CN117362286B - 具有sirt6激动活性的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物，其为式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐。该化合物具有SIRT6激动活性，将其作为SIRT6激动剂或药物，可用于促进细胞中的SIRT6蛋白的表达或活性，有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。(I)。

Description

具有SIRT6激动活性的化合物及其用途
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种具有SIRT6 激动活性的化合物及其用途。
背景技术
SIRT6作为组蛋白去乙酰化酶，是通过表观遗传修饰调控 DNA 修复、细胞代谢和凋亡等关键生物学过程的关键蛋白。SIRT6 也被称为“长寿蛋白”，是衰老相关疾病、炎症、癌症等疾病的关键药物靶点。因此开发具有 SIRT6去乙酰化酶活激活效果的药物，对于延缓衰老、治疗衰老相关疾病，实现健康老龄化具有重要意义。
虽然目前已有不少靶向 SIRT6 去乙酰化酶的激动剂，如 MDL-800 和 MDL-811，并已被证明具有抗炎效果。但是筛选毒性更低或作用效果更佳的 SIRT6 激动剂仍具有非常重要的科学价值。因此，亟需开发一种SIRT6激动活性更优的药物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种具有SIRT6 激动活性的化合物及其用途，该化合物具有SIRT6 激动活性，可作为SIRT6 激动剂，有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式（I）所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：
(I)；
其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1~6烷基、C1~6氧烷基、C1~6卤代烷基或C1~6卤代氧烷基；
每个X1各自独立地选自C、O、S或N；
n为1~6之间任意整数。
本发明的化合物具有SIRT6 激动活性，可作为SIRT6 激动剂，有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
根据本发明的实施例，R1选自C1~6烷基、C1~6氧烷基、C1~6卤代烷基或C1~6卤代氧烷基。
根据本发明的实施例，R1选自C1~3烷基或C1~3氧烷基。
根据本发明的实施例，R2选自H、卤素或C1~6烷基。
根据本发明的实施例，R2选自卤素。
根据本发明的实施例，每个X1各自独立地选自C或S。
根据本发明的实施例，n为1、2、3或4。
根据本发明的实施例，n为1、2或3。
根据本发明的实施例，式(I)所示的化合物具有如下式(II)所示的结构：
(II)。
根据本发明的实施例，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
、、
。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括第一方面所述的化合物。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，可作为SIRT6 激动剂。由此，含有上述化合物的药物组合物可有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
在本发明的第三方面，本发明提出了第一方面所述的化合物在作为SIRT6激动剂中的用途。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为SIRT6 激动剂，可促进细胞中的SIRT6蛋白的表达或活性、或者有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
在本发明的第四方面，本发明提出了第一方面所述的化合物在制备试剂中的用途，所述试剂用于促进SIRT6蛋白的表达或活性。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为试剂可有效促进SIRT6蛋白的表达或活性，尤其是可于体外提高细胞中的SIRT6蛋白表达或活性，例如可构建所需的细胞模型。
在本发明的第五方面，本发明提出了第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为SIRT6药物，可有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状。
根据本发明的实施例，所述SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状包括衰老相关疾病、癌症、炎症、抗衰老。
根据本发明的实施例，所述衰老相关疾病包括、骨关节炎、椎间盘突出、骨质疏松、阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、肝纤维化、年龄相关视网膜黄斑变性、糖尿病肾病、特发性肺纤维化。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种体外激活和/或促进细胞SIRT6蛋白活性的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述细胞与第一方面所述的化合物进行接触。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性。由此，将上述化合物和细胞接触，可促进细胞中的SIRT6蛋白的表达或活性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为实施例1中化合物1的氢谱图；
图2为实施例1中化合物2的氢谱图；
图3为实施例2中化合物1的SIRT6 酶活性的检测结果；
图4为实施例2中化合物2的SIRT6 酶活性的检测结果；
图5为实施例2中化合物1的量效作用曲线的检测结果；
图6为实施例2中化合物2的量效作用曲线的检测结果；
图7为实施例2中采用CCK-8对化合物1的毒性检测结果；
图8为实施例2中采用CCK-8对化合物2的毒性检测结果；
图9为实施例2中采用Western blot检测化合物1对细胞系中 SIRT6 蛋白活性激活效果的检测结果；
图10为实施例2中采用Western blot检测化合物2对细胞系中 SIRT6 蛋白活性激活效果的检测结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
本发明详细说明
定义及一般术语
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
在本文中，立体异构体的定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体（atropisomer）及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心（或多个手性中心）而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式（cis-或trans-）构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
在本文中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒（low energy barrier）互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（protontautomer）（也称为质子转移互变异构体（prototropic tautomer））包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体（valence tautomer）包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本文中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
在本文中，术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S. M. Berge et al., describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977, 66： 1-19. 所记载的。
在本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
在本文中，术语“C1~6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如C1~5烷基、C1~4烷基、C1~3烷基、C2~5烷基、C2~4烷基、C2~3烷基。其中，包括但并不限于甲基、乙基、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在本文中，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个H 被任意卤素替代。
在本文中，术语“C1~6烷氧基”是指含有式“-O-烷基”的C1~6烷基，其中，术语“烷基”如上文所定义。例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基和正己氧基，或上述基团的异构体。尤其是，所述“C1~6烷氧基”可以含有1、2、3、4或5个碳原子(“C1~5烷氧基”)，优选地，可含有1、2、3或4个碳原子(“C1~4烷氧基”)。
在本文中，术语“卤代氧烷基”是指氧烷基的一个或多个H 被任意卤素替代。
在本文中，术语“药学上可接受的辅料”均可包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂或其他液体赋形剂等等，适合于特有的目标剂型。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
在本文中，术语“治疗”是指用于获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
在本文中，术语“癌症”或“肿瘤”均可以是任何不受调控的细胞生长。示例性地，可以是非小细胞肺癌、***状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、鼻咽癌、恶性胶质细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌或肉瘤、急性骨髓性白血病、大细胞神经内分泌癌、成神经细胞瘤、***癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、***、皮肤癌、神经胶质瘤、食道癌、口腔鳞状细胞癌或胃癌等等。
本发明SIRT6 激动活性的化合物及其用途的详细说明
本发明提出了一种SIRT6 激动活性的化合物及其用途，下面将分别对其进行详细描述。
化合物
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式（I）所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：
(I)；
其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1~6烷基、C1~6氧烷基、C1~6卤代烷基或C1~6卤代氧烷基；
每个X1各自独立地选自C、O、S或N；
n为1~6之间任意整数。
本发明的化合物具有SIRT6 激动活性，可作为SIRT6 激动剂，有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
根据本发明的实施例，R1选自C1~6烷基、C1~6氧烷基、C1~6卤代烷基或C1~6卤代氧烷基。
根据本发明的实施例，R1选自C1~3烷基或C1~3氧烷基。
根据本发明的实施例，R1为C1~3氧烷基。
根据本发明的实施例，R1为-O-CH3。
根据本发明的实施例，R2选自H、卤素或C1~6烷基。
根据本发明的实施例，R2选自卤素。
根据本发明的实施例，R2为Cl。
根据本发明的实施例，每个X1各自独立地选自C或S。
根据本发明的实施例，X1为C。
根据本发明的实施例，X1为S。
根据本发明的实施例，n为1、2、3或4。
根据本发明的实施例，n为1、2或3。
根据本发明的实施例，n为1。
根据本发明的实施例，n为2。
根据本发明的实施例，n为3。
根据本发明的实施例，式(I)所示的化合物具有如下式(II)所述的结构：
(II)。
根据本发明的实施例，式(I)所示的化合物具有如下式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)所述的结构：
(IIa)；
(IIb)；
(IIc)。
根据本发明的实施例，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
、
、
。
用途
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括第一方面所述的化合物。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，可作为SIRT6 激动剂。由此，含有上述化合物的药物组合物可有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
本发明药物组合物的施用可以通过任何可接受施用方式进行。本发明的药物组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、注射剂、冻干粉剂，制备这些剂型的现行的方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的。施用这类药物组合物的典型途径包括，但不限于口服、局部、经皮、吸入、胃肠外、舌下、***、直肠、***和鼻内途径。本文使用的术语胃肠外包括皮下注射，静脉内、肌内、皮内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物以便允许经过对患者施用该组合物后其中含有的生物活性成分是生物可利用的。
在本发明的第三方面，本发明提出了第一方面所述的化合物在作为SIRT6激动剂中的用途。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为SIRT6 激动剂，可促进细胞中的SIRT6蛋白的表达或活性、或者有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。
在本发明的第四方面，本发明提出了第一方面所述的化合物在制备试剂中的用途，所述试剂用于促进SIRT6蛋白的表达或活性。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为试剂可有效促进SIRT6蛋白的表达或活性，尤其是可于体外提高细胞中的SIRT6蛋白表达或活性，构建所需的细胞模型。
在本发明的第五方面，本发明提出了第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性，将其作为SIRT6药物，可有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状。
根据本发明的实施例，所述SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状包括衰老相关疾病、癌症、炎症、抗衰老。
根据本发明的实施例，所述衰老相关疾病包括骨关节炎、椎间盘突出、骨质疏松、阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、肝纤维化、年龄相关视网膜黄斑变性、糖尿病肾病、特发性肺纤维化。
在本文中，“抗衰老”是指可以预防生物个体的衰老，例如抗皮肤衰老、抗细胞衰老或者延缓端粒长度的缩短。
体外激活细胞SIRT6蛋白活性的方法
在本发明的第六方面，本发明提出了一种体外激活和/或促进细胞SIRT6蛋白活性的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述细胞与第一方面所述的化合物进行接触。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6 激动活性。由此，将上述化合物和细胞接触，可促进细胞中的SIRT6蛋白的表达或活性。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：向受试者施用药学上可接受量的第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物。由前可知，第一方面所述的化合物具有SIRT6激动活性。由此，采用上述化合物可有效预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状。
本发明所述的化合物的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
本发明的化合物可掺入适用于胃肠外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)的药物中。这些药物可以被制备成各种形式。例如液体、半固体和固体剂型等。
根据本发明的实施例，所述SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状包括衰老相关疾病、癌症、炎症、抗衰老。
根据本发明的实施例，所述衰老相关疾病包括骨关节炎、椎间盘突出、骨质疏松、阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、肝纤维化、年龄相关视网膜黄斑变性、糖尿病肾病、特发性肺纤维化。
在本发明的一些可选实施例中，所述癌症为膀胱癌、鼻咽癌、恶性胶质细胞瘤。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：化合物的获取
1、化合物1是通过上海陶术生物（TOPScience）科技有限公司合成得到的，化合物1的氢谱图如图1所示，其氢谱表征为：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.73-1.58(m, 2H).
化合物1的结构式如下所示：
。
2、化合物2是通过上海陶术生物（TOPScience）科技有限公司合成得到的，化合物2的氢谱图如图2所示，其氢谱表征为：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H),7.62 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.40-2.11 (m, 7H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.70-1.56(m, 2H).
化合物2的结构式如下所示：
。
实施例2：化合物的活性检测
1、化合物的SIRT6 酶活性验证
首先，采用Fmoc固相多肽合成法合成的赖氨酸长链多肽（RHKK-Lys(Ac)-AMC），在最后一个赖氨酸上进行乙酰化修饰并连接香豆素。香豆素是一种天然荧光基团，只有在游离状态下，在 360nm 波长处激发后，会发射 460nm 波长的荧光。然后在含有赖氨酸长链多肽的体系中加入化合物，让化合物在体系中催化SIRT6 蛋白对赖氨酸乙酰化修饰进行去除，从而让香豆素暴露出来，在后续加入胰蛋白酶的操作中，香豆素与赖氨酸连接的化学键会被切断，从而产生能够发射荧光信号的游离香豆素，通过检测荧光信号的强弱来反映体系中 SIRT6 去乙酰化酶的活性，进而反映所加入的化合物对SIRT6 酶活的激活效果。其中，详细步骤如下：
1）使用透明底、内壁为黑色的孔板分别对实施例1中的化合物1和化合物2进行体外酶活检测。
2）酶活检测的反应体系如表1所示：
表1
加入终浓度为 50 μM的待测化合物，再加入上述反应体系。上表中的反应试剂都需要用缓冲体系溶液稀释至终浓度，缓冲体系溶液的配比如表2：
表2
用缓冲溶液将总体积补齐至 20 μl，在 37℃恒温培养箱中避光孵育 2 小时。
3）反应充分后，每20 μl反应体系加入40mM的NAM，6 mg/ml胰蛋白酶，在25℃恒温箱中，以160rpm的速度充分混匀体系30分钟。
4）设定酶标仪的激发波长为360nm，发射波长为 460nm，对反应体系进行检测，并按照以下公式计算SIRT6的催化活性：
化合物1的检测结果参见图3，化合物2的检测结果参见图4。结果发现，与已有的激动剂 MDL-800和鞣花酸相比，化合物1和化合物2均具有较高的SIRT6 酶活的激活效果。
2、化合物量效曲线检测
取实施例1中的化合物1和化合物2，设立不同的浓度梯度，每个浓度下的化合物按照步骤2的荧光反应体系进行检测，绘制量效曲线，化合物1的检测结果参见图5，化合物2的检测结果参见图6。结果发现，在体外酶活检测体系中，化合物1的log(IC50)为1.881，化合物2的log(IC50)为1.556。
3、化合物毒性检测
取实施例1中的化合物1和化合物2，将不同浓度梯度的化合物1和化合物2分别加入至小鼠海马神经元细胞系 HT22的培养上清中，37℃恒温培养 48小时后，利用 CCK8 对各浓度下细胞的增殖抑制情况进行检测，化合物1的检测结果参见图7，化合物2的检测结果参见图8。结果发现，化合物1和化合物2的毒性均较低，化合物1在0.550 mmol/L的浓度下作用细胞仍能保持细胞较高的活性，化合物2在0.989 mmol/L的浓度下作用细胞仍能保持细胞较高的活性。
4、化合物生理功能检测
取实施例1中的化合物1和化合物2，将不同浓度梯度的化合物1和化合物2与小鼠海马神经元细胞系 HT22在37℃恒温共培养 48小时后，取处理 48 小时的小鼠海马神经元细胞系 HT22 的蛋白，对 H3K9 位点的乙酰化进行 Western blot 检测，分别评估化合物1和化合物2对 SIRT6 的催化作用在细胞系中的激活效果，化合物1的检测结果参见图9，化合物2的检测结果参见图10。结果发现，化合物1和化合物2在细胞系中均可有效提升 SIRT6对组蛋白的去乙酰化活性。
实施例3：细胞水平上化合物的抗衰老活性验证
考虑到细胞系具有永生化细胞特点，无法很好表征衰老细胞的特点，故本实施例在原代细胞或专门用于研究衰老的C2C12细胞系中进行实验。
目前学界检测细胞衰老水平的常见指标主要包括：SA-β-Gal染色与p16、p21衰老相关基因表达情况检测。具体步骤如下：
1）使用β半乳糖诱导C2C12细胞系的衰老，分别将实施例1中的化合物1和化合物2加入培养基中，和细胞共培养24小时。收取细胞提取RNA，反转录为cDNA，利用荧光定量PCR检测细胞中p16和p21基因的表达情况。
2）使用β半乳糖诱导C2C12细胞系的衰老，分别将实施例1中的化合物1和化合物2加入至培养基中，和细胞共培养24小时。对细胞进行SA-β-Gal染色，检测化合物加入后对细胞SA-β-Gal染色阳性率的影响。
3）通过多次传代诱导原代细胞发生复制性衰老，分别将实施例1中的化合物1和化合物2加入原代细胞的培养基中，和细胞共培养24小时后。收取细胞提取RNA，反转录为cDNA，利用荧光定量PCR检测细胞中p16和p21基因的表达情况。
4）通过多次传代诱导原代细胞发生复制性衰老，分别将实施例1中的化合物1和化合物2加入原代细胞的培养基中，和细胞共培养24小时后。对原代细胞进行SA-β-Gal染色，检测化合物加入对细胞SA-β-Gal染色阳性率的影响。
结果发现，化合物1和化合物2的干预让诱导衰老的C2C12，产生复制性衰老达到***极限的原代细胞 SA-β-Gal染色阳性率下降或p16、p21基因的表达量降低，则进一步说明本发明的化合物在细胞水平上具有抗衰老活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、 “示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
(I)；
其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、或C1~3氧烷基；
X1为S，n为1；或者，X1为C，n为1~4之间的任意整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于， X1选自C，n为2、3或4。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物具有如下式(II)所示的结构：
(II)。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：
、
、
。
5.一种SIRT6激动剂，其特征在于，包括权利要求1~4任一项所述的化合物。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1~4任一项所述的化合物、或权利要求5所述的SIRT6激动剂。
7.权利要求1~4任一项所述的化合物、或权利要求5所述的SIRT6激动剂在制备试剂中的用途，所述试剂用于促进SIRT6蛋白的表达或活性。
8.权利要求1~4任一项所述的化合物、权利要求5所述的SIRT6激动剂或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述SIRT6蛋白介导的相关疾病或症状包括衰老相关疾病、癌症、炎症、抗衰老。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述衰老相关疾病包括骨关节炎、椎间盘突出、骨质疏松、阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、肝纤维化、年龄相关视网膜黄斑变性、糖尿病肾病、特发性肺纤维化。
11.一种非疾病诊断和/或治疗目的的体外激活和/或促进细胞SIRT6蛋白活性的方法，其特征在于，包括：
将所述细胞与权利要求1~4任一项所述的化合物或权利要求5所述的SIRT6激动剂进行接触。
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