说明书，所述第一治疗剂包含治疗有效量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述第二治疗剂包含治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、CETP抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡。

本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡或者与负能量平衡有关的反刍动物疾病，其中防止或缓解肝脏组织中甘油三酯的过量蓄积和/或防止或缓解血清中非酯化脂肪酸水平的过量升高。

本发明的另一方面是在本发明各方面提到的反刍动物与负能量平衡有关的反刍动物疾病包括一种或多种独立选自如下的疾病：脂肪肝综合征、难产、免疫功能障碍、免疫功能减低、中毒、原发性与继发性酮症、downer母牛综合征、消化不良、食欲不振、胎盘保留、皱胃移位、乳腺炎、子宫(内膜)炎、***症、生育力低下和跛行，优选脂肪肝综合征、原发性酮症、downer母牛综合征、子宫(内膜)炎和生育力低下。

本发明的另一方面是式I化合物提高生育力的用途，包括降低服务恢复率、正常的发情周期、提高妊娠率和提高胎牛生存力。

本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于控制有效的生理过程恒定(homeorhesis)，以调和分娩和生乳。

本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于提高或维持过渡期间反刍动物肝脏功能和内环境稳定信号。

在本发明的一个方面，在产前30天至产后70天的期间给予式I化合物。

在本发明的另一方面，在产前、可选地也在分娩时给予式I化合物。

在本发明的另一方面，在产后给予式I化合物。

在本发明的另一方面，在分娩时给予式I化合物。

更优选地，在产前3周至产后3周期间给予式I化合物。

在本发明的另一方面，在产后前七天期间至多三次给予式I化合物。

优选地，在产后前24小时期间给予一次式I化合物。

在本发明的另一方面，在产前和产后至多四次给予式I化合物。

在本发明的另一方面，在分娩时、然后产后至多四次给予式I化合物。

本发明的另一方面是式I化合物制造药品的用途，该药品用于减轻、预防或治愈性治疗反刍动物负能量平衡，增加反刍动物乳质量和/或乳产量。在本发明的优选方面，乳质量增加反映在反刍动物乳中酮体水平减少。

在本发明的另一方面，增加了峰乳产量。

优选地，该反刍动物是母牛或绵羊。

在本发明的另一方面，在305天牛哺乳期间获得反刍动物乳产量的总体增加。

在本发明的另一方面，在牛哺乳期的前60天期间获得反刍动物乳产量的总体增加。

优选地，从乳牛中获得反刍动物乳产量的总体增加或者峰乳产量的增加或者乳质量的增加。

在本发明的另一方面，在式I化合物对健康反刍动物给药后获得反刍动物乳质量和/或乳产量的增加。

在本发明的另一方面，提供了用在兽医学中的式I化合物。

本申请也涉及具有式II的化合物

式II

或者其药学上可接受的盐，其中

R²是氢或(C₁-C₄)烷基；

Ar¹是可选被下列基团独立地单-、二-或三-取代的苯基：卤代基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基或者可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷硫基；

B是(CY₂)_n、O、S、-CH₂S-或-CH₂O，n是1或2；

Ar²是苯基或者与选自如下的环稠合的苯基：苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、吡唑基和咪唑基；

每一J独立地是氢、羟基、卤代基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷氧基、可选被一个至十一个卤代基取代的(C₁-C₈)烷硫基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷氧基、(C₃-C₇)环烷硫基、或者可选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤代基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基、可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基、或者可选被一个至五个卤代基取代的(C₁-C₃)烷硫基；

q是0、1、2或3。

不言而喻的是上述一般说明和下列详细说明都仅仅是示范性的和解释性的，不是所要求保护的发明的限制。

附图的简要说明

图1显示给予化合物Z：2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(实施例193)的过渡期母牛的血清NEFA水平，与对照比较。

发明的详细说明

参照下列示范性发明实施方式和本文所包括的实施例的详细说明，可以更容易地理解本发明。

在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，不言而喻的是本发明不限于具体的合成方法，它们当然可以各不相同。也不言而喻的是本文所用术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，不打算限制。

本发明也涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒性酸加成盐的那些，也就是含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

本发明也涉及本发明化合物的碱加成盐。可以用作试剂制备酸性本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物生成无毒性碱盐的那些。这类无毒性碱盐包括但不限于从药理学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵，和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。

普通化学人员将认识到，某些本发明化合物将含有一个或多个可以是特定立体化学或几何构型的原子，形成立体异构体和构型异构体。在本发明中包括所有这类异构体及其混合物。也包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。

若本发明化合物具备两个或多个立体中心，并且在名称中给出绝对或相对立体化学，根据常规IUPAC关于每一分子的数字流程，命名R和S分别以上升数字顺序(1、2、3等)表示每一立体中心。若本发明化合物具备一个或多个立体中心，并且在名称或结构卡中没有给出立体化学，不言而喻的是该名称或结构打算涵盖所有化合物形式，包括外消旋形式。

本发明化合物可以含有烯样双键。当存在这类键时，本发明化合物存在顺式与反式构型及其混合物。术语“顺式”表示两个取代基关于彼此和环平面的取向(均“向上”或者均“向下”)。类似地，术语“反式”表示两个取代基关于彼此和环平面的取向(取代基位于环的对侧)。

α和β表示取代基关于环平面的取向。β位于环平面的上方，α位于环平面的下方。

本发明也包括同位素标记的化合物，它们等同于式I和II所述那些，除非这样一个事实，即，一个或多个原子被具有特殊的原子质量或质量数的一个或多个原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、¹⁸F和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物(例如结合有放射性同位素³H和¹⁴C的那些)可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘(即²H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，进行流程中和/或下文实施例与制备例所公开的工艺，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

本说明书和下列权利要求书中，将参照大量术语，它们应当被限定为具有下列含义：

本文所用的术语“治疗”包括防止性(例如预防性)和减轻性治疗。

本文所用的“化合物的治疗有效量”表示在以本发明的方式使用时，就在哺乳动物受治疗者活性部位表现治疗或生物活性而言有效的量，没有过分的不良副作用(例如过分的毒性、刺激性或***反应)，与合理的利益/风险比相称。

本文所用的术语“脑血管疾病”选自但不限于缺血发作(例如一过性)、缺血性中风(一过性)、急性中风、脑卒中、出血性中风、中风后神经病学缺损、首次中风、复发性中风、中风后恢复时间缩短和中风溶栓疗法的准备。优选的患者群包括伴有或没有先存的中风或冠心病的患者。

本文所用的术语“冠心病”选自但不限于动脉粥样硬化斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑面积(减少)、动脉钙化(例如钙化性主动脉狭窄)、冠状动脉钙评分增加、功能异常性血管反应性、血管舒张障碍、冠状动脉痉挛、首次心肌梗塞、心肌再梗塞、缺血性心肌病、斯坦特氏印模再狭窄、PTCA再狭窄、动脉再狭窄、冠状旁路移植物再狭窄、血管旁路再狭窄、锻炼踏车时间降低、心绞痛/胸痛、不稳定型心绞痛、劳动呼吸困难、锻炼能力降低、局部缺血(reduce time to)、无症状的局部缺血(reducetime to)、缺血症状的严重性与频率增加、急性心肌梗塞溶栓疗法后再灌注。

本文所用的术语“高血压”选自但不限于伴有高血压的脂质障碍、收缩期高血压和舒张期高血压。

本文所用的术语“心室功能障碍”选自但不限于收缩功能障碍、舒张功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、扩张性心肌病、自发性扩张性心肌病和非扩张性心肌病。

本文所用的术语“心律失常”选自但不限于房性心律失常、室上性心律失常、室性心律失常和猝死综合征。

本文所用的术语“肺血管疾病”选自但不限于肺性高血压、外周动脉阻滞和肺栓塞。

本文所用的术语“外周血管疾病”选自但不限于外周血管疾病和跛行。

本文所用的术语“血管止血疾病”选自但不限于深静脉血栓形成、镰状细胞性贫血的血管阻塞并发症、静脉曲张、肺栓塞、一过性缺血发作、带有机械心脏瓣膜的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有右或左心室辅助装置的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有主动脉气囊内泵载体的患者中的栓塞事件(包括中风)、带有人工心脏的患者中的栓塞事件(包括中风)、心肌病患者中的栓塞事件(包括中风)、心房纤维性颤动或心房扑动患者中的栓塞事件(包括中风)。

本文所用的术语“糖尿病”表示任意大量致糖尿病状态，包括I型糖尿病、II型糖尿病、X综合征、代谢综合征、与胰岛素抵抗有关的脂质障碍、葡萄糖耐量减低、非胰岛素依赖型糖尿病、微血管性糖尿病并发症、神经传导速率减小、视觉减小或丧失、糖尿病性视网膜病、截肢危险增加、肾功能降低、肾衰竭、胰岛素抵抗综合征、多代谢综合征、向心性肥胖(内脏)(上部躯体)、糖尿病性脂血异常、胰岛素敏感化降低、糖尿病性视网膜病/神经病、糖尿病性肾病/微与大血管病和微/大蛋白尿、糖尿病性心肌病、糖尿病性胃轻瘫、肥胖、血红蛋白糖化增加(包括HbA1C)、葡萄糖控制提高、肾功能减低(透析、晚期)和肝功能(轻微、中度、严重)。

本文所用的术语“炎性疾病、自体免疫障碍和其他***性疾病”选自但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、肠易激综合征、肠易激疾病、克罗恩氏病、结肠炎、结节性脉管炎、红斑狼疮、肉样瘤病、淀粉样变性、细胞程序死亡和补体***障碍。

本文所用的术语“认知功能障碍”选自但不限于继发于动脉粥样硬化的痴呆、一过性脑缺血发作、神经变性(包括帕金森氏病、亨廷顿氏病、淀粉沉积和肌萎缩性侧索硬化)、神经元缺陷和阿尔茨海默氏病的延迟发生或进展。

“过渡期”表示产前30天至产后70天。

本文所用的术语“治疗”包括预防性、减轻性和治愈性治疗。

本文所用的“负能量平衡”意味着来自食物的能量不满足生活和生产(乳)的需要。

本文所用的术语“母牛”包括小母牛、初产的和多产的母牛。

“健康反刍动物”意味着该反刍动物不显示下列适应症的迹象：脂肪肝综合征、难产、免疫功能障碍、免疫功能减低、中毒、原发性与继发性酮症、downer母牛综合征、消化不良、食欲不振、胎盘保留、皱胃移位、乳腺炎、子宫(内膜)炎、***症、生育力低下和/或跛行。

本文所用的乳“质量”表示乳中蛋白质、脂肪、乳糖、体细胞和酮体的水平。随着脂肪、蛋白质或乳糖含量的增加，或者体细胞水平或酮体水平的降低，乳质量也增加。

乳产量的增加可以表示乳固体或者乳脂肪或乳蛋白含量的增加，以及或者代之以产乳体积的增加。

本文所用的“甘油三酯的过量蓄积”表示肝脏组织中甘油三酯含量大于10％w/w的生理性水平。

本文所用的“血清中非酯化脂肪酸水平的过量升高”表示血清中非酯化脂肪酸水平大于800μmol/L。

除非另有指定，“产前”表示产仔前3周直至产仔当天。

除非另有指定，“产后”表示从新生牛仔从子宫“排出”之时至新生牛仔从子宫排出后6周。

“在分娩时”表示新生牛仔从子宫排出后24小时。

“分娩前后”表示从产前期开始到产后期结束的阶段。

“代谢综合征”也称“X综合征”，表示一种常见的临床障碍，它被定义为胰岛素浓度的增加，这与其他障碍有关，包括内脏肥胖、高脂血、脂血异常、高血糖、高血压、潜在性高尿酸血和肾功能障碍。

“药学上可接受的”表示载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须是与制剂其他成分相容的，并且是对其接受者无害的。

本文所用的“化合物”包括药学上可接受的衍生物或变体，包括构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，这类异构体的外消旋、非对映体和其他混合物，以及溶剂化物、水合物、类质同晶体、多晶体、互变体、酯、盐形式和前体药物。“互变体”表示可以存在两种或多种处于平衡中的不同结构形式的化合物(异构体)，这些形式的区别通常在于氢原子的位置。可能存在各种类型的互变异构现象，包括酮-烯醇、环-链和环-环互变异构。措辞“前体药物”表示药物前体化合物，它们在给药后经由一些化学或生理学过程体内释放药物(例如前体药物在生理性pH或者酶作用下转化为所需的药物形式)。裂解后释放对应游离酸的示范性前体药物和本发明化合物的这类可水解成酯残基包括但不限于具有羧基部分的那些，其中游离氢被下列基团所代替：(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₇)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代基-(C₂-C₃)烷基。

下列段落描述关于本文一般性环说明的示范性环。

可选具有一个或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子的示范性五至六元芳族环包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

可选具有一个至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子的示范性部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元碳环包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。

进一步的示范性五元碳环包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、3H-1，2-氧硫杂环戊烷基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-***基、1，2，3，5-***基、3H-1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，3，4-二唑基、5H-1，2，5-噻唑基和1，3-氧硫杂环戊烷基。

进一步的示范性六元碳环包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二烯基、1，3-二烯基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、6H-1，3-嗪基、6H-1，2-嗪基、1，4-嗪基、2H-1，2-嗪基、4H-1，4-嗪基、1，2，5-塞嗪基、1，4-嗪基、邻-异嗪基、对-异嗪基、1，2，5-噻嗪基、1，2，6-噻嗪基、1，4，2-二嗪基和1，3，5，2-二嗪基。

进一步的示范性七元碳环包括氮杂基、氧杂基和硫杂基。

进一步的示范性八元碳环包括环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。

由两个独立地可选具有一个至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子的、稠合的、部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的示范性二环包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、4H-3，1-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基和4H-1，4-苯并嗪基。

各种含烃部分的碳原子数以前缀表示，它指定该部分中的最小和最大碳原子数，也就是说前缀C_i-C_j表示整数“i”个至整数“j”个碳原子的部分，含端值。因而例如，C₁-C₃烷基表示一个至三个碳原子的烷基，含端值，或者甲基、乙基、丙基和异丙基，和其所有异构形式和直链与支链形式。

“芳基”表示可选被取代的六元芳族环，包括多芳族环。芳基的实例包括苯基、萘基和联苯。

本文所用的“杂芳基”表示可选被取代的五或六元芳族环，包括多芳族环，其中适当的碳原子被氮、硫或氧取代。杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、喹啉、喹唑啉、苯并噻唑和苯并唑。

“卤代基”或“卤素”表示氯、溴、碘或氟。

“烷基”表示直链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。该术语也包括这样的饱和烃(直链或支链)，其中从每一末端碳除去一个氢原子。

本文提到的“烯基”可以是直链或支链的，它们也可以是环状(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或二环的，或者含有环状基团。它们含有1-3条碳-碳双键，这些键可以是顺式或反式。

“烷氧基”表示通过氧键合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。

不言而喻的是如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或者以其他方式连接于所指定的底物而没有指示具体的连接点，那么打算包括所有可能的点，无论通过碳原子还是通过例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基等等。

术语“HMG CoA还原酶抑制剂”选自但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、fluindostatin、velostatin、dihydrocompactin、compactin、氟伐他汀、阿托伐他汀、glenvastatin、达伐他汀、卡伐他汀、奎伐他汀、贝伐他汀、西伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀或利伐他汀，或者其药学上可接受的盐。

术语“抗高血压剂”选自但不限于钙通道阻滞剂(包括但不限于维拉帕米、地尔硫、mibefradil、isradipine、lacidipine、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马尼地平、cilinidipine、lercanidipine和非洛地平)、ACE抑制剂(包括但不限于贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、雷米普利、zestril、zofenopril、cilaapril、temocapril、spirapril、moexipril、德拉普利、咪达普利、雷米普利、terazosin、urapidin、吲哚拉明、amolsulalol和alfuzosin)、A-II拮抗剂(包括但不限于洛沙坦、伊比沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、利尿剂(包括但不限于阿米洛利和苄氟噻嗪)、β-肾上腺受体阻滞剂(例如carvedilol)或α-肾上腺受体阻滞剂(包括但不限于doxazosin、哌唑嗪和曲马唑嗪)，或者这类化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的一种实施方式中，p是1或2，R¹与Q键合。

在本发明的另一种实施方式中，Ar¹是：

在本发明的另一种实施方式中，Ar²是：

在本发明的另一种实施方式中，

Ar¹是苯基或者与唑基或噻唑基稠合的苯基；

Ar²是苯基或者与选自如下的环稠合的苯基：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。

在本发明的另一种实施方式中，卤代基是氟。

在本发明的另一种实施方式中，B是一条键或者-L-(CY₂)_n-或-(CY₂)_n-L-，L是O或S，n是0、1或2。

在本发明的另一种实施方式中，

X是-COOR⁴；

B是一条键；

Ar¹是苯基或者与唑基或噻唑基稠合的苯基；

在本发明的另一种实施方式中，

X是-COOR⁴；

B是-L-(CY₂)_n-或-(CY₂)_n-L-，L是O或S，n是0、1或2；

Ar¹是苯基或者与唑基或噻唑基稠合的苯基；

在本发明的另一种实施方式中，

Ar¹是

Ar²是

在本发明的另一种实施方式中，q是1或2，每一J独立地是卤代基、可选被一个至三个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基、或者可选被一个至三个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基。

在本发明的另一种实施方式中，p是1，R⁴是H或(C₁-C₃)烷基。

在本发明的另一种实施方式中，L是S，n是1。

在本发明的另一种实施方式中，式I化合物选自：

2-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸；

5-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

5-[4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

5-[4-(4-乙基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-异丙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并恶唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；和

2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

在本发明的另一种实施方式中，式I化合物选自：

2-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-异丙基-5-[丙基-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-[(4′-丙氧基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-(4′-丙氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

5-(4′-叔丁基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(4-氯-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；和

2-异丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

在本发明方法的一种实施方式中，治疗动脉粥样硬化。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗外周血管疾病。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗脂血异常。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗糖尿病。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗低α-脂蛋白血。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗高胆固醇血。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗高甘油三酯血。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗肥胖。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗骨质疏松。

在本发明方法的一种实施方式中，治疗代谢综合征。

在本发明的另一种实施方式中，药物组合物用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化，它包含动脉粥样硬化治疗量的式I化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或CETP抑制剂。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是罗伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西伐他汀或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，第二化合物是[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该组合物进一步包含胆固醇吸收抑制剂。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该组合物进一步包含抗高血压剂。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，所述抗高血压剂是钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、A-II拮抗剂、利尿剂、β-肾上腺受体阻滞剂或α-肾上腺受体阻滞剂。

在本发明药物联合组合物、方法和药盒的一种实施方式中，该抗高血压剂是钙通道阻滞剂，所述钙通道阻滞剂是维拉帕米、地尔硫、mibefradil、isradipine、lacidipine、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马尼地平、cilinidipine、lercanidipine或非洛地平或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

在本发明的另一种实施方式中，式II化合物是：

4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基胺；

4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺；

4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基胺；

4-(4-乙基-苄硫基)-苯基胺；

4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基胺；

4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基胺；

4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺；

4′-三氟甲氧基-联苯-4-基胺；

4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺；或

4-(三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基胺；

或者其药学上可接受的盐。

一般而言，制备本发明化合物的过程可以类似于化学领域已知的那些，特别是鉴于本文的说明。提供了某些制造本发明化合物的过程作为进一步的发明特征，如下反应流程所述。实验一节描述其他过程。

本文所述反应流程打算提供用于制备很多实施例的方法的一般说明。不过，将从实验一节的详细说明明显看出，所采用的制备方式超出本文所述的一般工艺。确切而言，值得注意的是按照这些流程所制备的化合物经过进一步修饰，可以提供本发明范围内的新实施例。例如，利用本领域技术人员熟知的工艺可以使酯官能度进一步反应，得到另一种酯、酰胺、酸、甲醇或酮。

首先注意，在本发明化合物的制备中，有些用于制备本文所述化合物的制备方法可能需要保护远侧官能团(例如中间体中的伯胺、仲胺、羧基)。对这类保护作用的需要将因远侧官能团的属性和制备方法的条件而异，本领域普通技术人员容易确定之。这类保护/去保护方法的使用也在本领域的普通技能范围内。关于保护基团和它们的用途的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis.John Wiley & Sons，New York，1991。

例如，在下列反应流程中，某些化合物含有伯胺或羧酸官能度，如果不加保护的话，它们可能干扰分子其他部位的反应。因此，这类官能度可以被适当的保护基团保护起来，保护基团可以在随后的步骤中除去。适合于胺和羧酸保护的保护基团包括常用于肽合成的那些保护基团(例如用于胺的N-叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴基亚甲氧羰基，用于羧酸的低级烷基或苄基酯)，它们一般在所述反应条件下没有化学反应性，通常能够除去，而不在化学上改变化合物中的其他官能度。

流程1

按照反应流程1，借助本领域熟知的工艺制备式1d化合物，它们是这样的式I化合物，其中X是-COOR⁴，R²是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、B、Ar²、J、p和q是如上所述的。例如，在约90与110℃之间优选100℃的温度下，将苯甲酸或酯1a(它们是商业上可获得的或者是文献中已知的或者可以按照本领域技术人员熟悉的方法制备)用氯磺酸(卤代基是氯)处理约15分钟至3小时，酸优选2.5小时，酯优选15min，得到卤化磺酰基1b。

磺酰氯1b与适当取代的苯胺1e(苯胺1e的制备如流程4、5、6、7和8所述)反应生成磺酰苯胺1c，这可以在本领域技术人员熟知的反应条件下进行。例如，磺酰氯1b与苯胺1e的反应可以这样进行，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或丙酮与水的混合物，在碱的存在下，例如吡啶、碳酸钾或碳酸钠，在20℃与65℃之间的温度下，优选室温，时间约10至36小时，优选约20小时。如果1b是氯磺酰基苯甲酸酯(R⁴＝CH₃)，反应可以优选地这样进行，在有机溶剂中，例如四氢呋喃，在胺碱的存在下，例如吡啶和三乙胺。

酯产物1c可以这样用碱金属氢氧化物、优选氢氧化钠水解转化为苯甲酸1d，在醇、优选甲醇与水的混合物中，在约50至100℃的温度下，优选回流温度，时间约2至30小时。

流程2

按照反应流程2，所需式I化合物是这样制备的，其中X是-COOR⁴，R²是H，B是一条键，Ar²是苯基，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、J、p和q是如上所述的，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，或者溶剂混合物，例如丙酮与水，在胺碱的存在下，例如吡啶/三乙胺，或者无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠，在约20℃至50℃的温度下，优选室温，使卤化磺酰基(其中卤代基是氯)1b与4-卤代苯胺2a(其中卤代基是溴或碘)反应约20小时，生成卤化磺酰苯胺2b。

利用本领域技术人员已知的工艺，在溶剂中，例如四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二烷/水，在钯催化下，在碱的存在下，例如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，在80℃与110℃之间的温度下，优选在回流下，卤化磺酰苯胺2b与适当取代的苯代硼酸衍生物2c反应6-30小时，优选20小时，得到联苯磺酰苯胺2d。在Chemical Reviews 102，1359(2002)中例举了其他可以使用的钯催化剂、膦配体、溶剂、碱和反应温度。例如，在催化量二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁的存在下，溴代磺酰苯胺作为卤化磺酰苯胺2b与芳基代硼酸2c反应，以碳酸钾作为碱，含水二烷作为溶剂，得到联苯磺酰苯胺2d。如流程1所示，化合物2d的酯基团(X，-COOR⁴)可以借助碱水解作用转化为酸基团。

流程3

按照反应流程3，所需式I化合物是这样制备的，其中X是-COOR⁴，R²是烷基，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、R²、B、Ar²、J、p和q是如上所述的，在碱金属碳酸盐的存在下，例如钾、钠或铯的碳酸盐，在惰性溶剂中，例如丙酮或二甲基甲酰胺，在60℃与80℃之间的温度下，优选丙酮在回流温度下，将磺酰苯胺1c用适当卤化的烷基(其中卤代基是溴或碘)3a或者用烷基磺酸酯处理，得到n-烷基磺酰苯胺酯3b。

n-烷基磺酰苯胺酯3b可以借助碱水解作用转化为酸3c，例如前面流程1所例举的反应条件。

流程4、5、6、7和8描述用在流程1所示合成中的苯胺1e的制备。作为替代选择，流程1中的苯胺1e是商业上可获得的或者是文献中已知的或者可以按照本领域熟知的工艺制备。

流程4

借助4a和4b(流程4)或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径可以制备所需式1e化合物，其中R²是氢，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是一条键，Ar²是与咪唑、唑或噻唑环稠合的苯基环(D是N、O或S)，J和q是如上所述的。

流程4a中，将2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚或2-氨基苯胺衍生物4a与适当取代的4-氨基苯甲酸4b在多磷酸中、在约170℃至200℃下加热4-10小时，优选190℃和6小时，得到对应的4-苯并唑-2-基-苯基胺、4-苯并噻唑-2-基-苯基胺或4-苯并咪唑-2-基-苯基胺衍生物1e4。

作为替代选择，如流程4b所述，在惰性溶剂中，例如亚甲基氯，在胺碱的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在20℃至50℃的温度下，将2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚或2-氨基苯胺衍生物4a用4-硝基苯甲酰氯或4-硝基苯甲酰溴4c酰化10-30小时，优选室温20小时，得到对应的苯甲酰胺4d。

在酰化反应条件下，苯硫酚衍生物4d(D＝S)自发地环化为苯并噻唑衍生物4e(D＝S)。可以这样将苯酚衍生物4d(D＝O)环化为苯并唑衍生物4e(D＝O)，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、亚甲基氯或二烷，优选四氢呋喃，在15℃至35℃下，用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph₃P)处理10-30小时，优选室温过夜。

4e中的硝基可以借助本领域技术人员熟悉的工艺还原生成苯胺1e4。例如，将硝基化合物4e与铁粉和氯化钙在含水醇、例如乙醇中、在约60℃至100℃下加热4至10小时，优选在回流下5小时，得到苯胺1e4。在Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations.VCH Publishers，New York，1989，412中例举了其他还原剂，例如铁与乙酸、锌与含水盐酸和催化氢化作用。

流程5

借助流程5或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径可以制备所需式1e5化合物，其中R²是氢，B是一条键，Ar²是二唑环，J是如上所述的。

在吡啶中、在室温下，将商业上可获得的5-(4-硝基苯基)-1H-四唑5a用酰氯5b酰化，继之以在60℃下加热1小时，在100℃下加热2小时，得到2-(4-硝基苯基)-1，3，4-二唑5c。

硝基借助本领域技术人员已知的方法还原为胺，得到苯胺1e5。例如，还原作用可以如前面流程4b所述进行，在含水乙醇中使用铁粉和氯化钙。

流程6

借助流程6的6a、6b和6c所述合成或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径可以制备所需式1e6化合物，其中R²是氢，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是-L-CH₂-或-CH₂-L-，Ar²是苯基，J和q是如上所述。

苄氧基硝基苯或苄硫基硝基苯衍生物(6c)可以借助Mitsunobu反应制备，例如在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph₃P)的存在下，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、亚甲基氯或二烷，在约15℃至35℃下，使4-硝基苯酚或4-硝基苯硫酚6b与适当的苄醇6a反应10至30小时，优选在四氢呋喃中、在室温下过夜(流程6a)。在Organic Reactions，Vol 42，1992，335，John Wiley，2002中论述了Mitsunobu反应的反应条件、溶剂、温度和反应时间。借助本领域技术人员已知的方法还原6c的硝基，包括在流程4b中例举的那些，得到对应的苯胺1e6。

例如，在流程6b中，苄硫基苯胺1e6-1可以这样合成，在碱的存在下，例如氢化钠、碳酸铯或叔丁醇钠，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃，在约20℃至70℃的温度下，将4-氨基苯硫酚6d用适当取代的苄基氯6e处理8至30小时，优选在室温下过夜。

4-苄氧基苯胺1e6-2可以借助Mitsunobu反应制备(流程6c)，其中正如6c所例举的，由偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph₃P)介导4-氨基苯酚6f与适当的苄醇6a在溶剂、例如四氢呋喃中的反应在室温下过夜。

流程7

借助流程7所述合成或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径可以制备所需式1e化合物，其中R²是氢，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是一条键，Ar²是苯基，J和q是如上所述的。

正如流程2c所例举的，利用本领域技术人员已知的工艺，联苯胺衍生物1e7可以借助4-卤代苯胺2a(其中卤代基是溴或碘)与适当取代的苯代硼酸衍生物2c的Suzuki偶联作用加以制备。苯代硼酸衍生物2c是商业上可获得的，或者正如流程2c所例举的，可以容易地借助本领域技术人员已知的文献方法加以制备。例如，在催化量二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁的存在下，使4-溴苯胺与芳基代硼酸2c反应，以碳酸钾作为碱，含水二烷作为溶剂，在回流温度下过夜，得到联苯胺衍生物1e7。

流程8

借助流程8所述合成或者借助本领域技术人员熟悉的相似合成途径可以制备所需式1e化合物，其中R²是氢，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是L，Ar²是苯基，J和q是如上所述的。

苯氧基苯胺和苯硫基苯胺衍生物1e8(流程8)可以这样制备，在碱的存在下，例如氢化钠、叔丁醇钠或碳酸铯，在惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，在约60℃至90℃下，使4-卤代硝基苯8b(其中卤代基是氯、溴或碘)与适当的苯酚或苯硫酚8a反应约10至30小时，优选80℃过夜，得到硝基衍生物8c。利用本领域技术人员已知的工艺，例如前面在流程4b中例举的那些，通过还原硝基衍生物8c可以得到苯胺1e8。

流程9

正如J.Med.Chem.，29，773(1986)和Chem.Pharm.Bull.，30，3601(1982)所教导的，借助流程9所述合成顺序可以制备式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是(CH₂)_s，s是0，R²是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、B、Ar²、J、p和q是如上所述的。在无水亚甲基氯或氯仿中，在约20℃至30℃下，将适当取代的苯甲醛9a用三甲基甲硅烷基氰和催化量的碘化锌处理约15至30小时，优选在亚甲基氯中、在室温下过夜，得到氰醇9b(Z＝OH)。

在氯仿或亚甲基氯中，在约30℃至65℃下，时间约30至60分钟，优选在氯仿中、在回流温度下45分钟，将氰醇9b(Z＝OH)转化为氯氰化物9b(Z＝Cl)。在醇溶剂中，例如乙醇，在约60℃至80℃下，使氯氰化物9b(Z＝Cl)与硫脲反应约4至10小时，优选在乙醇中、在回流温度下5小时，继之以在约95℃至120℃下，将中间体亚氨基噻唑烷酮用含水酸水解约4至10小时，优选6N含水盐酸在回流温度下5小时，得到噻唑烷二酮9c。

作为替代选择，在水、乙酸与乙二醇一甲醚的混合物中，在室温下，将适当的苯甲醛9a用***处理1.5小时，继之以加入硫脲和浓盐酸，在约100℃下加热18小时，得到噻唑烷二酮9c(Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997))。

将噻唑烷二酮9c在净氯磺酸中、在约90℃至110℃下加热约15至30分钟，优选在100℃下15分钟，得到磺酰氯9d。利用本领域技术人员已知的工艺，例如流程1所述反应，使磺酰氯9d与适当取代的苯胺1e反应，得到所需噻唑烷二酮衍生物9e。

流程10

正如Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997)所教导的，借助流程10所述反应顺序可以制备式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是亚甲基或(CH₂)_s，s是1，R²是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、B、Ar²、J、p和q是如上所述的。在哌啶的乙酸或乙醇溶液或者乙酸氨的乙酸溶液的介导下，在约110℃至120℃下，使适当取代的苯甲醛9a与噻唑烷二酮缩合约8至30小时，优选哌啶的乙酸溶液在回流下约20小时，或者哌啶与苯甲酸的甲苯溶液在回流下约3至10小时，得到亚苄基噻唑烷二酮10b。

将噻唑烷二酮10b在净氯磺酸中、在约90℃至110℃下加热约15至25分钟，优选约100℃、15分钟，得到磺酰氯10c。

利用本领域技术人员已知的工艺，例如流程1所述过程，使磺酰氯10c与适当取代的苯胺1e反应，得到亚苄基噻唑烷二酮衍生物10d。

利用本领域技术人员熟悉的方法还原10d的烯键，例如硼氢化锂在吡啶/四氢呋喃中，在约65℃至90℃下，时间约2至6小时，或者硼氢化钠/氯化锂，在吡啶/四氢呋喃中，在约65℃至90℃下，时间约3至6小时，或者10％Pd-C的催化氢化作用，在1，4-二烷或甲醇中，在约50至60psi下，时间约36至60小时，优选硼氢化锂在吡啶/四氢呋喃中、在回流下3小时，得到所需噻唑烷二酮衍生物10e。

流程11

正如Monat.Chem.99，2048(1968)所教导的，借助流程11所述合成途径可以制备式I化合物，其中X是-O-(CR³ ₂)-COOR⁴，R³是CH₃，R¹是烷基，R²是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B、Ar²、J和q是如上所述的。取代的苯酚11a与四乙酸铅在乙酸中、在约20℃至30℃下反应约3至6小时，优选在室温下3小时，得到乙酸醌醇11b。

在水中、在约20℃至30℃下用亚硫酸钠处理约3至6小时，优选室温3小时，使乙酸醌醇11b转化为磺酸11c。

将磺酸11c与五氯化磷在约110℃至130℃下加热约25至55分钟，优选约120℃约30分钟，制备磺酰氯11d。

利用本领域技术人员已知的工艺，例如流程1所述过程，使磺酰氯11d与适当取代的苯胺1e反应，继之以乙酸盐的碱性水解，得到磺酰胺11e。

在二甲基甲酰胺或乙醇中，在约80℃至100℃下，将磺酰胺11e用2-溴异丁酸乙酯和碳酸钾烷基化约12至24小时，优选二甲基甲酰胺在约95℃下约18小时，继之以产物的碱水解，得到所需的酸11f。

流程12

借助流程12所述反应顺序可以制备式I化合物，其中X是-CH₂(CR⁵ _w)-COOR⁴，R⁵是CH₃CH₂，w是1，R²是H，(可选存在的)R是卤代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R¹、B、Ar²、J、p和q是如上所述的。在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在约20℃至30℃下，使适当取代的苯甲醛9a与从三乙基-2-膦酰丁酸酯和叔丁醇钾或氢化钠生成的阴碳离子反应约2至5小时，优选在室温下3小时，得到烯酯12b。

在氯磺酸中、在约55℃至70℃下加热约15-25分钟，优选在约60℃下约15分钟，将酯12b转化为磺酰氯12c。

利用本领域技术人员已知的方法，例如流程1所述过程，使磺酰氯12c与适当取代的苯胺1e反应，得到磺酰胺12d。

利用本领域技术人员已知的工艺还原12c的烯键，例如镁，在甲醇或乙醇中，在约60℃至85℃下，直至镁被消耗，或者10％Pd-C的催化氢化作用，在1，4-二烷或甲醇中，在约50至60psi下，时间约36至60小时，优选镁，在甲醇中，在约65℃下，继之以产物的碱性水解，得到所需的酸12e。

流程13

借助流程1所述反应顺序可以制备式I化合物，其中Ar¹不是苯基，只要用与选自如下的成员稠合的苯胺代替苯胺1e：噻唑基、呋喃基、唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，它们是从商业上可获得的或者文献中已知的中间体借助本领域技术人员已知的方法制备的。

例如，流程13描绘这样一种过程，其中Ar¹是苯并唑或苯并噻唑，B是一条键，Ar²是苯基，J和q是如上所定义的。在流程13的第一步中，正如在流程4a中所例举的，使2-氨基苯酚或2-氨基苯硫酚(其中D是O或S)13a与适当的苯甲酸在多磷酸中、在约190℃下反应约6小时，得到苯并唑或苯并噻唑13b。将13b用浓硝酸和硫酸在约75℃下硝化约30分钟、在约100℃下硝化约1小时，得到硝基衍生物13c，再利用流程4b所示工艺还原为所需的氨基苯并唑或氨基苯并噻唑13d。

流程14

其中Ar¹是喹啉、B是一条键、Ar²是苯基、J和q是如上所定义的化合物可以这样制备，例如从文献中已知的氯喹啉14a开始[J.Amer.Chem.Soc.，60，2104(1938)]，利用在流程2中例举的方法与适当的芳基-或烷基-代硼酸反应。

流程15

其中Ar¹是喹唑啉、B、Ar²、J和q是如上所定义的化合物可以这样制备，例如借助Synlett，p.1993(1999)所描述的方法。在乙腈中，在碳酸钾和分子筛的存在下，在回流温度下，使适当的脒15b与硝基苯甲醛15a反应约5至10小时，得到硝基喹唑啉15c。借助流程4b所述方法可以进行15c向所需胺15d的还原作用。

流程16

其中Ar¹是苯并噻吩、B是-L-CH₂-、L是O或S、Ar²、J和q是如上所定义的化合物可以这样制备，例如从文献中已知的羟甲基苯并噻吩16a开始(J.Heterocycl.Chem.，20，129(1983))。正如J.Med.Chem.，35，457(1992)所教导的，使16a与甲磺酰氯和吡啶在亚甲基氯中、在室温下反应过夜，得到氯甲基苯并噻吩16b。在碱的存在下，例如氢化钠或叔丁醇钠，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺，在约20℃至60℃下，将16b用适当的醇或硫醇处理约6至30小时，优选在室温下过夜，得到硝基衍生物16c。借助流程4b所述方法可以进行16c向所需胺16d的还原作用。

流程17

其中Ar¹是苯并呋喃、B是CH₂、Ar²、J和q是如上所定义的化合物可以这样制备，正如J.Med.Chem.，39，3897(1996)所教导的，例如在溶剂中，例如二甲基甲酰胺、乙醇或丙酮，在约75至95℃的温度下，使5-硝基水杨醛17a与适当的溴甲基芳基酮和碱、例如二异丙基乙胺、氟化钾或碳酸钾反应约3至24小时，优选二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中、在92℃下4小时。将酮17c用硼氢化钠在甲醇中还原为对应的醇，再用三乙基硅烷在三氟乙酸中转化为硝基化合物17d。借助流程4b所述方法可以进行17d向所需胺的还原作用。

本发明化合物也可以与其他药物成分(例如LDL-胆固醇降低剂、甘油三酯降低剂)联合用于治疗本文所述疾病/病症。例如，它们可以与下列药物联合使用：HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、另一种PPAR调控剂和其他胆固醇降低剂，例如贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆汁酸螯合剂。其他药物成分也将包括如下：胆汁酸再摄取抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压剂(例如NORVASC)、选择性***受体调控剂、选择性雄激素受体调控剂、抗生素、抗糖尿病剂(例如甲福明、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原镁抑制剂(ARI)和山梨糖醇脱氢酶抑制剂(SDI))和阿司匹林(乙酰水杨酸)。可用的烟酸缓释形式已知有Niaspan。烟酸也可以与其他治疗剂组合，例如他汀类，即洛伐他汀，它是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，下文有进一步描述。这种联合疗法被称为ADVICOR(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在联合疗法治疗中，本发明化合物和其他药物疗法都是借助常规方法对哺乳动物(例如人，男性或女性)给药的。

术语HMG-CoA还原酶抑制剂表示抑制受HMG-CoA还原酶催化的、羟甲基戊二酰-辅酶A向甲羟戊酸生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(例如Meth.Enzymol.1981；71：455-509和其中引用的参考文献)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他HMG-CoA还原酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。

阿托伐他汀钙(即阿托伐他汀半钙)公开在美国专利No.5,273,995中，引用在此作为参考，目前作为Lipitor^销售，具有下式

阿托伐他汀钙是一种选择性、竞争性HMG-CoA抑制剂。因此，阿托伐他汀钙是有力降低脂质的化合物。阿托伐他汀的游离羧酸形式可以主要存在下式的内酯

它公开在美国专利No.4,681,893中，引用在此作为参考。

他汀类也包括这样的化合物，例如rosuvastatin，公开在U.S.RE37,314E中；匹伐他汀，公开在EP 304063B1和U.S.5,011,930中；辛伐他汀，公开在U.S.4,444,784中，引用在此作为参考；普伐他汀，公开在U.S.4,346,227中，引用在此作为参考；西伐他汀，公开在U.S.5,502,199中，引用在此作为参考；美伐他汀，公开在U.S.3,983,140中，引用在此作为参考；velostatin，公开在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中，均引用在此作为参考；氟伐他汀，公开在U.S.4,739,073中，引用在此作为参考；compactin，公开在U.S.4,804,770中，引用在此作为参考；洛伐他汀，公开在U.S.4,231,938中，引用在此作为参考；达伐他汀，公开在欧洲专利申请公报No.738510A2中；fluindostatin，公开在欧洲专利申请公报No.363934A1中；dihydrocompactin，公开在U.S.4,450,171中，引用在此作为参考。

任何降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物都可以用在本发明的组合方面。这些成分可以是HMG-CoA还原酶转录抑制剂，阻滞DNA的转录，或者是转变抑制剂，防止或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译为蛋白质。这类化合物可以直接影响转录或翻译，或者可以被胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化为具有上述活性的化合物，或者可以引起具有上述活性的异戊二烯代谢产物的蓄积。这类化合物可以通过降低SREBP(固醇受体结合蛋白)、抑制位点-1蛋白酶(S1P)活性或者激动oxzgenal受体或SCAP导致这种效应。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类调节作用(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)。下文描述和参照若干化合物，不过其他HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利No.5,041,432(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些15-取代的羊毛固醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)讨论了其他抑制HMG-CoA还原酶的氧合类固醇。

任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以充当本发明联合疗法方面的第二化合物。术语CETP抑制剂表示抑制胆固醇基酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇基酯和甘油三酯(从HDL到LDL和VLDL)转运的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类CETP抑制活性(例如美国专利No.6,140,343)。多种CETP抑制剂都将是本领域技术人员已知的，例如公开在普遍转让的美国专利No.6,140,343和普遍转让的美国专利No.6,197,786中的那些。在这些专利中公开的CETP抑制剂包括这样的化合物，例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，也称torcetrapib。美国专利No.5,512,548公开了某些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中分别公开了某些CETP-抑制性玫瑰酮内酯衍生物和胆固醇基酯的含磷酸类似物。

任何其他PPAR调控剂都可以用在本发明的组合方面。确切而言，PPARβ和/或PPARγ调控剂可以用于与本发明化合物组合。

任何MTP/Apo B(微粒体甘油三酯转移蛋白和/或载脂蛋白B)分泌抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语MTP/Apo B分泌抑制剂表示抑制甘油三酯、胆固醇基酯和磷脂分泌的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Wetterau，J.R.1992；Science 258：999)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其他MTP/Apo B分泌抑制剂也将是本领域技术人员已知的，包括imputapride(Bayer)和另外的化合物，例如在WO 96/40640和WO98/23593中公开的那些(两份示范性出版物)。

例如，下列MTP/Apo B分泌抑制剂是特别有用的：

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]***-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲基酯；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；

(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-酰氨基]-1H-吲哚-2-酰胺；

(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；

1H-吲哚-2-酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]；和

N-[(1S)-2-(苄基甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)联苯-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-酰胺。

任何胆固醇吸收抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语胆固醇吸收抑制作用表示化合物防止肠腔内胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞内进入淋巴***和/或血流的能力。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胆固醇吸收抑制作用(J.Lipid Res.(1993)34：377-395)。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的，例如描述在PCT WO 94/00480中。胆固醇吸收抑制剂的实例有ZETIA^TM(ezetimibe)(Schering-Plough/Merck)。

对患有糖尿病(尤其II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低、代谢综合征等或者任意糖尿病并发症、例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者给予治疗有效量的本发明化合物与其他能够用于治疗糖尿病的成分(例如胰岛素)的组合，能够治疗糖尿病。这包括本文所述种类的抗糖尿病剂(和具体成分)。

任何糖原磷酸化酶抑制剂都可以用作本发明化合物组合中的第二成分。术语糖原磷酸化酶抑制剂表示抑制受糖原磷酸化酶催化的、糖原向葡萄糖-1-磷酸生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖原磷酸化酶抑制活性(J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。多种糖原磷酸化酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，包括在WO 96/39384和WO 96/39385中描述的那些。

任何醛糖还原酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语醛糖还原酶抑制剂表示抑制受醛糖还原酶催化的、葡萄糖向山梨糖醇生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定醛糖还原酶抑制作用(J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980).″RedCell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control″)。多种醛糖还原酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，例如在美国专利No.6,579,879中描述的那些，包括6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。

任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂表示抑制受山梨糖醇脱氢酶催化的、山梨糖醇向果糖生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性(Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂都是已知的，例如，美国专利No.5,728,704和5,866,578公开了通过抑制山梨糖醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。

任何糖苷酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合物中。糖苷酶抑制剂抑制复杂碳水化合物被糖苷水解酶、例如淀粉酶或麦芽糖酶水解为生物可利用的简单糖类，例如葡萄糖。糖苷酶的迅速代谢作用、特别是在高水平碳水化合物的摄入之后，导致饮食性血糖过多状态，在肥胖或糖尿病患者中引起胰岛素分泌增强、脂肪合成增加和脂肪降解减少。在这类血糖过多之后，由于胰岛素水平增长，频繁出现血糖过少。另外，已知胃中剩余的食糜促进胃液的产生，这引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡的形成。因此，已知糖苷酶抑制剂可用于加速碳水化合物通过胃，抑制葡萄糖从肠中吸收。此外，相应地减少或延迟了碳水化合物向脂肪组织脂质转化和随后饮食脂肪结合在脂肪组织沉积物中，伴有减少或防止由此所致有害异常的益处。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖苷酶抑制活性(Biochemistry(1969)8：4214)。

一般优选的糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原被酶降解为麦芽糖的糖苷酶抑制剂。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类淀粉酶抑制活性(Methods Enzymol.(1955)1：149)。抑制这类酶降解作用有益于减少生物可利用的糖量，包括葡萄糖和麦芽糖，和由此所致有害的病症。

多种糖苷酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的，下面提供实例。优选的糖苷酶抑制剂是选自如下的那些抑制剂：阿卡波糖、肥胖菌素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。糖苷酶抑制剂阿卡波糖和各种与之相关的氨基糖衍生物分别公开在美国专利No.4,062,950和4,174,439中。糖苷酶抑制剂肥胖菌素公开在美国专利No.4,254,256中。糖苷酶抑制剂伏格列波糖、即3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇和各种与之相关的N-取代伪氨基糖公开在美国专利No.4,701,559中。糖苷酶抑制剂米格列醇、即(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇和各种与之相关的3，4，5-三羟基哌啶公开在美国专利No.4,639,436中。糖苷酶抑制剂乙格列酯、即对-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙基酯、各种与之相关的衍生物和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.5,192,772中。糖苷酶抑制剂MDL-25637、即2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2，6-亚氨基-D-甘油-L-葡庚糖醇、各种与之相关的均二糖和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利No.4,634,765中。糖苷酶抑制剂卡格列波糖、即甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物、与之相关的脱氧野尻霉素衍生物、各种其药学上可接受的盐和其制备合成方法公开在美国专利No.5,157,116和5,504,078中。糖苷酶抑制剂salbostatin和各种与之相关的伪糖公开在美国专利No.5,091,524中。

多种淀粉酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽和各种与之相关的环状肽公开在美国专利No.4,451,455中。淀粉酶抑制剂AI-3688和各种与之相关的环状多肽公开在美国专利No.4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物组成，它和各种与之相关的含海藻糖氨基糖公开在美国专利No.4,273,765中。

另外可以用作本发明化合物组合中的第二成分的抗糖尿病化合物例如包括如下：双胍类(例如甲福明)、胰岛素促分泌物(例如磺酰脲类和格列奈类)、格列酮类、非格列酮PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、高血糖素拮抗剂、f-1，6-BP酶抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也称exendin-4)、胰岛素与胰岛素模拟物(Merck天然产物)。其他实例将包括PKC-β抑制剂和AGE分解剂。

本发明化合物可以用于与其他抗肥胖剂组合。任何抗肥胖剂都可以用作这类组合中的第二成分，本文提供有实例。按照本领域已知的标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抗肥胖活性。

适合的抗肥胖剂包括苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、β₃肾上腺素受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如***)、拟交感神经剂、血清素能剂、类***碱-1(CB-1)受体拮抗剂(例如rimonabant(SR-141，716A))、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体类似物、5HT_2c激动剂、黑素富集激素拮抗剂、苗条蛋白(OB蛋白)、苗条蛋白类似物、苗条蛋白受体激动剂、galanin拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢制胰脂菌素，即奥利司他)、铃蟾肽激动剂、减食欲剂(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如Axokine^TM)、人刺鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经调节肽U受体激动剂等。

Rimonabant(SR141716A，也称Acomplia^TM，可从Sanofi-Synthelabo获得)可以如美国专利No.5,624,941所述制备。其他适合的CB-1拮抗剂包括下述那些：美国专利No.5,747,524、6,432,984和6,518,264；美国专利公报No.US 2004/0092520、US2004/0157839、US 2004/0214855和US 2004/0214838；2004年10月22日提交的美国专利申请No.10/971599；和PCT专利公报No.WO02/076949、WO 03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120和WO04/012671。

优选用作抗肥胖剂的载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂是肠选择性MTP抑制剂，例如dirlotapide，如美国专利No.6,720,351所述；4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲丁基-2H-1，2，4-***-3(4H)-酮(R103757)，如美国专利No.5,521,186和5,929,075所述；和implitapide(BAY 13-9952)，如美国专利No.6,265,431所述。本文所用的术语“肠选择性”意味着该MTP抑制剂针对全身暴露而言具有更高的胃肠组织暴露。

任何拟甲状腺剂都可以用作本发明化合物组合中的第二成分。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类拟甲状腺活性(Atherosclerosis(1996)126：53-63)。多种拟甲状腺剂是本领域技术人员已知的，例如在下列文献中公开的那些：美国专利No.4,766,121、4,826,876、4,910,305、5,061,798、5,284,971、5,401,772、5,654,468和5,569,674。其他抗肥胖剂包括***，它可以如美国专利No.4,929,629所述制备，和溴隐亭，它可以如美国专利No.3,752,814和3,752,888所述制备。

本发明化合物也可以与其他抗高血压剂联合使用。任何抗高血压剂都可以用作这类组合中的第二成分，本文提供有实例。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抗高血压活性(例如血压测量)。

在美国专利No.4,572,909中公开了氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物，引用在此作为参考，它们是有力的抗缺血和抗高血压剂。美国专利No.4,879,303公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称苯磺酸氨氯地平)，引用在此作为参考。氨氯地平和苯磺酸氨氯地平是有力的长效钙通道阻滞剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和氨氯地平的其他药学上可接受的酸加成盐可用作抗高血压剂和抗缺血剂。苯磺酸氨氯地平目前市售有Norvasc^。氨氯地平具有下式

上述本发明化合物和组合成分的原料和试剂也是容易获得的或者利用常规有机合成方法容易为本领域技术人员所合成。例如，很多用于本文的化合物涉及或者得自存在更大科学兴趣和商业需要的化合物，因此很多这样的化合物是商业上可获得的，或者是有文献报道的，或者是容易从其他普遍获得的物质、借助有文献报道的方法制备的。

有些本发明化合物或者它们合成中的中间体具有不对称的碳原子，因此是对映体或非对映体。在它们的物理化学差异的基础上，非对映体混合物可以借助本身已知的方法分离为它们个别的非对映体，例如色谱和/或分步结晶。对映体可以借助例如手性HPLC法分离，或者借助与适当的旋光活性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，再将个别的非对映体转化(例如水解)为对应的纯的对映体。而且，含有酸性或碱性部分的化合物或者它们合成中的中间体的对映体混合物可以这样分离为它们对应的纯的对映体，与光学纯的手性碱或酸(例如1-苯基-乙基胺或酒石酸)生成非对映体盐，借助分步结晶分离非对映体，继之以中和以分解盐，从而得到对应的纯的对映体。所有这样的异构体、包括非对映体、对映体和其混合物都被视为本发明的一部分。而且，有些本发明化合物是阻转异构体(例如取代的联芳基)，也被视为本发明的一部分。

更具体地，本发明化合物可以这样得到，使碱性中间体与光学纯的手性酸分步结晶，生成非对映体盐。利用中和技术除去盐，得到对映体纯的化合物。作为替代选择，可以这样得到对映体富集形式的本发明化合物，采用不对称树脂(优选Chiralcel^TM AD或OD(从ChiralTechnologies，Exton，Pennsylvania获得))色谱(优选高效液相色谱[HPLC])拆分最终化合物或其合成中的中间体的乙酸盐，移动相由烃(优选庚烷或己烷)组成，其中含有0至50％异丙醇(优选2至20％)和0至5％烷基胺(优选0.1％二乙胺)。浓缩含有产物的级分，得到所需产物。

有些本发明化合物是酸性的，它们与药学上可接受的阳离子生成盐。有些本发明化合物是碱性的，它们与药学上可接受的阴离子生成盐。所有这类盐都属于本发明的范围，它们可以借助常规方法制备，例如，合并酸性与碱性实体，通常按照化学计量的比例，在含水的、不含水的或部分含水的介质中，视情况而定。盐的回收采取过滤、用非溶剂沉淀继之以过滤、蒸发溶剂或者在水溶液的情况下冷冻干燥，视情况而定。溶解在适当的溶剂中，例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物，可以得到结晶形式的化合物。

本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐都适合于治疗性用作活化哺乳动物、特别是人类过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)活性的药物。因而，相信本发明化合物通过活化PPAR受体，刺激参与脂肪酸氧化和参与高密度脂蛋白(HDL)装配的关键基因的转录(例如载脂蛋白AI基因转录)，相应地减少全体体脂和增加HDL胆固醇。鉴于它们的活性，这些成分也减少哺乳动物、特别是人类甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇和其有关组分的血浆水平，以及增加HDL胆固醇和载脂蛋白AI。因此，这些化合物可用于治疗和纠正各种与动脉粥样硬化和心血管疾病的形成和发生有关的脂血异常，包括低α-脂蛋白血和高甘油三酯血。

本发明化合物也可用于调控血浆和/或血清或组织脂质或脂蛋白，例如HDL亚型(例如包括前β-HDL、HDL-1、-2和-3粒子)，借助沉淀法或者借助脱辅蛋白含量、大小、密度、NMR图谱、FPLC和电荷和离子数和其成分来测量；和LDL亚型(包括LDL亚型，例如降低小密度LDL、氧化的LDL、VLDL、apo(a)和Lp(a))，借助沉淀法或者借助脱辅蛋白含量、大小、密度、NMR图谱、FPLC和电荷来测量；IDL和残留物(降低)；磷脂(例如增加HDL磷脂)；载脂蛋白(增加A-I、A-II、A-IV，降低总的和LDL B-100，降低B-48，调控C-II、C-III、E、J)；对氧磷酶(增加抗氧化效果、抗炎效果)；降低餐后脂血(过高)；降低甘油三酯、降低非-HDL；升高低HDL患者的HDL，优化和增加HDL与LDL的比例(例如大于0.25)。

由于血液中的甘油三酯、LDL胆固醇和其有关载脂蛋白与心血管、脑血管和外周血管疾病的形成之间的正性相关，本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐鉴于它们的药理作用可用于预防、终止和/或消退动脉粥样硬化和其有关疾病状态。这些疾病状态包括心血管障碍(例如脑血管疾病、冠状动脉疾病、心室功能障碍、心律失常、肺血管疾病、血管止血疾病、心肌缺血和心肌梗塞)、由心血管疾病引起的并发症和认知功能障碍(包括但不限于继发于动脉粥样硬化的痴呆、一过性脑缺血发作、神经变性、神经元缺陷和阿尔茨海默氏病的延迟发生或进展)。

因而，由于本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐减少血浆甘油三酯和总血浆胆固醇并且增加血浆HDL胆固醇的能力，它们用于治疗糖尿病，包括葡萄糖耐量减低、糖尿病并发症、胰岛素抵抗和代谢综合征，正如前面所述，另外，这些化合物可用于治疗多囊性卵巢综合征。而且，这些化合物可用于治疗肥胖，因为本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐能够增加肝脏脂肪酸的氧化。

本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐作为药用成分在哺乳动物(例如人，男性或女性)上述疾病/病症治疗中的实用性得到本发明化合物在下述一种或多种常规测定法和体内测定法中的活性的证明。体内测定法(在本领域技能范围内适当调整)可以用于测定其他脂质或甘油三酯控制剂以及本发明化合物的活性。因而，下述方案也可以用于证明本文所述成分(即本发明化合物)的组合的实用性，另外，这类测定法提供比较本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐(或者本文所述其他成分)彼此的活性和其他已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于测定在哺乳动物、包括人类中治疗这类疾病的剂量水平。本领域技术人员当然可以改变下列方案。

PPAR FRET测定法

借助核受体-配体缔合作用测量辅活化物募集是一种评价配体通过核受体产生功能性应答的能力的方法。PPAR FRET(荧光共振能量转移)测定法测量核受体与辅活化物之间的配体-依赖性相互作用。将GST/PPAR(α、β和γ)配体结合结构域(LBD)用铕-标记的抗-GST抗体标记，将含有氨基末端长链生物素分子的SRC-1(固醇受体辅活化物-1)合成肽用链霉抗生物素蛋白-连接的别藻蓝蛋白(APC)标记。配体与PPAR LBD的结合导致构象上的变化，允许SRC-1结合。一旦SRC-1结合，供体FRET分子(铕)靠近受体分子(APC)，导致荧光能量在供体(337nm激发，620nm发射)与受体(620nm激发，665nm发射)之间转移。665nm发射与620nm发射之比的增加是配体-PPAR LBD募集SRC-1合成肽的能力的量度，因此是配体通过PPAR受体产生功能性应答的能力的量度。

[1]GST/PPAR LBD表达。在pGEX-6P-1(Pfizer，Inc.)中，将人PPARα LBD(氨基酸235-507)与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的羧基末端融合。在室温下，利用50μm IPTG的诱导作用，使GST/PPARα LBD融合蛋白在BL21[DE3]pLysS细胞中表达16小时(在～0.6的A₆₀₀下诱导细胞)。将融合蛋白在谷胱甘肽琼脂糖4B珠粒上纯化，在10mM还原谷胱甘肽中洗脱，在4℃下对1xPBS透析。借助Bradford测定法量化融合蛋白(M.M.Bradford，Analst.Biochem.72：248-254；1976)，贮存在-20℃含有40％甘油和5mM二硫苏糖醇的1xPBS中。

[2]FRET测定。FRET测定反应混合物由1xFRET缓冲液组成(50mMTris-Cl pH 8.0，50mM KCl，0.1mg/ml BSA，1mM EDTA和2mM二硫苏糖醇)，其中含有20nM GST/PPARα LBD、40nM SRC-1肽(氨基酸676-700，5’-长链生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH₂，购自American Peptide Co.，Sunnyvale，CA)、2nM铕-缀合的抗-GST抗体(Wallac，Gaithersburg，MD)、40nM链霉抗生物素蛋白-缀合的APC(Wallac)、对照品和供试化合物。用水加至100μl最终体积，转移至黑色96-孔平板(Microfuor B，Dynex(Chantilly，VA))。将反应混合物在4℃下温育1小时，在Victor 2平板读数器(Wallac)中读取荧光。数据以665nm发射与615nm发射之比表示。

小鼠脂质-调控活性的评估

[1]降低甘油三酯。借助基于标准工艺的方法可以证明本发明化合物的降血脂治疗活性。例如，在杂交B6CBAF1/J小鼠中可以测定这些化合物降低血浆甘油三酯水平的体内活性。

从The Jackson Laboratory获得雄性B6CVAF1/J小鼠(8-11周龄)，每笼4-5只，按照12hr昼/12hr夜周期供养。动物可随意接近Purina啮齿动物饲料和水。每天(9AM)借助口服管饲法向动物给以载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％吐温80)或者含有所需浓度供试化合物的载体。最后一次给药(第3天)后24小时测定血浆甘油三酯水平，用肝素化血细胞比容试管在眼眶后采集血液。利用在商业上可从Wako(Osaka，Japan)获得的甘油三酯E药盒进行甘油三酯测定。

[2]升高HDL胆固醇。在表达人apoAI和CETP转基因(HuAICETPTg)的转基因小鼠中可以证明本发明化合物升高哺乳动物血浆高密度脂蛋白(HDL)水平的活性。用在本研究中的转基因小鼠如前人Walsh et al.，J.Lipid Res.1993，34：617-623，Agellon et al.，J.Biol.Chem.1991，266：10796-10801所述。将表达人apoAI转基因(HuAITg)的小鼠与CETP小鼠(HuCETPTg)配对，得到表达人apoAI和CETP转基因的小鼠。

根据它们的人apoAI水平将雄性HuAICETPTg小鼠(8-11周龄)分组，可随意接近Purina啮齿动物饲料和水。每天借助口服管饲法向动物给以载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％吐温80)或者含有所需剂量供试化合物的载体达5天。利用基于标准工艺的方法在最初(第0天)和给药后90分钟(第5天)测定HDL-胆固醇和人apoAI。借助硫酸葡聚糖沉淀法从含有apoB的脂蛋白分离小鼠HDL，如文献所述(Francone et al.，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。利用商业上可获得的胆固醇/HP试剂药盒(Boehringer MannHeim，Indianapolis，IND)，酶法测量胆固醇，在微量平板读数器上分光光度量化。借助夹心酶联免疫吸附测定法测量人apoAI，如前人所述(Francone et al.，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。

降低ob/ob小鼠葡萄糖的测量

借助供试化合物相对于没有供试化合物的载体而言减少雄性ob/ob小鼠的葡萄糖水平的量，可以测定本发明化合物的降血糖活性。该试验也允许测定这类供试化合物体内减少这类小鼠血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)。

按照标准动物护理实践，每笼喂养五只五至八周龄雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(从Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME获得)。一周适应期后，将动物称重，在任何处理之前从眼眶后窦采集25微升血液。将血样立即用含有0.025％肝素钠的盐水稀释1∶5，保存在冰上供代谢产物分析。将动物分组，以便每组具有相似的平均血浆葡萄糖浓度。分组后，每天向动物口服给以载体达四天，所述载体的组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整；或者(2)0.1％Pluronic^P105嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％盐水溶液，未经pH调整。第5天，将动物再次称重，然后口服给以供试化合物或单独的载体。所有化合物都是在载体中给药的，其组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液；(2)10％DMSO/0.1％Pluronic^的0.1％盐水溶液，未经pH调整；或者(3)净PEG 400，未经pH调整。三小时后从动物眼眶后窦放血，供血液代谢产物水平测定。在室温下，将新鲜采集的样品在10,000xg下离心2分钟。分析上清液的葡萄糖，例如利用Abbott VP^TM(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)和VP SuperSystem^自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者AbbottSpectrum CCX^TM(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-Gent^TM葡萄糖-UV试剂***(Abbott Laboratories，Irving，TX)(Richterich andDauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101：860(1971)的方法的改进)(己糖激酶法)，使用100mg/dl标准品。然后借助下列等式计算血浆葡萄糖∶血浆葡萄糖(mg/dl)＝样品值×8.14，其中8.14是稀释系数，根据血浆血细胞比容来调整(假定血细胞比容为44％)。

给以载体的动物维持血糖过多的葡萄糖水平基本不变(例如大于或等于250mg/dl)，用适合剂量具有降血糖活性的化合物处理的动物具有显著抑制了的葡萄糖水平。借助第5天供试化合物组与载体处理组之间平均血浆葡萄糖浓度的统计学分析(未成对t-检验)，测定供试化合物的降血糖活性。利用一定范围剂量的供试化合物进行上述测定，可以测定体内减少血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)。

ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平的测量

本发明化合物容易适合临床用作高胰岛素血逆转剂、甘油三酯降低剂和降血胆固醇剂。借助供试化合物相对于没有供试化合物的对照载体而言减少雄性ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平的量，可以测定这类活性。

由于血液中胆固醇的浓度与心血管、脑血管或外周血管障碍的形成密切相关，本发明化合物鉴于它们的降血胆固醇作用，可预防、终止和/或消退动脉粥样硬化。

由于血液中胰岛素的浓度与促进血管细胞生长和增加肾钠保留相关(另外还有其他作用，例如促进葡萄糖利用)，并且这些功能是已知的高血压原因，本发明化合物鉴于它们的降血胰岛素作用，可预防、终止和/或消退高血压。

由于血液中甘油三酯的浓度有助于血液脂质的总体水平，本发明化合物鉴于它们的甘油三酯降低和/或脂肪酸降低活性，可预防、终止和/或消退高脂血。

游离脂肪酸有助于血液脂质的总体水平，在多种生理与病理状态中独立地与胰岛素敏感性呈负性相关。

按照标准动物护理实践，每笼喂养五只五至八周龄雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(从Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME获得)，随意饲喂标准啮齿动物饲料。一周适应期后，将动物称重，在任何处理之前从眼眶后窦采集25微升血液。将血样立即用含有0.025％肝素钠的盐水稀释1∶5，保存在冰上供代谢产物分析。将动物分组，以便每组具有相似的平均血浆葡萄糖浓度。借助口服管饲法给予供试化合物的约0.02％至2.0％溶液(重量/体积(w/v))，溶剂为(1)10％DMSO/0.1％Pluronic^P105嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％盐水溶液，未经pH调整，或者(2)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整。作为替代选择，借助口服管饲法可以给予溶解或悬浮在净PEG 400中的供试化合物。每日一次给药(s.i.d.)或每日两次给药(b.i.d.)维持1至例如15天。对照小鼠接受10％DMSO/0.1％Pluronic^P105的0.1％盐水溶液，未经pH调整，或者0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，未经pH调整，或者净PEG 400，未经pH调整。

最后一次给药后三小时，将动物处死，采集血液至0.5ml血清分离试管，其中含有3.6mg 1∶1重量/重量氟化钠∶草酸钾混合物。在室温下，将新鲜采集的样品在10,000xg下离心2分钟，转移血清上清液，用1TIU/ml抑肽酶的0.1％盐水溶液稀释1∶1体积/体积，未经pH调整。

然后在-80℃下贮存经过稀释的血清样品直至分析。分析融化了的经过稀释的血清样品的胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇水平。利用可从Binax，South Portland，ME获得的Equate^RIA INSULIN药盒测定血清胰岛素浓度(双抗体法；如厂商所述)。测定间变异系数≤10％。利用Abbott VP^TM和VP Super System^自动分析仪(AbbottLaboratories，Irving，TX)或者Abbott Spectrum CCX^TM(AbbottLaboratories，Irving，TX)和A-Gent^TM甘油三酯试剂***(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)测定血清甘油三酯(脂酶-偶联酶法；Sampson，et al.，Clinical Chemistry 21：1983(1975)的方法的改进)。利用Abbott VP^TM和VP Super System^自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-Gent^TM胆固醇试剂***测定血清总胆固醇水平(胆固醇酯酶-偶联酶法；Allain，et al.，Clinical Chemistry 20：470(1974)的方法的改进)，使用100和300mg/dl标准品。利用来自WAKO(Osaka，Japan)的药盒测定血清游离脂肪酸浓度，该药盒适用于Abbott VP^TM和VP Super System^自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者Abbott SpectrumCCX^TM(Abbott Laboratories，Irving，TX)。然后借助下列等式计算血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇水平：血清胰岛素(μU/ml)＝样品值×2；血清甘油三酯(mg/dl)＝样品值×2；血清总胆固醇(mg/dl)＝样品值×2；血清游离脂肪酸(μEq/l)＝样品值×2；其中2是稀释系数。

给以载体的动物维持升高的血清胰岛素(例如275μU/ml)、血清甘油三酯(例如235mg/dl)、血清游离脂肪酸(1500mEq/ml)和血清总胆固醇(例如190mg/dl)水平基本不变。借助供试化合物组与载体处理对照组之间平均血清胰岛素、甘油三酯或总胆固醇浓度的统计学分析(未成对t-检验)，测定供试化合物的血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇降低活性。

大鼠能量支出的测量

正如将为有关领域技术人员所领会的，在增加能量支出期间，动物一般消耗更多的氧，另外，代谢燃料、例如葡萄糖和脂肪酸被氧化为CO₂和H₂O，伴有热量的放出，本领域普遍称之为产热作用。因而，测量动物、包括人和宠物的耗氧量是产热作用的间接量度。有关领域技术人员在动物、例如人类中普遍利用间接量热法来测量这类能量支出。

本领域技术人员理解，增加能量支出和伴随燃烧代谢燃料导致热量的产生，这关于例如肥胖的治疗可能是有效的。

按照下列方案可以证明本发明化合物生成产热应答的能力：这种体内筛选被设计成评价PPAR激动剂化合物的功效，使用全部机体耗氧量的测量作为功效终点。该方案涉及：(a)对肥胖Zucker大鼠给药约6天，和(b)测量耗氧量。在研究开始之前，在标准实验室条件下，在单独的笼子中喂养体重约400g至约500g的雄性肥胖Zucker大鼠约3-7天。借助口服管饲法给予本发明化合物和载体，每日一次在约3p.m.至约6p.m.之间，达约6天。将本发明化合物溶于含有约0.25％甲基纤维素的载体。给药体积为约1ml。

最后一次给予化合物后约1天，利用开放回路式间接量热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH43204)测量耗氧量。在每次实验之前，将Oxymax气体传感器用N₂气和气体混合物(约0.5％CO₂，约20.5％O₂，约79％N₂)校正。从笼子中取出受试大鼠，记录它们的体重。将大鼠置于Oxymax的密封舱内(43×43×10cm)，将密封舱置于活动监测器中，然后设置穿过密封舱的空气流速为约1.6L/min至约1.7L/min。然后基于穿过密封舱的空气流速和入口与出口氧含量的差异，利用Oxymax软件计算耗氧量(mL/kg/h)。活动监测器每轴具有15支红外光束，间隔约一英寸，当两支连续光束中断时，记作一次活动，结果以次数表示。

大约每10分钟测量一次耗氧量和活动，历时约5小时至约6.5小时。取平均值计算个别大鼠的静止耗氧量，排除前5个数值和在活动超过100次期间所得到的数值。

体内动脉粥样硬化测定法

借助减少兔主动脉脂质沉积所需化合物的量，可以测定本发明化合物的抗动脉粥样硬化效果。向雄性新西兰白兔饲喂含有0.2％胆固醇和10％椰子油的饲料达4天(每天饲喂一次)。从兔耳缘静脉放血，测定这些样品的总血浆胆固醇值。然后将兔子分组，以便每组的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度和甘油三酯浓度具有相似的平均±SD。分组后，每天向兔子给以含有化合物的饲料混合物或者一小片明胶类糖膏。对照兔仅接受载体，即饲料或明胶糖膏。胆固醇/椰子油饲料与化合物给药持续遍及整个研究。在研究期间的任意时间点从耳缘静脉取血，可以测定血浆胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯值。3-5个月后，将兔子处死，从胸廓弓至髂动脉分支取主动脉。清除主动脉外膜，纵向打开，然后用苏丹IV染色，如Holman等所述(Lab.Invest.1958，7，42-47)。利用Optimas图像分析***(ImageProcessing Solutions；North Reading MA)，借助密度测定量化已染色的表面积百分比。与对照兔相比，化合物接受组已染色的表面积百分比的减少指示了脂质沉积的减少。

本发明化合物在下述测定法中的活性另外证明了可用于本发明的式I化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐作为上述反刍动物疾病/病症治疗剂的实用性。

负能量平衡

为了测定负能量平衡，测量血清NEFA或酮体浓度或者肝脏组织中的甘油三酯水平。高于“正常”水平的NEFA和/或甘油三酯和/或酮体是负能量平衡的指标。被视为“高于正常”或“过高”的水平是：

血清中NEFA＞800μmol/L；

肝脏组织中甘油三酯＞10％w/w；

血清中酮体＞1.2μmol/L。

血液非酯化脂肪酸(NEFA)浓度和肝脏甘油三酯水平的变化的测定

在过渡期给予化合物一次或若干次，剂量水平通过比较实验室体外受体亲和性试验结果与牛药动学评价而预测为有效。经由标准实验室方法测定NEFA水平，例如利用商用WAKO NEFA药盒(Wako ChemicalCo.，USA，Dallas，TX，994-75409)，利用文献所述方法测定肝脏甘油三酯含量(J.K.Drackley，J.J.Veenhuizen，M.J.Richard andJ.W.Young，J Dairy Sci，1991，74，4254)。

可以在预期产仔日之前大约三十天，从商用乳牛场获得所有动物。在它们的预期产仔日之前大约10-14天将母牛迁移至单独的建筑中，转换为TMR-Close-Up干燥饲料。动物进入研究开始于它们的预期产仔日之前大约7天。可以将动物迁移至“待试”围栏，称重，将每一AM锁在饲料支柱上。此时，给予适当的剂量，得到适当的血样(参见下表关于PPARα激动剂的数据，化合物Z即2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(实施例193))。

每隔一天(eod)将登记为T01的动物用载体对照处理，开始于产仔之前估计日-7，产仔时再处理一次。每隔一天将登记为T02的动物用化合物Z、即2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(实施例193)处理，开始于估计日-产仔之前7天，产仔时再处理一次。

处理	剂量	每次处理的动物	产前给药(每隔一天＝eod-开始目标日-7)	产仔时处理
处理	剂量	每次处理的动物	产前给药(每隔一天＝eod-开始目标日-7)	产仔时处理	T01载体对照	-	11	X	X
T02化合物Z	0.5mg/kg	9	X	X	T01载体对照	-	11	X	X

在产仔后尽可能快地(～30分钟)将母牛转移至freestall仓供下一预定产乳(6:00hrs和19:00hrs)。每隔一天给予产后动物处理直至第8天。利用WAKO NEFA-C试验药盒(#994-75409)分析产仔前后NEFA样品。在产仔后第5、10和14天对所有母牛进行产仔后肝脏活组织检查。在冰上转运组织，在-70下冷冻贮存。在研究末期，利用Drackley，J.K.所述方法分析肝脏甘油三酯水平(1991，J DairySci(74)：4254-4264)。

在第1-8天与对照相比，所有用供试品处理的动物(T02)都表现显著(p＜0.10)更低的血清NEFA水平，第5天的T02例外(p＝0.17)。在所有所测量的时间点(产仔后第5、10和14天)，与安慰剂相比，所有处理制度都显著降低肝脏甘油三酯水平。

酮体

借助本领域技术人员熟知的标准方法可以测量血清中的酮体水平，例如利用商业上可用于此目的的药盒，包括Sigma BHBA药盒，级别编号310-A。

乳含量

测定乳蛋白、脂肪或乳糖含量的机械是商业上可获得的(MilkoScanTM 50，MilkoScanTM 4000，MilkoScanTM FT6000，FossGroup)。测定体细胞含量的机械也是商业上可获得的(FossomaticTMFC，Fossomatic TM Minor，Foss Group)。

用在本发明中的化合物可以单独给药或者与一种或多种其他本发明化合物或者与一种或多种其他药物(或者其任意组合)联合给药。

例如，本发明化合物也可以与一种或多种选自如下的生物活性化合物或成分混合：镇静剂、止痛剂、抗炎剂、***、抗细菌剂、止泻剂、抗内毒素、抗真菌剂、呼吸刺激剂、皮质类固醇、利尿剂、杀寄生虫剂、电解质制备物与营养添加剂、生长促进剂、激素和代谢疾病治疗剂，产生更宽的兽医或农业应用范围。

适合的活性化合物或成分的实例见下：

淀粉酶抑制剂：阿卡波糖；

糖苷酶抑制剂：阿卡波糖；

镇静剂：赛拉嗪；

止痛剂与抗炎剂：利多卡因、普鲁卡因、氟尼辛、氧四环素、酮洛芬、美洛昔康和卡洛芬；

***：依他茶碱、多沙普仑，二丙诺啡，东莨菪碱，酮洛芬，美洛昔康，哌替啶，赛拉嗪和布托啡诺；

抗细菌剂：金毒素，泰洛星，阿莫西林，氨苄西林，Aproamycin，头孢喹肟，头孢氨苄，克拉维酸，氟苯尼考，达氟沙星，恩氟沙星，马波沙星，新霉素B，普鲁卡因青霉素，普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，磺胺多辛，甲氧苄啶，磺胺二甲嘧啶，巴喹普林，链霉素，双氢链霉素，磺胺甲氧嗪，sulphamethoxypuridazine，土霉素，氟尼辛，替米考星，氯唑西林，ethyromycin，新霉素，奈夫西林，金霉素，lineomycin，头孢哌酮，头孢洛宁，土霉素，formosulphathiazole，磺胺嘧啶和锌；

止泻剂：东莨菪碱，安乃近，炭，绿坡缕石，白陶土，Isphaghula husk；

抗内毒素：氟尼辛，酮洛芬；

抗真菌剂：恩康唑，那他霉素；

呼吸刺激剂：氟苯尼考；

皮质类固醇：***，倍他米松；

利尿剂：呋塞米；

杀寄生虫剂：阿米曲士，溴氰菊酯，莫昔克丁，多拉克汀，α-氯氰菊酯，氰戊菊酯，依立诺克丁，扑灭司林，伊维菌素，阿巴克丁，ricobendazole，左旋咪唑，非班太尔，三氯苯达唑，芬苯达唑，阿苯达唑，奈托比胺，oxfenazole，羟氯扎胺，硝碘酚腈，莫仑太尔；

电解质制备物与营养添加剂：葡萄糖、乳糖、丙二醇、乳清、葡萄糖、甘氨酸、钙、钴、铜、碘、铁、镁、锰、磷、硒、锌、生物素、维生素B12、维生素E和其他维生素；

生长促进剂：莫能星，默诺霉素，班贝霉素，沙利霉素，泰洛星；

激素：绒促性素，马血促性素，阿托品，褪黑激素，缩宫素，地诺前列素，氯前列醇，依替前列通，鲁前列醇，布舍瑞林，***，***和牛生长激素；和

代谢疾病治疗剂：葡萄糖酸钙、硼酸葡萄糖酸钙、丙二醇、硫酸镁。

本发明化合物也可以与一种或多种选自如下的生物活性化合物或成分混合：抗原生动物剂，例如imidocarb，胃气胀疗法，例如dimethicone和poloxalene，和益生菌，例如乳杆菌和链球菌。

本发明化合物的给药可以经由任何***和/或局部递送本发明化合物的方法。这些方法包括口服途径、肠胃外、十二指肠内途径等。一般而言，本发明化合物是口服给药的，但是也可以采用肠胃外给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)，例如在口服给药不适当或者患者不能吞咽药物的情况下。

一般而言，本发明化合物的用量足以达到所需的治疗效果(例如降低脂质)。

一般而言，本发明化合物、它们的前体药物和这类化合物与前体药物的盐的有效剂量在约0.001至约100mg/kg/天的范围内，优选约0.005至约5mg/kg/天。

组合药物成分与PPAR激动剂联合使用的剂量就所治疗的适应症而言是有效的。借助标准测定法可以确定这类剂量，例如上文提到和本文提供的那些。组合成分可以按照任意顺序同时或先后给药。

例如，HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量通常在约0.01至约100mg/kg/天的范围内。

本发明化合物一般是以药物组合物的形式给药的，其中包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。因而，本发明化合物可以单独或者一起在任意常规的口服、肠胃外、直肠或透皮剂型中给药。

就口服给药而言，药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。片剂含有各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，以及采用各种崩解剂，例如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶。另外，润滑剂经常对压片目的非常有用，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。也采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂；在这一点上优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。优选的制剂是在软明胶胶囊中的油溶液或悬液，例如橄榄油、Miglyol^TM或Capmul^TM。酌情可以加入抗氧化剂，以防止长期降解。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，可以将本发明化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂合并在一起，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种相似组合。

出于肠胃外给药的目的，可以采用在芝麻或花生油或者含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话，这类水溶液可以被适当缓冲，首先用足量盐水或葡萄糖赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这一点上，所采用的无菌含水介质都是容易用本领域技术人员熟知的标准技术获得的。

出于透皮(例如局部)给药的目的，制备稀的、无菌的、含水或部分含水的溶液(浓度通常约0.1％至5％)，或者与上述肠胃外溶液相似。

制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或者鉴于本文的公开将为本领域技术人员所显而易见。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，19th Edition(1995)。

根据本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。无论如何，所要给药的组合物或制剂都将含有有效治疗受治疗者疾病或病症、例如动脉粥样硬化量的根据本发明的化合物。

由于本发明具有涉及用可以单独给药的活性成分组合治疗本文所述疾病/病症的方面，本发明也涉及合并单独的药物组合物为药盒形式。药盒包含两种单独的药物组合物：本发明化合物、其前体药物或者这类化合物或前体药物的盐和上述第二化合物。药盒例如包含含有单独组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。通常，药盒包含单独组分的给药指导。在下列情况下药盒形式是特别有利的：单独的组分优选地是在不同的剂型中给药的(例如口服和肠胃外)，是按照不同的剂量间隔给药的，或者需要主治医师滴定该组合的个别组分。

这样一种药盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单元剂型的包装，例如片剂、胶囊剂等。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成开口。然后可以经由所述开口取出药片或胶囊。

可能需要在药盒上提供辅助提示，例如药片或胶囊旁边的数字，由此这些数字对应于所指定药片或胶囊按照给药方案应被摄入的日期。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二......”等......“第二周，星期一、星期二......”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内服用。而且，本发明化合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可以由若干粒药片或胶囊组成，反之亦然。辅助提示应当反映出这一点。

在另一种具体的发明实施方式中，分配器被设计用来按照它们的预期使用顺序每次分配一份每日剂量。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。

一般将在适宜的制剂中给予本发明化合物单独或者与彼此或其他化合物的组合。下列制剂实施例仅仅是说明性的，不打算限制本发明的范围。

在下列制剂中，“活性成分”表示本发明的化合物。

制剂1：明胶胶囊剂

使用下列成分制备硬明胶胶囊剂：

成分量(mg/粒)

活性成分 0.25-100

淀粉NF 0-650

淀粉可流动粉末 0-50

硅酮流体350厘沲 0-15

使用下列成分制备片剂：

制剂2：片剂

成分量(mg/片)

活性成分 0.25-100

微晶纤维素 200-650

热解法二氧化硅 10-650

硬脂酸 5-15

掺合各组分，压制成片。

作为替代选择，如下制备片剂，每片含有0.25-100mg活性成分：

制剂3：片剂

成分量(mg/片)

活性成分 0.25-100

淀粉 45

微晶纤维素 35

聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4

羧甲基纤维素钠 4.5

硬脂酸镁 0.5

滑石 1

将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过No.14目U.S.筛。将所形成的颗粒在50-60℃下干燥，通过No.18目U.S.筛。然后向颗粒加入预先通过No.60U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后在压片机上压制成片。

如下制备悬液，每5ml剂量含有0.25-100mg活性成分：

制剂4：悬液

成分量(mg/5ml)

活性成分 0.25-100mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25mg

苯甲酸溶液 0.10mL

矫味剂适量

色素适量

纯化水，至 5mL

将活性成分通过No.45目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊状物。将苯甲酸溶液、矫味剂和色素用一些水稀释，在搅拌的同时加入。然后加入足量水至所需体积。

制备气雾剂溶液，含有下列成分：

制剂5：气雾剂

成分量(重量％)

活性成分 0.25

乙醇 25.75

推进剂22(氯二氟甲烷) 70.00

将活性成分与乙醇混合，将混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至30℃，转移至填充装置。然后向不锈钢容器装入所需量，用其余推进剂稀释。然后向容器安装阀门单元。

如下制备栓剂：

制剂6：栓剂

成分量(mg/栓)

活性成分 250

饱和脂肪酸甘油酯 2,000

将活性成分通过No.60目U.S.筛，悬浮在预先用少量必要加热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2g容量的栓剂模具中，冷却。

如下制备静脉内制剂：

制剂7：静脉内溶液

成分量

活性成分，溶于乙醇1％ 20mg

Intralipid^TM乳剂 1,000mL

向患者静脉内给予上述成分的溶液，速率为约1mL每分钟。

使用下列成分制备软明胶胶囊剂：

制剂8：油配方软明胶胶囊剂

成分量(mg/粒)

活性成分 10-500

橄榄油或Miglyol^TM油 500-1000

上述成分也可以是治疗剂的组合。

一般实验工艺

下列实施例为本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物和方法的公开和说明，它们纯粹是发明的例证，不打算限制发明人所认为的发明范围。除非另有指示，百分比为所示组分重量相对于组合物总重量的百分比，温度为℃或者在环境温度下，压力为大气压或附近。商用试剂在使用时无需进一步纯化。室温或环境温度表示20-25℃。所有非水性反应都是在氮气氛下进行的，为了方便和使收率最大化。在真空中浓缩意味着利用旋转蒸发器。本发明化合物的名称由来自Beilstein Informations systeme GmbH的Autonom 2.0PC-batch版(ISBN 3-89536-976-4)生成。“DMSO”表示二甲基亚砜。

在环境温度下，在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)NMR分光计上记录NMR光谱。化学漂移以相对于外标(四甲基硅烷)的百万分之份数(δ)表示。峰形如下所示：s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，前缀br表示拓宽的信号。所给出的偶合常数(J)具有最大±0.41Hz的误差，由所获得的光谱的数字化引起。质谱是这样得到的：(1)大气压化学电离(APCI)，交互阳离子与阴离子模式，Fisons Platform II分光计或Micromass MZD分光计(Micromass，Manchester，UK)；或者(2)电子喷射电离，交互阳离子与阴离子模式，带有Gilson LC-MC界面(Gilson Instrument，Middleton，WI)的Micromass MZD分光计(Micromass，Manchester，UK)；或者(3)QP-8000质谱计(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，阳或阴单一离子监测模式，采用电子喷射电离或大气压化学电离。在描述含氯或含溴离子的强度时，观测所预期的强度比(含³⁵Cl/³⁷Cl离子为大约3∶1，含⁷⁹Br/⁸¹Br离子为大约1∶1)，仅给出较低质量离子的位置。

利用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(40-63μm)(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)进行柱色谱。利用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)进行快速色谱。在Shimadzu 10A制备型HPLC***(ShimadzuCorporation，Kyoto，Japan)上进行制备型HPLC纯化，使用SIL-10A型自动进样器和8A型HPLC泵。在相同的***上进行制备型HPLC-MS，改用QP-8000质谱计，按阳或阴单一离子监测模式操作，采用电子喷射电离或大气压化学电离。使用水/乙腈梯度进行洗脱，其中含有0.1％甲酸或氢氧化铵作为改性剂。在酸性模式中，所用典型柱子包括Waters Symmetry C8，5μm，19×50mm或30×50mm，Waters XTerraC18，5μm，50×50(Waters Corp，Milford，MA)或者PhenomenexSynergi Max-RP 4μm，50×50mm(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。在碱性模式中，使用Phenomenex Synergi Max RP 4μm，21.2×50mm或30×50mm柱(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。

利用Jasco P-1020偏振计(Jasco Inc.，Easton，MD)测定旋光度。

二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷是无水级，由AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)供应。除非另有指定，使用从商业来源获得的试剂。术语“浓缩”和“蒸发”表示在旋转蒸发器上、在1-200mm汞压下除去溶剂，浴温小于45℃。缩写“min”代表“分钟”，“h”或“hr”代表“小时”。缩写“gm”或“g”代表克。缩写“μl”或“μL”代表微升。

实施例1：5-(4-苄氧基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

向5-氯磺酰-2-甲基苯甲酸(200mg，0.85mmol)与对-苄氧基苯胺(187mg，0.94mmol)的6ml丙酮与3ml二甲基甲酰胺溶液加入碳酸氢钠(215mg，0.56mmol)的2ml水溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去丙酮，使残余混合物在25ml 1N盐酸水溶液与25ml乙酸乙酯之间分配。分离水相，用2×25ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，15gm)，用9∶1氯仿/甲醇洗脱，得到白色固体(154mg)。将固体用二氯甲烷研制，得到标题化合物(93mg，28％收率)，为白色固体。

MS：395.6(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.57(s，3H)，4.96(s，2H)，6.81(m，2H)，6.93(m，2H)，7.30(m，6H)，7.60(m，1H)，8.20(m，1H).

从适当的原料开始，利用类似于实施例1的工艺制备实施例2-26标题化合物。

实施例2：2-甲基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸

8％收率.MS：439.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.44(s，3H)，2.53(s，3H)，7.23(m，2H)，7.29(m，1H)，7.34(m，1H)，7.72(m，1H)，7.75(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(m，2H)，8.19(m，1H).

实施例3：2-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸

4％收率.MS：423.4(M+1)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，7.17(m，1H)，7.26(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，8.0(m，2H)，8.15(m，1H).

实施例4：5-(4-苯并唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

10％收率.MS：407.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.48(s，3H)，7.38(m，3H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.92(m，3H)，8.22(m，1H).

实施例5：2-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

7％收率.MS：483.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.48(s，3H)，7.35(m，2H)，7.44(m，2H)，7.64(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(m，1H)，7.92(m，4H)，8.23(m，2H).

实施例6：5-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

10％收率.MS：441.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.47(s，3H)，7.37(m，2H)，7.63(d，1H)，7.7(b，1H)，7.81(m，1H)，7.92(m，3H)，8.21(m，2H).

实施例7：5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

7％收率.MS：425.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ246(s，3H)，7.26(m，3H)，7.37(t，1H)，7.47(t，1H)，7.62(d，1H)，7.91(m 4H)，7.98(b，1H).

实施例8：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

33％收率.MS：480.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.49(s，3H)，4.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.1(d，2H)，7.23(d，1H)，7.29(m，2H)，7.47(m，3H)，7.94(b，1H).

实施例9：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

28％收率.MS：464.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.56(s，3H)，5.07(s，2H)，6.83(m，2H)，6.95(m，2H)，7.30(d，1H)，7.57(m，3H)，7.63(d，2H)，8.13(s，1H).

实施例10：2-甲基-5-(4-苯乙烯基-苯基氨磺酰)-苯甲酸

33％收率.MS：392.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.54(s，3H)，7.05(m，4H)，7.18(t，1H)，7.26-7.4(m，5H)，7.46(m，2H)，7.67(m，1H)，8.18(s，1H).

实施例11：2-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

21％收率.MS：480.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.59(s，3H)，4.06(s，2H)，6.98(m，2H)，7.13(m，2H)，7.34(m，3H)，7.44(m，2H)，7.68(m，2H)，8.26(d，1H).

实施例12：5-[4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

31％收率.MS：468.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.24(s，9H)，2.57(s，3H)，3.95(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(d，1H)，7.11(m，1H)，7.21(d，1H)，734(d，1H)，7.66(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例13：5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-乙基-苯甲酸

6％收率.MS：439.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.18(t，3H)，2.96(q，2H)，7.27(d，2H)，7.39(t，2H)，7.49(t，1H)，7.79(d，1H)，7.94(m，4H)，8.15(d，1H).

实施例14：2-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

9％收率.MS：437.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.18(t，3H)，2.45(s，3H)，2.95(q，2H)，7.19(m，1H)，7.29(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47(d，2H)，7.78(m，1H)，8.04(d，2H)，8.2(d，1H).

实施例15：2-乙基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

32％收率.MS：495.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.17(t，3H)，2.93(q，2H)，4.04(s，2H)，6.97(m，2H)，7.11(m，2H)，7.3(m，3H)，7.46(d，2H)，7.59(m，1H)，8.0(d，1H).

实施例16：5-[4-(4-异丙基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

10％收率.MS：454.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.17(d，6H)，2.8(m，1H)，3.94(s，2H)，6.95(d，2H)，7.04(s，4H)，7.1(m，2H)，7.31(d，1H)，7.61(d，1H)，8.16(s，1H).

实施例17：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)苯基氨磺酰]-苯甲酸

29％收率.MS：496.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.59(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(m，2H)，7.06(d，2H)，7.14(m，2H)，7.20(d，2H)，7.36(d，1H)，7.67(d，1H)，8.22(s，1H).

实施例18：5-[4-(4-氯-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

7％收率.MS：448.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：2.53(s，3H)，3.95(s，2H)，6.95(d，2H)，7.09(t，4H)，7.14(d，2H)，7.28(d，1H)，7.55(m，1H)，8.07(d，1H).

实施例19：2-甲基-5-[4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

25％收率.MS：504.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.54(s，3H)，3.94(s，2H)，6.77(m，4H)，6.89(d，1H)，6.95(d，2H)，7.09(m，4H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H)，8.24(d，1H).

实施例20：2-甲基-5-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}苯基氨磺酰)-苯甲酸

72％收率.MS：563.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.54(s，3H)，3.22(t，2H)，4.27(t，2H)，6.77(m，2H)，6.93(m，2H)，7.29(d，1H)，7.34(s，1H)，7.55(m，1H)，7.74(d，2H)，8.09(d，3H).

实施例21：2-甲基-5-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}苯基氨磺酰)-苯甲酸

31％收率.MS：579.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.48(s，3H)，3.20(t，2H)，4.25(t，2H)，6.75(d，2H)，6.94(d，2H)，7.22(m，1H)，7.29(s，1H)，7.35(m，2H)，7.44(m，1H)，7.89(s，1H)，8.00(d，2H).

实施例22：2，3-二甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

7％收率.MS：437.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，2.48(s，3H)，7.23(d，1H)，7.53(m，2H)，7.74(s，2H)，7.94(d，2H)，8.21(d，2H).

实施例23：2，6-二甲基-3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

16％收率.MS：453.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.33(s，3H)，2.46(s，3H)，2.63(s，3H)，7.2-7.3(c，3H)，7.32(d，1H)，7.73(s，1H)，7.8(d，1H)，7.88(m，2H)，8.0(d，1H).

实施例24：2，6-二甲基-3-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

6％收率.MS：510.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，4.02(s，2H)，6.95(m，2H)，7.07(d，1H)7.12(m，4H)，7.22(m，2H)，7.85(d，1H).

实施例25：2，6-二甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)苯基氨磺酰]-苯甲酸

32％收率.MS：510.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，4.01(s，2H)，6.97(m，2H)，7.12(m，5H)，7.24(d，2H)，7.77(d，1H).

实施例26：2，6-二甲基-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

13％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.33(s，3H)，2.62(s，3H)，7.17(m，2H)，7.22(d，1H)，7.28(d，2H)，7.47(m，2H)，7.60(m，2H)，7.93(d，1H).

实施例27：5-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

将4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基胺(0.1g，0.41mmol)、5-氯磺酰基-2-甲基苯甲酸(0.097g，0.41mmol)与吡啶(0.1ml，1.24mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液在60℃下加热2hr。将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用25ml 1N盐酸水溶液和25ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。粗产物经过制备型厚层色谱纯化(硅胶)，用9∶1氯仿/甲醇洗脱，得到标题化合物。

82％收率.MS：438.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.30(s，9H)，2.58(s，3H)，6.82(m，4H)，7.02(d，2H)，7.36(d，3H)，7.63(d，1H)，8.1(b，1H).

从适当的原料开始，利用类似于实施例27的工艺制备实施例28-40标题化合物。

实施例28：5-[4-(4-乙基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

78％收率.MS：442.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.15(t，3H)，2.54(q，2H)，2.57(s，3H)，3.94(s，2H)，6.94(m，3H)，7.01(m，3H)，7.10(d，2H).7.33(d，1H)，7.64(m，1H)，8.20(d，1H).

实施例29：2-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

6％收率.MS：478.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.17(s，3H)，2.60(s，3H)，5.11(s，2H)，6.80(m，2H)，6.88(s，1H)，7.36(d，1H)，7.63(m，5H)，8.20(d，1H).

实施例30：2-甲基-5-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

65％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.00(s，3H)，2.62(s，3H)，5.10(s，2H)，6.71(m，1H)，6.79(d，1)，6.87(d，1H)，7.36(d，1H)，7.59(m，3H)，7.66(d，2H).

实施例31：5-(4-{2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基]-乙基}-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

49％收率.MS：524.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.36(s，3H)，2.59(s，3H)，3.03(t，2H)，3.41(t，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，3H)，7.27，(b，1H)，7.61(s，2H)，7.75(b，1H)，8.14(b，1H).

实施例32：5-(4-{2-[5-(3，5-二氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基]-乙基}苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

90％收率.MS：566.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.55(s，3H)，2.97(t，2H)，3.38(t，2H)，7.03(m，5H)，7.18(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(m，1H)，7.77(m，1H)，8.02(d，1H).

实施例33：5-[4-(3-二氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

40％收率.MS：478.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(c，5H)，7.14(m，2H)，7.20(t，1H)，7.33(d，1H)，7.63(m，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H).

实施例34：2-甲基-5-[4-(2-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

27％收率.MS：498.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.60(s，3H)，3.98(s，2H)，7.01(d，2H)，7.10(c，5H)，7.23(c，2H)，7.68(m，1H)，8.41(d，1H).

实施例35：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基氨磺酰)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

6％收率.MS：512.9(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.55(s，3H)，7.20(m，3H)，7.30(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(m，3H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H).

实施例36：5-{4-[5-(4-乙基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-苯基氨磺酰}-2-甲基苯甲酸

34％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.28(t，3H)，2.60(s，3H)，2.74(q，2H)，7.34(m，2H)，7.43(m，3H)，7.87(m，2H)，8.03(m，3H)，8.38(d，1H).

实施例37：5-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

51％收率.MS：416.7(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.46(s，9H)，2.60(s，3H)，7.30(m，2H)，7.42(d，1H)，7.84(m，1H)，7.89(m，2H)，8.35(d，1H).

实施例38：2-甲基-5-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]苯基氨磺酰}-苯甲酸

6％收率.MS：518.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.47(s，3H)，7.2-7.34(m，4H)，7.50(d，1H)，7.67(m，1H)，7.92-8.04(m，4H)，8.22(d，1H).

实施例39：2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯

60％收率。MS：492.0(M-1)

实施例40：5-[4-(5-环己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯

32％收率。MS：454.1(M-1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例1的工艺制备实施例41-82标题化合物。

实施例83：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯

将碳酸氢钠(667mg，7.94mmol)的4.5ml水溶液加入到4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺(750mg，2.65mmol)与5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(855mg，3.44mmol)的14ml丙酮溶液中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用60ml氯仿稀释，先后用1N盐酸水溶液(2×50ml)、水(50ml)和盐水(40ml)洗涤。将氯仿溶液干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至褐色的油(1.59g)。粗产物经过快速柱色谱纯化(硅胶，40g)，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色的油(1.3g)。将该油在98∶2己烷/二***的5ml混合物中研制，过滤所得固体，得到标题化合物，为白色固体(1.13g，86％收率)。MS：480.2(M-1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例83的工艺制备实施例84-153标题化合物，如下表所示。

实施例152：2，3-二甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰基]苯甲酸甲基酯

41％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，3.88(s，3H)，4.01(s，2H)，6.95(d，2H)，7.08(d，2H)，7.16(d，2H)，7.21(d，2H)，7.61(s，1H)，8.04(s，1H).

实施例153：5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-异丙基-苯甲酸甲基酯

41％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ1.16(d，6H)，3.67(m，1H)，3.83(s，3H)，7.11(d，2H)，7.23(c，2H)，7.42(d，1H)，7.61(c，2H)，7.85(c，3H)，8.23(d，1H).

实施例154：5-(4′-丁基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸甲基酯

在氮下，将4-丁基苯代硼酸(174mg，0.975mmol)、5-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-甲基苯甲酸甲基酯(150mg，0.39mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.019mmol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(11mg，0.019mmol)与碳酸钾(0.39ml 2M水溶液，0.78mmol)在15ml 1，4-二烷中的混合物在回流下加热20hr。将反应混合物冷却至室温，用80ml水稀释，用2×70ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用60ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速柱色谱纯化(硅胶，15g)，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(109mg，64％收率)。MS：422.1(M-1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例154的工艺制备实施例155-173标题化合物，结果列在下面。

实施例174：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

将1.0N氢氧化钠水溶液(9.1ml，9.16mmol)加入到2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯(1.13g，2.29mmol)的100ml甲醇溶液中，在氮下将所得溶液在回流下加热过夜。然后将反应溶液冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物在1.0N盐酸水溶液(25ml)中搅拌，过滤，得到标题化合物，为白色固体(1.03g，94％收率)。

MS：480.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.49(s，3H)，4.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.1(d，2H)，7.29(m，2H)，7.33(d，1H)，7.47(m，3H)，7.94(b，1H).

从适当的原料开始，利用类似于实施例174的工艺制备实施例175-258标题化合物。

实施例175：5-[4-(联苯-4-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

30％收率.MS：488.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.48(s，3H)，4.15(s，2H)，6.99(d，2H)，7.22(m，2H)，7.32(m，3H)，7，43(m，3H)，7.52(m，2H)，7.61(m，2H)，7.70(m，1H)，8.18(d，1H).

实施例176：5-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基甲硫基]-苯基氨磺酰}-2甲基-苯甲酸

99％收率.MS：529.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，6.99(m，2H)，7.19(m，2H)，7.3-7.5(c，5H)，7.87(d，2H)，8.27(d，1H).

实施例177：2-甲基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

56％收率.MS：465.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.59(s，3H)，4.29(s，2H)，6.95(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(d，1H)，7.56(m，1H)，7.64(d，1H)，7.73(m，1H)，7.88(c，2H)，8.19(d，1H)，8.26(s，1H).

实施例178：2-甲基-5-[4-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-苯基氨磺酰]苯甲酸

85％收率.MS：481.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.51(s，3H)，4.28(s，2H)，7.02(d，2H)，7.31(d，2H)，7.43(d，1H)，7.61(m，2H)，7.70(m，2H)，8.04(m，2H)，8.19(s，1H).

实施例179：5-[4-(4-氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

85％收率.MS：430.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.53(s，3H)，4.08(s，2H)，7.01(m，4H)，7.17(m，2H)，7.23(m，2H)，7.46(d，1H)，7.71(m，1H)，8.17(d，1H).

实施例180：2-甲基-5-[4-(萘-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

82％收率.MS：462.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.49(s，3H)，4.27(s，2H)，6.97(d，2H)，7.21(m，2H)，7.39(m，2H)，7.46(m，2H)，7.68(m，1H)，7.72-7.87(m，4H)，8.18(d，1H).

实施例181：2-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

74％收率.MS：496.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.49(s，3H)，4.15(s，2H)，6.97(m，2H)，7.19(c，5H)，7.33(m，1H)，7.44(d，1H)，7.71(m，1H)，8.17(d，1H).

实施例182：2-甲基-5-(4-萘-1-基-苯基氨磺酰)-苯甲酸

69％收率.MS：416.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.49(s，3H)，7.22(d，2H)，7.34(m，3H)，7.48(m，4H)，7.67(d，1H)，7.91(m，3H)，8.23(d，1H).

实施例183：5-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

81％收率.MS：501.9(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.59(s，3H)，7.27(m，2H)，7.40(d，1H)，7.59(m，2H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.08(s，2H)，8.35(d，1H).

实施例184：2-甲基-5-(4-萘-2-基-苯基氨磺酰)-苯甲酸

65％收率.MS：416.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.53(s，3H)，7.21(d，2H)，7.49(m，3H)，7.70(d，2H)，7.75(m，1H)，7.81(m，1H)，7.92(m，2H)，8.11(s，1H)，8.24(d，1H).

实施例185：2-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

81％收率.MS：434.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.53(s，3H)，7.20(m，2H)，7.49(d，1H)，7.63(d，2H)，7.72-7.84(m，5H)，8.24(d，1H).

实施例186：5-(4′-乙硫基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

79％收率.MS：426.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ1.22(t，3H)，2.53(s，3H)，2.98(q，2H)，7.15(d，2H)，7.32(d，2H)，7.51(m，5H)，7.79(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例187：5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

94％收率.MS：408.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，7.46(m，3H)，7.59(m，2H)，7.76(m，2H)，7.92(m，1H)，8.00(m，2H)，8.40(d，1H).

实施例188：2-甲基-5-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

43％收率.MS：434.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.53(s，3H)，7.19(d，2H)，7.48(d，1H)，7.64(c，4H)，7.81(m，1H)，7.88(c，2H)，8.23(d，1H).

实施例189：5-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

80％收率.MS：422.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.53(s，3H)，7.18(d，2H)，7.33(m，2H)，7.49(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(s，1H)，7.80(m，2H)，7.92(m，1H)，8.23(d，1H).

实施例190：5-(4′-苄氧基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

74％收率.MS：472.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.52(s，3H)，5.11(s，2H)，7.03(m，2H)，7.12(d，2H)，7.28-7.52(c，10H)，7.78(m，1H)，8.21(d，1H).

实施例191：2-甲基-5-(4′-丙氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

61％收率.¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，2.52(s，3H)，3.91(t，2H)，6.93(d，2H)，7.11(d，2H)，7.47(d，5H)，7.77(d，1H)，8.31(s，1H).

实施例192：2-甲基-5-(2′-甲硫基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

87％收率.MS：412.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.48(s 3H)，2.54(s，3H)，7.06-7.17(c，4H)，7.17-7.34(c，4H)，7.49(d，1H)，7.81(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例193：2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

69％收率.MS：450.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.48(s，3H)，7.17(d，2H)，7.38(d，2H)，7.48(d，1H)，7.56(d，2H)，7.68(d，2H)，7.80(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例194：2-甲基-5-(2′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

64％收率.MS：434.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ□□□(s，3H)，7.11(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，7.78(m，2H)，8.20(d，1H)，7.78(d，2H).

实施例195：2-乙基-5-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

90％收率.MS：448.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.19(t，3H)，3.01(q，2H)，7.23(d，2H)，7.43(d，1H)，7.56(d，2H)，7.68(d，2H)，7.73(d，2H)，7.82(m，1H)，8.28(d，1H).

实施例196：2-甲基-5-(2-苯基-苯并唑-6-基氨磺酰)-苯甲酸

85％收率.MS：409.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，7.07(m，1H)，7.38(d，1H)，7.5-7.6(c，5H)，7.75(m，1H)，8.18(m，2H)，8.29(d，1H).

实施例197：2-甲基-5-(2-苯基-苯并噻唑-6-基氨磺酰)-苯甲酸

93％收率.MS：425.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，7.23(m，1H)，7.38(d，1H)，7.51(c，3H)，7.76(c，2H)，7.85(d，1H)，8.04(c，2H)，8.30(d，1H).

实施例198：5-[4-(5-叔丁基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

62％收率.MS：465.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.38(s，9H)，2.59(s，3H)，7.31(m，2H)，7.42(d，1H)，7.46(d，1H)，7.49d，1H)，7.53(d，1H)，7.69(d，1H)，7.85(m，1H).

实施例199：5-[4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

77％收率.MS：448.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.61(s，3H)，3.98(s，2H)，6.89(c，1H)，6.97-7.12(c，3H)，7.18(m，2H)，7.38(d，1H)，7.69(m，1H)，8.27(d，1H).

实施例200：5-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基苯甲酸

80％收率.MS：548.2(M-1)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.61(s，3H)，7.02(m，2H)，7.16(m，2H)，7.37(d，1H)，7.71(m，2H)，8.30(d，1H).

实施例201：2-甲基-5-[4-(2-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

86％收率.MS：480.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.62(s，3H)，4.15(s，2H)，7.02(m，2H)，7.14-7.25(c，3H)，7.34-7.42(c，3H)，7.61(m，1H)，7.73(m，1H)，8.29(d，1H).

实施例202：5-[4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

85％收率.MS：439.9(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.15(s，3H)，2.19(3，3H)，2.61(s，3H)，3.94(s，2H)，6.83(d，1H)，6.95(c，2H)，6.98(m，2H)，7.14(m，2H)，7.38(d，1H)，7.70(m，1H)，8.28(d，1H).

实施例203：5-[4-(2，4-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

80％收率.MS：548.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.61(s，3H)，4.21(s，2H)，7.04(m，2H)，7.19(m，2H)，7.39(m，2H)，7.67(d，1H)，7.74(m，1H)，7.87(s，1H)，828(d，1H).

实施例204：5-[4-(2-氯-4-氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

84％收率。MS：464.0(M-1)

实施例205：5-[4-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

49％收率MS：507.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，4.46(s，2H)，7.01(d，2H)，7.29(m，3H)，7.70(m，2H)，7.85(m，1H)，8.26(d，1H).

实施例206：5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基苯甲酸

80％收率.MS：489.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，4.4-7(s，2H)，7.02(m，2H)，7.21(m，1H)，7.28(c，3H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，7.89(m，1H)，8.27(d，1H).

实施例207：5-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

87％收率.MS：424.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.28(s，6H)，2.60(s，3H)，4.90(s，2H)，6.83(m，2H)，6.95(c，5H)，7.35(d，1H)，7.62(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例208：5-[4-(4-丁氧基-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

88％收率.MS：468.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ0.98(s，3H)，1.50(m，2H)，1.73(m，2H)，2.60(s，3H)，3.96(t，2H)，4.90(s，2H)，6.83(d，2H)，6.88(d，2H)，6.95(d，2H)，7.28(d，2H)，7.35(d，1H)，7.62(m，1H)，8.21(d，1H).

实施例209：5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

84％收率；MS：448.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，5.05(s，2H)，6.86(m，2H)，6.98(m，2H)，7.08(m，1H)，7.25(m，1H)，7.36(d，1H)，7.53(m，1H)，7.64(m，1H)，8.21(d，1H).

实施例210：5-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

82％收率.MS：432.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，5.08(s，2H)，6.87(m，2H)，6.99(m，2H)，7.17(c，1H)，7.24(c，2H)，7.36(d，1H)，7.64(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例211：5-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

56％收率.MS：432.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，5.02(s，2H)，6.86(c，3H)，6.99(c，4H)，7.36(d，1H)，7.63(m，1H)，8.22(d，1H).

实施例212：5-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

66％收率.MS：432.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，4.97(s，2H)，6.85(c，2H)，6.97(c，2H)，7.17-7.38(c，4H)，7.63(m，1H)，8.21(d，1H).

实施例213：5-[4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

19％收率.MS：507.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.47(s，3H)，4.49(s，2H)，7.02(m，2H)，7.12(m，2H)，7.26(m，2H)，7.46(c，2H)，7.97(d，1H).

实施例214：2-异丙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

84％收率.MS：467.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.21(d，6H)，2.47(s，3H)，3.81(m，1H)，7.28(m，2H)，7.32(m，1H)，7.60(d，1H)，7.75(s，1H)，7.82(d，1H)，7.92(c，3H)，8.20(d，1H).

实施例215：2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

17％收率.MS：539.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.55(s，3H)，4.52(s，2H)，7.01(d，2H)，7.27(c，4H)，7.64(m，2H)，8.12(d，1H)，8.22(b，1H).

实施例216：2-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

83％收率.MS：453.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.18(t，3H)，2.47(s，3H)，3.01(q，2H)，7.27(m，2H)，7.32(m，1H)，7.45(d，1H)，7.84(m，2H)，7.93(m，2H)，8.32(d，1H).

实施例217：2，3-二甲基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

75％收率.MS：453.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：δ2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，7.26(m，2H)，7.31(m，1H)，7.76(s，1H).

实施例218：2，3-二甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

75％收率.MS：494.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.07(s，2H)，7.0(m，2H)，7.14(d，2H)，7.34(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(s，1H)，8.0(s，1H).

实施例219：5-[4-(4-乙基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2，3-二甲基-苯甲酸

80％收率.MS：456.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.17(t，3H)，2.33(s，3H)，2.49(s，3H)，2.57(q，2H)，3.97(s，2H)，6.96-7.06(c，6H)，7.13(c，1H)，7.63(d，1H)，8.00(d，1H).

实施例220：2-异丙基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

37％收率.MS：480.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.22(d，6H)，3.81(m，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，2H)，7.51(m，2H)，7.58(d，1H)，7.63(m，2H)，7.84(m，1H)，8.14(d，1H).

实施例221：5-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

90％收率.MS：465.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.37(s，9H)，2.58(s，3H)，7.13(m，1H)，7.37(d，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，7.61(m，2H)，7.72(m，1H)，8.11(m，2H)，8.27(d，1H).

实施例222：5-[4-(3，5-二甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

74％收率.MS：440.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.19(s，6H)，2.56(s，3H)，3.93(s，2H)，6.78(s，2H)，6.82(s，1H)，6.98(d，2H)，7.12(d，2H)，7.30(d，1H)，7.58(d，1H)，8.08(b，1H).

实施例223：5-[4-(4-丁氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

82％收率.MS：484.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.72(m，2H)，2.61(s，3H)，3.91(t，2H)，3.95(s，2H)，6.72(m，2H)，6.97(m，2H)，7.03(m，2H)，7.13(m，2H)，7.38(d，1H)，7.68(m，1H)，8.28(d，1H).

实施例224：5-[4-(2，3-二氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

81％收率.MS：448.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.57(s，3H)，4.03(s，2H)，6.81(c，1H)，6.92(c，1H)，7.00(d，2H)，7.07(m，1H)，7.16(d，1H)，7.34(d，1H)，7.61(d，1H)，8.14(b，1H).

实施例225：5-[4-(3，5-二氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

84％收率.MS：448.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.60(s，3H)，4.01(s，2H)，6.74(c，3H)，7.00(c，2H)，7.17(c，2H)，7.37，(d，1H)，7.68(m，1H)，8.28(d，1H).

实施例226：2-甲基-5-[4-(4-三氟甲硫基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

84％收率.MS：512.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.63(s，3H)，4.78(s，2H)，6.98(m，2H)，7.13(m，2H)，7.21(d，2H)，7.40(d，1H)，7.47(d，2H)，7.72(m，1H)，8，28(d，1H).

实施例227：2，3-二甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

77％收率.MS：510.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.04(s，2H)，6.98(d，2H)，7.08(c，3H)，7.15(d，2H)，7.24(t，1H)，7.62(s，1H)，7.99(s，1H).

实施例228：2，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

77％收率.MS：464.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.33(s，3H)，2.47(s，3H)，7.18(d，2H)，7.29(d，2H)，7.50(m，2H)，7.62(m，2H)，7.68(s，1H)，8.03(s，1H).

实施例229：5-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-乙基-苯甲酸

84％收率.MS：479.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.17(t，3H)，1.37(s，9H)，3.00(q，2H)，7.13(m，1H)，7.42(m，2H)，7.53(d，1H)，7.61(m，2H)，7.75(m，1H)，8.11(m，2H)，8.23(d，1H).

实施例230：2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

67％收率.MS：510.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.20(t，3H)，2.97(q，2H)，4.03(s，2H)，7.01(m，2H)，7.09(d，2H)，7.14(m，2H)，7.23(m，2H)，7.34(d，1H)，7.63(m，1H)，8.06(d，1H).

实施例231：2，3-二甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

49％收率.MS：510.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.02(s，2H)，6.99(m，2H)，7.06(d，2H)，7.14(m，2H)，7.21(m，2H)，7.62(t，1H)，7.96(d，1H).

实施例232：2-乙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸

77％收率.MS：507.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ117(t，3H)，2.97(q，2H)，7.16(m，1H)，7.38(d，1H)，7.48(m，3H)，7.54(d，1H)，7.71(m，1H)，8.14(d，1H)，8.29(m，2H).

实施例233：2-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

82％收率.MS：464.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.19(t，3H)，3.0(q，2H)，7.20(m，2H)，7.29(d，2H)，7.43(d，1H)，7.50(m，2H)，7.62(m，2H)，7.81(m，1H)，8.27(d，1H).

实施例234：2-异丙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

71％收率.MS：524.2(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.23(d，6H)，3.75(m，1H)，7.02(m，2H)，7.09(d，2H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，7.51(d，1H)，7.71(m，1H)，8.01(d，1H).

实施例235：2-甲基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸

71％收率.MS：493.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.56(s，3H)，7.15(m，1H)，7.35(d，1H)，7.48(c，3H)，7.54(c，1H)，7.68(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(d，2H).

实施例236：2-乙基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

100％收率.MS：479.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.20(t，3H)，3.03(q，2H)，4.5(d，2H)，7.01(m，2H)，7.20(m，2H)，7.42(d，1H)，7.78(c，2H)，7.93(m，1H)，7.99(d，1H)，8.12(m，1H)，8.23(d，1H)，8.26(d，1H)，8.94(d，1H).

实施例237：2-异丙基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

96％收率.MS：493.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.23(d，6H)，3.82(m，1H)，4.49(s，2H)，7.02(m，2H)，7.2(m，2H)，7.58(d，1H)，7.76(d，1H)，7.82(m，1H)，7.95(m，1H)，8.04(m，1H)，8.11，(c 2H)，8.25(d，1H)，8.92(d，1H).

实施例238：2-乙基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸

85％收率.MS：491.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.17(t，3H)，3.00(q，2H)，7.19(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，7.58(d，1H)，7.76(m，1H)，7.87(d，2H)，8.23(d，1H)，8.37(d，2H).

实施例239：2-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸

92％收率.MS：477.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.58(s，3H)，7.18(m，1H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.73(m，1H)，7.88(d，2H)，8.27(d，1H)，8.38(d，2H).

实施例240：5-(4-环己基甲硫基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

74％收率.MS：418.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ0.95(c，2H)，1.19(c，3H)，1.40(c，1H)，1.67(c，3H)，1.83(c，2H)，2.60(s，3H)，2.72(d，2H)，7.00(m，2H)，7.17(m，2H)，7.38(d，1H)，7.70(m，1H)，8.27(d，1H).

实施例241：5-(4-环丁基甲硫基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸

83％收率.MS：390(M-1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.70(c，2H)，1.85(c，2H)，2.06(c，2H)，2.47(m，1H)，2.68(s，3H)，2.93(d，2H)，6.99(m，2)，7.20(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，8.47(d，1H).

实施例242：2-异丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

89％收率.MS：451.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.21(d，6H)，2.45(s，3H)，3.81(m，1H)，7.20(d，1H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.61(d，1H)，7.91(m，1H)，8.07(d，2H)，8.21(d，1H).

实施例243：5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-异丙基-苯甲酸

94％收率.MS：436.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.22(d，6H)，3.81(m，1H)，7.48(m，2H)，7.61(c，3H)，7.77(c，2H)，8.00(c，3H)，8.23(d，1H).

实施例244：2-异丙基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

91％收率.MS：524.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.23(d，6H)，3.82(m，1H)，7.00(m，2H)，7.08(c，3H)，7.16(m，2H)，7.25(m，1H)，7.55(d，1H)，7.76(m，1H)，8.11(d，1H).

实施例245：2-乙基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

72％收率.MS：510.1(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.20(t，3H)，3.03(q，2H)，4.04(s，2H)，6.99(m，2H)，7.08(c，3H)，7.16(m，2H)，7.25(m，1H)，7.40(d，1H)，7.73(m，1H)，8.24(d，1H).

实施例246：2-乙基-5-(4′-丙氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

92％收率.MS：438.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.04(t，3H)，1.19(t，3H)，1.79(m，2H)，3.02(q，2H)，3.94(t，2H)，6.92(m，2H)，7.13(m，2H)，7.43(c，5H)，7.78(m，1H)，8.26(d，1H).

实施例247：2-异丙基-5-(4′-丙氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸

93％收率.MS：452.3(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.04(t，3H)，1.22(d，6H)，1.79(m，2H)，3.81(m，1H)，3.94(m，2H)，6.93(m，2H)，7.14(m，2H)，7.44(c，4H)，7.57(d，1H)，7.80(m，1H)，8.13(d，1H).

实施例248：5-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-异丙基-苯甲酸

93％收率.MS：493.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.20(d，6H)，1.37(s，9H)，3.80(c，1H)，7.13(m，1H)，7.45(d，1H)，7.54(t，2H)，7.62(d，2H)，7.78(m，1H)，8.11(m，3H).

实施例249：2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸

2％收率(material lost).MS：478.0(M-1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.49(s，3H)，7.19(d，1H)，7.28(m，4H)，7.67(m，1H)，7.85(m，2H)，8.05(m，2H).

实施例250：5-[4-(5-环己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸

86％收率MS：442.0(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.15-1.4(c，3H)，1.49-1.7(c，3H)，1.76(c，2H)，2.02(c，2H)，2.53(s，3H)，2.86(c，1H)，7.20(m，3H)，7.73(m，3H)，8.39(d，1H).

实施例259：2-甲基-5-[(4′-丙氧基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯

在氮下，将5-[(4′-羟基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(100mg，0.25mmol)、1-碘丙烷(36.7μl，0.38mmol)与碳酸钾(52mg，38mmol)在5ml丙酮中的混合物在56℃下加热过夜。加入另外的1-碘丙烷(35.7μl，0.38mmol)，在氮下将混合物在56℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用40ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用30ml水和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。残余物经过制备型厚层色谱纯化(硅胶)，用3∶1甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(21mg，17％收率)，以及5-[(4′-羟基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(64mg，58％收率)。

MS：482.2(M+1)2-甲基-5-[(4′-丙氧基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯

MS：440.1(M+1)5-[(4′-羟基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯

实施例260：2-异丙基-5-[丙基-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯

利用类似于实施例257的工艺制备标题化合物，但是使用2-异丙基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸甲基酯代替5-[(4′-羟基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯。80％收率。MS：564.2(M+1).

实施例261：4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基胺

在氮下，将2-氨基-对-甲酚(1.5g，12mmol)、4-氨基苯甲酸(1.67g，12mmol)与40g多磷酸的混合物在190℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，向粘性液体加入300ml水。过滤收集所沉淀的固体，溶于200ml乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液先后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液、100ml水和100ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(2.43g，89％收率)。MS：225.0(M+1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例261的工艺制备实施例262-268标题化合物。

Ex.	化学名称	数据
Ex.	化学名称	数据	262	4-苯并唑-2-基-苯基胺	85％收率.MS：211.1(M+1)
263	4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基胺	92％收率.MS：287.2(M+1)	262	4-苯并唑-2-基-苯基胺	85％收率.MS：211.1(M+1)
263	4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基胺	92％收率.MS：287.2(M+1)	264	4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基胺	77％收率.MS：245.1(M+1)
265	4-苯并噻唑-2-基-苯基胺	59％收率.MS：227.2(M+1)	264	4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基胺	77％收率.MS：245.1(M+1)
265	4-苯并噻唑-2-基-苯基胺	59％收率.MS：227.2(M+1)	266	4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基胺	79％收率.MS：210.2(M+1)
267	3-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基胺	83％收率.MS：225.1(M+1)	266	4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基胺	79％收率.MS：210.2(M+1)
267	3-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基胺	83％收率.MS：225.1(M+1)	268	3-苯并噻唑-2-基-苯基胺	39％收率.MS：227.1(M+1)

实施例269：4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基胺

向对-氨基苯酚(0.200g，1.83mmol)、4-三氟甲基苄醇(0.25ml，1.83mmol)与三苯膦(0.529g，2.02mmol)的5ml无水四氢呋喃溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.318ml，2.02mmol)。在氮下将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用70ml乙酸乙酯稀释，将所得溶液先后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml水和50ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。固体残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，15g)，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.272g，55％收率)。MS：284.1(M+1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例269的工艺制备实施例270-276标题化合物。

Ex.	化学名称	数据
Ex.	化学名称	数据	270	4-(3，5-二甲基-苄氧基)-苯基胺	21％收率.MS：228.3(M+1)
271	4-(4-丁氧基-苄氧基)-苯基胺	19％收率.MS：272.4(M+1)	270	4-(3，5-二甲基-苄氧基)-苯基胺	21％收率.MS：228.3(M+1)
271	4-(4-丁氧基-苄氧基)-苯基胺	19％收率.MS：272.4(M+1)	272	4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯基胺	27％收率.MS：252.2(M+1)
273	4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基胺	29％收率.MS：236.2(M+1)	272	4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯基胺	27％收率.MS：252.2(M+1)
273	4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基胺	29％收率.MS：236.2(M+1)	274	4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基胺	19％收率.MS：236.2(M+1)
275	4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基胺	29％收率.MS：236.2(M+1)	274	4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基胺	19％收率.MS：236.2(M+1)
275	4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基胺	29％收率.MS：236.2(M+1)	276	4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基胺	26％收率.MS：284.2(M+1)

实施例277：4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺

将氢化钠[0.153g(50％矿物油分散体)，3.2mmol]加入到4-氨基苯硫酚(0.20g，1.6mmol)的5ml无水四氢呋喃溶液中。在氮下将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-三氟甲基苄基氯(0.236ml，1.6mmol)。在氮下将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(50ml)，所得混合物用2×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，先后用60ml饱和碳酸氢钠水溶液、60ml水和60ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。固体残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，15g)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.318g，70％收率)。MS：284.1(M+1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例277的工艺制备实施例278-304标题化合物。

Ex.	化学名称	数据
Ex.	化学名称	数据	277	3-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	66％收率.MS：284.1(M+1)
278	4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	58％收率.MS：284.1(M+1)	277	3-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	66％收率.MS：284.1(M+1)
278	4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	58％收率.MS：284.1(M+1)	279	4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基胺	42％收率.MS：272.2(M+1)
280	4-(4-异丙基-苄硫基)-苯基胺	56％收率.MS：258.2(M+1)	279	4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基胺	42％收率.MS：272.2(M+1)
280	4-(4-异丙基-苄硫基)-苯基胺	56％收率.MS：258.2(M+1)	281	4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺	46％收率.MS：300.1(M+1)
282	4-(4-氯-苄硫基)-苯基胺	45％收率.250.1(M+1)	281	4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺	46％收率.MS：300.1(M+1)
282	4-(4-氯-苄硫基)-苯基胺	45％收率.250.1(M+1)	283	4-(4-乙基-苄硫基)-苯基胺	45％收率.MS：244.1(M+1)
284	4-(4-苯基-苄硫基)-苯基胺	21％收率.MS：292.1(M+1)	283	4-(4-乙基-苄硫基)-苯基胺	45％收率.MS：244.1(M+1)
284	4-(4-苯基-苄硫基)-苯基胺	21％收率.MS：292.1(M+1)	285	4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯基胺	50％收率.MS：308.1(M+1)
286	4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲硫基]-苯基胺	25％收率.MS：333.1(M+1)	285	4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯基胺	50％收率.MS：308.1(M+1)
286	4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲硫基]-苯基胺	25％收率.MS：333.1(M+1)	287	4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基胺	53％收率.MS：267.1(M+1)
288	4-(5-苯基-[1，2，4]唑-3-基甲硫基)-苯基胺	46％收率.MS：284.2(M+1)	287	4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基胺	53％收率.MS：267.1(M+1)
288	4-(5-苯基-[1，2，4]唑-3-基甲硫基)-苯基胺	46％收率.MS：284.2(M+1)	289	4-(萘-2-基甲硫基)-苯基胺	53％收率.MS：266.3(M+1)

290	4-(4-氟-苄硫基)-苯基胺	41％收率.MS：234.3(M+1)
290	4-(4-氟-苄硫基)-苯基胺	41％收率.MS：234.3(M+1)	291	4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基胺	66％收率.MS：252.2(M+1)
292	4-(3，5-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	45％收率.MS：352.2(M+1)	291	4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基胺	66％收率.MS：252.2(M+1)
292	4-(3，5-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	45％收率.MS：352.2(M+1)	293	4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	22％收率.MS：284.3(M+1)
294	4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基胺	84％收率.MS：244.3(M+1)	293	4-(3-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	22％收率.MS：284.3(M+1)
294	4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基胺	84％收率.MS：244.3(M+1)	295	4-(2，4-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	39％收率.MS：251.3(M+1)
296	4-(2-氯-4-氟-苄硫基)-苯基胺	65％收率.MS：268.2(M+1)	295	4-(2，4-双-三氟甲基-苄硫基)-苯基胺	39％收率.MS：251.3(M+1)
296	4-(2-氯-4-氟-苄硫基)-苯基胺	65％收率.MS：268.2(M+1)	297	4-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	22％收率.MS：309.2(M+1)
298	4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	38％收率.MS：291.1(M+1)	297	4-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	22％收率.MS：309.2(M+1)
298	4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	38％收率.MS：291.1(M+1)	299	4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	36％收率.MS：309.0(M+1)
300	4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	17％收率.MS：341.2(M+1)	299	4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	36％收率.MS：309.0(M+1)
300	4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺	17％收率.MS：341.2(M+1)	301	4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺	39％收率.MS：300.1(M+1)
302	4-(4-环己基甲硫基)-苯基胺	49％收率.MS：222.1(M+1)	301	4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺	39％收率.MS：300.1(M+1)
302	4-(4-环己基甲硫基)-苯基胺	49％收率.MS：222.1(M+1)	303	4-(2-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基胺	43％收率.MS：300.3(M+1)

实施例305：4-(3，5-二甲基-苄硫基)-硝基苯

向4-硝基苯硫酚(0.400g，2.57mmol)、3，5-二甲基苄醇(0.38ml，2.57mmol)与三苯膦(0.743g，2.84mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.446ml，2.84mmol)。在氮下将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用90ml乙酸乙酯稀释，将所得溶液先后用70ml饱和碳酸氢钠水溶液、70ml水和70ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。将固体残余物用95∶5己烷/乙酸乙酯(20ml)研制，过滤。在减压下浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化(硅胶，15g)，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.35g，50％收率)。

¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ2.30(s，6H)，4.18(s，2H)，6.92(s，1H)，7.0(s，2H)，7.33(d，2H)，8.10(d，2H).

从适当的原料开始，利用类似于实施例305的工艺制备实施例306-309标题化合物。

实施例306：4-(4-丁氧基-苄硫基)-硝基苯

26％收率¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ0.97(t，3H)，1.4-1.53(c，2H)，1.7-1.8(c，2H)，3.95(m，2H)，4.2(s，2H)，6.85(d，2H)，7.27(d，2H)，7.33(d，2H)，8.1(d，2H).

实施例307：4-(2，3-二氟-苄硫基)-硝基苯

55％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ4.28(s，2H)，7.0-7.16(c，3H)，7.37(d，2H)，8.13(d，2H).

实施例308：4-(3，5-二氟-苄硫基)-硝基苯

33％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ4.20(s，2H)，6.73(m，2H)，6.92(m，2H)，7.32(m，2H)，8.12(m，2H).

实施例309：4-(4-三氟甲硫基-苄硫基)-硝基苯

55％收率。MS：344.1(M-1).

从适当的原料开始，但是使用4-硝基苯酚或3-硝基苯酚代替4-硝基苯硫酚，利用类似于实施例305的工艺制备实施例310-312标题化合物。

实施例310：4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑

78％收率。MS：411.1(M+1)

实施例311：4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

70％收率。MS：395.1(M+1)

实施例312：3-(4-三氟甲基-苄氧基)-硝基苯

22％收率。MS：296.1(M-1)

实施例313：4-(4-叔丁基苯氧基)硝基苯

在室温下，将氢化钠[0.16g(50％矿物油分散体)，3.33mmol]加入到4-叔丁基苯酚(0.5g，3.33mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中。15分钟后加入1-氯-4-硝基苯(0.262g，1.66mmol)，将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用50ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用3×40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。粗产物(0.9g)经过快速柱色谱纯化(15g硅胶)，用98∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.499g，定量收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ1.35(s，9H)，7.0(d，2H)，7.43(d，2H)，8.19(d，2H).

实施例314：4-(3，5-二甲基-苄硫基)-苯基胺

在氮下，将4-(3，5-二甲基-苄硫基)-硝基苯(0.35g，1.28mmol)、氯化钙(0.071g，0.64mmol)与铁粉(～325目)(0.573g，10.3mmol)在4ml水与17ml乙醇中的混合物在回流下加热4.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，在减压下浓缩滤液。残余的油经过柱色谱纯化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(0.29g，91％收率)。MS：244.3(M+1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例314的工艺制备实施例315-327标题化合物。

实施例315：4-(4-丁氧基-苄硫基)-苯基胺

80％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ0.96(m，3H)，1.4-1.52(c，2H)，1.7-1.8(c，2H)，3.85-3.96(m，4H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.07(d，2H)，7.13(d，2H).

Ex.	化学名称	数据
Ex.	化学名称	数据	304	4-(2，3-二氟-苄硫基)-苯基胺	91％收率.MS：252.2(M+1)
305	4-(3，5-二氟-苄硫基)-苯基胺	84％yield.MS：252.2(M+1)	304	4-(2，3-二氟-苄硫基)-苯基胺	91％收率.MS：252.2(M+1)
305	4-(3，5-二氟-苄硫基)-苯基胺	84％yield.MS：252.2(M+1)	306	4-(4-三氟甲硫基-苄硫基)-苯基胺	88％收率.MS：316.1(M+1)
307	4′-丙氧基-联苯-4-基胺	55％收率.MS：228.3(M+1)	306	4-(4-三氟甲硫基-苄硫基)-苯基胺	88％收率.MS：316.1(M+1)
307	4′-丙氧基-联苯-4-基胺	55％收率.MS：228.3(M+1)	308	4-(5-环己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基胺	29％收率.MS：244.2(M+1)
309	2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基胺	97％收率.MS：267.3(M+1)	308	4-(5-环己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基胺	29％收率.MS：244.2(M+1)
309	2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基胺	97％收率.MS：267.3(M+1)	310	2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基胺	99％收率.MS：295.3(M+1)
311	2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基胺	90％收率.MS(279.3(M+1)	310	2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基胺	99％收率.MS：295.3(M+1)
311	2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基胺	90％收率.MS(279.3(M+1)	312	4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基胺	90％收率.MS：381.2(M+1)
313	4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基胺	70％收率.MS：365.2(M+1)	312	4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基胺	90％收率.MS：381.2(M+1)
313	4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基胺	70％收率.MS：365.2(M+1)	314	4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基胺	80％收率.MS：242.4(M+1)
315	3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基胺	77％收率.MS：268.1(M+1)	314	4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基胺	80％收率.MS：242.4(M+1)

实施例328：4′-三氟甲氧基-联苯-4-基胺

在氮下，将4-三氟甲氧基苯代硼酸(300mg，1.45mmol)、对-溴苯胺(100mg，0.58mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(16mg，0.029mmol)与碳酸钾(0.58ml 2M水溶液，1.16mmol)在5ml 1，4-二烷中的混合物在回流下加热20hr。将反应混合物冷却至室温，用40ml水稀释，用2×40ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用40ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速柱色谱纯化(硅胶，15g)，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄褐色固体(70mg，48％收率)。MS：254.1(M+1)

实施例329：2-环己基-5-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑

在氮下，将5-(4-硝基-苯基)-1H-四唑(0.5g，2.62mmol)与环己烷碳酰氯(0.35ml，2.62mmol)在3ml无水吡啶中的混合物在室温下搅拌20min，然后加热至60℃达1小时，最后加热至100℃达2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒在冰(30g)上，含水混合物用30ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液先后用30ml水、30ml 1N盐酸水溶液和30ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。粗产物经过快速柱色谱纯化(硅胶，40g)，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.5g，100％收率)。MS：274.2(M+1)

实施例330：4-硝基-4’-丙氧基联苯

向4-羟基-4’-硝基联苯的5ml丙酮溶液加入碳酸钾(240mg，1.74mmol)和1-碘丙烷(0.17ml，1.74mmol)。将反应混合物在回流下加热24小时。加入另外的碳酸钾(240mg，1.74mmol)和1-碘丙烷(0.17ml，1.74mmol)，将反应混合物在回流下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用25ml水和25ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶)，用14∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.267g，89％收率)。MS 258.3(M-1)

实施例331：2-(4-叔丁基-苯基)-5-硝基-苯并唑

4-叔丁基-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺

在搅拌的同时，将4-二甲氨基吡啶(2.62g，21.4mmol)分批加入到4-叔丁基苯甲酰氯(3.8ml，19.5mmol)与2-氨基-4-硝基苯酚(3.0g，19.5mmol)的60ml亚甲基氯溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液用60ml亚甲基氯稀释，用3×50ml水洗涤。分离亚甲基氯溶液，过滤除去所沉淀的固体，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干，得到标题化合物，为褐色固体(5.01g，82％收率)。

2-(4-叔丁基-苯基)-5-硝基-苯并唑

在搅拌的同时，将偶氮二羧酸二乙酯(0.275ml，1.75mmol)滴加到4-叔丁基-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(0.5g，1.59mmol)与三苯膦(0.458g，1.75mmol)的15ml无水四氢呋喃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用75ml乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液先后用50ml水和50ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩至干。残余物经过快速柱色谱纯化(40g硅胶)，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体(0.305g)，进一步经过柱色谱纯化(15g硅胶)，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.125g，27％收率)。MS：297.3(M+1)

从适当的原料开始，利用类似于实施例331的工艺制备实施例332-333标题化合物。

实施例332：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑

4-三氟甲氧基-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺

100％收率

2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑

66％收率。MS：325.2(M+1)

实施例333：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑

4-三氟甲基-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺

83％收率

2-(4-三氟甲基-苯基)-5-硝基-苯并唑

93％收率。MS：309.3(M+1).

实施例334：5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸

在氮下，将邻-甲苯甲酸(15g，0.11mol)与氯磺酸(30ml)的混合物在100℃下加热2.5h。然后将反应混合物倒在冰(500ml)上，过滤所得沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(20g，78％收率)。MP151-155℃。

从适当的原料开始，利用类似于实施例334的工艺制备实施例335-337标题化合物。

实施例335：3-氯磺酰基-2，6-二甲基-苯甲酸

28％收率.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.44(s，3H)，2.72(s，3H)，7.41(d，1H)，8.02(d，1H)，

实施例336：5-氯磺酰基-2，3-二甲基-苯甲酸

77％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H).

实施例337：5-氯磺酰基-2-乙基-苯甲酸

76％收率。MS：247.0(M-1).

实施例338：5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯

在氮下，在搅拌的同时，将氯磺酸(106.2ml)历经1min小心地加入到2-甲基-苯甲酸甲基酯(55.9ml，0.4mol)中。将反应混合物置于预加热至100℃的油浴中达15min，然后倒在冰(1000ml)上。过滤所得沉淀，溶于乙酸乙酯(400ml)。将乙酸乙酯溶液先后用10×300ml饱和碳酸氢钠水溶液、300ml水和300ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色的油(37.3g，37％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ，2.74(s，3H)，3.96(s，3H)，7.52(d，1H)，8.04(m，1H)，8.58(d，1H).

从适当的原料开始，利用类似于实施例338的工艺制备实施例339-343标题化合物。

实施例339：5-氯磺酰基-2-乙基-苯甲酸甲基酯

42％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29(t，3H)，3.11(q，2H)，3.96(s，3H)，7.54(d，1H)，8.06(m，1H)，8.53(d，1H).

实施例340：5-氯磺酰基-2-异丙基-苯甲酸甲基酯

47％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.3(d，6H)，3.87(m，1H)，3.96(s，3H)，7.67(d，1H)，8.08(m，1H)，8.41(d，1H).

实施例341：5-氯磺酰基-2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯

41％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，3.95(s，3H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H).

实施例342：5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸乙基酯

10％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 1.43(t，3H)，1.52(t，3H)，4.24(q，2H)，4.40(q，2H)，7.10(d，1H)，8.09(m，1H)，8.43(d，1H).

实施例343：5-氯磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸甲基酯

58％收率.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 2.55(s，3H)，3.98(s，3H)，7.47(d，1H)，8.05(m，1H)，8.64(d，1H).

本申请参照多份出版物。出于任何目的这些出版物的公开全文结合在本申请中作为参考。

将为本领域技术人员所显而易见的是，在本发明中可以进行各种修改和变化，而不背离本发明的范围或精神。鉴于本文所公开的发明说明和实施，其他发明实施方式也将为本领域技术人员所显而易见。这些说明和实施例应被视为仅仅是示范性的，本发明的真正范围和精神是由下列权利要求所指示的。

Claims

1、式I化合物

式1

Q是碳；

R²是氢或者可选被(C₁-C₃)烷氧基取代的(C₁-C₅)烷基；

R⁴是H、(C₁-C₄)烷基、苄基或对硝基苄基；

p和q各自独立地是0、1、2或3；

其条件是：

c)如果B是O、S、SO、NH、CO、CH₂或SO₂，那么R¹不是H。

2、根据权利要求1的化合物，其中p是1或2，R¹与Q键合。

3、根据权利要求1或2的化合物，其中Ar¹是：

其中Ar¹可选地是单-或二-取代的。

4、根据任意权利要求1、2或3的化合物，其中Ar²是：

5、根据权利要求1或2的化合物，其中：

Ar¹是苯基或者与唑基或噻唑基稠合的苯基；

6、根据权利要求1或2的化合物，其中：

X是-COOR⁴；

B是一条键、-L-(CY₂)_n-或-(CY₂)_n-L-，L是O或S，n是0、1或2；

Ar¹是苯基或者与唑基或噻唑基稠合的苯基；

7、根据权利要求6的化合物，其中：

Ar¹是

Ar²是

8、根据权利要求7的化合物，其中q是1或2，每一J独立地是卤代基、可选被一个至三个卤代基取代的(C₁-C₃)烷基或者可选被一个至三个卤代基取代的(C₁-C₃)烷氧基。

9、根据权利要求8的化合物，其中p是1，R⁴是H或(C₁-C₃)烷基。

10、根据任意权利要求6-9的化合物，其中L是S，n是1，卤代基是氟。

11、选自下组的化合物：

2-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸；

5-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

5-[4-(4-叔丁基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

5-[4-(4-乙基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(3，4-二氟-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(3，4-二甲基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-异丙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

2-甲基-5-[(4′-丙氧基-联苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-(4′-丙氧基-联苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；

5-(4′-叔丁基-联苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸；

5-[4-(4-氯-苄硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；

2-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；和

2-异丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；

12、治疗哺乳动物脂血异常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代谢综合征、糖尿病(I型和/或II型)、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血、炎症、骨质疏松、血栓形成、外周血管疾病、认知功能障碍或充血性心力衰竭的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的任意权利要求1-11的化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

13、治疗反刍动物负能量平衡的方法，该方法对需要这类治疗的反刍动物给予治疗有效量的任意权利要求1-11的化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。

14、药物联合组合物，包含：治疗有效量的组合物，其中包含

第一化合物，所述第一化合物是任意权利要求1-11的化合物或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐；

药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

15、权利要求14的联合组合物，其中该第二化合物是罗伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀或[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯或者所述化合物的前体药物或者所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。