JP7157075B2 - グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ｇｓｋ３）インヒビターとしての三環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ｇｓｋ３）インヒビターとしての三環式化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、2017年4月5日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N. 62/481,981（これは参照により本明細書に組み込まれる）に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下で優先権を主張するものである。
背景
新しい治療剤の探索は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年大いに促進されてきた。広範な研究の対象となった酵素の１個の重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御を担う、構造的に関係がある酵素の大きなファミリーを構成している。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存に起因し、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有している。キナーゼは、これらがリン酸化する基質（例として、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質等々）によって、ファミリーに分類され得る。
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシドトリホスファートから、シグナリング経路に関与するタンパク質受容体(acceptor)へのホスホリル転移を生じさせることによって、細胞内シグナリングを媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能をモジュレートまたは調節し得るオン／オフ分子スイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応答して誘発される。かかる刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル（例として、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例として、インターロイキン１（ＩＬ－１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、および成長因子（例として、顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を包含する。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関する、１個以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多くの疾患は、上に記載のとおりタンパク質キナーゼを媒介する事象によって誘発される正常でない細胞応答に関連する。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患、精神神経疾患および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、代謝障害（例として、糖尿病）、ならびにホルモン関連疾患を包含する。結果的に、治療剤として有用なタンパク質キナーゼインヒビター、具体的にＧＳＫ３インヒビターを見出すニーズが依然存在する。
本発明の概要
本開示は、化合物を提供する（例として、式（Ｉ）で表される化合物、およびその塩（例として、薬学的に許容し得る塩）、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ）。提供される化合物は、キナーゼ、例としてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３またはＧＳＫ－３）を阻害するのに有用であり得る。本開示は、化合物の医薬組成物、化合物のキット、および化合物を使用する方法を、さらに提供する。化合物、医薬組成物、およびキットは、キナーゼの異常な活性に関連する疾患（例として、ＧＳＫ３）等の疾患を処置するのに有用であり得る。ある態様において、化合物、医薬組成物、およびキットは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３α（ＧＳＫ３α、ＧＳＫ－３α、またはＧＳＫ－３アルファ）の異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、小児発作、知的障害、糖尿病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、自閉症、または精神障害）を処置するのに有用である。ある態様において、化合物、医薬組成物、およびキットは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β、ＧＳＫ－３β、またはＧＳＫ－３ベータ）の異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害、ＰＴＳＤ、精神障害、糖尿病、または神経変性疾患）を処置することにおいて有用である。化合物、医薬組成物、およびキットは、本明細書に記載の疾患を予防するのにもまた、有用であり得る。
いくつかの態様の１つにおいて、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 0007157075000001
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。
式（Ｉ）で表される例示化合物は、式：
Figure 0007157075000002
Figure 0007157075000003
Figure 0007157075000004
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
式（Ｉ）で表される例示化合物はさらに、式：
Figure 0007157075000005
Figure 0007157075000006
Figure 0007157075000007
Figure 0007157075000008
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
提供される化合物は、他のキナーゼと比較して、選択的にＧＳＫ３を阻害することができるものであってもよい。提供される化合物はまた、ＧＳＫ３βおよび／または他のキナーゼと比較して、選択的にＧＳＫ３αを阻害することができるものであってもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＧＳＫ３βと比較したとき、少なくとも３倍の差で、ＧＳＫ３αに選択的である。本明細書に記載の選択的キナーゼインヒビターは、オフターゲット効果を低減させることができるものであってもよいことから、選択的キナーゼインヒビターは、非選択的キナーゼインヒビターよりも有利であり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼインヒビター（例として、非選択的ＧＳＫ３インヒビター等の、非選択的キナーゼインヒビター）と比較して、改善された効能、有効性、安全性、吸収、分布、代謝、排出、遊離、および／または安定性をさらに示す。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼインヒビター（例として、非選択的ＧＳＫ３インヒビター等の、非選択的キナーゼインヒビター；または、選択的ＧＳＫ３インヒビター等の、選択的キナーゼインヒビター）と比較して、増大した脳透過性を示す。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼインヒビター（例として、非選択的ＧＳＫ３インヒビター等の、非選択的キナーゼインヒビター；または、選択的ＧＳＫ３インヒビター等の、選択的キナーゼインヒビター）と比較して、増大した代謝安定性（例として、ミクロソームの安定性）を示す。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、ＧＳＫ３の活性の阻害を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与すること含み、ここで有効量は、ＧＳＫ３の活性を阻害するのに有効である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、細胞または組織において、ＧＳＫ３の活性を阻害する方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を細胞または組織に接触させることを含み、ここで有効量は、ＧＳＫ３の活性を阻害するのに有効である。
ある態様において、ＧＳＫ３は、ＧＳＫ３αである。ある態様においてＧＳＫ３は、ＧＳＫ３βである。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含み、ここで有効量は、疾患を処置するのに有効である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患の予防を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含み、ここで有効量は、疾患を予防するのに有効である。
ある態様において、疾患は、キナーゼ（例としてＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患である。ある態様において、疾患は、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、小児発作、知的障害、糖尿病（例として、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ））、自閉症、または精神障害（例として、統合失調症））である。ある態様において、疾患は、ＧＳＫ３βの異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害（例として、大うつ病性障害、臨床のうつ病、大うつ病、または双極性障害）、ＰＴＳＤ、精神障害（例として、統合失調症)、糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、または神経変性疾患（例として、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、例として様々な障害の病態生理（例として双極性障害および他の精神障害）における、キナーゼシグナリング（例としてＧＳＫ３シグナリング）の役割を探る方法であって、方法は、キナーゼを本明細書に記載の化合物に接触させることを含む。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、幹細胞誘導を探るためのツールとして有用である。別の側面において、本明細書に提供されるのは、幹細胞誘導を探る方法であって、方法は、幹細胞を本明細書に記載の化合物に接触させることを含む。
ある態様において、提供される化合物は、対象における神経発症をモジュレートするためのプローブ化合物として有用である。別の側面において、本明細書に提供されるのは、対象における神経発生を探る方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物を対象へ投与することを含む。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、化合物の使用および医薬組成物の使用である。
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術文献、および他の刊行物を指し、そのすべてが、参照によって本明細書に組み込まれる。
定義
特定の官能基および化学用語の定義が、より詳細に下に記載される。化学元素は、元素周期表, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.（中表紙）に従って同定され、特定の官能基は、そこに記載されるとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含み得、よって様々な異性体型、例として鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在し得る。例として、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、ラセミ混合物および１個以上の立体異性体が富化された混合物を包含する、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に知られている方法によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例として、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本開示は、加えて、他の異性体が実質的にない個々の異性体として、代わりに様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を網羅する。
式において、結合
Figure 0007157075000009
は、単結合であり、破線
Figure 0007157075000010
は、単結合であるか、または存在せず、結合
Figure 0007157075000011
は、単結合または二重結合である。
そのように提供されない限り、本明細書において描かれる式は、同位体が富化された原子は包含しない化合物を包含し、また同位体が富化された原子を包含する化合物も包含する。同位体が富化された原子を包含する化合物は、例として、生物学的アッセイにおける分析ツール、および／またはプローブとして有用であってもよい。
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の、非芳香族の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、および環式の（すなわち炭素環式の）炭化水素の両方を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、1個以上の官能基（例として、フッ素等のハロ）によって、任意に置換される。当業者には当然のことながら、「脂肪族」は本明細書中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルの部分を包含することが意図される。
値の範囲(「範囲」)が列挙されているとき、範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。範囲は、そのように提供されていない限り、範囲の両端の(at the two ends)値を包含する。例として、「１と４との間の整数」は、１、２、３、および４を指す。例として、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、およびＣ５～６のアルキルを網羅することが意図される。
「アルキル」は、１個から２０個までの炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～２０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキル基のどの場合も、独立して、任意に置換されていおり、例として、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または1個以上の置換基でで置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１～１２アルキル（例として、－ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕまたはｓ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１～１２アルキル（置換Ｃ１～６アルキル等、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２，－ＣＨ２ＣＦ３、またはベンジル（Ｂｎ））である。アルキルの付着点は、単結合（例として、－ＣＨ３にあるような）、二重結合（例として、＝ＣＨ２にあるような）、または三重結合（例として、≡ＣＨにあるような）であってもよい。前記部分＝ＣＨ２および≡ＣＨもまた、アルキルである。
いくつかの態様において、アルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されている。「ペルハロアルキル」は、本明細書に定義されるとおり、置換アルキル基であり、ここで水素原子のすべてが、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている。いくつかの態様において、アルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において、アルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において、アルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において、アルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において、アルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において、水素原子のすべてが、フルオロで置き換えられている。いくつかの態様において、水素原子のすべてが、クロロで置き換えられている。ペルハロアルキル基の例は、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
「アルケニル」は、２個から２０個までの炭素原子、および１個以上（例として、原子価が許す限り、２個、３個、または４個の）炭素－炭素二重結合を有し、かつ三三重結合は有さない、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」）。いくつか態様において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」）。いくつか態様において、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。いくつか態様において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素－炭素三重三重結合は、内部にあるか（２－ブテニルなどにあるような）、または末端にあり得る（１－ブテニルなどにあるような）。Ｃ２～４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１－プロぺニル（Ｃ３）、２－プロぺニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、等を包含する。Ｃ２～６アルケニル基の例は、先述のＣ２～４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルケニル基のどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または1個以上の置換基でで置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
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は、（Ｅ）－または（Ｚ）－立体配置であってもよい。
「アルキニル」は、２個から２０個までの炭素原子、１個以上の（例として、原子価が許す限り、２個、３個、または４個の）炭素－炭素三三重結合、および任意に、１個以上の二二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素－炭素三三重結合は、内部にあるか（２－ブチニルなどにあるような）、または末端にあり得る（１－ブチニルなどにあるような）。Ｃ２～４アルキニル基の例は、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２～６アルケニル基の例は、先述のＣ２～４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキニル基のどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１個以上の置換基でで置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３個から１３個までの環炭素原子（「Ｃ３～１３カルボシクリル」）および非芳香環系中ゼロ個のヘテロ原子を有する、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示のＣ３～６カルボシクリル基は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示のＣ３～８カルボシクリル基は、先述のＣ３～６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示のＣ３～１０カルボシクリル基は、先述のＣ３～８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。上記の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または二環式系等の縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系（「二環式カルボシクリル」）のいずれかである。カルボシクリルは飽和であり得、飽和カルボシクリルは、「シクロアルキル」と称される。いくつかの態様において、カルボシクリルは、３個から１０個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３～６シクロアルキル基の例は、先述のＣ５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３～８シクロアルキル基の例は、先述のＣ３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基でで置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。カルボシクリルは、部分的に不飽和であり得る。カルボシクリルは、芳香族でもヘテロ芳香族でもない炭素環式の環系のすべての環において、ゼロ個、１個、またはそれ以上の（例として、原子価が許す限り、２個、３個、または４個の）Ｃ＝Ｃ二重結合を包含していてもよい。炭素環式の環において１個以上の（例として、原子価が許す限り、２個または３個の）Ｃ＝Ｃ二重結合を包含するカルボシクリルは、「シクロアルケニル」と称される。１個以上の（例として、原子価が許す限り、２個または３個の）Ｃ≡Ｃ三三重結合を炭素環式の環中に包含するカルボシクリルは、「シクロアルキニル」と称される。カルボシクリルは、アリールを包含する。「カルボシクリル」はまた、カルボシクリル環が、上に定義されるとおり、1個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている（ここで付着点は、カルボシクリル環上にあり、かかる実例において、炭素数は、炭素環式の環系中の炭素数を通しで指定する）環系も包含する。そのように特定されない限り、カルボシクリル基のどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１個以上の置換基でで置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルは、置換または非置換の３～７員の単環式である。ある態様において、カルボシクリルは、置換または非置換の５～１３員の二環式である。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１０個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３～６シクロアルキル基の例は、先述のＣ５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３～８シクロアルキル基の例は、先述のＣ３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基でで置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１３員の非芳香環系のラジカルを指し、環ヘテロ原子ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または２環系（「二環式ヘテロシクリル」）等の縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系のいずれかであり得る。ヘテロシクリル基は、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリルは、芳香族でもヘテロ芳香族でもない複素環式の環系のすべての環において、ゼロ個、１個、またはそれ以上の（例として、原子価が許す限り、２個、３個、または４個の）二重結合を包含していてもよい。部分的に不飽和のヘテロシクリル基は、ヘテロアリールを包含する。ヘテロシクリルの二環式の環系は、１個以上のヘテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１個以上のカルボシクリル基と縮合されている環系（ここで付着点は、カルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにある）、あるいは、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系（ここで付着点は、ヘテロシクリル環上にある）も包含し、かかる実例において、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を通しで指定する。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルのどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基でで置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルは、置換または非置換の３～７員の単環式である。ある態様において、ヘテロシクリルは、置換または非置換の５～１３員の二環式である。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、またはチイラニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル(oxasulfuranyl)、ジスルフラニル(disulfuranyl)、およびオキサゾリジン－２－オンを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環へ縮合された例示の５員ヘテロシクリル基（また本明細書中５，６－二環式の複素環式の環とも称される）は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル(benzoxazolinonyl)等を包含する。アリール環へ縮合された例示の６員ヘテロシクリル基（また本明細書中６，６－二環式の複素環式の環とも称される）は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
「アリール」は、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例として、環式アレイ(cyclic array)中に共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香環系中に提供されている６～１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する提供され（「Ｃ６～１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどの、ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系も包含し、ここでラジカルまたは付着点が、アリール環上にあり、およびかかる実例において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子数を通しで指定する。そのように特定されない限り、アリール基のどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換アリール」）、または1個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
「ヘテロアリール」は、５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例として、環式アレイ中に共有された６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香環系中に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。1個以上の窒素原子を含有するへテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリールの二環式の環系は、一方または両方の環中、1個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系を包含し、ここで付着点は、ヘテロアリール環上にあり、およびかかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中、環員数を通しで指定する。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、1個以上のアリール基と縮合されている環系も包含し、ここで付着点は、アリール環またはヘテロアリール環上にあり、およびかかる実例において、環員数は、縮合されている（アリール／ヘテロアリール）環系において環員数を指定する。１個の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれかの環、例として、ヘテロ原子を担持する環（例として、２－インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環（例として、５－インドリル）のいずれかの環上にあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５～１０員芳香環系であって、芳香環系中に提供されている環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５～８員芳香環系であって、芳香環系中に提供されている環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、５～６員芳香環系であって、香環系中に提供されている環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基のどの場合も、独立して、任意に置換されており、例として、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または1個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある態様おいて、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は夫々、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員のヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６－二環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６－二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「部分的に不飽和の」は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を包含する基を指す。用語「部分的に不飽和の」は、複数の不飽和の部位を有する環を網羅することが意図されているが、本明細書に定義されるとおりの芳香族基（例として、アリール基またはヘテロアリール基）を包含することは、意図されていない。同じく、「飽和（の）」は、二重結合または三重結合は含有しない基、すなわちすべて単結合を含有する基を指す。
いくつかの態様において、脂肪族基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるとおり、任意に置換されている（例として、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（の／されている）」は、用語「任意に」が先行しているか否かにかかわらず、ある基（例として、炭素原子または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許され得る置換基（例として、置換された際に安定な化合物、例として、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変形を自発的に受けない化合物、をもたらす置換基）で置き換えられていることを意味する。そのように示されない限り、「置換されている」基は、基の１個以上の置換可能な位置にて置換基を有し、およびいかなる構造中、１より多くの位置が置換されているとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なっているかのいずれかである。用語「置換（の／されている）」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載されるいずれの置換基での置換をも包含することが企図される。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的上、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させ、かつ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載のとおりのいずれの好適な置換基を有していてもよい。
例示の炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ－は、対イオンである；
あるいは、炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
Ｒａａのどの場合も、独立して、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲａａ基は結び合って、３～１４員のヘテロシクリル環または５～１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂのどの場合も、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｂｂ基は結び合って、３～１４員のヘテロシクリル環または５～１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ－は、対イオンである；
Ｒｃｃのどの場合も、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｃｃ基は結び合って、３～１４員のヘテロシクリル環または５～１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄのどの場合も、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、あるいは、２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ－は、対イオンである；
Ｒｅｅのどの場合も、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、および３～１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆのどの場合も、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２個のＲｆｆ基は結び合って、３～１０員のヘテロシクリル環または５～１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基で置換されている；ならびに
Ｒｇｇのどの場合も、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、５～１０員のヘテロアリールから選択される；あるいは、２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ－は、対イオンである。
ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２であり、ここでＲａａは、水素、置換されているか（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）、もしくは非置換のＣ１～６アルキル、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基（例として、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチル）である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されているか（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）もしくは非置換のＣ１～６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ２である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている（例として、１個以上のハロゲン部分で置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ２であり、ここでＲａａは、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基（例として、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチル）である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。
「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電した基へ付着された、負に荷電した基である。アニオン性の対イオンはまた、二価または三価等などの、多価（すなわち、１より多くの形式的な負電荷を包含する）であってもよい。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＣＯ３ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸等）、およびカルボン酸イオン（例として、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２ －または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールを包含するか、あるいは、Ｎ原子へ付着されている２個のＲｃｃ基は結び合って、３～１４員のヘテロシクリル環または５～１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されるとおりである。
ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基である。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基であり、ここでＲａａは、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（またアミノ保護基とも称される）である。窒素保護基は、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールの基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ならびにここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含し、これは参照によって本明細書に組み込まれる。
アミド窒素保護基（例として、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ－アセチルメチオニン、ｏ－ニトロベンズアミド、およびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
カルバマート窒素保護基（例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９－フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバマート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバマート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ－ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバマート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバマート、ｐ－ブロモベンジルカルバマート、ｐ－クロロベンジルカルバマート、２，４－ジクロロベンジルカルバマート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２－メチルチオエチルカルバマート、２－メチルスルホニルエチルカルバマート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバマート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバマート、３，５－ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ－ニトロベンジルカルバマート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ－アミルカルバマート、Ｓ－ベンジルチオカルバマート、ｐ－シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバマート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１－ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバマート、２－フラニルメチルカルバマート、２－ヨードエチルカルバマート、イソボリンル(isoborynl)カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１－メチルシクロブチルカルバマート、１－メチルシクロヘキシルカルバマート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバマート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバマート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバマート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６－トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
スルホンアミド窒素保護基（例として、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
他の窒素保護基は、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（STABASE）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピローリン(pyroolin)－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリル(dibenzosuberyl)アミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。
ある態様において、窒素保護基は、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基であり、ここでＲａａは、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または酸素保護基である。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（また本明細書中「ヒドロキシル保護基」としても言及される）である。酸素保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＸ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含し、これは参照によって本明細書に組み込まれる。
例示の酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４"－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、３－フェニルプロピオン酸、４－オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート(pivaloate)、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４－メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ－フェニル安息香酸、２，４，６－トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフトチル(napththyl)カーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨード安息香酸、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸、２－ホルミルベンゼンスルホン酸、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシ酢酸、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート(monosuccinoate)、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸、ｏ－（メトキシアシル）安息香酸、α－ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。
ある態様において、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ－Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。
ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている(例として、１個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基であり、ここでＲａａは、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）かもしくは非置換のＣ１～６アルキル、または硫黄保護基である。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（また「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含し、これは参照によって本明細書に組み込まれる。ある態様において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
－Ｒがいずれか一価の部分である、－Ｒの「分子量」は、分子Ｒ－Ｈの分子量から水素原子の原子量を引くことによって、計算される。－Ｌ－がいずれか二価の部分である、－Ｌ－の「分子量」は、分子Ｈ－Ｌ－Ｈの分子量から、２個の水素原子の組み合わせられた原子量を引くことによって、計算される。
ある態様において、置換基の分子量は、２００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１５０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、５０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または２５ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、および／またはケイ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、および／またはフッ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、１個以上の、２個以上の、または３個以上の水素結合ドナーを含まない。ある態様において、置換基は、１個以上の、２個以上の、または３個以上の水素結合アクセプターを含まない。
これらのおよび他の例示の置換基は、詳細な記載、例、およびクレームにおいてより詳細に記載される。本開示は、置換基の上の例示の列挙によって限定されることは意図されていない。
「薬学的に許容し得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび他の動物の組織との接触における使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、および合理的なベネフィット／リスク(benefit/risk)比に相応する塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例として、Berge et al.は、J.Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載する。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸ならびに塩基に由来するものを包含する。薬理的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）とともに、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸など）とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは当該技術分野において使用される他の方法（イオン交換など）を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸(camphorate)、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらに薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、四級塩を包含する。
投与が企図される「対象」は、ヒト（例として、いずれの年齢集団の男性または女性、例として、小児科の対象（例として、幼児、児童、青年期の若者）、または成人の対象（例として、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、および／または他の非ヒト動物、例として哺乳動物（例として、霊長目の動物（例として、カニクイザル、アカゲザル）；商業に関係のある哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなど））、トリ（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／または七面鳥などの、商業に関係のあるトリ）、爬虫類の動物、両生類の動物、ならびに魚を包含する。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は、発達のいずれのステージにもある雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
「疾病」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において交換可能に使用される。
「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、対象がある疾病を患っている期間(while)に起こる行為であって、その疾病の重症度を低減するか、またはその疾病の進行を遅延もしくは減速させる前記行為を網羅する（「治療的処置」）。「処置する」、「処置すること」、および「処置」はまた、対象が、その疾病を患い始める前に起こる行為であって、その疾病の重症度を抑えるかまたは低減する前記行為も網羅する（「予防的処置」）。
化合物の「有効量」は、所望される生物学的応答を誘起するのに、例として、疾病を処置するのに充分な量を指す。当業者には当然のことながら、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望される生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾病、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に応じて変動し得る。有効量は、治療的および予防的な処置を網羅する。
化合物の「治療的に有効な量」は、ある疾病の処置において治療的な利益を提供するのに、またはその疾病に関連する１以上の症状を遅延もしくは最小化するのに、充分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独で、または他の治療法との組み合わせで、疾病の処置において治療的な利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療的に有効な量」は、全体的な治療を改善するか、疾病の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療的な有効性を増強する量を網羅し得る。
化合物の「予防的に有効な量」は、ある疾病、もしくはその疾病に関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに充分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で、または他の薬剤との組み合わせで、疾病の予防において予防的な利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防的に有効な量」は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防的薬剤の予防的な有効性を増強する量を網羅し得る。
用語「キナーゼ」は、ホスファート基をドナー分子からアクセプター分子（例として、タンパク質のアミノ酸残基または脂質分子）へ移すことができるトランスフェラーゼクラスの酵素を表す。キナーゼの例は、Ａｂｌ、ＡＣＫ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、Ａｋｔ３／ＰＫＢγ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、Ａｌｋ４、ＡＭＰＫα１／β１／γ１、ＡＭＰＫα１／β１／γ２、ＡＭＰＫα１／β１／γ３、ＡＭＰＫα１／β２／γ１、ＡＭＰＫα２／β１／γ１、ＡＭＰＫα２／β２／γ２、Ａｂｌ２、ＡＲＫＳ、Ａｓｋ１、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、ＡｕｒｏｒａＣ、Ａｘｌ、ＢＡＲＫ１、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢｒＳＫ１、ＢｒＳＫ２、Ｂｔｋ、ＣａＭＫ１α、ＣａＭＫ１β、ＣａＭＫ１γ、ＣａＭＫ１δ、ＣＡＭＫ２α、ＣａＭＫ２β、ＣＡＭＫ２δ、ＣＡＭＫ２γ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎＢ、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎＡ、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎＥ、ＣＤＫ３／ｃｙｃｌｉｎＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎＤ３、ＣＤＫ７／ｃｙｃｌｉｎＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ９／ｃｙｃｌｉｎＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１α、ＣＫ１γ、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε、ＣＫ１β１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ２α１、ＣＫ２α２、ｃＫｉｔ、ｃ－ＲＡＦ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＯＴ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＬＫ２、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ、ＤＲＡＫ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、ＦＲＫ、ＦｙｎＡ、ＧＣＫ、ＧＰＲＫ５、ＧＲＫ２、ＧＲＫ４、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、ＩＫＫα、ＩＫＫε、ＩＲ、ＩｎｓＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ４、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬｙｎＡ、ＬｙｎＢ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ２、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫＡＰ－Ｋ２、ＭＡＰＫＡＰ－Ｋ３、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＬＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７β、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ３、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫα、ＭＲＣＫβ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＳＫ１、ＳＴＫ２３、ＳＴＫ４、ＳＴＫ３、ＳＴＫ２４、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ｍＴＯＲ、ＭＹＯ３β、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ＮＵＡＫ２、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｓ６Ｋ、ＳＲＫ、ＰＡＫ１／ＣＤＣ４２、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＲ－１Ｂα、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＨＫＧ２、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、ＰＫＡｃα、ＰＫＡｃβ、ＰＫＡｃγ、ＰＫＡ（ｂ）、ＰＫＡ、ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ１、ＰＫＣβ２、ＰＫＣβ１１、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣγ、ＰＫＣμ、ＰＫＣη、ＰＫＣι、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１α、ＰＫＧ１Ｂ、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、Ｐｏｌｏ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰｒＫＸ、ＰＴＫ５、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、Ｒａｆ１、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＳ、Ｒｓｅ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ、ＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｎｋ、Ｓｒｃ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１－ＴＡＢ１、ＴＡＫ１、ＴＢＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、Ｔｉｅ２、ＴＬＫ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、Ｙｅｓ１、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ３、およびＺＩＰＫを包含する。
用語「突然変異体」は、少なくとも１つの突然変異を有する配列（例として、タンパク質配列または核酸配列）を指す。用語「突然変異」は、本明細書に使用されるとき、配列（例として、核酸またはアミノ酸の配列）内の残基を、別の残基で置換すること、または配列内の１個以上の残基を欠失もしくは挿入することを指す。
用語「バリアント」は、関心のある生体分子の核酸またはアミノ酸の配列のバリエーションを指す。用語「バリアント」内に網羅されるのは、ヌクレオチドおよびアミノ酸の置換、付加、または欠失である。また、用語「バリアント」内に網羅されるのは、化学的に改変された天然および合成の生体分子もある。例として、バリアントは、参照ポリペプチドと異なっているポリペプチドを指してもよい。一般に、参照ポリペプチドとはアミノ酸配列の点で異なっているポリペプチドと参照ポリペプチドとの間の差異は限定的であるところ、参照とバリアントとのアミノ酸配列は、全体的に密接に類似しており、いくつかの領域においては同一である。バリアントおよび参照ポリペプチドは、アミノ酸配列の点で、保存的であっても非保存的であってもよく、かついずれの組み合わせで存在していてもよい、１以上の置換、欠失、付加、融合、およびトランケーションの差で異なっていてもよい。例として、バリアントは、数個の、実例として、５０個から３０個までの、３０個から２０個までの、２０個から１０個までの、１０個から５個までの、５個から３個までの、３個から２個までの、２個から１個までの、または１個のアミノ酸が、挿入、置換、または欠失（いずれの組み合わせで）されたものであってもよい。加えて、バリアントは、参照ポリペプチド配列と、末端もしくは内部の欠失によるなど、参照配列よりも短いことによって、異なっているポリペプチドのフラグメントであってもよい。ポリペプチドのバリアントはまた、かかるポリペプチドと本質的に同じ生物学的な機能または活性を保持しているポリペプチド、例として、前駆体部分の切断によって活性化されることで活性のある成熟ポリペプチドを産生し得る前駆体タンパク質、も包含する。これらのバリアントは、タンパク質をコードする構造遺伝子のヌクレオチド配列の差異によって特徴付けられる、アレル的なバリエーションであってもよく、または選択的(differential)スプライシングもしくは翻訳後修飾に伴っていてもよい。バリアントはまた、実質的に同じ生物学的活性を有するが、異なる種から得られた関連タンパク質も包含する。当業者は、単一または複数のアミノ酸の置換、欠失、付加、または置き換えを有するバリアントを産生し得る。これらのバリアントは、なかでも：（ｉ）アミノ酸残基の１個以上が、保存的もしくは非保存的なアミノ酸残基（好ましくは保存的なアミノ酸残基）で置換されているもの、およびかかる置換アミノ酸残基が、遺伝暗号によってコードされているものであってもなくてもよいもの、あるいは（ｉｉ）１個以上のアミノ酸が、ペプチドもしくはタンパク質から欠失されたもの、または（ｉｉｉ）１個以上のアミノ酸が、ポリペプチドもしくはタンパク質へ付加されたもの、あるいは（ｉｖ）アミノ酸残基の１個以上が、置換基を包含しているもの、あるいは（ｖ）成熟ポリペプチドが、ポリペプチドの半減期を増大させる化合物（例としてポリエチレングリコール）などの別の化合物と融合されたもの、あるいは（ｖｉ）追加のアミノ酸が、リーダー配列もしくは分泌配列、または成熟ポリペプチドもしくは前駆体タンパク質配列の精製のために採用される採用される配列などの成熟ポリペプチドと融合されたもの、を包含していてもよい。ポリペプチドのバリアントは、天然に存在するアレル的なバリアントなどの天然に存在するバリアントであってもよく、またはそれは天然に生じるとは知られていないバリアントであってもよい。
図面の簡単な記載
図１は、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βの生化学的アッセイ（ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ）の概略を示す。
図２は、ＧＳＫ３β（Ａ）、アキシン（Ｂ）、および化合物1-E2（Ｃ）の全体的な共結晶構造を示す。化合物1-E2を２．０σにて構築および精緻化するために使用された密度差(Difference density)。
図３は、ＧＳＫ３βのＡＴＰ部位における化合物1-E2の結合様式（矢印）を示す。
図４は、例５の追加のＧＳＫαおよびＧＳＫ３βの生化学的アッセイのプレートマップ(plate map)を示す。
図５Ａは、溶解度アッセイについての高溶解度の参照を示す。
図５Ｂは、溶解度アッセイについての低溶解度の参照を示す。
図６Ａは、ミクロソームの安定性アッセイについてのミクロソームの安定性の参照を示す。
図６Ｂは、ミクロソームの安定性アッセイについての非酵素的ミクロソームの安定性の対照を示す。
図７Ａは、血漿タンパク質結合アッセイについてのタンパク質の結合の参照を示す。
図７Ｂは、血漿安定性アッセイについての安定性の参照を示す。
ある態様の詳細な記載
本開示は、化合物（例として、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ）を提供する。化合物は、キナーゼ、例としてＧＳＫ３を阻害するのに有用であり得る。提供される化合物は、ＧＳＫ３αを、ＧＳＫ３βおよび／または他のキナーゼと比較して選択的に阻害することが可能であり得る。本開示は、化合物の医薬組成物、化合物のキット、および化合物を使用する方法を、さらに提供する。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、およびキットは、ＧＳＫ３の異常な活性に関連する疾患などの疾患を処置するのに有用であり得る。ある態様において、化合物、医薬組成物、およびキットは、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、小児発作、知的障害、糖尿病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、自閉症、または精神障害）を処置するのに有用である。ある態様において、化合物、医薬組成物、およびキットは、ＧＳＫ３βの異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害、ＰＴＳＤ、精神障害、糖尿病、または神経変性疾患）を処置することにおいて有用である。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、およびキットはまた、本明細書に記載の疾患を予防するのにも有用であり得る。
化合物
一側面において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 0007157075000013
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中：
Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１０員の単環式または二環式のアリール、あるいは置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリールである；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換のフェニルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリルを形成する；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；
あるいは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；
あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、または置換もしくは非置換の３～５員の単環式カルボシクリルである；
各ＲＡは、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基、または窒素原子へ付着されているとき窒素保護基である；
あるいは、同じ窒素元素へ付着されている２個のＲＡ基は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する；
ヘテロシクリルのどの場合も、複素環式の環系中、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む；ならびに、
ヘテロアリールのどの場合も、ヘテロアリール環系中、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む。
式（Ｉ）は、部分Ｘを包含する。ある態様において、Ｘは、－Ｏ－である。ある態様において、Ｘは、－Ｓ－である。
式（Ｉ）はまた、置換基Ｒ１も包含する。いくつかの態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１～１２アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ５～１２アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ１は、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ１は、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ１は、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ１は、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ１は、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～１２アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ５～１２アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～１２アルキニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ５～１２アルキニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルである。
ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の６～１０員の単環式または二環式のアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ１は、Ｐｈである。ある態様において、Ｒ１は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000014
で表され、式中Ｒ７のどの場合も、独立して、本明細書に記載のとおりであり、およびｎは、本明細書に記載のとおりである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000015
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000016
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000017
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000018
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000019
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000020
で表される。
ある態様において、Ｒ１が直接付着されている炭素原子は、Ｓ立体配置である。ある態様において、Ｒ１が直接付着されている炭素原子は、Ｒ立体配置である。
Ｒ７のどの場合も、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１０員の単環式または二環式のアリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリール、－ＯＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＳＲＡ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２，－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である；あるいは、２個のＲ７基は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する。
式（Ｉ）が２個以上のＲ７基を包含するとき、いずれか２個のＲ７基は、互いに同じであっても、または異なっていてもよい。ある態様において、Ｒ７のどの場合も、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１１員の単環式または二環式のアリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリール、－ＯＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＳＲＡ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である；あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニルを形成する。
いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、水素である。いくつかの態様において、各Ｒ７は、水素である。いくつかの態様において、水素であるＲ７は、ない。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、ハロゲンである。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、Ｆである。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、Ｃｌである。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、ＢｒまたはＩである。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ１～１２アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ５～１２アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、Ｅｔである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ２～１２アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ５～１２アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ２～１２アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のＣ５～１２アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７基は、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の６～１０員の単環式または二環式のアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、Ｐｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の７～１１員の二環式アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換のナフチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換の５員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のピロリル、または置換もしくは非置換のフラニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換のチエニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換のチアゾリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のチアジアゾリル、または置換もしくは非置換のテトラゾリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換の６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換のピリジニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のトリアジニル、または置換もしくは非置換のテトラジニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換または非置換の６～１１員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと縮合されている、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換のフェニルと縮合されている、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換もしくは非置換の５員または６員の別の単環式ヘテロアリールである。
ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＯＲＡ（例として、－ＯＨ、－Ｏ（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯＢｕ、もしくは－ＯＢｎ）、または－Ｏ（置換もしくは非置換のフェニル）（例として、－ＯＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＯＭｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＳＲＡ（例として、－ＳＨ、－Ｓ（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＳＭｅ、－ＳＣＦ３、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳＢｕ、もしくは－ＳＢｎ）、または－Ｓ（置換もしくは非置換のフェニル）（例として、－ＳＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｎ（ＲＡ）２（例として、－ＮＨ２、－ＮＨ（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＮＨＭｅ）、または－Ｎ（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）－（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＮＭｅ２））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＣＮまたは－ＳＣＮである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＮＯ２である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、または－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ（例として、－Ｃ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のアルキル）（例として、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）または－Ｃ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のフェニル））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ（例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換もしくは非置換のアルキル）（例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ）、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換もしくは非置換のフェニル））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換もしくは非置換のアルキル）（例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換もしくは非置換のフェニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換もしくは非置換のアルキル）－（置換もしくは非置換のアルキル）、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換もしくは非置換のフェニル）－（置換もしくは非置換のアルキル））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ（例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）または－ＮＨＣ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のフェニル））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡである。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ（例として、－ＯＣ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のアルキル）または－ＯＣ（＝Ｏ）（置換もしくは非置換のフェニル））、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ（例として、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（置換もしくは非置換のアルキル）または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（置換もしくは非置換のフェニル））、あるいは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（置換もしくは非置換のアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（置換もしくは非置換のアルキル）－（置換もしくは非置換のアルキル）、または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（置換もしくは非置換のフェニル）－（置換もしくは非置換のアルキル））である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、または－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、少なくとも１個のＲ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である。
ある態様において、２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換のフェニルを形成する。ある態様において、２個のＲ７基は結び合って、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する。
ある態様において、Ｒ７の１つの場合が、窒素原子へ直接付着されているとき、Ｒ７のその場合は、水素、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１０員の単環式または二環式のアリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ７の１つの場合が、窒素原子へ直接付着されているとき、Ｒ７のその場合は、水素である。ある態様において、Ｒ７の１つの場合が、窒素原子へ直接付着されているとき、Ｒ７のその場合は、水素ではない。ある態様において、Ｒ７の１つの場合が、窒素原子へ直接付着されているとき、Ｒ７のその場合は、置換または非置換のＣ１～１２アルキル（例として、非置換Ｃ１～１２アルキル、例として、Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ７の１つの場合が、窒素原子へ直接付着されているとき、Ｒ７のその場合は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル（例として、非置換Ｃ１～１２アルキル、例として、Ｍｅ）である。
ある態様において、Ｒ７のどの場合も、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換のＣ１～６アルキル）、または－Ｏ－（置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル）（例として、－Ｏ－（非置換のＣ１～６アルキル））である。
ある態様において、各Ｒ７の分子量は、３００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、２００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。
可変のｎは、０、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２、３、または４である。ある態様において、ｎは、５である。
式（Ｉ）は、１個以上のＲＡ基を包含していてもよい。式（Ｉ）が２個以上のＲＡ基を包含するとき、いずれか２個のＲＡ基は、互いに同じであっても、または異なっていてもよい。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲＡは、水素である。いくつかの態様において、各ＲＡは、水素である。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲＡは、水素ではない。いくつかの態様において、各ＲＡは、水素ではない。いくつかの態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ５～６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｅｔである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ５～６アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のＣ５～６アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、窒素原子へ付着されているとき、窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、酸素原子へ付着されているとき、酸素保護基（例として、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ－Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、硫黄原子へ付着されているとき、硫黄保護基（例として、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチル）である。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２個のＲＡ基は結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２個のＲＡ基は、結び合って、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する。
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の７～１１員の二環式アリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のナフチルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換または非置換のフェニルである。
ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の５員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピロリル、または置換もしくは非置換のフラニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のチエニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のチアゾリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のチアジアゾリル、または置換もしくは非置換のテトラゾリルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のトリアジニル、または置換もしくは非置換のテトラジニルである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の６～１１員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと縮合されている、５員または６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしく非置換のフェニルと縮合されている、置換または非置換の５員あるいは６員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換もしくは非置換の５員または６員の別の単環式ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のチエニル、または置換もしくは非置換のチアゾリルである。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007157075000021
で表され、式中：
環Ａ
Figure 0007157075000022
は、置換または非置換の５～６員の単環式ヘテロアリールである；
Ｒ７のどの場合も、独立して、本明細書に記載のとおりである；ならびに
ｋは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である。
ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ｋは、２または３である。ある態様において、ｋは、４である。
ある態様において、Ｒ１の分子量は、４００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、３００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、２００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または１００ｇ／ｍｏｌｇ／ｍｏｌよりも低い。
式（Ｉ）はまた、置換基Ｒ２も包含する。いくつかの態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ５～６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ２は、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ２は、Ｐｒ（例として、ｎ－Ｐｒまたはｉ－Ｐｒ）である。ある態様において、Ｒ２は、Ｂｕ（例として、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｓ－Ｂｕ、またはｔ－Ｂｕ）である。ある態様において、Ｒ２は、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル）である。ある態様において、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ２は、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル）である。ある態様において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ２は、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ５～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のビニルまたは置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ５～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ２は、Ｐｈである。ある態様において、Ｒ２は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000023
で表され、式中Ｒ７のどの場合も、独立して、本明細書に記載のとおりである；およびｎは、本明細書に記載のとおりである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000024
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000025
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000026
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000027
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007157075000028
で表される。
ある態様において、Ｒ２の分子量は、１５０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１００ｇ／もｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ２は、炭素、水素、フッ素、および／または塩素の原子からなる。ある態様において、Ｒ２は、炭素、水素、および／またはフッ素の原子からなる。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のカルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の（例として、４員または５員の）単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、または置換もしくは非置換のシクロペンチルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換または非置換のシクロヘキシルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換または非置換のシクロへプチルを形成する。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと縮合されているか、あるいはそれとスピロ連結を形成している、置換または非置換の３～７員の別の単環式カルボシクリルを形成する。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換のフェニルと縮合されている、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、
Figure 0007157075000029
を形成し、式中Ｒ７のどの場合も、本明細書に記載のとおりであり、かつ独立して、カルボシクリル－フェニル縮合環系中のいずれか1個の原子へ直接付着されていてもよく、およびｐは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、
Figure 0007157075000030
を形成し、式中Ｒ７のどの場合も、本明細書に記載のとおりであり、かつ独立して、カルボシクリル－フェニル縮合環系中のいずれか1個の原子へ直接付着されていてもよく、およびｐは、原子価が許す限り、０、または１と１２との間の整数である。ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２、３、４、５、または６である。ある態様において、ｐは、２、３、４、５、６、７、または８である。ある態様において、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、ｐは、２と１２との間の整数である。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換あるいは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式のヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の（例として、４員または５員の）単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、縮合されているか、スピロであるか、もしくは架橋されている、置換または非置換の５～１３員の二環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリルと、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルと縮合されているか、あるいはスピロ連結を形成しているる、置換もしくは非置換の３～７員の別の単環式ヘテロシクリルを形成する。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換のフェニルと縮合されている、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、
Figure 0007157075000031
を形成し、式中Ｒ７のどの場合も、本明細書に記載のとおりであり、かつ独立して、ヘテロシクリル－フェニル縮合環系中のいずれか１個の原子へ直接付着されていてもよく、およびｕは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある態様において、ｕは、０である。ある態様において、ｕは、１である。ある態様において、ｕは、２、３、または４である。ある態様において、ｕは、２、３、４、５、または６である。ある態様において、ｕは、２、３、４、５、６、７、または８である。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールと縮合されている、置換あるいは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。
ある態様において、
Figure 0007157075000032
は、
Figure 0007157075000033
である。ある態様において、
Figure 0007157075000034
は、
Figure 0007157075000035
である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000036
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中環Ｂ
Figure 0007157075000037
、Ｒ７のどの場合も、およびｑは、本明細書に記載のとおりである。
環Ｂは、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである。可変のｑは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。ある態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｑは、１である。ある態様において、原子価が許す限り、ｑは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000038
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中環Ｂ
Figure 0007157075000039
、Ｒ７のどの場合も、およびｑは、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ７のどの場合も、独立して、環Ｂ－フェニル縮合環系中の原子のいずれか１個へ直接付着されていてもよい。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000040
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中：
環Ａ
Figure 0007157075000041
、環Ｂ
Figure 0007157075000042
、Ｒ７のどの場合も、およびｑは、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ７のどの場合も、独立して、環Ａ－環Ｂ－フェニル縮合環系中の原子のいずれか１個へ直接付着されていてもよい；
Ｙは、ＣまたはＮである；
Ｚは、ＣまたはＮである；および
Figure 0007157075000043
は、原子価が許す限り、単結合または二重結合である。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ４ａを包含する。ある態様において、Ｒ４ａは、水素である。ある態様において、Ｒ４ａは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４ａは、Ｆである。ある態様において、Ｒ４ａは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ４ａは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ４ａは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ４ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ４ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ４ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ４ａは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ４ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ４ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ４ａは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ４ａは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ４ａは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ４ａは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ４ａは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ４ａの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ４ａは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ４ｂを包含する。ある態様において、Ｒ４ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ４ｂは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４ｂは、Ｆである。ある態様において、Ｒ４ｂは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ４ｂは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ４ｂは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ４ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ４ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ４ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ４ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ４ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ４ｂは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ４ｂは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ４ｂは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ４ｂの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ４ｂは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、水素である。ある態様において、Ｒ４ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換Ｃ１～４アルキル、例として、Ｍｅ）、およびＲ４ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換Ｃ１～４アルキル、例として、Ｍｅ）である。
ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニル（例として、置換または非置換である、＝ＣＨ－（Ｃ０～５アルキル））を形成する。ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルを形成する。
ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、または置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニルを形成する。ある態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する。ある態様において、
Figure 0007157075000044
は、
Figure 0007157075000045
である。ある態様において、
Figure 0007157075000046
は、
Figure 0007157075000047
である。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ５ａを包含する。ある態様において、Ｒ５ａは、水素である。ある態様において、Ｒ５ａは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ５ａは、Ｆである。ある態様において、Ｒ５ａは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ５ａは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ５ａは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ５ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ５ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ５ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ５ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ５ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ１～３アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ５ａは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ５ａは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ５ａは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ５ａは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ５ａの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ５ａは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ５ｂを包含する。ある態様において、Ｒ５ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ５ｂは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ５ｂは、Ｆである。ある態様において、Ｒ５ｂは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ５ｂは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ５ｂは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ５ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ５ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ５ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ５ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ５ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ５ｂは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ５ｂは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ｂは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ５ｂの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ５ｂは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、水素である。ある態様において、Ｒ５ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換Ｃ１～４アルキル、例として、Ｍｅ）、およびＲ５ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、Ｅｔである。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニル（例として、置換または非置換の、＝ＣＨ－（Ｃ０～５アルキル））を形成する。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルを形成する。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、または置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニルを形成する。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する。ある態様において、
Figure 0007157075000048
は、
Figure 0007157075000049
である。ある態様において、
Figure 0007157075000050
は、
Figure 0007157075000051
である。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ６ａを包含する。ある態様において、Ｒ６ａは、水素である。ある態様において、Ｒ６ａは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ６ａは、Ｆである。ある態様において、Ｒ６ａは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ６ａは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ６ａは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ６ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ６ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ６ａは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ６ａは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ６ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ６ａは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ６ａは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ６ａは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ６ａは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ６ａは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ６ａは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ６ａは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。
ある態様において、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ６ａの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ６ａは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
式（Ｉ）は、置換基Ｒ６ｂを包含する。ある態様において、Ｒ６ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ６ｂは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ６ｂは、Ｆである。ある態様において、Ｒ６ｂは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ６ｂは、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ６ｂは、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ６ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ６ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ６ｂは、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ６ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ６ｂは、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ６ｂは、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ６ｂは、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリル。
ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ６ｂの分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または５０ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ６ｂは、炭素、水素、フッ素、塩素、および／または酸素の原子からなる。
ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素である。ある態様において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換Ｃ１～４アルキル、例として、Ｍｅ）、およびＲ６ｂは、水素である。ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、非置換Ｃ１～４アルキル、例として、Ｍｅ）である。
ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニル（例として、置換または非置換の、＝ＣＨ－（Ｃ０～５アルキル））を形成する。ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルを形成する。
ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換または非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、または置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニルを形成する。ある態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する。ある態様において、
Figure 0007157075000052
は、
Figure 0007157075000053
である。ある態様において、
Figure 0007157075000054
は、
Figure 0007157075000055
である。
ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの各々は、水素であり、ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂの各々は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの各々は、水素であり、ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂの各々は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの各々は、水素であり、ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂの各々は、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの各々は、水素であり、ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル（例として、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシル）を形成する。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの各々は、水素であり、ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル（例として、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、または置換もしくは非置換のピペラジニル）を形成する。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの５個のうち各々は、水素であり、および残存するＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、またはＲ６ｂのうち２個は、置換または非置換のＣ１～６アルキル（例として、置換または非置換のＣ１～４アルキル、例として、非置換Ｃ１～４アルキル）である。ある態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂの４個のうち各々は、水素であり、および残存するＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂのうち２個は、独立して、置換または非置換のＣ１～３アルキル（例として、置換または非置換のメチル、例として、Ｍｅ）であるか、あるいは、同じ炭素原子へ直接付着されている場合、結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）はまた、置換基Ｒ８も包含する。ある態様において、Ｒ８は、水素である。ある態様において、Ｒ８は、天然存在比を超える（より上の）重水素で富化されてはいない水素である。ある態様において、Ｒ８は、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。ある態様において、Ｒ８は、天然存在比を超える重水素で富化されている水素であり、ここでＲ８の重水素の存在量は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％である。ある態様において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ８は、Ｆである。ある態様において、Ｒ８は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ８は、ＢｒまたはＩである。ある態様において、Ｒ８は、－ＣＮである。ある態様において、Ｒ８は、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡである。ある態様において、Ｒ８は、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ８は、－ＯＲＡまたは－ＳＲＡであり、ここでＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、－Ｎ（ＲＡ）２である。ある態様において、Ｒ８は、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、水素ではない。ある態様において、Ｒ８は、－Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで各ＲＡは、独立して、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。
ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ８は、Ｅｔである。ある態様において、Ｒ８は、ＰｒまたはＢｕである。ある態様において、Ｒ８は、置換メチル（例として、フッ素化されたメチル、例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ８は、置換エチル（例として、フッ素化されたエチル、例として、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３）である。ある態様において、Ｒ８は、置換プロピルまたは置換ブチル（例として、フッ素化されたプロピルまたはフッ素化されたブチル）である。
ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ２～６アルケニルである。ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ２～４アルケニルである。ある態様において、Ｒ８は、置換もしくは非置換のビニル、または置換もしくは非置換のアリルである。
ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ２～６アルキニルである。ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ２～４アルキニルである。ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のエチニルである。
ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換の３～５員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ８は、置換または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ８は、非置換シクロプロピルである。ある態様において、Ｒ８は、置換もしくは非置換のシクロブチル、または置換もしくは非置換のシクロペンチルである。
ある態様において、ある態様において、Ｒ８の分子量は、１００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、７０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、５０ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または２５ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、Ｒ８は、炭素、水素、フッ素、および／または塩素の原子からなる。ある態様において、Ｒ８は、炭素、水素、および／またはフッ素の原子からなる。
式（Ｉ）において、ヘテロシクリルのどの場合も、独立して、複素環式の環系中、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む。式（Ｉ）において、ヘテロシクリルのどの場合も、複素環式の環系中、原子価が許す限り、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。式（Ｉ）において、ヘテロアリールのどの場合も、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む。式（Ｉ）において、ヘテロアリールのどの場合も、ヘテロアリール環系中、原子価が許す限り、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000056
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000057
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000058
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000059
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000060
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000061
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000062
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000063
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000064
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000065
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000066
で表されるか、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、化合物は、式：
Figure 0007157075000067
で表されるか、
またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中Ｒ８は任意に、天然存在比を超える重水素で富化されている水素である。
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000068
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000069
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを、さらに包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000070
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを、さらに包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物はさらに、式：
Figure 0007157075000071
で表されるいずれか1個の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物はさらに、式：
Figure 0007157075000072
Figure 0007157075000073
で表されるいずれか1個の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000074
Figure 0007157075000075
Figure 0007157075000076
で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグをさらに包含する。
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000077
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグをさらに包含する。
例示の式（Ｉ）で表される例示の化合物は、式：
Figure 0007157075000078
で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグをさらに包含する。
ある態様において、提供される化合物（本明細書に記載の化合物）は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。ある態様において、提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。ある態様において、提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、または水和物である。ある態様において、提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、または水和物である。ある態様において、提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩である。ある態様において、提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、提供される化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物（例として、ラセミ混合物）である。

ある態様において、提供される化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物（例として、ラセミ混合物）であり、ここで、混合物中の、
Figure 0007157075000079
が、
Figure 0007157075000080
であるところの、鏡像異性体およびジアステレオマーを合わせた量のモル含量(molar content)は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％である。ある態様において、提供される化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物であり、ここで、混合物中の、
Figure 0007157075000081
が、
Figure 0007157075000082
であるところの、鏡像異性体およびジアステレオマーを合わせた量のモル含量は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％である。ある態様において、提供される化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物であり、ここで、混合物中の１個の鏡像異性体またはジアステレオマーのモル含量は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％である。
ある態様において、塩、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグの形態ではない提供される化合物の分子量は、２，０００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１，５００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、１，０００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、８００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、６００ｇ／ｍｏｌよりも低いか、または４００ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、塩、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグの形態ではない提供される化合物の分子量は、８００ｇ／ｍｏｌよりも低い。ある態様において、塩、溶媒和物、水和物、共結晶、またはプロドラッグの形態ではない提供される化合物の分子量は、６００ｇ／ｍｏｌよりも低い。
ある態様において、提供される化合物は、キナーゼ、またはその突然変異体もしくはバリアントを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３を阻害する。ある態様において、提供される化合物は、例として本明細書に記載のアッセイにおいて測定されるとおり、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）を阻害する。ある態様において、提供される化合物は、３０μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、１０μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、３μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、１μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、０．３μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物は、０．１μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０にて、キナーゼを阻害する。ある態様において、提供される化合物（ＧＳＫ３－選択的インヒビター）は、ＧＳＫ３に対し、他のキナーゼと比較して、選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫ３βに対し、他のキナーゼと比較して、選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３αに対し、他のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３）と比較して、選択的である。ある態様において、提供される化合物（ＧＳＫ３－選択的インヒビター）は、ＧＳＫ３βと比較するとき、ＧＳＫ３αに選択的である（例として、ＧＳＫ３βと比較すると、ＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する）。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較するとき、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、または少なくとも１，０００倍の差で、ＧＳＫ３αに選択的である（例として、in vitroアッセイまたは本明細書に記載のアッセイ（例として、CaliperアッセイもしくはＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ）において）。例として、ＧＳＫ３αを阻害することにおける提供される化合物のＩＣ５０が、ＧＳＫβを阻害することにおける提供される化合物のＩＣ５０の３分の１と等しいとき、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較すると、ＧＳＫ３αに、３倍の差で選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較すると、少なくとも３倍(3-fold)の差で（３倍分(three times)）、ＧＳＫ３αに選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較すると、少なくとも４倍の差で（４倍分）、ＧＳＫ３αに選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較するとき、少なくとも５倍の差で（５倍分）、ＧＳＫ３αに選択的である。ある態様において、提供される化合物は、ＧＳＫ３βと比較するとき、少なくとも７倍の差で（７倍分）、ＧＳＫ３αに選択的である。
ある態様において、ＧＳＫ３α選択的インヒビターは、汎(pan)ＧＳＫ３インヒビター（非選択的ＧＳＫ３インヒビター）より有利である。ある態様において、非選択的ＧＳＫ３インヒビターは、別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３β）と比較するときＧＳＫ３αに、および／または別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３α）と比較するときＧＳＫ３βに、２倍未満、３倍未満、４倍未満、５倍未満、７倍未満、１０倍未満、２０倍未満、５０倍未満、または１００倍未満の選択性を示す。ある態様において、非選択的ＧＳＫ３インヒビターは、別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３β）と比較するときＧＳＫ３αに、および／または別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３α）と比較するときＧＳＫ３βに、３倍未満の選択性を示す。ある態様において、非選択的ＧＳＫ３インヒビターは、別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３β）と比較するときＧＳＫ３αに、および／または別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３α）と比較するときＧＳＫ３βに、４倍未満の選択性を示す。ある態様において、非選択的ＧＳＫ３インヒビターは、別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３β）と比較するときＧＳＫ３αに、および／または別のキナーゼ（例として、ＧＳＫ３α）と比較するときＧＳＫ３βに、５倍未満の選択性を示す。
化合物を調製する方法
別の側面において、提供されるのは、本明細書に記載の化合物を調製する方法である。ある態様において、調製の方法は、（ａ）式（Ａ）：
Figure 0007157075000083
で表される化合物またはその塩を、式（Ｂ）：
Figure 0007157075000084
で表される化合物またはその塩と反応させることを包含し、式中：
Ｒ９は、置換または非置換のＣ１～６アルキルである；
Ｒ１０は、水素または窒素保護基である；および
Ｒ１１は、水素または窒素保護基である；
ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも一方が、窒素保護基であるとき、反応のステップ（ａ）は、すべての窒素保護基を脱保護する条件の下で実施される。
ある態様において、Ｒ９は、置換または非置換のＣ１～４アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、＝ＣＨ２である。ある態様において、Ｒ９は、＝ＣＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ９は、＝ＣＨＣＨ２Ｆ、＝ＣＨＣＨＦ２、または＝ＣＨＣＦ３である。
ある態様において、Ｒ１０は、水素である。ある態様において、Ｒ１０は、窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｒ１０は、Ｂｏｃである。
ある態様において、Ｒ１１は、水素である。ある態様において、Ｒ１１は、窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｒ１１は、Ｂｏｃである。
ある態様において、Ｒ１０は、水素である；およびＲ１１は、窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｒ１０は、水素である；およびＲ１１は、Ｂｏｃである。
ある態様において、反応のステップ（ａ）は、酸性の条件の下で実施される。ある態様において、酸性の条件は、有機酸または無機酸（例として、２５ＣでのｐＫａが、－１０と５との間、－６と２との間、または－３と１との間である、有機酸または無機酸）の存在、任意に過剰量での存在を含む。ある態様において、酸性の条件は、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在、任意に過剰量での存在を含む。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、少なくとも２５Ｃ、少なくとも４０Ｃ、少なくとも７０Ｃ、少なくとも１００Ｃ、または少なくとも１５０Ｃの温度にて実施される。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、少なくとも１５０Ｃの温度にて実施される。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、４０Ｃ以下、７０Ｃ以下、１００Ｃ以下、１５０Ｃ以下、１６０Ｃ以下、または１７０Ｃ以下の温度にて実施される。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、１６０Ｃ以下の温度にて実施される。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、溶媒が実質的にない（例として、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％ない）状態で実施される。ある態様において、反応のステップ（ａ）は、マイクロ波照射の下で実施される。ある態様において、反応のステップは、本明細書に記載の条件の組み合わせの下で実施される。ある態様において、窒素保護基を脱保護する条件は、本明細書に記載の１以上の条件を含む。ある態様において、すべての窒素保護基を脱保護する条件は、酸性の条件を含む。
ある態様において、Ｒ８が天然存在比を超える重水素で富化されている水素である、本明細書に記載の化合物を調製する方法はさらに、
（ｂ）式（Ｃ）：
Figure 0007157075000085
で表される化合物またはその塩を、アルキルリチウムまたはフェニルリチウムと反応させること；ならびに、

（ｃ）ステップ（ｂ）の産物を重水素供給源と反応させること
を含む。
別の側面において、提供されるのは、本明細書に記載の化合物（ここでＲ８は、天然存在比を超える重水素で富化されている）を調製する方法であり、、方法は、
（ｂ）式（Ｃ）：
Figure 0007157075000086
で表される化合物またはその塩を、アルキルリチウムまたはフェニルリチウムと反応させること；ならびに
（ｃ）ステップ（ｂ）の産物を重水素配給源と反応させること
を含む。
ある態様において、アルキルリチウムまたはフェニルリチウムは、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ－ブチルリチウムである。ある態様において、アルキルリチウムまたはフェニルリチウムは、ｎ－ブチルリチウムである。ある態様において、アルキルリチウムまたはフェニルリチウムは、フェニルリチウムである。ある態様において、ステップ（ｂ）は、少なくとも－１００℃、少なくとも－８０℃、少なくとも－７０℃、または少なくとも－４０℃の温度にて実施される。ある態様において、ステップ（ｂ）は、－８０℃以下、－７０℃以下、－４０℃以下、または－２０℃以下の温度にて実施される。ある態様において、ステップ（ｂ）は、約－７８℃にて実施される。ある態様において、ステップ（ｂ）は、溶媒中で実施される。ある態様において、溶媒は、Ｅｔ２Ｏ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、またはシクロペンチルメチルエーテルである。ある態様において、溶媒は、ＴＨＦである。ある態様において、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、またはヘプタンである。ある態様において、溶媒は、トルエンである。
ある態様において、重水素供給源は、Ｄ２Ｏ、重水素臭化物、重水素塩化物、ＣＨ３ＯＤ、メタノール－ｄ４、ＣＨ３ＣＨ２ＯＤ、エタノール－ｄ６、またはイソプロパノール－ｄ８であるある態様において、重水素供給源は、メタノール－ｄ４である。ある態様において、ステップ（ｃ）は、少なくとも－１００℃、少なくとも－８０℃、少なくとも－７０℃、少なくとも－４０℃、少なくとも－２０℃、少なくとも０℃、少なくとも２０℃、または少なくとも２５℃の温度にて実施される。ある態様において、ステップ（ｃ）は、－８０℃以下、－７０℃以下、－４０℃以下、－２０℃以下、０℃以下、２０℃以下、２５℃以下、または４０℃以下の温度にて実施される。ある態様において、ステップ（ｃ）は、約－７８℃にて実施される。ある態様において、ステップ（ｃ）は、約－７８℃にて始まり、約２０℃にて終わる可変の温度にて実施される。ある態様において、ステップ（ｂ）および（ｃ）は、ワンポットで実施される。
医薬組成物および投与
本開示はまた、本明細書に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。本明細書に記載の医薬組成物は、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患などの疾患を処置することにおいて有用であってもよい。ある態様において、医薬組成物は、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、小児発作、知的障害、糖尿病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、自閉症、または精神障害）を処置するのに有用であってもよい。ある態様において、医薬組成物は、ＧＳＫ３βの異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害、ＰＴＳＤ、精神障害、糖尿病、または神経変性疾患）を処置するのに有用であってもよい。医薬組成物はまた、本明細書に記載の疾患を予防することにおいても有用であってもよい。医薬組成物はまた、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の活性を阻害することにおいても有用であってもよい。ある態様において、医薬組成物は、ＧＳＫ３αの活性を阻害すること（例として、ＧＳＫ３βと比較して、ＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害すること）において有用である。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供されている。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αを阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患を処置するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患を処置するのに有効な量である。
ある態様において、有効量は、予防的に有効な量である。ある態様において、有効量は、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患を予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患を予防するのに有効な量である。
薬学的に許容し得る賦形剤は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ヒビクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤(lubricants)等を、所望される具体的な剤形に適するように包含する。医薬組成物の薬剤(pharmaceutical compositions agents)の製剤化および／または製造における全般的な考察は、例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見出だされ得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の当該技術分野において知られているいずれの方法によっても調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本明細書に記載の化合物（「活性成分」）を担体および／または１以上の他の補助成分と結び付けること、および次いで、必要な場合および／または所望の場合、その産物を成形および／または包装して、所望される単回または複数回分の用量単位にするというステップを包含する。
医薬組成物は、バルクで、単回の単位用量として、および／または複数個の単回の単位用量として、調製、包装、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象へ投与されるであろう活性成分の投薬量、および／またはかかる投薬量の好都合な画分、例として、かかる投薬量の２分の１または３分の１などに等しい。
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加成分の、本開示の医薬組成物中の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、さらに組成物が投与されるはずのルートに応じて、変動するであろう。一例として、組成物は、活性成分を０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で含んでいてもよい。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、潤滑剤(lubricating agents)、および／または油を包含する。カカオ脂および座薬用ワックスなどの賦形剤、着色料、コーティング剤、甘味料、香料(flavoring)、ならびに芳香剤(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖(powdered sugar)、およびそれらの混合物を包含する。
例示の造粒剤および／または分散剤は、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ(clays)、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品(wood products)、天然の海綿体、カチイオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリカート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化(pregelatinized)デンプン（starch 1500）、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を包含する。
例示の表面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土(colloidal clays)（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）、およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を包含する。
例示の結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等々）、天然ガムおよび合成ガム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワール(panwar)ガム、ガティガム、インドオオバコ(isapol)種皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセタート、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を包含する。
例示の保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料(alcohol preservatives)、酸性保存料(acidic preservatives)、および他の保存料を包含する。
例示の抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を包含する。例示の抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
例示の抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
例示のアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
例示の酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。ある態様において、保存料は抗酸化剤である。ほかの態様において、保存料はキレート剤である。
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、アセタート緩衝溶液、フォスファート緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー(pyrogen-free)水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を包含する。
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽(malt)、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を包含する。
例示の天然油は、扁桃油、アンズ核油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロスグリ種子油、ボリジ油、ケード油、カモミール油、菜種油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバターの油(cocoa butter oil)、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、葡萄種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ果実油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、ヤシ種子油、ピーチ核油、落花生油、ケシ種子油、カボチャ種子油、セイヨウアブラナ油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、キダチハッカ油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバターの油(shea butter oil)、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、チャノキ油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油を包含する。例示の合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン(dimethicone)360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を包含する。
経口投与および非経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液状剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(oils)（例として、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などを含んでいてもよい。不活性な希釈剤の外、経口組成物は、補湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤などの佐剤を含んでもよい。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載の化合物は、Cremophor（商標）、アルコール、油類、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
注射用調製物(Injectable preparations)、例として、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁液は、知られている技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化され得る。滅菌された注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌された注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。採用され得る、許容し得るヒビクルおよび溶媒のなかには、水、リンゲル液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、従来採用されている。この目的のため、合成のモノ－またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の不揮発性油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物質(injectables)の調製において使用される。
注射用製剤は、例として、除菌フィルター(bacterial-retaining filter)を通した濾過によって、あるいは、使用に先立ち滅菌水もしくは他の滅菌された注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることがしばしば所望される。これは、水難溶性をもつ結晶材料またはアモルファス材料の液体懸濁液(liquid suspension)の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、ひいてはその溶解速度に応じるが、前記溶解速度は次に、結晶サイズおよび結晶形態に応じ得る。その代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ヒビクル(oil vehicle)に溶解または懸濁することによって達成される。
直腸投与または膣内投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬であるが、前記賦形剤または担体の例は、周囲温度にて固体であるが体温にて液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、かつ活性成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスである。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例として、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸着剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、およびこれらの混合物などの、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸薬のケースにおいては、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
同様のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、ゼラチンの軟カプセルおよび硬カプセル(soft and hard-filled gelatin capsules)中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは任意に、乳白剤を含んでいてもよく、それらが、腸管のある部分において、任意に遅れて(in a delayed manner)、活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に放出するという組成物からなり得る(can be of a composition that)。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。同様のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、ゼラチンの軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として採用され得る。
活性成分は、上に記されるとおりの１以上の賦形剤を用いるマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御型コーティング、および医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混和され得る。かかる剤形は、常道のとおり、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑剤および他の錠剤化補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸薬のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは任意に、乳白剤を含んでいてもよく、それらが、腸管のある部分において、任意に遅れて、活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に放出するという組成物からなり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
提供される化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体、および／または、要求され得るとおりのいずれか所望される保存料および／または緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、活性成分の体への制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する経皮パッチの使用を網羅する。かかる剤形は、例として、活性成分を適当な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製され得る。その代わりに、または加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または、活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散することのいずれかによって、制御され得る。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスは、短針型デバイス、たとえば、米国特許第4,886,499号；第5,190,521号；第5,328,483号；第5,527,288号；第4,270,537号；第5,015,235号；第5,141,496号；および第5,417,662号に記載されるものなどを包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の実効貫通長(effective penetration length)を限定するデバイス、たとえば、PCT刊行物第WO 99/34850号に記載されているもの、およびその機能的な均等物によって、投与され得る。液体ジェット式注射器(liquid jet injector)を介して、および／または角質層を貫きかつ真皮に達する噴射(jet)を生ずる針を介して、真皮へ液体ワクチンを送達するジェット注射デバイス(Jet injection devices)が好適である。ジェット注射デバイスは、例として、米国特許第5,480,381号；第5,599,302号；第5,334,144号；第5,993,412号；第5,649,912号；第5,569,189号；第5,704,911号；第5,383,851号；第5,893,397号；第5,466,220号；第5,339,163号；第5,312,335号；第5,503,627号；第5,064,413号；第5,520,639号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第4,940,460号；ならびにPCT刊行物第WO 97/37705号および第WO 97/13537号に記載されている。圧縮ガスを使用して、皮膚の外層を通して真皮まで、粉末形態のワクチンを加速させる、噴射式の粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりに、または加えて、従来のシリンジが、皮内投与の古典的なマントゥー法において使用され得る。
局所投与に好適な製剤は、液体および／または半液体の調製物、たとえば、塗布薬、ローション剤、水中油型および／または油中水型エマルション、たとえば、クリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁液を包含する。活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解度の限界と同程度に高いものであり得るものの、局所投与可能な製剤は、例として、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含んでいてもよい。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の追加成分の１以上をさらに含んでいてもよい。
提供される医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は好都合には、推進剤の流れが粉末剤を分散させるように向けられ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用する、および／または、自己推進溶媒／粉末の分配容器（密封容器中の低沸点の推進剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を使用する、投与のための乾燥粉末剤の形態である。かかる粉末剤は、粒子の少なくとも９８％（重量で）が、０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、かつ粒子の少なくとも９５％が（個数で）、７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。その代わりに、粒子の少なくとも９５％（重量で）が、１ナノメートルよりも大きい直径を有し、かつ粒子の少なくとも９０％（個数で）が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含していてもよく、好都合には、単位用量形態で提供される。
低沸点の推進剤は一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する、液体推進剤を包含する。一般に、推進剤は、組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成していてもよく、活性成分は、組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成していてもよい。推進剤は、液体の非イオン性および／または固体のアニオン性の界面活性剤、および／または（活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有してもよい）固体の希釈剤などの、追加成分をさらに含んでもよい。
経肺送達のために製剤化された医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる製剤は、活性成分を含み、任意に滅菌された、水性および／または希アルコール性の溶液および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、好都合に、いずれの噴霧化および／または霧化デバイスをも使用して投与されていてもよい。かかる製剤は、サッカリンナトリウムなどの香味剤(flavoring agent)、揮発油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存量を包含する、１以上の追加成分をさらに含んでいてもよい。この投与のルートによって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均直径を有していてもよい。
経肺送達に有用なものとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する粒の粗い(coarse)粉末剤である。かかる製剤は、鼻孔の近くに留められた粉末剤の容器からの鼻腔を通した迅速な吸入によって投与される。
鼻腔内投与のための製剤は、例として、少なくて約０．１％（ｗ／ｗ）から、多くて１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載の追加成分の１以上を含んでいてもよい。提供される医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例として、従来の方法を使用して作られた錠剤および／またはトローチ剤の形態であってもよく、例として、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有してもよく、その残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に、本明細書に記載の追加成分の１以上を含み得る。代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む、粉末剤、および／または、エアロゾル化および／または霧化された溶液および／または懸濁液を含んでいてもよい。粉末化、エアロゾル化、および／または霧化されたかかる製剤は、分散されるとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、本明細書に記載の追加成分の１以上をさらに含んでいてもよい。
提供される医薬組成物は、点眼投与のための製剤として、製剤化、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例として、点眼薬(eye drops)の形態であってもよく、例として、水性または油性の液体担体中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を包含する。かかる点眼薬はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加成分の他の１以上を含んでいてもよい。有用である他の点眼投与可能な製剤は、活性成分を、微結晶の形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを包含する。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内にあると見なされれる。
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けたものであるものの、かかる組成物は一般に、あらゆる動物への投与に好適であることが、当業者に理解されるであろう。医薬組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)は、ありふれた実験法でかかる改変を設計および／または実施し得る。
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の一様性のために、投薬量単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の１日の総使用量が、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうろうことは、理解されるであろう。いずれのの具体的な対象または生物にとって治療的に有効な特定の用量レベルは、治療されようとする疾患、障害、または状態、および障害の重症度；採用される特定の活性成分の活性；採用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食習慣(diet)；採用される特定の活性成分の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の活性成分との組み合わせでまたは同時に使用される薬物を包含する様々な因子；ならびに、医学の技術分野において周知されている同種の因子に応じてであろう。
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏、クリーム、および／または点滴薬による）、粘膜、経鼻、口腔、舌下を包含する、いずれのルートによっても；気管内点滴、気管支内点滴、および／または吸入によって；および／または、経口スプレー剤、鼻腔スプレー剤、および／またはエアロゾルとして投与され得る。具体的に言うと、考慮されるルートは、経口投与、静脈内投与（例として、全身的な静脈内注射）、血液および／またはリンパ液への供給を介する局部投与、および／または患部への直接投与である。一般に、投与の最も適切なルートは、薬剤の性質（例として、胃腸管の環境におけるその安定性）を包含する様々な因子、および／または対象の条件（例として、対象が経口投与を忍容できるかどうか）に応じるであろう。
有効量を獲得するために要求される化合物の正確な量は、例として、対象の種、年齢、および全般的な状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物（単数または複数）のアイデンティティー、投与の様式等に応じて、対象毎に変動するであろう。所望される投薬量は、１日３回、１日２回、１日に、２日毎に、３日毎に、１週毎に、２週毎に、３週毎に、または４週毎に１度送達され得る。ある態様において、所望される投薬量は、複数回の投与（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはこれより多くの投与）を使用して送達され得る。有効量は、単回用量（例として、単回経口用量）または複数回用量（例として、複数回経口用量）中に包含されていてもよい。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または組織もしくは細胞へ適用されるとき、複数回用量のいずれか２回の用量は、本明細書に記載の化合物を異なる量で包含するか、または実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または組織もしくは細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞へ適用する頻度は、１日に３投薬、１日に２投薬、１日に１投薬、２日毎に１投薬、３日毎に１投薬、１週毎に１投薬、２週毎に１投薬、３週毎に１投薬、または４週毎に１投薬である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞へ適用する頻度は、１日につき１投薬である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞へ適用する頻度は、１日につき２投薬である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞へ適用する頻度は、１日につき３投薬である。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または組織もしくは細胞へ適用されるとき、複数回用量の初回の投薬と最終回の投薬との間の期間は、１日、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織、もしくは細胞の生存期間である。ある態様において、複数回用量の初回の投薬と最終回の投薬との間の期間は、３カ月間、６カ月間、または１年間である。ある態様において、複数回用量の初回の投薬と最終回の投薬との間の期間は、対象、組織、または細胞の生存期間である。ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は独立して、本明細書に記載の化合物の０．１μｇと１μｇとの間、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間（両端含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、１ｍｇと３ｍｇとの間（両端含む）の本明細書に記載の化合物を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端含む）の本明細書に記載の化合物を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端含む）の本明細書に記載の化合物を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端含む）の本明細書に記載の化合物を包含する。
ある態様において、７０ｋｇの成人への１日１回以上の投与のための、化合物の有効量は、単位剤形につき、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含んでいてもよい。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、所望される治療効果を得るために、１日１回以上、１日につき対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇまで、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、または約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまで送達するのに充分な投薬量レベルにて投与されてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、１日につき１回以上、複数日間投与される。いくつかの態様において、投薬レジメンは、数日間、数週間、数カ月間、または数年間継続される。
本明細書に記載されるとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供する。例として、小児または青年へ投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人へ投与される量よりも低いかまたは同じであり得る。ある態様において、本明細書に記載の用量は、体重がおよそ７０ｋｇである成人への用量である。
化合物または医薬組成物は、１以上の追加の医薬品（例として、治療活性剤）との組み合わせで投与され得る。化合物または医薬組成物は、これらの有効性、効能、および／またはバイオアベイラビリティを改善する追加の治療活性剤、それらの代謝を低減および／または改変する追加の治療活性剤、それらの***を抑制する追加の治療活性剤、および／または体内のそれらの分布を改変する追加の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。採用される治療は、同じ障害に所望される効果を達成してもよく、および／または異なる効果を達成してもよい。
化合物または医薬組成物は、１以上の追加の治療活性剤と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールにて投与されることになるだろう。この組み合わせにおいて利用される追加の治療活性剤は、単一組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物中で個別に投与され得る。レジメンに採用される具体的な組み合わせは、提供される化合物と、追加の治療活性剤との相溶性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れることになるであろう。一般に、組み合わせにおいて利用される追加の治療活性剤は、それらが個々に利用されるレベルを超過しないレベルにて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低いであろう。
例示の追加の治療活性剤は、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗炎症剤、および鎮痛剤を包含する。治療活性剤は、薬物化合物（例として、米国食品医薬品局によって認可され、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されるとおりの化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質へ連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。
ある態様において、提供される化合物は、双極性障害および／またはうつ病（例として、リチウム抵抗性のうつ病）の治療における使用のための、追加の治療活性剤（例として、リチウムおよび／またはケタミン）と組み合わされる。リチウムは久しく、双極性障害および躁症候群(manic syndrome)のための治療の選択肢であったが、正確な作用機序を見定めることは困難であった（J. A. Quiroz, T. D. Gould and H. K. Manji, Mol. Interv., 2004, 4, 259）。リチウムは、様々な酵素の機能に影響を及ぼすことが知られており、これは、リチウムが、不可欠なマグネシウム結合部位に対して競合することに帰せられる効果である（W. J. Ryves and A. J. Harwood, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280, 720）。Ｌｉ＋の治療上効果的な用量（０．６～１．２ｍＭ 血漿レベル）は、そのＧＳＫ３のＩＣ５０（ＩＣ５０＝２ｍＭ）にまさに匹敵する（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2005, Volume 40, page 137）。
ある態様において、提供される化合物は、白血病（例として、ＡＭＬ（例として、ＡＰＭＬ））の処置における使用のための、追加の治療活性剤（例として、全トランス型レチノイン酸）と組み合わされる。ある態様において、提供される化合物と追加の治療活性剤との組み合わせは、神経学的疾患、精神障害（例として、双極性障害またはうつ病（例として、リチウム抵抗性のうつ病））、代謝障害（例として、糖尿病）、および／または癌（例として、ＡＭＬ）の処置において相乗効果を示す。
また本発明によって網羅されるのには、キット（例として、医薬パック(pharmaceutical packs)）もある。ある態様において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物、および化合物または医薬組成物を使用するための指示を含む。化合物または医薬組成物は、第１の容器（例として、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、ディスペンサーパッケージ(dispenser package)、チューブ、吸入器、および／または他の好適な容器）中に包含されていてもよい。いくつかの態様において、キットはさらに、賦形剤（例として、化合物または医薬組成物の希釈または懸濁のための賦形剤）を含む第２の容器を包含する。いくつかの態様において、第１の容器中に提供される化合物または医薬組成物、および第２の容器中に提供される賦形剤は、組み合わされることで、１つの単位剤形を形成する。
ある態様において、キットは、疾患（例として、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患）を処置することにおいて有用である。ある態様において、キットは、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、小児発作、知的障害、糖尿病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、自閉症、または精神障害）を処置することにおいて有用である。ある態様において、キットは、ＧＳＫ３βの異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害、ＰＴＳＤ、精神障害、糖尿病、または神経変性疾患）を処置することにおいて有用である。ある態様において、キットは、本明細書に記載の疾患を予防することにおいて有用である。キットはまた、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の活性を阻害することにおいても有用であってもよい。ある態様において、キットは、ＧＳＫ３αの活性を阻害すること（例として、ＧＳＫ３βと比較して、ＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害すること）において有用である。
ある態様において、指示は、本明細書に記載の疾患の処置または予防を必要とする対象へ化合物または医薬組成物を投与するためのものである。ある態様において、指示は、細胞または組織を、化合物または医薬組成物に接触させるためのものである。キットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報も包含していてもよい。ある態様において、キット中に包含される情報は、処方情報である。キットは、本明細書に記載の１以上の追加の薬剤（例として、追加の医薬品）を別個の組成物として包含していてもよい。
使用および処置の方法
別の側面において、本明細書に提供されるのは、ＧＳＫ３の活性の阻害を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与すること含み、ここで有効量は、ＧＳＫ３の活性を阻害するのに有効である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、細胞または組織においてＧＳＫ３の活性を阻害する方法であって、方法は、細胞または組織を、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物に接触させることを含み、ここで有効量は、ＧＳＫ３の活性を阻害するのに有効である。
ある態様において、本明細書に記載の対象は、動物である。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの、飼い慣らされた(domesticated)動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの、コンパニオン動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ヒツジ、またはヤギなどの、家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長目の動物などの、研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの、非ヒトトランスジェニック動物である。
ある態様において、細胞または組織は、in vitroである。ある態様において、細胞または組織は、in vivoである。
ある態様において、ＧＳＫ３は、ＧＳＫ３αである。ある態様において、ＧＳＫ３は、ＧＳＫ３βである。
ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３の活性を阻害することにおいて、少なくとも３倍分（３倍）、少なくとも４倍分（４倍）、少なくとも５倍分（５倍）、少なくとも７倍分（７倍）、少なくとも１０倍分（１０倍）、少なくとも３０倍分（３０倍）、少なくとも１００倍分（１００倍）、または少なくとも１０００倍分（１０００倍）別のキナーゼより有効である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの活性を阻害することにおいて、少なくとも３倍分（３倍）ＧＳＫ３βより有効である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの活性を阻害することにおいて、少なくとも４倍分（４倍）ＧＳＫ３βより有効である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの活性を阻害することにおいて、少なくとも５倍分（５倍）ＧＳＫ３βより有効である。ある態様において、有効量は、ＧＳＫ３αの活性を阻害することにおいて、少なくとも７倍分（７倍）ＧＳＫ３βより有効である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含み、ここで有効量は、疾患を処置するのに有効である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患の予防を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含み、ここで有効量は、疾患を予防するのに有効である。
ある態様において、疾患は、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の異常な活性に関連する疾患である。ある態様において、疾患は、ＧＳＫ３αの異常な活性に関連する疾患（例として、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、小児発作、知的障害、糖尿病（例として、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、急性前骨髄性白血病）、自閉症、または精神障害（例として、統合失調症））である。ある態様において、疾患は、ＧＳＫ３βの異常な活性に関連する疾患（例として、気分障害（例として、大うつ病性障害、臨床的うつ病、大うつ病、または双極性障害）、ＰＴＳＤ、精神障害（例として、統合失調症）、糖尿病（Ｉ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病）、または神経変性疾患（例として、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））である。ある態様において、有効量はさらに、キナーゼ（例として、ＧＳＫ３）の活性を阻害するのに有効である。ある態様において、有効量はさらに、ＧＳＫ３αの活性を阻害するのに有効である。ある態様において、有効量はさらに、ＧＳＫ３βの活性を阻害するのに有効である。
ある態様において、疾患は、脆弱Ｘ症候群である。ある態様において、疾患は、ＡＤＨＤである。ある態様において、疾患は、小児発作である。ある態様において、疾患は、知的障害である。ある態様において、疾患は、糖尿病である。ある態様において、疾患は、Ｉ型糖尿病である。ある態様において、疾患は、ＩＩ型糖尿病である。ある態様において、疾患は、ＡＭＬである。ある態様において、疾患は、急性前骨髄性白血病である。ある態様において、疾患は、自閉症である。ある態様において、疾患は、精神障害である。ある態様において、疾患は、統合失調症である。
ある態様において、疾患は、気分障害である。ある態様において、疾患は、大うつ病性障害、臨床的うつ病、または大うつ病である。ある態様において、疾患は、双極性障害である。ある態様において、疾患は、神経学的疾患または神経変性疾患である。ある態様において、疾患は、アルツハイマー病である。ある態様において、疾患は、前頭側頭型認知症である。ある対象において、疾患は、ＡＬＳである。
ＧＳＫ３インヒビターは、米国特許出願刊行物US2014/0107141およびUS2016/0375006、ならびに2016年11月3日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N.62/417,110において報告されており、これらの各々は参照によって本明細書に組み込まれる。セリン／トレオニンキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ－３（ＧＳＫ３）は、インスリンシグナリングおよびグリコーゲン合成、神経栄養因子シグナリング、Ｗｎｔシグナリング、神経伝達物質シグナリング、および微小管動態を包含する数種の細胞経路のための知られている支配的な調節因子である（Forde, et al. Cell Mol Life Sci, 2007, 64(15):1930-44；Phiel, et al. Nature, 2003, 423(6938):435-9；Beaulieu, et al. Trends Pharmacol Sci, 2007, 28(4):166-72）。その結果として、この酵素は、代謝、転写、発達、細胞生存、およびニューロン機能において重大な役割を有し、ならびに神経学的疾患（例として、アルツハイマー病）、精神障害（例として、双極性障害）、非インスリン依存性糖尿病、心肥大、およびがんを包含する複数のヒト障害に関わってきた（Gould, TD, et al. Curr Drug Targets, 2006, 7(11):1399-409；Matsuda, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008， 105(52):20900-5；Biechele, et al. Methods Mol Biol, 2008, 468:99-110；Woodgett, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2003, 3(4):28１～90；Manoukian, et al. Adv Cancer Res, 2002, 84:203-29）。例として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄性細胞分化における遮断を包含する、複数の細胞異常によって特徴付けられるがんである。ならびに、ＡＭＬの患者の大多数に対する現在の治療は、高用量の細胞傷害性化学治療を利用する一方、処置に最も成功したＡＭＬのサブタイプの急性前骨髄性白血病は、全トランス型レチノイン酸分化治療を低用量の細胞傷害性治療と組み合わせたものである（Ades L, Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Solary E, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience. Blood. 115:1690-1696）。ＡＭＬ分化の新しい標的を同定するために、２つの独立した小分子ライブラリスクリーニングおよびｓｈＲＮＡスクリーニングが、実施された。グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３α（ＧＳＫ３α）は、これら３つのスクリーニングの共通集合での標的として浮かび上がった（Banerji V, Frumm SM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, Hahn CK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tolliday N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3 alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947）。ＧＳＫ３のアルファ特異的な喪失が、ＡＭＬにおいて分化を誘導することが、形態学的変化、骨髄成熟と一致する細胞表面マーカーの発現、および骨髄成熟と一致する遺伝子発現プログラムの誘導を包含する複数の測定によって、実証された。ＧＳＫ３αに特異的な抑制はまた、in vitroでの低下した成長および増殖、アポトーシスの誘導、メチルセルロース中のコロニー形成の喪失、ならびにin vivoでの抗ＡＭＬ活性にも繋がる。重要なことに、ＡＭＬにおけるＧＳＫ３αの選択的阻害は、β－カテニンの安定化には繋がらない。β－カテニンが、ＡＭＬ幹細胞数(AML stem cell population)を増進させる(promotes)ことから、β－カテニンの安定化は、ＡＭＬ治療においては望ましくない（Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA. The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327:1650-1653）。文献の大半が、ＡＭＬにおける汎ＧＳＫ３阻害の役割に注目する一方、この疾患において選択的ＧＳＫ３αインヒビターが果たす役割を支持するデータもあった（Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML. Glycogen synthase kinase 3 in MLL leukaemia maintenance and targeted therapy. Nature. 2008;455:1205-1209；Wang Z, Iwasaki M, Ficara F, Lin C, Matheny C, Wong SH, Smith KS, Cleary ML. GSK-3 promotes conditional association of CREB and its coactivators with MEIS1 to facilitate HOX-mediated transcription and oncogenesis. Cancer Cell. 2010;17:597-608）。その上、がんにおいて、ＧＳＫ３αを不安定にさせる(perturbing)役割がより広いことを示唆する文献が増えている（Piazza F, Manni S, Tubi LQ, Montini B, Pavan L, Colpo A, Gnoato M, Cabrelle A, Adami F, Zambello R, Trentin L, Gurrieri C, Semenzato G. Glycogen Synthase Kinase-3 regulates multiple myeloma cell growth and bortezomib-induced cell death. BMC Cancer. 2010;10:526；Bang D, Wilson W, Ryan M, Yeh JJ, Baldwin AS. GSK-3 alpha promotes oncogenic KRAS function in pancreatic cancer via TAK1-TAB stabilization and regulation of noncanonical NF-kappaB. Cancer discovery. 2013;3:690-703）。
リチウムは、ＧＳＫ３キナーゼ活性を、マグネシウムとの競合を介して直接的に、およびＧＳＫ３の阻害的リン酸化を増大することによって間接的に、阻害することが示されている（Beaulieu et al., 2004, 2008；Chalecka-Franaszek and Chuang, 1999；De Sarno et al., 2002；Klein and Melton, 1996）。さらにまた、ＧＳＫ３αヌルまたはＧＳＫ３βハプロ不全のマウスは、異常な挙動を軽減させるというリチウムの効果を模写する(phenocopy)（Beaulieu et al., 2004；Kaidanovich-Beilin et al., 2009；O’Brien et al., 2004）。逆に、ＧＳＫ３βを過剰発現するマウス、またはＧＳＫ３α（Ｓｅｒ２１）およびＧＳＫ３β（Ｓｅｒ９）の阻害的リン酸化を防止する突然変異を持つマウスは、ＧＳＫ３α（Ｓｅｒ２１）およびＧＳＫ３β（Ｓｅｒ９）をリン酸化して不活性化するＡＫＴ１が標的破壊されたマウスがするように、精神科的症状をモデル化する挙動を呈する（Emamian et al., 2004；Lai et al., 2006；Polter et al., 2010；Prickaerts et al., 2006）。
Panらは、ＧＳＫ３インヒビターが、リチウムに感受性のないモデルにおいて効果的であることを示した（Pan et al., Neuropsychopharmacology, 2011, 36(7): 1397-411）。したがって、ＧＳＫ３インヒビターは、リチウム耐性の双極性の患者において効果的であり得る。
ＡＫＴ／ＧＳＫ３シグナリングは、患者の生化学的および遺伝子的な関連研究を通して、神経精神障害の病態生理に関わっている（Emamian et al., 2004；Tan et al., 2008；Thiselton et al., 2008）。リチウムに加えて、抗うつ剤、抗精神病薬、および他の気分安定剤はまた、ＧＳＫ３活性をもモジュレ―トし（Beaulieu et al., 2009)、さらに精神病(psychiatric illness)への関与を支持する。ＧＳＫ３の様々な薬理学的プローブは、in vivoでの挙動の調節に、ＧＳＫ３キナーゼ活性を関わらせるために使用されている（Beaulieu et al., 2007a；Gould et al., 2004）。
Beurelら（Mol.Psych., 2011）において、ＧＳＫ３阻害を除去することは、ケタミンによる抗うつ剤処置のモデルに対して感受性がないことを実証した。加えて、近年、ＧＳＫ３を阻害することは、脆弱Ｘ症候群のモデルにおいて有効であることが示された（Franklin et al., Biol. Psychiatry. 2013 Sep. 13, Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors Reverse Dificits in Long-term Potentiation and Cognition in Fragile X Mice）。よって、ＧＳＫ３を阻害することは、精神病(mental illnesses)および気分障害を処置するという多角的な適応に繋がり得る。
神経発生、神経発達の調節において、および神経可塑性においてＧＳＫ３シグナリングが重大な役割を果たす重大な証拠が存在する。ＧＳＫ３の機能は、双極性障害患者を処置する気分安定剤、および統合失調症を処置するための抗精神病薬の両方によってモジュレートされる。異常なＧＳＫ３シグナリングはさらに、統合失調症関連遺伝子ＤＩＳＣ１によるＧＳＫ３の阻害のための役割を実証する、神経精神障害の原因論に関わっている（Mao Y, et al. Cell 2009, 136(6):1017-1031）。結果的に、ＧＳＫ３シグナリングを阻害する小分子は、双極性障害および他の神経精神障害の病態生理におけるＷｎｔ／ＧＳＫ３シグナリングの役割を探るための有益なツール化合物として、およびヒト神経発生をモジュレ―トするための治療薬としてもまた、有用である。
Dobleらは、以下を開示する
ＧＳＫ－３αおよびＧＳＫ－３βが等しく、低レベルのβ－カテニンを維持することが可能であり、４個のアレルのうち３個の不活性化または４個すべての完全な喪失の際にしか、Ｗｎｔシグナリングタンパク質およびβ－カテニンレベルに対して、目に見えるような影響を何も及ぼさない。これは、アルツハイマー病などの、ＧＳＫ－３活性上昇が有害である疾病において、臨床的に関連性がある。。。。
その上、Hooperら（J.Neurochem., 2008, 104(6):1433-9）は、以下を開示する
［アルツハイマー病（ＡＤ）］の様々な細胞培養物、無脊椎動物モデルおよび哺乳動物モデルにおいて、ＧＳＫ３活性を増大することは、タウの過剰リン酸化、増大されたＡβ生成、ならびに神経変性に付随される学習および記憶の欠如に繋がる。最も重要なことに、ＧＳＫ３活性を阻害することは、入手可能なＡＤの最良モデルにおいて、突然変異したＡＰＰおよびタウの過剰発現の病理学的効果のいくつかを無効にする。。。。我々の「ＡＤのＧＳＫ仮説」は、十分に確立された「ＡＤのアミロイドカスケード仮説」を統合および拡張することで、知られている重要な(key)分子事象を組み込み、記憶障害(memory impairment)および炎症などのアウトカムとこれらを連結する。正しいとすると、そのときこの仮説は、を、ＡＤに対する新規処置ストラテジーとしてのＧＳＫ３インヒビターに、強く関わることになる。
さらにまた、Leiら（International Journal of Altzheimer’s Diesases, Volume 2011, Article ID 189246）は、「ＧＳＫ－３の阻害が、［アルツハイマー病（ＡＤ）]に対する強力な標的であり得る」が、なぜならそれが、［β－アミロイド（Ａβ）］およびタウの両方に対して調節効果を有するからであることを開示する。同様に、ＧＳＫ－３阻害は、α－シヌクレインと相互作用し、［パーキンソン病（ＰＤ）］の病因に影響を及ぼし得る。さらにまた、Kohら（Exp. Neurol., 2007, 205(2):336-46）は、「ＧＳＫ－３が［筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）］の病原性機序において重要な役割を果たすこと、およびＧＳＫ－３の阻害が、ＡＬＳに対する強力な治療候補となり得ること」を開示する。さらにまた、Wangら（BMC Infectious Diseases, 2010, 10:86）は、「タウ、ｐ－タウ（Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒ４０４、およびＳｅｒ２０２／Ｔｈｒ２０５）、ＧＳＫ３β、およびＣＤＫ５に変更を加えることが、[伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）]の病因における中間事象または結果として生じる事象のいずれかであったこと、ならびにそれらの生物活性タンパク質とプリオン病の病因との強力な連鎖(linkage)を提案した」ことを開示する。
ＧＳＫ３インヒビターは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置することに有用であり得ることが報告されている。例として、Dahlhoff et al., Neuroscience, 2010, 169(3):1216-26を参照。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の疾患の病態生理において、キナーゼシグナリング、例として、ＧＳＫ３シグナリングの役割を調査するためのプローブ化合物として有用である。別の側面において、本明細書に提供されるのは、例として様々な障害（例として、双極性障害および他の精神障害）の病態生理において、キナーゼシグナリング（例として、ＧＳＫ３シグナリング）の役割を探る方法であり、方法は、キナーゼを本明細書に記載の化合物に接触させることを含む。ある態様において、キナーゼシグナリングの役割を探る方法は、キナーゼを化合物に接触させることに先立ちおよび／またはその後で、バイオマーカーを決定することをさらに含む。
ある態様において、提供される化合物は、幹細胞誘導を探るためのツールとして有用である。別の側面において、本明細書に提供されるのは、幹細胞誘導を探る方法であり、方法は、幹細胞を本明細書に記載の化合物に接触させることを含む。ある態様において、幹細胞誘導を探る方法はさらに、幹細胞を化合物に接触させることに先立ちおよび／またはその後に、バイオマーカーを決定することを含む。
ある態様において、提供される化合物は、ヒトおよび齧歯動物の神経前駆細胞を用いるin vitroでの研究および／またはin vivoでの研究の両方において、ＧＳＫ／Ｗｎｔ分子経路を探るためのツールとして有用である。Ｗｎｔ／ＧＳＫ３シグナリングは、哺乳動物の神経発生および神経発達を調節することにおいて重要な役割を果たすことが示された（Chen, et al. J Neurochem. 2000, 75(4):1729-34；Wexler, et al. Mol Psychiatry. 2008, 13(3):285-92)。ある態様において、化合物は、タウのリン酸化を減少させる効果を探るためのツールとして有用である。異常なタウのリン酸化は、ＧＳＫ３部位での前記リン酸化を包含するが、アルツハイマー病および原発性の(primary)タウオパチー（例として、進行性核上性麻痺および他の前頭側頭型認知症）を包含する数多のヒトの神経変性障害の病態生理に関わっている（Lee, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011, 1(1):a006437；Hooper, et al. J Neurochem. 2008, 104(6):1433-9）。よって、選択的ＧＳＫ３のインヒビターを用いてタウのリン酸化を減少させることは、疾患発症機序への洞察を提供し得、疾患症状を回復に向かわせる方法を提供し得る。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、神経精神障害の患者からの誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来の神経前駆細胞（ｉＰＳＣ－ＮＰＣ）の、ＧＳＫ３モジュレーターへの応答において、かかる障害のない患者に比べて、差異があるかどうかを査定するツールとして有用である。例として、双極性障害、統合失調症、および／または脆弱Ｘ症候群の患者から開発されたｉＰＳＣモデルの一団が使用されてもよい；かかる障害がＧＳＫ３シグナリングの調節不全に関するということの証拠は存在する。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、選択的ＧＳＫ３阻害が、ヒト／マウスＤＩＳＣ１における（たとえば、胎仔および成体マウスにおけるin vivoでの神経発生のアッセイにおける）遺伝的バリエーションによって引き起こされる欠如をレスキューし得る。神経精神障害の病理生理におけるＤＩＳＣ１／ＧＳＫ３シグナリングの役割（Mao, et al. Cell. 2009, 136(6):1017-1031）は、進行中の研究領域である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、対象において神経発生を探る方法であり、方法は、本明細書に記載の化合物を対象へ投与することを含む。ある態様において、対象において神経発生を探る方法は、化合物を対象へ投与することに先立ちおよび／またはその後に、バイオマーカーを決定することをさらに含む。ある態様において、対象は、神経変性疾患と診断された対象である。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、出生後および／または成体の神経発生をモジュレートし、双極性障害、大うつ病、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を包含する、複数の精神神経障害および神経変性障害に対する治療手段を提供する。
用語「神経学的疾患」は、構成要素として、中枢または末梢の神経系の機能不全を有する疾病を指す。神経学的疾患は、発生異常および機能異常、疾患、遺伝子の欠陥、傷害、または毒素に起因する、神経系の構造または機能の撹乱を引き起こし得る。これらの障害は、中枢神経系（例として、脳、脳幹、および小脳）、末梢神経系（例として、脳神経、脊髄神経、ならびに交感神経系および副交感神経系）、および／または自立神経系（例として、不随意運動を調節し、かつ交感神経系および副交感神経系に分けられる神経系の一部）に影響を及ぼし得る。結果的に、神経変性疾患は、神経学的疾患の一例である。
用語「神経変性疾患」は、認知および／または運動の機能障害および／または無能を引き起こす、神経細胞または神経細胞支持細胞の喪失によって特徴付けられる疾病を指す。結果的に、この用語は、新しいニューロンの生成を刺激する薬剤によって後退、抑止、管理、処置、改善、または消滅が可能ないずれの疾患または障害を指す。神経変性疾患の例は、（ｉ）慢性神経変性疾患、たとえば、家族性および孤発性筋萎縮性側索硬化症（夫々ＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および孤発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および孤発性アルツハイマー病、脆弱Ｘ症候群、多発性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質歯状核黒質変性症、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、線条体黒質(strionigral)変性症、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症、ジル・ド・ラ・トゥレット障害、ハラーフォルデン・シュパッツ病、パンチドランカー、ＡＩＤＳ認知症、加齢性の認知症、加齢性記憶障害、およびアミロイドーシス関連神経変性疾患、例えば、伝達性海綿状脳症に関連するプリオンタンパク質（ＰｒＰ）によって引き起こされるもの（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピー、およびクル）、および過剰なシスタチンＣ蓄積によって引き起こされるもの（遺伝性シスタチンＣアンギオパチー）；ならびに（ｉｉ）急性神経変性疾患、たとえば、外傷性脳損傷（例として、外科手術に関する脳傷害）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー脳症、ギラン・バレー症候群、リソソーム蓄積症、例えばリポフスチン症、アルパース病、ＣＮＳ変性の結果としての眩暈；例として、青斑核および小脳中のニューロンの変性を包含する、常習的なアルコールまたは薬物の乱用によって生ずる病態；認知および運動の機能障害に繋がる小脳ニューロンおよび大脳皮質ニューロンの変性を包含する、老化によって生ずる病態；ならびに運動機能障害に繋がる大脳基底核ニューロンの変性を包含する、常習的なアンフェタミン乱用によって生ずる病態；局所性外傷（脳卒中、局所性虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖症、低血糖症、または直接的な外傷など）に起因する病変；治療薬および処置の良くない副作用として生ずる病態（例として、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストの抗けいれん薬投薬に応答する、帯状および嗅内皮質ニューロンの変性）、およびウェルニッケ・コルサコフ系の認知症を包含する。感覚ニューロンに影響を及ぼす神経変性疾患は、フリードライヒ運動失調症および網膜神経変性症を包含する。他の神経変性疾患は、脊髄傷害に関連する神経傷害または外傷を包含する。大脳辺縁系および大脳皮質系の神経変性疾患は、脳アミロイドーシス、ピック病、およびレット症候群を包含する。上記の例は、網羅的であることを意図しておらず、用語「神経変性疾患」の説明として役立たせただけである。
アルツハイマー病は、認知的および非認知的な精神症状によって特徴付けられる変性脳障害である。精神症状は、アルツハイマー病において、罹患者のおよそ５０パーセントに存在する精神病（幻覚および妄想）が共通する。統合失調症と同様に、陽性の精神病症状は、アルツハイマー病において共通する。妄想は、典型的には、幻覚よりも頻繁に生ずる。アルツハイマー病患者はまた、諦め、アパシー、低下した情動反応性、決断力の喪失、および減退した自発性などの陰性症状も呈し得る。実に、統合失調症の精神病を緩和するために使用される抗精神病化合物はまた、アルツハイマー病患者の精神病を緩和することにおいても有用である。用語「認知症」は、知覚または意識の低下がない認知機能および知的機能の喪失を指す。認知症は、典型的には、失見当識、悪化した記憶、判断、および知能、ならびに浅はかで不安定な感情によって特徴付けられる。
脆弱Ｘ症候群、またはマーティン・ベル症候群は、一連の特徴的な身体上、知能上、情動上、および挙動上の特色をもたらす遺伝子性の症候群であって、それらの兆候は重度から軽度に及ぶ。前記症候群は、Ｘ染色体上の単一のトリヌクレオチド遺伝子配列（ＣＧＧ）の拡大に関連しており、正常な神経発生に要されるＦＭＲＰタンパク質を発現しなくなってしまう。脆弱Ｘ症候群には４つの一般に受け入れられている形態があり、これらは、ＦＭＲ１遺伝子の繰返しＣＧＧ配列の長さに関する；正常（２９～３１個のＣＧＧリピート）、前突然変異（５５～２００個のＣＧＧリピート）、完全突然変異（２００個超のＣＧＧリピート）、および中間またはグレーゾーンのアレル（４０～６０個のリピート）。通常、ＦＭＲ１遺伝子は、ＣＧＧコドンの６～５５個の繰返し（トリヌクレオチドリピート）を含有する。脆弱Ｘ症候群の人々においては、ＦＭＲ１アレルが、このコドンの２３０個を上回る繰返しを有する。ＣＧＧリピートコドンのかかる程度までの拡大は、ＤＮＡのその位置のメチル化をもたらし、ＦＭＲ１タンパク質の発現を効果的にサイレンシングする。染色体バンドＸｑ２７．３におけるＦＭＲ１遺伝子座のこのメチル化は、Ｘ染色体の収縮をもたらすと考えられており、これは、顕微鏡下にあるその点にて「脆弱」に見え、前記症候群にその名称をえたた現象である。ＦＭＲ１遺伝子の突然変異は、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質ＦＭＲＰの転写のサイレンシングに繋がる。正常な個体において、ＦＭＲＰは、ｍＲＮＡのかなりの数を調節していると考えられている：ＦＭＲＰは、学習および記憶において重要な役割を果たしており、また軸索の発達、シナプスの形成、ならびに神経回路の配線および発達にも関与しているように見える。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）はまた、ルー・ゲーリッグ病とも呼ばれ、進行性で致死性の神経学的疾患である。ＡＬＳは、随意運動を制御する脳および脊髄の特定の神経細胞が、次第に変性して、それらの制御下にある筋肉を弱体化および減少させるときに起こり、麻痺状態に繋がる。目下、ＡＬＳには解決策(cure)が存在しない；また、前記障害を予防するか、またはその進行を後退させる、実績のある治療も存在しない。
本明細書に記載の化合物は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するのに有用であり得る。ＳＭＡは、運動ニューロンの喪失および進行性の筋消耗によって特徴付けられる神経筋障害である。ＳＭＡは、すべての真核細胞において広く発現されかつ運動ニューロンの生存にとって必要なタンパク質であるＳＭＮをコードする、ＳＭＮ１遺伝子における遺伝的欠陥によって引き起こされ得る。より低レベルのＳＭＮは、脊髄の前角における神経細胞の機能の喪失、およびこれに続き、系全体の筋消耗（萎縮）をもたらす。ＧＳＫ３の阻害は、β－カテニン、c-Jun、および環状ＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの、その下流の構成素の活性化をもたらし得、このことは、その結果として、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの神経栄養の因子のＴｃｆ／Ｌｅｆ遺伝子転写およびＣＲＥＢ誘導遺伝子転写を上方調節することが報告されている（Gould et al.， Neuropsychopharmacology, 2005, 30, 1223-1237；Tanis et al., Ann.Med., 2007, 39, 531-544）。ＢＤＮＦは、既存のニューロンの生存を後押しするのに役立ち得、神経発生を促進し得る（Chuang et al., Front. Mol. Neurosci., 2011, 4, 1-12）。ＧＳＫ３インヒビターBIP-135（
Figure 0007157075000087
 )

が、ＳＭＡのトランスジェニックΔ７ ＳＭＡ ＫＯマウスモデルにおいて試験され、マウス生存期間の中央値を引き延ばすことが見出された（Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11)。加えて、BIP-135は、ウェスタンブロットによって決定されたとおり、ＳＭＡ患者由来の線維芽細胞におけるＳＭＮタンパク質レベルを上昇させたことが示され、細胞をベースとした、酸化ストレス誘導性神経変性のＳＭＡ関連モデルにおいて、神経を保護する作用があった(neuroprotective)（Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11)。
パーキンソン病は、筋肉が硬直および鈍重になる随意運動の撹乱である。前記疾患の症状は、震えまたは振戦を生ずる一連の筋肉の困難かつ制御不能な周期的痙攣を包含する。前記疾患は、脳中の、具体的に言うと、脳幹中の前シナプスドーパミン作動性ニューロンの変性によって引き起こされる。変性の結果として、化学伝達物質ドーパミンの不適切な放出が神経活動中に起こる。目下、パーキンソン病は、数種の化合物および組み合わせによって処置されている。レボドパ（Ｌ－ドーパ）は、脳中のドーパミンに変換されるが、しばしば筋肉の制御を回復するために与えられる。ペリンドプリルは、血液脳関門を横切るＡＣＥインヒビターであり、Ｌ－ドーパに対する患者の運動反応を改善するために使用される。カルビドパは、脳に達するまでにＬ－ドーパからドーパミンへの変換を遅らせるため、Ｌ－ドーパとともに投与され、これはまた、Ｌ－ドーパの副作用も減らす。パーキンソン病処置に使用される他の薬物は、ドーパミン模倣薬ミラペックス(Mirapex)（プラミペキソール二塩酸塩）およびレキップ(Requip)（ロピニロール塩酸塩）、ならびにTasmar（トルカポン）（脳に達する前に、レボドパを分解する原因となる鍵酵素を遮断する、ＣＯＭＴインヒビター）を包含する。
用語「精神障害」は、脳の機能および認知プロセスまたは挙動に関する疾病または障害を指す。精神障害はさらに、心的能力に影響を及ぼす神経学的な撹乱の型に基づいて分類され得る。精神障害は、主として、苦悩または機能低下（例として、認知症または老衰などによる精神機能の低下）のいずれかを生じる思考、感情、情動、および／または挙動の異常性に現れるものである。用語「精神障害」は、結果的に、ときには、用語「精神障害」または用語「精神病」と交換可能に使用される。
精神障害はしばしば、個体に生ずる、正常な発達または文化の一環としては予想されない苦悩または無能を引き起こすと考えられる心理パターンまたは挙動パターンによって特徴付けられる。精神障害の定義、査定、および分類は変動し得るが、疾病及び関連保健問題の国際分類（ＩＣＤ、世界保健機関ＷＨＯによって公開される）または精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ、アメリカ精神医学会ＡＰＡに公開される）および他の手引書に挙げられている指針の基準が、メンタルヘルス専門家に広く受け入れられている。個体は、様々な精神疾患について、当該分野における医師に受け入れられたこれらの刊行物および他の刊行物に記述された基準を使用して評価され得る。精神障害の兆候および重症度は、これらの刊行物を使用し個体において決定され得る。
これらのスキームにおける診断のカテゴリーは、解離性障害、気分障害、不安障害、精神病性障害、摂食障害、発達障害、パーソナリティ障害、および他のカテゴリーを包含し得る。精神障害の種々のカテゴリー、ならびに病的になり得るヒトの挙動および人格には、様々な様相がある。
精神障害の１つの群は、統合失調症およびせん妄などの、思考および認知の障害を包含する。精神障害の第２の群は、感情障害および不安などの気分の障害を包含する。精神障害の第３の群は、性格障害およびパーソナリティ障害などの社会的挙動の障害を包含する。精神障害の第４の群は、、例えば精神遅滞および認知症などの、学習、記憶、および知能の障害を包含する。結果的に、精神障害は、統合失調症、せん妄、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調感情障害、うつ病（例として、リチウム抵抗性のうつ病）、躁病、注意欠陥障害、薬物嗜癖、認知症、激越、アパシー、不安、精神病、パーソナリティ障害、双極性障害、単極性情動障害、強迫性障害、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、思春期行為障害、および脱抑制を網羅する。
神経変性疾患として分類されるいくつかの疾患、例としてアルツハイマー病もまた、ときには、本明細書に挙げられるとおりの精神障害の側面、例として記憶障害または認知症を示す。いくつかの神経変性疾患またはその兆候はまた、結果的に、精神障害とも称され得る。これらの用語は、したがって、相互排他的ではない。
不安または恐怖の状態は、長期間にわたっていつになく激しくまたは一般化されるようになると、病的になり得る。不安障害の公認されたカテゴリーは、特定恐怖症、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害を包含する。
相対的に長く続く感情状態もまた、病的になり得る。いつになく激しくかつ持続した悲嘆、抑うつ、または絶望を伴う気分障害は、臨床的うつ病（または大うつ病）として知られており、より一般には、情動制御不全と言い表され得る。より軽度であるが長期にわたるうつ病は、気分変調と診断され得る。双極性障害は、異常に「ハイな」またはプレッシャーをかけられた気分の状態（躁病または軽躁病として知られている）が、正常または抑うつの気分と交互に現れることを伴う。
信念、言語使用、および知覚のパターンは病的になり得る。この領域を中心的に伴う精神病性障害は、統合失調症および妄想性障害を包含する。統合失調感情障害は、統合失調症および感情障害の両方の側面を示す個体のために使用されるカテゴリーである。統合失調型は、統合失調症に関連する形質(traits)のいくつかを示すがカットオフ基準は満たしていない個体のために使用されるカテゴリーである。
当人の認知、意欲、および挙動に対して状況的および時間的に影響を及ぼす個人の基本的特徴は、異常に硬直的で非適応的であることに起因して、病的だと見なされ得る。分類スキームは、エキセントリックとして分類されるもの（例として、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害）、劇的または情動的と表されるもの（***性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害）、または恐怖に関すると見なされるもの（回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害）などの、種々数多のパーソナリティ障害を挙げている。
他の障害は、ヒトの機能のうち他の特質にも作用し得る。食習慣(Eating practices)は、強迫性の多食もしくは少食またはやけ食いのいずれかにより狂わされ得る。この領域の障害のカテゴリーは、神経性無食欲症、神経性大食症、運動中毒、またはむちゃ食い障害を包含する。不眠症などの睡眠障害もまた存在し、正常な睡眠パターンを妨害し得る。その他の障害はまた、***疼痛症および自我異質性の性的関心(ego-dystonic sexuality)などの、性的障害をも包含し得る。自身または他人にとって有害であり得る行為を実施しようという欲望または衝動に異常に抗えない人々は、トゥレット症候群などのチック症および窃盗癖（窃盗）または放火狂（放火）などの障害の様々な種類を包含する衝動制御障害と分類され得る。物質使用障害は、薬物乱用障害を包含する。ギャンブル依存は、障害として分類され得る。生活環境に充分に適応できないことは、適応障害として分類され得る。適応障害のカテゴリーは大抵、事象もしくは状況から３カ月以内に始まり、ストレッサーが停止もしくは消失してから６カ月以内に終わる問題のために確保される。自身の自己同一性、記憶、ならびに自身および自身の環境の全般的な認識の重度の障害を患う人々は、離人症性障害（また多重人格障害または「二重人格」とも呼ばれいる）などの解離性同一性障害を有するとして分類され得る。ミュンヒハウゼン症候群などの虚偽性障害もまた存在し、その症状は、私利私欲のために経験を積み、および／またはそうであることが報告されている。
肉体から生ずるように見えるが精神的なものであると考えられる障害は、身体化障害を包含する、身体表現性障害として知られている。身体醜形障害を包含する身体認識の障害もまた存在する。神経衰弱は、ＩＣＤ（第１０版）によって公認されているが、ＤＳＭ（第ＩＶ版および第Ｖ版）によってはされていない、身体的愁訴および疲労ならびに意気消沈／うつ病を伴う１カテゴリーである。健忘症またはアルツハイマー病などの記憶障害または認知障害もまた、ときには精神障害として分類される。
他の提案されている障害は、自己敗北性パーソナリティ障害、サディスティックパーソナリティ障害、受動攻撃性パーソナリティ障害、月経前不快気分障害、ゲーム依存症、またはインターネット依存症を包含する。
双極性障害は、異常に高揚した気分（臨床的には、躁病、または軽度の場合、軽躁病と称される）の１以上のエピソードの存在によって定義される気分障害の１カテゴリーを言い表す精神科診断である。躁病エピソードを経験する個体はまた、一般的に、うつ病エピソードもしくは症状、または混合エピソード（躁病およびうつ病の両方の特色が同時に存在する）をも経験する。これらのエピソードは大抵、「正常な」気分の期間によって分離されているが、いくつかの個体においては、うつ病と躁病とが急速に交互に現れ、急速交代型として知られている。極端な躁病エピソードはときに、妄想および幻覚などの精神病症状に繋がり得る。前記障害は、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質、および他の型に亜分類されている。これは、経験される気分のエピソードの性質および重症度に基づく；その範囲はしばしば、双極性スペクトラムとして言い表される。
自閉症（また自閉症スペクトラム障害またはＡＳＤとも称される）は、個体の機能(functioning)を深刻に害する障害である。これは、自己没頭、外界に対する低減した意思疎通能または応答能、儀式的行動および強迫現象、ならびに精神遅滞によって特徴付けられる。自閉症の個体はまた、てんかんなどの発作障害を発症する増大したリスクにも曝されている。自閉症の実際の原因は未知であるが、１以上の遺伝的要因を包含しているように見え（これは、一致率が、一卵性双生児の方が二卵性双生児より高いという事実によって示されるとおりである）、また、、食生活(diet)、有毒化学物質、および感染などの免疫性および環境性の要因も伴い得る。
統合失調症は、世界人口の約１パーセントに影響を及ぼす障害である。統合失調症の３つの一般的症状はしばしば、陽性症状、陰性症状、および認知症状と称される。陽性症状は、妄想（正常でない信念）、幻覚（正常でない知覚）、および解体した思考を包含し得る。統合失調症の幻覚は、聴覚性、視覚性、嗅覚性、または触覚性であり得る。解体した思考は、統合失調症患者において、支離滅裂な会話および論理的思考プロセスの維持不能によって現わされ得る。陰性症状は、正常な挙動がないことを表し得る。陰性症状は、情動の平坦さまたは表情の乏しさを包含し、社会性の退行、低減した気力、低減した意欲、および低減した活動を特徴によって特徴付けられ得る。緊張病もまた、統合失調症の陰性症状に関連し得る。統合失調症の症状は、患者が統合失調症と診断されるためには、約６カ月という期間にわたって連続して持続していなければならない。患者が示す症状の型に基づき、統合失調症は、亜型（緊張型統合失調症、妄想型統合失調症、および解体型統合失調症を包含する）に分類され得る。
統合失調症患者を処置するために使用され得る抗精神病薬の例は、クロルプロマジンおよびトリフルオロプロマジンなどの、フェノチジン(phenothizine)；クロルプロチキセンなどのチオキサンテン；フルフェナジン；ハロペリドールなどの、ブチロペノン(butyropenone)；ロキサピン；メソリダジン；モリンドン；クエチアピン；チオチキセン；トリフロペラジン；ペルフェナジン；チオリダジン；リスペリドン；クロザピンなどの、ジベンゾジアゼピン；ならびにオランザピンを包含する。これらの化合物は、統合失調症の症状を緩和し得るが、それらの投与は、パーキンソン病様の症状（振戦、筋肉硬直、表情の喪失）；ジストニア；むずむず；遅発性ジスキネジア；体重増加；肌の問題；ドライマウス；便秘；視界不良；眠気；不明瞭な発語、および無顆粒球症を包含する、望ましくない副作用をもたらし得る。
気分障害は、典型的には、挙動の、生理学的な、認知の、神経化学の、および精神運動の機能障害に関連する、気分および情動の、広汎性の、長期にわたり、かつ支障をきたす誇張によって特徴付けられる。大気分障害は、大うつ病性障害（また単極性障害としても知られている）、双極性障害（また躁うつ病または双極性うつ病としても知られている）、気分変調性障害を包含する。
用語「うつ病」はときに、「抑うつ障害」と交換可能に使用され、病的悲嘆、憂鬱、またはメランコリーとして現れる気分障害を指す。抑うつ障害は、セロトニン受容体およびノルアドレナリン受容体を標的にする目下の治療レジメンに基づくと、セロトニン作動性神経系およびノルアドレナリン作動性神経系を伴い得る。躁病は、脳内のある化学伝達物質の不均衡に起因し得る。ホスファチジルコリンを投与することは、躁病の症状を緩和すると報告されている。ある態様において、本明細書に記載されるうつ病は、リチウム抵抗性のうつ病である。
躁病は、うつ病を患う合衆国中の数百万もの人々に影響を及ぼす幸福感の持続形態である。躁病エピソードは、高揚した、誇大的な、またはイライラした気分が数日間続くことによって特徴付けられ得、しばしば、多動、多弁、過干渉、増大した気力、観念奔逸、誇大性、散漫性、減少した睡眠要求、および無謀などの他の症状に付随する。躁病患者はまた、妄想および幻覚も経験し得る。
不安障害は、覚醒、落ち着かなさ、高まった反応性、発汗、高心拍数、増大した血圧、ドライマウス、逃避または脱出の願望、および回避行動を包含する、恐怖の症状の頻繁な出現によって特徴付けられる、。全般性不安は、数カ月間持続し、運動神経の緊張（震え、ひきつり、筋肉痛、むずむず）、自律神経系の活動亢進（息切れ、動悸、心拍数増大、発汗、手の冷え）、ならびに注意および警戒（瀬戸際感、過剰な驚愕反応、集中の困難）に関連する。ベンゾジアゼピンは、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受容体の阻害効果を増強するが、不安を処置するために頻繁に使用される。ブスピロンは、別の有効な不安処置である。
統合失調感情障害は、気分障害および統合失調症の症状の両方が存在する疾病を言い表す。本人は、現実の知覚または表現の悪化を、最も多くは幻聴、偏執的もしくは奇妙な妄想、または解体した会話および思考、ならびに明らかな躁病および／またはうつ病エピソードのかたちで、かなりの社会的機能不全または職業的機能障害という文脈において現し得る。
いくつかの態様において、提供される化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置することに有用である。
ある態様において、提供される化合物は、神経発生を刺激する。結果的に、いくつか態様において、提供される化合物は、神経新生に関する疾患を処置することにおいて有用である。例として、提供される化合物は、提供される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象において神経学的障害を処置するのに有用である。いくつか態様において、神経学的障害は、正常な老化に関連する認知低下、外傷性脳傷害、パーキンソン病、大うつ病、双極性障害、てんかん、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ＡＬＳ、脳卒中、放射線治療、心的外傷後ストレス障害、ダウン症候群、慢性ストレス、網膜変性、脊髄傷害、末梢神経傷害、様々な疾病に関連する生理学的な体重減少、神経作用薬の乱用、脊髄傷害、または化学治療に関連する認知低下である。
いくつか態様において、提供される化合物は、その必要がある対象の概日リズムの調節を、これを必要とする対象においてすることにおいて有用である。
いくつかの態様において、提供される化合物は、有用な in treating 脱毛症を処置することにおいて有用である。
いくつか態様において、提供される化合物は、免疫増強剤として有用である。
いくつかの態様において、提供される化合物は、がんを処置することにおいて有用である。用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な体内組織の浸潤能および破壊能を有する、正常でない細胞の発達によって特徴付けられる、疾患のクラスを指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性の単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；***がん(breast cancer)（例として、***の腺癌、***の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、***の髄様癌）；脳がん（例として、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例として、子宮頸部の腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸がん、直腸がん、大腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例として、カポジ肉腫、複数特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)）；ユーイング肉腫;眼がん（例として、眼球内黒色腫、網膜芽腫）；家族性の好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮細胞癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん））；造血系のがん(hematopoietic cancers)（例として、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性慢性球性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホドキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホドキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、筋性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ細胞、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームのマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ－リンパ芽球性リンパ腫、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；および前駆体Ｔ－リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢のＴ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉種、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上に記載のとおりの１以上の白血病／リンパ腫の混在；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞アミロイド症；腎臓がん（例として、ウィルムス腫瘍としても知られている(a.k.a.)腎芽腫、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺がん（例として、気管支原性肺癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例として、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られている原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、Ｉ型またはＩＩ型の神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例として、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨がん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺がん、卵巣胚がん、卵巣腺がん）；乳頭状腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；傍腫瘍症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例として、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん(small bowel cancer)（例として、虫垂がん）；軟部肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫腫）；皮脂腺癌；小腸がん(small intestine cancer)；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、セミノーマ、精巣胚性癌）；甲状腺がん（例として、甲状腺乳頭がん、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）、甲状腺髄がん）；尿道がん；膣がん；および外陰部がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。
提供される化合物によって処置されるがんは、ＧＳＫ３αによって、および／またはＧＳＫ３βによって媒介され得る。いくつか態様において、提供される化合物は、本明細書に記載のがんを処置することにおいて有用である。例として、いくつか態様において、提供される化合物は、白血病を処置することにおいて有用である。ある態様において、提供される化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置することにおいて有用である。ある態様において、提供される化合物は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および／または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置することにおいて有用である。いくつか態様において、白血病（例として、急性骨髄性白血病）の処置は、ＧＳＫ３αの阻害によってもたらされる。いくつか態様において、提供される化合物は、多発性骨髄腫を処置することにおいて有用である。いくつか態様において、提供される化合物は、神経膠腫または膵臓がんを処置することにおいて有用である。いくつか態様において、提供される化合物は、***がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞性もしくはＢ細胞性の白血病、またはウイルス性腫瘍を処置することにおいて有用である。
ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βはまた、糖尿病（例として、ＩＩ型糖尿病）などの代謝障害にも関わっている（A. S. Wagman, K. W. Johnson and D. E. Bussiere, Curr. Pharm. Design, 2004, 10, 1105）。用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝における変更を伴ういずれの障害をも指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす、代謝経路における欠乏または過剰のいずれかに関連する。代謝に影響を及ぼす因子は、内分泌（ホルモン）制御系（例として、インスリン経路、ＧＬＰ－１、ＰＹＹまたは同種のものを包含する腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例として、脳におけるＧＬＰ－１）、または同種のものを包含する。代謝障害の例は、糖尿病（例として、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満を包含する。ある態様において、代謝障害は、ＩＩ型糖尿病である。
ＧＳＫ３活性は、糖尿病のヒトおよび齧歯動物モデルにおいて上昇しており、様々なＧＳＫ３インヒビターは、肥満および糖尿病の齧歯動物モデルにおいて、耐糖能およびインスリン感受性を改善する。出生前に死亡するＧＳＫ３β突然変異体とは違い、ＧＳＫ３αノックアウト（ＧＳＫ３α ＫＯ）動物は、生存可能ではあるが、低減した体脂肪量に付随して、増強されたグルコースおよびインスリン感受性を示す（Katrina et al. Cell Metabolism 6, 329-337, October 2007）。空腹時およびグルコース誘導時の肝グリコーゲン含量は、ＧＳＫ３α ＫＯマウスにおいて増強されていたが、筋中グリコーゲンには変更がなかった。インスリンに刺激されるタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）およびＧＳＫ３βのリン酸化は、ＧＳＫ３α ＫＯの肝臓において、野生型の同腹仔と比較してより高く、ＩＲＳ－１発現は著しく増大していた。ＧＳＫ３アイソフォームは、組織特異的な生理機能を呈すこと、ならびにＧＳＫ３α ＫＯマウスは、インスリン感受性であり、ＩＩ型糖尿病のための治療標的としてのＧＳＫ３の可能性をさらに強めていることが結論付けられた。
いくつか態様において、提供される化合物は、代謝障害を処置することにおいて有用である。いくつか態様において、提供される化合物は、糖尿病（例として、１型糖尿病、２型糖尿病、または妊娠糖尿病）を処置することにおいて有用である。いくつか態様において、提供される化合物は、２型糖尿病を処置することにおいて有用である。いくつか態様において、提供される化合物は、肥満を処置することにおいて有用である。
β－カテニンの安定化は、他のＧＳＫ３インヒビター（例として、非選択的ＧＳＫ３インヒビター）への、新生物という懸念(neoplastic concerns for)と関連付けられている。ある態様において、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビターの活性は、β－カテニンの安定化および核への輸送とは無関係である。
ＧＳＫ３インヒビターは、脆弱Ｘ症候群を処置することにおいて有用であってもよいことが報告されている。例として、Mines et al. (PLoS One, 2010, 5(3):e9706）は、以下を開示する。
これらの知見は、ＧＳＫ３と社会的挙動(social behaviors)との間に関連性があることの同定を最初に提供するものであり、調節不全のＧＳＫ３が、［脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）］の喪失に関連する社会的障害(social impairments)のいくつかに寄与し得ること、およびこれらが、リチウム投与によって部分的に治癒されるかもしれないことを示唆し、また、［自閉症（ＡＳＤ）］患者間および［脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）］患者間に共通する社会的障害の根底にある機序を同定する手段としての、ならびに社会的交流を増強し得る治療的介入の探査のための手段としての［脆弱性Ｘ精神遅滞１（Ｆｍｒ１）］ノックアウトの有用性をも支持する。
しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫαに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビター（例として、ＧＳＫ３αの活性を、ＧＳＫ３βの活性と比較して選択的に阻害するＧＳＫ３インヒビター）が、脆弱Ｘ症候群を処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫ３βに対して選択的なＧＳＫ３インヒビター（例として、ＧＳＫ３βの活性を、ＧＳＫ３αと比較して選択的に阻害するＧＳＫ３インヒビター）がするより、かつ非選択的ＧＳＫ３インヒビターがするより、有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、脆弱Ｘ症候群を患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、脆弱Ｘ症候群を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫαインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較して選択的にＧＳＫ３αの活性を阻害する。本明細書に記載の脆弱Ｘ症候群を処置する方法は、脆弱Ｘ症候群を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、脆弱Ｘ症候群を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、脆弱Ｘ症候群を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。
ＧＳＫ３は、ＡＤＨＤに関わることが報告されている（Shim et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2012, 39, 57-61；Del’Guidice et al., Med. Sci. (Paris), 2010, 26, 647-651；およびMines et al., Eur. J. Pharmacol., 2013, 698, 252-258）。ＧＳＫ３は、発作（例として、小児発作）に関わることもまた報告されている（Niceta et al., Am. J. Hum. Genet., 2015, 96, 816-825）。別の側面において、本開示は、ＡＤＨＤを患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、ＡＤＨＤを処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載のＡＤＨＤを処置する方法は、知られるＡＤＨＤを処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、ＡＤＨＤを処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、ＡＤＨＤを処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。
別の側面において、本開示は、小児発作を患う対象へ、治療的に有効な量の
ＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、小児発作を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載の小児発作を処置する方法は、小児発作を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、小児発作を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、小児発作を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。
ＧＳＫ３インヒビターは、気分障害を処置することにおいて有用であり得ることが報告されている。例として、Gouldら（Curr. Drug Targets, 2006, (11):1399-409）は、「ＧＳＫ－３を調節することが、気分障害を処置する新規医薬のための標的を表し得る」ことを開示する。その上、リチウムは、気分障害を処置することにおいて有用であることが知られていた。Beaulieuら（Pharmacol. Sci., 2007, 28(4):166-72）は、「ＧＳＫ－３の直接的なまたは間接的な阻害が、少なくとも一部はドーパミン応答を阻害することによって、リチウムの精神薬理学的な作用に寄与し得る」ことを開示する。
しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビターが、知的障害症候群(intellectual disability syndrome)を処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫ３βに対して選択的であるＧＳＫ３βインヒビターがするより、有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、知的障害症候群を患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与すること含む、知的障害症候群を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載の知的障害症候群を処置する方法は、知的障害症候群を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、知的障害症候群を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、知的障害を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。
ＧＳＫ３インヒビターは、糖尿病を処置することにおいて有用であってもよいことが報告されている。例えば、Dobleら（Developmental Cell, 2007, 12, 957-971）は、以下を開示する。
ＧＳＫ－３αおよびＧＳＫ－３βは等しく、低レベルのβ－カテニンを維持することが可能であり、４個のアレルのうち３個の不活性化または４個すべての完全な喪失の際にしか、Ｗｎｔシグナリングタンパク質およびβ－カテニンレベルに対して、目に見えるような影響を何も及ぼさない。これは、。。。ＩＩ型糖尿病などの、ＧＳＫ－３活性上昇が有害である疾病において、臨床的に関連性がある。
その上、Macaulayら（Cell Metab. 2007, 6(4):329-37）は、「様々なＧＳＫ－３インヒビターが、肥満および糖尿病の齧歯動物モデルにおいて、耐糖能およびインスリン感受性を改善し。。。。ＧＳＫ－３アイソフォームが、組織特異的な生理機能を呈すこと、ならびにＧＳＫ－α ＫＯマウスが、インスリン感受性であり、ＩＩ型糖尿病のための治療標的としてのＧＳＫ－３の可能性をさらに強めることを開示する。
しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫαインヒビターが、糖尿病を処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫβに対して選択的であるＧＳＫ３βインヒビターがするより有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、糖尿病を患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与すること含む、糖尿病を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載の糖尿病を処置する方法は、糖尿病を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、糖尿病を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、糖尿病を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。ある態様において、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。ある態様において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
ＧＳＫ３インヒビターは、ＡＭＬを処置することにおいて有用であってもよいことが報告されている。例として、Banerjiら（J. Clin. Invest., 2012, 122(3):935-47）は、「概して、これらの研究は、［急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）］分化におけるＧＳＫ－３αの役割を示唆し、およびＧＳＫ－３αに向けられる標的化治療の強力な役割を支持する。
しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビターが、ＡＭＬを処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫβに対して選択的であるＧＳＫ３βインヒビターがするより有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、ＡＭＬを患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、ＡＭＬを処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載のＡＭＬを処置する方法は、ＡＭＬを処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、ＡＭＬを処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、ＡＭＬを処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。ある態様において、ＡＭＬは、急性前骨髄性白血病である。
ＧＳＫ３インヒビターは、自閉症を処置することにおいて有用であり得ることが報告されている。例として、Minesらは、脆弱性Ｘ精神遅滞１（Ｆｍｒ１）ノックアウトマウスが、自閉症（ＡＳＤ）の分子機序を研究するための、かつ自閉症の処置を開発するための動物モデルであることを開示する。Minesらはまた、以下も開示する：
これらの知見は、ＧＳＫ３と社会的挙動との間に関連性があることの同定を最初に提供するものであり、調節不全のＧＳＫ３が、［脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）］の喪失に関連する社会的障害のいくつかに寄与し得ること、およびこれらが、リチウム投与によって部分的に治癒されるかもしれないことを示唆し、また、ＡＳＤ患者間および［脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）］患者間に共通する社会的障害の根底にある機序を同定する手段としての、ならびに社会的交流を増強し得る治療的介入の探査のための手段としてのＦｍｒ１ノックアウトの有用性をも支持する。
しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビターが、自閉症を処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫβに対して選択的であるＧＳＫ３βインヒビターがするより有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、自閉症を患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、自閉症を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載の自閉症を処置する方法は、自閉症を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、自閉症を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、自閉症を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。
ＧＳＫ３インヒビターは、精神障害を処置することにおいて有用であり得ることが報告されている。例として、Mukai et al. Neuron, 2015, 86(3):680-95を参照。しかしながら、ＧＳＫ３βよりもＧＳＫ３αに対して選択的であるＧＳＫ３αインヒビターが、精神障害を処置することにおいて、ＧＳＫ３αよりもＧＳＫβに対して選択的であるＧＳＫ３βインヒビターがするより有用であり得ることは、当該技術分野において知られていなかった。別の側面において、本開示は、精神障害を患う対象へ、治療的に有効な量のＧＳＫ３αインヒビターを投与することを含む、精神障害を処置する方法を提供し、ここでＧＳＫ３αインヒビターは、ＧＳＫ３βと比較してＧＳＫ３αの活性を選択的に阻害する。本明細書に記載の精神障害を処置する方法は、精神障害を処置する知られている方法よりも利点を有し得る。かかる利点のうちの１つは、より低い投薬量、より低い投薬頻度、より高い対象の服薬順守、より容易な投与、より低い毒性、より深刻度の低い逆効果、より頻度の低い逆効果、より低いコスト、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある態様において、精神障害を処置する方法におけるＧＳＫ３αインヒビターの量は、精神障害を処置するためのＧＳＫ３βインヒビターまたは非選択的ＧＳＫ３インヒビターの治療的に有効な量よりも低い（例として、その９０％よりも低いか、その７０％よりも低いか、その５０％よりも低いか、その３０％よりも低いか、その１０％よりも低いか、その３％よりも低いか、その１％よりも低いか、またはその０．１％よりも低い）。ある態様において、精神障害は、統合失調症である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物の使用である。別の側面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の医薬組成物の使用である。ある態様において、使用は、本明細書に記載の方法において記載されるとおりである。
例
本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記述する。本出願に記載される合成例および生物学的な例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために用意され、ならびにそれらの範囲を限定するものとしては決して解釈されない。本明細書に記載の化合物は、２以上の異なる化合物数を使用することによって参照され得る。本明細書に記載の化合物は、特性を決定するために同じかまたは異なる条件下で２回以上試験してもよく、したがって、特性の異なる値を示してもよい。
例１．例示化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、たやすく入手可能な出発材料から、以下の一般的な方法および手順を使用して調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（例として、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、および圧力）が与えられた場合、そのように述べられない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることは、解されるであろう。最適の反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒で変動し得るが、しかしかかる条件は、定型的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
加えて、従来の保護基は、ある官能基が、望まれない反応を受けることを防止するのを必要とする場合がある。具体的な官能基に好適な保護基の選出、ならびに保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例として、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびそれにおいて引用される参考文献に記載される。
本明細書に記載の例示化合物を、スキーム１～６に描かれる方法に従って調製した。
Figure 0007157075000088
Figure 0007157075000089
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヨードチアゾール－４－イル）カルバマート
公開された手順（Koolman, H.；Heinrich, T.；Reggelin, M. Synthesis, 2010, 3152. DOI: 10.1055/s-0030-1258159）に対してわずかに修正することによって調製した。
ｔ－ブタノール（３５ｍＬ）中のチアゾール－４－カルボン酸（２．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）およびジフェニルホスホリルアジド（４．５０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ）を加えた。その結果得られた溶液を８２℃にて１８ｈ加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機物を１Ｍ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することで、チアゾールカルバマート（２．７４ｇ、＞９９％純度、７１％収率）が白色固体として提供された。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.58 (d,J = 2.3 Hz,1H),8.24 (br s,1H),7.30 (br s,1H),1.54 (s,9H).
１，２－ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－４－イルカルバマート（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液へ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０７ｅｑ）を加えた。その結果得られた懸濁液を、出発材料が消費されるまで（ＴＬＣ、２ｈ）８３℃にて加熱し、その間にそれは赤色溶液になった。室温まで冷却した後、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水を加え、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、Celite（登録商標）を通して濾過し、蒸発させることで、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヨードチアゾール－４－イル）カルバマート（３．６７ｇ、９５％純度、８６％収率）が淡黄色個体として提供された。
より高い濃度にて行われた反応は、より低い収率および純度をもたらした。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.87 (s,1H),6.48 (s,1H),1.53 (s,9H).
Figure 0007157075000090
４－メチル－Ｎ’－（１－フェニルプロピリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド
メタノール（７．５ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（１．４０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液へ、６０°Ｃにて、プロピオフェノン（１．００ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を６０℃にて４ｈ撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶液を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄することで、トシルヒドラゾン（１．９８ｇ、＞９９％純度、８７％収率）が白色固体として提供された。
（１－フェニルプロパ－１－エン－１－イル）ボロン酸
１：１ ＴＨＦ／ＴＭＥＤＡ（２０ｍＬ）中のトルエンスルホノヒドラジド（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、一部凍結した無色溶液へ、－７８℃にて、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をゆっくり加えた。暗赤色混合物を－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌させ、次いで２５℃まで加温し、１ｈ撹拌した。反応混合物を－７８℃まで再冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（３．８０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、溶液を室温まで加温させて２ｈ撹拌した。その結果得られた淡緑黄色懸濁液を３５ｍＬ ４Ｍ ＨＣｌでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。塩基性水性層のｐＨを濃縮ＨＣＬで～４へ調整し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたことで、粗製ボロン酸（４８２ｍｇ、９０％収率）が黄色半固体として提供された。粗製Ｅ／Ｚ混合物を鈴木(Suzuki)カップリングに直接使用した。
方法Ａ：鈴木カップリング
Figure 0007157075000091
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１－フェニルビニル）チアゾール－４－イル）カルバマート
マイクロ波管へ、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヨードチアゾール－４－イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（１－フェニルビニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）、および３：３：１ トルエン：水：エタノール（１．７５ｍＬ）を加えた。その結果得られた二相性混合物を１００℃にて１ｈ加熱し、次いで室温まで冷却した。層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、フェニルビニルチアゾール（８２．７ｍｇ、＞９９％純度、８９％収率）が黄色固体として提供された。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.64 (s,1H),7.34 (s,5H),6.21 (br s,1H),5.63 (s,1H),5.54 (s,1H),1.35 (s,9H).
方法Ｂ：トシルヒドラゾンとの直接カップリング
Figure 0007157075000092
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１－（３－フルオロフェニル）プロパ－１－エン－１－イル）チアゾール－４－イル）カルバマート
トシルヒドラジン
Figure 0007157075000093
（７３．３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびリチウムｔ－ブトキシド（３６．７ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物へ、アルゴン条件下、脱気された１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中のヨードチアゾール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を７０℃にて５ｈ加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、およびCelite（登録商標）を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、アルケニルチアゾール
Figure 0007157075000094
（３０ｍｇ、５９％収率）がＥ／Ｚ異性体の重要度の低い混合物として提供された。
三環式化合物の形成のための一般的な手順
Figure 0007157075000095
９－エチル－６，６－ジメチル－９－フェニル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中のＢｏｃ－アミノチアゾール
Figure 0007157075000096
（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、方法Ａを使用して５２％収率で調製された）の溶液およびジメドン（１１０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）をマイクロ波中、１５５°Ｃにて２ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、残基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、三環式化合物
Figure 0007157075000097
（１１０ｍｇ、＞９９％純度、５１％収率）が淡黄色固体として提供された。その代わりに、材料をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化させてもよい。
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８０：２０ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）によって分離した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.09 (s,1H),8.77 (s,1H),7.33 (d,J = 7.5 Hz,2H),7.21 (t,J = 7.7 Hz,2H),7.05 (t,J = 7.2 Hz,1H),2.99 (dq,J = 14.9,7.4 Hz,1H),2.49 - 2.43 (m,2H),2.10 - 2.00 (m,2H),1.98 (dd,J = 7.6,5.5 Hz,1H),1.04 (s,3H),1.02 (s,3H),0.75 (t,J = 7.3 Hz,3H).MS (ESI) 339.1 [M+H]+
Figure 0007157075000098
６，６，９－トリメチル－９－フェニル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
クロスカップリング：方法Ａ、８９％収率。環化：３９％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８５：１５ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.41 (s,1H),7.89 (s,1H),7.43 (d,J = 7.6 Hz,2H),7.26 (t,J = 7.7 Hz,2H),7.12 (t,J = 7.3 Hz,1H),2.43 (s,2H),2.21 (d,J = 16.1 Hz,1H),2.15 (s,3H),2.13 (d,J = 16.1 Hz,1H),1.11 (s,3H),1.08 (s,3H).MS (ESI): 324.9 [M+H]+.
Figure 0007157075000099
９－（３－フルオロフェニル）－６，６，９－トリメチル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
クロスカップリング：市販のピナコールエステルを使用する方法Ａ、５２％収率。環化：４８％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８５：１５ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ 8.60(s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.85-6.77(m,1H),2.15(d,J=6.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.09(d,J=9.6Hz,6H).MS(ESI):343.3[M+H]+.
Figure 0007157075000100
９－エチル－９－（３－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
環化：２６％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、９５：５ Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.45 (s,1H),7.25-719 (m,2H),7.13-7.08 (m,1H),6.85-6.75 (m,1H),3.20-3.08 (m,1H),2.5２～2.42 (m,2H),2.25-2.10 (m,2H),2.0６～１.95 (m,1H),1.14 (s,3H),1.10 (s,3H),0.84 (t,J = 7.4 Hz,3H).MS (ESI): 357.2 [M+H]+.
Figure 0007157075000101
９－（３－クロロフェニル）－９－エチル－６，６－ジメチル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
クロスカップリング：方法Ｂ、４４％収率。環化：１１％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８０：２０ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.46 (s,1H),8.10 (s,1H),7.45-7.30 (m,2H),7.18 (t,J = 7.8 Hz,1H),7.1２～7.05 (m,1H),3.2１～3.06 (m,1H),2.55-2.40 (m,2H),2.27-2.10 (m,2H),2.08-1.95 (m,1H),1.14 (s,3H),1.10 (s,3H),0.85 (t,J = 7.4 Hz,3H).MS (ESI): 373.2 [M+H]+.
Figure 0007157075000102
９－エチル－６，６－ジメチル－９－（ｍ－トリル）－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
クロスカップリング：方法Ａ、３６％収率。環化：４４％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８５：１５ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.42 (s,1H),7.20 (d,J = 5.9 Hz,2H),7.13 (t,J = 7.9 Hz,1H),6.93 (s,1H),6.91 (s,1H),3.16 (dq,J = 13.3,7.4 Hz,1H),2.45 (d,J = 1.4 Hz,2H),2.29 (s,3H),2.18 (dd,J = 29.7,16.0 Hz,2H),2.05 (dq,J = 13.2,7.4 Hz,1H),1.14 (s,3H),1.10 (s,3H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3H).MS (ESI): 353.7 [M+H]+.
Figure 0007157075000103
９－エチル－９－（３－メトキシフェニル）－６，６－ジメチル－５，６，７，９－テトラヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］キノリン－８（４Ｈ）－オン
クロスカップリング：方法Ａ、５７％収率。環化：２４％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８５：１５ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.42 (s,1H),7.21 - 7.15 (m,2H),7.03 (d,J = 7.9 Hz,1H),6.99 - 6.96 (m,1H),6.66 (dd,J = 8.1,1.9 Hz,1H),3.75 (s,3H),3.14 (dq,J = 14.8,7.4 Hz,1H),2.51 - 2.40 (m,2H),2.26 - 2.13 (m,2H),2.04 (dq,J = 14.5,7.3 Hz,1H),1.14 (s,3H),1.11 (s,3H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3H).MS (ESI): 369.0 [M+H]+.
Figure 0007157075000104
９’－エチル－９’－フェニル－５’，９’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，６’－チアゾロ［４，５－ｂ］キノリン］－８’（７’Ｈ）－オン
クロスカップリング：方法Ａ、５２％収率．スピロ［５．５］ウンデカン－２，４－ジオンを使用した環化：２９％収率。キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC、８５：１５ Ａ／Ｂ（Ａ： ０．１％ ジエチルアミン／ｎ－ヘキサン、Ｂ： １：１ジクロロメタン／メタノール）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.42 (s,1H),7.43 - 7.39 (m,2H),7.24 (d,J = 8.2 Hz,2H),7.11 (t,J = 7.3 Hz,1H),6.84 (s,1H),3.17 (dq,J = 14.7,7.4 Hz,1H),2.50 (d,J = 3.6 Hz,2H),2.28 (d,J = 16.3 Hz,1H),2.18 (d,J = 16.3 Hz,1H),2.04 (dq,J = 14.6,7.3 Hz,1H),1.48 (d,J = 17.1 Hz,10H),0.84 (t,J = 7.4 Hz,3H).MS (ESI): 379.4 [M+H]+.
例２．例示化合物の追加の合成
化合物の化合物番号に包含される用語「E1」、「E2」、「E3」または「E4」は、本明細書に記載のカラム（例として、本明細書に記載のＳＦＣカラム）からの化合物の溶離（最初から最後まで）の順番を、化合物の立体異性体（例として、鏡像異性体およびジアステレオマー）と比較して指す。例として、化合物2-E1、2-E2、2-E3、および2-E4の各々は、化合物2の単一の立体異性体であり、2-E1（第１）、2-E2（第２）、2-E3（第３）、および2-E4（第４）の順番で、本明細書に記載のＳＦＣカラムから溶離された。
例示化合物の合成のための追加の一般的な手順
Figure 0007157075000105
ＴＦＡ（０．３Ｍ）中のint-1（１．０当量）およびint-2（１．３当量）の溶液を、マイクロ波（μＷ）中、１５０°Ｃにて２時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析によって、int-1が完全に消費されたこと、ある質量をもつ新しいピークが所望の産物と一致することが明らかにされた。ＤＣＭを反応混合物中へ加え、飽和水性ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えた。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製反応混合物を真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、例示化合物が提供された。
Int-1の調製
Figure 0007157075000106
マイクロ波管へ、int-3（１．０当量）、int-4（１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）、およびトルエン／水／エタノール（３：３：１、０．１７Ｍ）の混合物を加えた。その結果得られた二相性混合物をマイクロ波中１００℃にて２時間加熱した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０～２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、int-1（Ｒ８＝Ｈ、７６．７％収率；Ｒ８＝Ｍｅ、５４．８％収率）がＥ／Ｚ異性体の混合物として提供された。
主要な位置異性体についての1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d,R8 = H): δ 8.77 (s,1H),7.39-7.21 (m,5H),6.37 (q,J = 7.0 Hz,1 H),),6.22 (br s,1H),1.82 (d,J = 7.3 Hz,3H),1.42 (s,9H).
主要な位置異性体についての1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d,R8 = Me): δ 7.38-7.21 (m,5H),6.31 (q,J = 7.3 Hz,1H),6.09 (br s,1H),2.71 (s,3H),1.83 (d,J = 7.3 Hz,3H),1.41 (s,9H).
Int-3の調製
Figure 0007157075000107
Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．２当量）を、ＤＣＥ（０．１Ｍ）中のint-5（１．０当量）の溶液中へ導入し、反応混合物を還流下（９０℃）で２時間加熱した。冷却後、混合物を水でおよび飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２度洗浄した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、int-3が白色固体（Ｒ８＝Ｈ、６２％収率；Ｒ８＝Ｍｅ、４７％収率）として提供された。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d,R8 = H) δ 8.86 (s,1H),6.55 (br s,1H),1.52 (s,9H).
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4,R8 = Me) δ 2.67 (s,3H),1.53 (s,9H).
Int-4の調製
Figure 0007157075000108
 ステップ１
ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中の１－アリールプロパン－１－オン（１．０当量）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．０当量）の混合物を、６０℃の下、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製反応混合物を真空下で乾燥させ、さらなる精製はせずに、次のステップへ進めた。
ステップ２
ＴＨＦ／ＴＭＥＤＡ（１：１混合物、０．１７Ｍ）中の４－メチル－Ｎ－１－アリールプロピリデンアミノベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液へ、－７８℃にて、ｎ－ＢｕＬｉ（４．０当量）をゆっくり加えた。暗赤色混合物を－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで室温までゆっくり加温させて１時間撹拌した。反応混合物を－７８℃まで再冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（５．０当量）を滴加し、溶液を室温までゆっくり加温させて２時間撹拌した。その結果得られた暗褐色懸濁液を、４．０Ｍ ＨＣＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し（３回）、合わせた有機相を１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液で抽出した（３回）。塩基性水性層のｐＨを、濃縮ＨＣＬを加えることによって～４へ調整し、水性相をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗製反応化合物を真空下で乾燥させることで、int-4が黄色反固体として提供された。粗製Ｅ／Ｚ混合物を、さらなる精製はせずに、鈴木カップリングへ進めた。
int-6の調製
Figure 0007157075000109
ＴＨＦ（１２０．００ｍＬ，０．１２Ｍ）中のブタン－２－オン（１．０６ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１．２当量）の溶液へ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６６ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃にて加えた。５ｍｉｎ後、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルプロパ－２－エノアート（１．７５ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温させて２４時間撹拌した。反応混合物を、１．０Ｍ水性ＨＣＬをｐＨ＝４まで加えることによってクエンチした。その結果得られた二相性混合物を分離した。有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、これに続き１０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた水性相を、クロロホルム／２－プロパノールの混合物（比＝９：１、５回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、int-6（１．３５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、７８．３０％収率）が淡黄色固体として提供された。int-6は、参考文献（JOC 2001,66,8000）に従うと、シス体に富んだ異性体であった。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 3.38 - 3.51 (m,2 H),2.65 - 2.73 (m,2 H),2.16 (dt,J = 14.0,5.5 Hz,1 H),1.17 (d,J = 6.7 Hz,6 H).
化合物2-E1、2-E2、2-E3、および2-E4の調製
Figure 0007157075000110
化合物2（１５０ｍｇ、環化からの８．２％収率）をＳＦＣ（カラム：WHELK-O1 ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；条件：２０％ エタノール w/ ０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）によって分離することで、2-E1（２０．０ｍｇ、Ｒｔ＝５．７５７ｍｉｎ）、2-E2（２６．０ｍｇ、Ｒｔ＝４．９８８ｍｉｎ）、2-E3（２０．０ｍｇ、Ｒｔ＝４．１７５ｍｉｎ）および2-E4（２４．０ｍｇ、Ｒｔ＝３．８８６ｍｉｎ）が与えられた。2-E1、2-E2、2-E3、および2-E4の絶対立体化学は決定しなかった。注：ＳＦＣ分離を介する４異性体の溶離の順番は、分析方法からの溶離の順番とは異なる。
2-E1についてのデータ
ＳＦＣ：カラム：(R,R)WHELK-01 １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５．０ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５ｍｉｎまでに５％から４０％までのＢ、３ｍｉｎの間４０％を、次いで１．５ｍｉｎの間５％のＢを保つ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃、Ｒｔ＝５．７５７ｍｉｎ。
ＨＰＬＣ：（純度：９５．７％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 338.9）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）．。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s,1H),7.28 (dd,J = 1.2,8.4 Hz,2H),7.06-7.16 (m,2H),6.92 - 6.99 (m,1H),2.83 - 2.94 (m,1H),2.63 - 2.72 (m,1H),2.24 - 2.35 (m,1H),1.93 - 2.05 (m,1H),1.75 - 1.88 (m,2H),1.40 (d,J = 7.2 Hz,3H),0.91 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.72 (t,J = 7.2 Hz,3H).
2-E2についてのデータ
ＳＦＣ：カラム：(R,R)WHELK-01 １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５．０ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５ｍｉｎまでに５％から４０％までのＢ、３ｍｉｎの間４０％のＢを、次いで１．５ｍｉｎの間５％のＢを保つ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；Ｒｔ＝４．９８８ｍｉｎ。
ＨＰＬＣ：（純度：９６．６％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 338.9）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s,1H),7.31 (dd,J = 1.2,8.4 Hz,2H),7.07 - 7.15 (m,2H),6.92 - 7.01 (m,1H),2.87 - 3.02 (m,1H),2.63 - 2.73 (m,1H),2.35 - 2.46 (m,1H),1.93 - 2.03 (m,1H),1.82 - 1.89 (m,1H),1.76 - 1.82 (m,1H),1.37 (d,J = 7.2 Hz,3H),0.84 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.69 - 0.75 (m,3H).
2-E3についてのデータ
SＦＣ：カラム：(R,R)WHELK-01 １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５．０ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５ｍｉｎまでに５％から４０％までのＢ、３ｍｉｎの間４０％のＢを、次いで１．５ｍｉｎの間５％のＢを保つ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；Ｒｔ＝４．１７５ｍｉｎ。
ＨＰＬＣ：（純度：９７．６％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 338.9）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s、1H)、7.31 (dd、J = 1.2、8.4 Hz、2H)、7.07 - 7.15 (m、2H)、6.92 - 7.01 (m、1H)、2.87 - 3.02 (m、1H)、2.63 - 2.73 (m、1H)、2.35 - 2.46 (m、1H)、1.93 - 2.03 (m、1H)、1.82 - 1.89 (m、1H)、1.76 - 1.82 (m、1H)、1.37 (d、J = 7.2 Hz、3H)、0.84 (d、J = 6.8 Hz、3H)、0.69 - 0.75 (m、3H).
2-E4についてのデータ
ＳＦＣ：カラム：(R,R)WHELK-01 １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５．０ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５ｍｉｎまでに５％から４０％までのＢ、３ｍｉｎの間４０％のＢを、次いで１．５ｍｉｎの間５％のＢを保つ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；Ｒｔ＝３．８８６ｍｉｎ。
ＨＰＬＣ：（純度：９３．６％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 338.9）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s,1H),7.28 (dd,J = 1.2,8.4 Hz,2H),7.06 - 7.16 (m,2H),6.92 - 6.99 (m,1H),2.83 - 2.94 (m,1H),2.63 - 2.72 (m,1H),2.24 - 2.35 (m,1H),1.93 - 2.05 (m,1H),1.75 - 1.88 (m,2H),1.40 (d,J = 7.2 Hz,3H),0.91 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.72 (t,J = 7.2 Hz,3H).
3-E1＆3-E2の化合物の調製
Figure 0007157075000111
化合物3（２７ｍｇ、環化からの２９．９％収率）をＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IG ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中４０％ メタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、3-E1（１１．７ｍｇ、Ｒｔ＝１．９２５ｍｉｎ）および3-E2（１２．８ｍｇ、Ｒｔ＝２．４５３ｍｉｎ）が与えられた。3-E1＆3-E2の絶対立体化学は決定しなかった。
3-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．８％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.41 (s,1 H),7.40 - 7.42 (m,2 H),7.23 - 7.27 (m,2 H),7.09 - 7.12 (m,1 H),3.06 - 3.13 (m,1 H),2.58 - 2.71 (m,2 H),2.01 - 2.09 (m,1 H),1.84 - 1.93 (m,2 H),1.08 (s,3 H),0.99 (s,3 H),0.83 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
3-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９４．７％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.40 - 7.44 (m,2 H),7.23 - 7.27 (m,2 H),7.05 - 7.15 (m,1 H),3.06 - 3.13 (m,1 H),2.59 - 2.71 (m,2 H),2.00 - 2.11 (m,1 H),1.82 - 1.94 (m,2 H),1.10 (s,3 H),1.00 (s,3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
Figure 0007157075000112
化合物4の調製
化合物4（６．８ｍｇ、環化からの３．１％収率）。
化合物4についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．０ ％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (s、1 H),7.42 (d,J = 7.2 Hz,2 H),7.25 - 7.29 (m,2 H),7.13 (t,J = 7.1 Hz,1 H),7.07 (br s,1 H),3.13 (dd,J = 13.4,7.3 Hz,1 H),2.31 - 2.44 (m,2 H),2.02 - 2.09 (m,1 H),1.92 (t,J = 6.7 Hz,2 H),1.44 (s,3 H),1.42 (s,3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
化合物5-E1＆5-E2の調製
Figure 0007157075000113
化合物5（２７．０ｍｇ、環化からの３８．４％収率）を、ＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IC ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中４０％ エタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、5-E1（８．５ｍｇ、Ｒｔ＝１．６５０ｍｉｎ）および5-E2（７．５ｍｇ、Ｒｔ＝２．１６４ｍｉｎ）が与えられた。5-E1＆5-E2の絶対立体化学をは決定しなかった。
5-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 365.2）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.57 (br s,1 H),7.39 - 7.43 (m,2 H),7.23 - 7.28 (m,2 H),7.10 - 7.13 (m,1 H),3.11 - 3.22 (m,1 H),2.49 - 2.61 (m,2 H),2.24 - 2.33 (m,2 H),1.99 - 2.10 (m,1 H),1.63 - 1.72 (m,4 H),1.47 - 1.63 (m,4 H),0.82 - 0.88 (m,3 H).
5-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００ ％）
ＬＣＭＳ：（M+H: 365.2）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s,1 H),7.39 - 7.43 (m,2 H),7.24 - 7.28 (m,2 H),7.09 - 7.13 (m,1 H),3.10 - 3.20 (m,1 H),2.48 - 2.63 (m,2 H),2.22 - 2.33 (m,2 H),2.00 - 2.11 (m,1 H),1.63 - 1.70 (m,4 H),1.45 - 1.63 (m,4 H),0.8１～0.88 (m,3 H).
化合物6-E1、6-E2、6-E3＆6-E4の調製
Figure 0007157075000114
化合物6（１３１．０ｍｇ、環化からの３６．８％収率）をＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IG ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中３０％ エタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、6-E1（１９．２ｍｇ、Ｒｔ＝４．０２３ｍｉｎ）、6-E4（１７．８ｍｇ、Ｒｔ＝５．６７２ｍｉｎ）、および6-E2と6-E3との混合物が与えられた。6-E2と6-E3との混合物を、ＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IG ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中３５％ エタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、6-E2（１２．４ｍｇ、Ｒｔ＝４．４３９ｍｉｎ）、6-E3（９．５ｍｇ、Ｒｔ＝４．８８３ｍｉｎ）が与えられた。6-E1、6-E2、6-E3＆6-E4の絶対立体化学は決定しなかった。
6E-1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．２％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 325.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.37 - 7.45 (m,2 H),7.22 - 7.25 (m,2 H),7.07 - 7.15 (m,1 H),7.03 (br s,1 H),3.02 - 3.16 (m,1 H),2.25 - 2.52 (m,4 H),1.95 - 2.12 (m,2 H),1.09 (d,J = 6.5 Hz 3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
6-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９５．０％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 325.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.40 - 7.47 (m,2 H),7.23 - 7.28 (m,2 H),7.08 - 7.16 (m,1 H),6.92 (br s,1 H),3.09 - 3.26 (m,1 H),2.21 - 2.59 (m,4 H),1.98 - 2.13 (m,2 H),1.10 (d,J = 6.5 Hz,3 H),0.82 (t,J = 7.4 Hz 3 H).
6-E3についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．３％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 325.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９２．７％）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.39 - 7.46 (m,2 H),7.23 - 7.26 (m,2 H),7.08 - 7.16 (m,1 H),7.00 (br s,1 H),3.09 - 3.29 (m,1 H),2.23 - 2.57 (m,4 H),1.97 - 2.15 (m,2 H),1.10 (d,J = 6.5 Hz,3 H),0.83 (t,J = 7.4 Hz,3 H).
6-E4についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．８％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 325.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.37 - 7.44 (m,2 H),7.22 - 7.25 (m,2 H),7.08 - 7.16 (m,1 H),3.09 (dd,J = 13.0,7.5 Hz,1 H),2.23 - 2.59 (m,4 H),1.94 - 2.13 (m,2 H),1.09 (d,J = 6.3 Hz,3 H),0.84 (t,J = 7.4 Hz,3 H).
化合物7-E1、7-E2、7-E3＆7-E4の調製
Figure 0007157075000115
化合物7（１３１．０ｍｇ、環化からの４９．９％収率）を、ＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IC ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中４０％ メタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、P1（7-E1と7-E2との混合物）およびP2（7-E3と7-E4との混合物）が与えられた。
P1を、次いでＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IG ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中４０％ エタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、7-E1（５．３ｍｇ、Ｒｔ＝３．２０１ｍｉｎ）、7-E2（８．５ｍｇ、Ｒｔ＝４．０３９ｍｉｎ）が与えられた。P2を、次いでＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IG ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中３０％ イソプロパノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ）によって分離することで、7-E3（４．９ｍｇ、Ｒｔ＝３．６５３ｍｉｎ）、7-E4（７．１ｍｇ、Ｒｔ＝４．１２５ｍｉｎ）が与えられた。7-E1、7-E2、7-E3＆7-E4の絶対立体化学は決定しなかった。
7-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1 H),7.44 (d,J = 7.3 Hz,2 H),7.25 (t,J = 7.3 Hz,2 H),7.10 (t,J = 7.4 Hz,1 H),3.13 (dq,J = 13.1,7.4 Hz,1 H),2.72 - 2.79 (m,1 H),2.47 (dd,J = 16.5,10.4 Hz,1 H),2.27 - 2.35 (m,1 H),2.02 - 2.14 (m,3 H),1.49 (tq,J = 14.3,6.8 Hz,2 H),0.99 - 1.03 (m,3 H),0.85 (t,J = 7.6 Hz,3 H).
7-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．１％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1 H),7.41 (d,J = 7.3 Hz,2 H),7.24 (t,J = 7.4 Hz,2 H),7.07 - 7.11 (m,1 H),3.03 (dd,J = 12.8,7.3 Hz,1 H),2.71 - 2.80 (m,1 H),2.50 (dd,J = 16.5,10.4 Hz,1 H),2.33 - 2.41 (m,1 H),2.08 - 2.15 (m,1 H),1.98 - 2.08 (m,2 H),1.48 (dd,J = 14.0,7.3 Hz,2 H),1.01 (t,J = 7.6 Hz,3 H),0.87 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
7-E3についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９５．８％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1 H),7.44 (d,J =7 .5 Hz,2 H),7.25 (t,J = 7.5 Hz,2 H),7.10 (t,J = 7.3 Hz,1 H),3.13 (dd,J = 13.1,7.6 Hz,1 H),2.75 (ddd,J = 16.0,4.1,1.8 Hz,1 H),2.47 (dd,J = 16.2,10.1 Hz,1 H),2.29 - 2.34 (m,1 H),2.02 - 2.16 (m,3 H),1.42 - 1.57 (m,2 H),1.01 (t,J = 7.3 Hz,3 H),0.85 (t,J = 7.6 Hz,3 H).
7-E4についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．４％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1 H),7.41 (d,J = 7.3 Hz,2 H),7.22 - 7.26 (m,2 H),7.09 (t,J = 7.2 Hz,1 H),3.00 - 3.07 (m,1 H),2.71 - 2.77 (m,1 H),2.50 (dd,J = 16.5,11.0 Hz,1 H),2.33 - 2.41 (m,1 H),1.98 - 2.15 (m,3 H),1.48 (dq,J = 14.2,7.3 Hz,2 H),0.99 - 1.03 (m,3 H),0.87 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
8-E1、8-E2、8-E3＆8-E4化合物の調製
Figure 0007157075000116
化合物8（１６０．０ｍｇ、環化からの２５．２％収率）をＳＦＣ（カラム：REGIS(s,s)WHELK-O1 ２５０×３０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、勾配：３５％のＢおよび３５％を保つ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）によって分離することで、8-E1（３０．０ｍｇ、Ｒｔ＝４．９６１ｍｉｎ）、8-E2（１７．０ｍｇ、Ｒｔ＝５．６２５ｍｉｎ）、8-E3（３２．０ｍｇ、Ｒｔ＝５．９５２ｍｉｎ）、および8-E4（５０．０ｍｇ、Ｒｔ＝６．３６２ｍｉｎ）をが与えられた。-E1、8-E2、8-E3＆8-E4は決定しなかった。
8-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９６．２％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s,1H),7.28-7.31 (m,2H),7.08-7.16 (m,2H),6.94-7.03 (m,1H),2.96-3.06 (m,1H),2.55-2.63 (m,1H),2.4１～2.43 (m,1H),2.1２～2.21 (m,1H),2.0１～2.09 (m,1H),1.9１～2.00 (m,1H),1.7２～1.82 (m,1H),1.5１～15.4 (m,1H),0.90 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.86 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.71 (t,J = 7.4 Hz,3H).
8-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.1）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.47 (s,1H),7.28-7.31 (m,2H),7.08-7.16 (m,2H),6.94-7.03 (m,1H),2.96-3.06 (m,1H),2.55-2.63 (m,1H),2.4１～2.43 (m,1H),2.1２～2.21 (m,1H),2.0１～2.09 (m,1H),1.9１～2.00 (m,1H),1.7２～1.82 (m,1H),1.5１～15.4 (m,1H),0.90 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.86 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.71 (t,J = 7.4 Hz,3H).
8-E3についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1H),7.40-7.42 (m,2H),7.18-7.27 (m,2H),7.04-7.14 (m,1H),2.96-3.07 (m,1H),2.67-2.75 (m,1H),2.50-2.62 (m,1H),2.28-2.38 (m,1H),2.03-2.18 (m,2H),1.85-1.96 (m,1H),1.59-1.68 (m,1H),1.03 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.98 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.87 (t,J = 7.4 Hz,3H).
8-E4についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９．２％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 339.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,1H),7.40-7.42 (m,2H),7.18-7.27 (m,2H),7.04-7.14 (m,1H),2.96-3.07 (m,1H),2.67-2.75 (m,1H),2.50-2.62 (m,1H),2.28-2.38 (m,1H),2.03-2.18 (m,2H),1.85-1.96 (m,1H),1.59-1.68 (m,1H),1.03 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.98 (d,J = 6.8 Hz,3H),0.87 (t,J = 7.4 Hz,3H).
化合物9の調製
Figure 0007157075000117
化合物9（７３．７ｍｇ、環化からの２７．４％収率）。
化合物9についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９．０％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.0）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (d,J = 1.5 Hz,1 H),8.19 (br s,1 H),7.37 - 7.44 (m,2 H),7.21 - 7.29 (m,2 H),7.03 - 7.18 (m,1 H),3.05 - 3.24 (m,1 H),2.37 - 2.58 (m,3 H),1.96 - 2.21 (m,3 H),1.22 - 1.43 (m,4 H),0.89 - 0.97 (m,3 H),0.80 - 0.88 (m,3 H).
化合物10の調製
Figure 0007157075000118
化合物10（５８．２ｍｇ、環化からの１９．２％収率）。
化合物10についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９．４％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 367.0）。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.40 - 8.44 (m,1 H),7.39 - 7.47 (m,2 H),7.19 - 7.28 (m,2 H),7.09 - 7.16 (m,1 H),3.05 - 3.23 (m,1 H),2.34 - 2.53 (m,3 H),2.18 - 2.30 (m,1 H),1.92 - 2.12 (m,2 H),1.61 - 1.73 (m,2 H),1.21 - 1.32 (m,2 H),0.78 - 0.94 (m,9 H).
化合物11-E1＆11-E2の調製
Figure 0007157075000119
化合物11（１５ｍｇ、環化から２２．８％収率）を、ＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IC ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中４０％ エタノール w/ ０．１％ ＤＥＡ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、11-E1（６．６ｍｇ、Ｒｔ＝１．８６１ｍｉｎ）および11-E2（６．２ｍｇ、Ｒｔ＝２．５７４ｍｉｎ）が与えられた。11-E1＆11-E2の絶対立体化学は決定しなかった。
11-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．１％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 311.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.40 - 7.47 (m,2 H),7.37 (br s,1 H),7.24 - 7.28 (m,2 H),7.10 - 7.14 (m,1 H),3.13 (dd,J = 13.4,7.3 Hz,1 H),2.62 (td,J = 6.3,2.8 Hz,2 H),2.25 - 2.39 (m,2 H),2.00 - 2.09 (m,3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
11-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９６．２％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 311.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.42 (s,1 H),7.43 (d,J = 7.6 Hz,2 H),7.23 - 7.30 (m,2 H),7.10 - 7.14 (m,1 H),3.10 - 3.17 (m,1 H),2.62 (td,J = 6.3,3.4 Hz,2 H),2.25 - 2.39 (m,2 H),1.98 - 2.11 (m,3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
化合物13の調製
Figure 0007157075000120
化合物13（６．６ｍｇ、環化からの９．０％収率）。
化合物13についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．９％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.2）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (s,1 H),7.27 - 7.33 (m,2 H),7.09 (br s,1 H),7.04 - 7.10 (m,2 H),3.14 - 3.21 (m,1 H),2.41 - 2.48 (m,2 H),2.27 (s,3 H),2.12 - 2.25 (m,2 H),1.92 - 2.08 (m,1 H),1.13 (s,3 H),1.09 (s,3 H),0.84 (t,J = 7.3 Hz、3 H).
化合物14の調製
Figure 0007157075000121
化合物14（１．０ｍｇ、環化からの０．５％収率）。
化合物14についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：８０．３％）。
ＬＣＭＳ：（M: 416.1）。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.67 (s、1 H),7.55 (t,J = 1.8 Hz,1 H),7.40 (d,J = 7.8 Hz,1 H),7.26 (dt,J = 7.9,1.5 Hz,1 H),7.17 (t,J = 7.9 Hz,1 H),3.01 - 3.10 (m,1 H),2.58 (s,2 H),2.10 - 2.24 (m,2 H),2.01 - 2.10 (m,1 H),1.15 (s,3 H),1.12 (s,3 H),0.86 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
化合物15の調製
Figure 0007157075000122
化合物15（７９．９ｍｇ、環化からの３４．０％収率）。
化合物15についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．８％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 353.0）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (d,J = 7.4 Hz,2 H),7.23 - 7.27 (m,2 H),7.16 (br s,1 H),7.10 - 7.14 (m,1 H),3.14 (dq,J = 13.1,7.4 Hz,1 H),2.54 (s,3 H),2.38 - 2.47 (m,2 H),2.11 - 2.22 (m,2 H),1.96 - 2.03 (m,1 H),1.12 (s,3 H),1.08 (s,3 H),0.87 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
化合物16の調製
Figure 0007157075000123
化合物16（１５０．０ｍｇ、環化からの９．４％収率）。
化合物16についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９４．５％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 351.1）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 9.33 (s,1 H),7.27 - 7.32 (m,2 H),7.18 - 7.25 (m,2 H),3.35 - 3.40 (m,2 H),3.22 (s,2 H),2.82 (t,J = 7.6 Hz,2 H),2.63 (s,2 H),1.98 - 2.05 (m,2 H),1.13 (s,6 H).
化合物17の調製
Figure 0007157075000124
化合物17（８．０ｍｇ、環化からの３．０％収率）。
化合物17についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．３％）。
ＬＣＭＳ：（M+H: 365.2）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 9.35 (s,1 H),7.25 - 7.31 (m,2 H),7.16 - 7.21 (m,2 H),3.37 - 3.42 (m,2 H),3.23 (s,2 H),2.66 - 2.70 (m,2 H),2.62 (s,2 H),1.70 - 1.84 (m,4 H),1.13 (s,6 H).
化合物18-E1＆18-E2の調製
Figure 0007157075000125
ｎ－ブチルリチウム（０．８３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ、３３０．９０μＬ、４．０当量）を、窒素下で、ＴＨＦ（１．４０ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．７ｍＬ）中の、撹拌された化合物1-rac（０．２１ｍｍｏｌ、７０．００ｍｇ、１．０当量）および４Å ＭＳ（３５０ｍｇ）の溶液へ、－７８０Ｃにてゆっくり加え、反応混合物を－７８０Ｃの下１時間撹拌した。メタノール－ｄ４（１．０ｍＬ）を、、－７８℃の下で反応混合物へゆっくり加え、反応混合物を室温まで加温させ、１０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。水性相を、Ｅｔ０Ａｃで抽出した（５ｍＬ、３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で乾燥させた。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、化合物18（７０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９９．７％収率）が提供された。
化合物18（７０ｍｇ、環化からの９９．７％収率）を、ＳＦＣ（カラム：CHIRALPAK IC ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２中３０％ メタノール；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ）によって分離することで、18-E1（３４．６ｍｇ、Ｒｔ＝２．０１４ｍｉｎ）および18-E2（３４．１ｍｇ、Ｒｔ＝２．６７４ｍｉｎ）が与えられた。18-E1＆18-E2の絶対立体化学は決定しなかった。
18-E1についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９．６％）。
ＬＣＭＳ：（M: 340.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.40 - 7.44 (m,2 H),7.23 - 7.28 (m,2 H),7.16 (br s,1 H),7.09 - 7.15 (m,1 H),3.14 - 3.25 (m,1 H),2.40 - 2.51 (m,2 H),2.10 - 2.24 (m,2 H),2.05 (dd,J = 12.8,7.3 Hz,1 H),1.14 (s,3 H),1.09 (s,3 H),0.85 (t,J = 7.3 Hz,3 H).
18-E2についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＬＣＭＳ：（M: 340.0）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (d,J = 7.5 Hz,2 H),7.23 - 7.28 (m,2 H),7.09 - 7.14 (m,1 H),3.16 - 3.23 (m,1 H),2.41 - 2.46 (m,2 H),2.11 - 2.26 (m,2 H),2.02 - 2.08 (m,1 H),1.14 (s,3 H),1.09 (s,3 H),0.85 (t,J = 7.6 Hz,3 H).
化合物19の調製
Figure 0007157075000126
ｎ－ブチルリチウム（０．６２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、３．０当量）を窒素下で、ＴＨＦ（１．４０ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．７ｍＬ）中のラセミ化合物1-rac（０．２１ｍｍｏｌ、７０．００ｍｇ、１．０当量）および４Å ＭＳ（３５０ｍｇ）の撹拌された溶液へ、－７８℃にてゆっくり加え、反応混合物を－７８℃の下１時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－クロロスクシンイミド（０．３１ｍｍｏｌ、４１．４ｍｇ、１．５当量）を、－７８℃の下で反応混合物へゆっくり加え、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ、３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥あせ、真空内で乾燥させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、化合物19が提供された（５３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６５．３％収率）。
化合物19についてのデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９５．３％）
ＬＣＭＳ：（M+H: 373.0）
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.43 (m,2 H),7.23 - 7.29 (m,2 H),7.09 - 7.18 (m,1 H),6.71 (br s,1 H),3.09 - 3.19 (m,1 H),2.37 - 2.49 (m,2 H),2.10 - 2.24 (m,2 H),1.91 - 2.05 (m,1 H),1.13 (s,3 H),1.09 (s,3 H),0.88 - 0.94 (m,3 H).
例３．ＧＳＫ３β、アキシン、および化合物1-E2の共結晶構造
ヒトＧＳＫ３β ３４～４２０を５ｍｇ／ｍｌにて、０．２５ｍＭ アキシンペプチド（VEPQKFAEELIHRLEAVQ）、および０．１Ｍ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．５、０．０５ｍＭ クエン酸Ｎａ、および２４％ PEG3350）中の０．５ｍＭ 1-E2とともに共結晶化した。結晶を、０．１Ｍ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．５、０．０５ｍＭ クエン酸Ｎａ、３０％ PEG3350、および１５％ グリセロール）中で凍結から保護した(cryo-protected)。構造を、位相器を分子交換のためのモデル１０９Ｕとともに使用して解析し、Phenixを使用して20.1/25.8の2.29A R/Rfreeまで精緻化した。例示の結果を、図２および３に示す。
例４．例示化合物の物理的な、化学的な、生化学的な、および生物学的なアッセイ。
選択されたキナーゼに対する選択された化合物の用量反応ＩＣ５０の決定（Caliper Assay）
選択の化合物を、絶対阻害活性(absolute inhibitory activity)を決定するための単一点における阻害能(single point inhibitory ability)に基づき、選択されたキナーゼの一団に対してスクリーニングし、選択性の測定結果をもたらした。利用されたアッセイは、単一点における阻害活性測定（ＭＳＡ）のものと同一であったが、しかし用量反応として行われた。４×インヒビター（５μｌ）、４×基質／ＡＴＰ金属溶液（５μＬ）、および２×キナーゼ溶液（１０μＬ）の溶液を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ TritonX-100、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて調製し、室温にて、キナーゼに応じて１時間または５時間、３８４ウェルプレート中で混合／インキュベートした。終結緩衝液（QuickScout Screening assist MSA；Carna Biosciences）の溶液（６０μＬ）を各ウェルへ加えた。反応混合物全体を次いで、LabChip3000系（Caliper Life Sciences）へ適用し、産物および基質ペプチドのピークを分離し、定量した。キナーゼ活性の評価を次いで、産物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドの計算されたピーク高さの比に基づいて決定した（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））。
移動度シフトマイクロ流体アッセイプロトコル
精製されたＧＳＫ３βまたはＧＳＫ３αを、被験化合物とともに、４．３μΜのＡＴＰ（競合インヒビターを研究するＫｍにて、または前記Ｋｍをほんの少し下回って）、および１．５μΜ ペプチド基質（Peptide 15、Caliper）の存在下において、６０分間、室温にて、３８４ウェルプレート（Seahorse Bioscience）中、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％ Tween-20、および０．００３％ Briji-35を含有した）中でインキュベートした。反応を１０ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって終結した。基質および産物を電気泳動的に分離し、基質および産物の蛍光強度をLabchip EZ Reader II（Caliper Life Sciences）によって決定した。キナーゼ活性をパーセント変換として測定した。反応は各試料について重複して実施した。陽性対照（CHR99021）を各プレート中に含ませており、同プレートの(in-plate)ＤＭＳＯ対照と併せてデータをスケーリングするために使用した。結果を、Genedata Assay Analyzerによって分析した。パーセント阻害を化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値をロジスティック用量反応曲線のフィッティングから決定した。値は、少なくとも３つの実験の平均である。化合物を、３３μＭから始まる３倍の段階希釈１２点用量曲線を使用して試験した。例示の結果を表１に示す。
機能性プロファイリング
簡潔には、化合物の選択を、１０μＭの単一濃度でのキナーゼの一団に対してスクリーニングした。キナーゼをすべてのファミリーのカイノームから選択した。スクリーニングされた合計３１１のキナーゼは全部で、カイノーム全体の６０％に相当した。これを、検査されているキナーゼに応じて、２つのアッセイのうち１つ：１）ＩＭＡＰアッセイを使用して完了させた。４×インヒビター、４×基質／ＡＴＰ／金属溶液、および２×キナーゼの溶液を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ Tween-20、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．４）を用いて調製および混合し、次いで３８４ウェル黒色プレート中、１時間室温にてインキュベートした。ＩＭＡＰ結合試薬（IMAP Screening Express kit；Molecular Devices）を各ウェルに加え、３０分間インキュベートした。キナーゼ活性を次いで、各ウェルの４８５ｎＭ（励起）および５３０ｎＭ（放射）での蛍光偏光法によって評価した。２）オフチップ(Off-Chip)移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）。４×インヒビターの溶液、４×基質／ＡＴＰ／メタル溶液、および２×キナーゼ溶液を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ Triton X-100、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて調製混合し、次いで、３８４ウェルプレート中、１時間または５時間、キナーゼに応じ、室温にてインキュベートした。終結緩衝液 （QuickScout Screeinng assist MSA；Carna Biosciences）を各ウェルへ加えた。反応混合物全体を次いで、LabChip3000系（Caliper Life Sciences）へ適用し、産物および基質ペプチドのピークを分離し、定量した。キナーゼ活性を次いで、産物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドの計算されたピークの高さの比に基づいて決定した（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））。用量反応ＩＣ５０の決定について：４×インヒビターの溶液、４×基質／ＡＴＰ／メタル溶液、および２×キナーゼ溶液を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ Triton X-100、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて調製および混合し、次いで３８４ウェルプレート中、１時間または５時間、キナーゼに応じ、室温にてインキュベートした。終結緩衝液（QuickScout Screening assist MSA；Carna Biosciences）を、各ウェルへ加えた。反応混合物全体を次いで、LabChip3000系（Caliper Life Sicences）へ適用し、産物および基質ペプチドのピークを分離し、定量した。キナーゼ活性を次いで、産物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドの計算されたピーク高さの比に基づいて決定した（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））。
例示の結果を表４に示す。
ＭＤＲ１／ＭＤＣＫアッセイ
ＭＤＲ１／ＭＤＣＫアッセイを、Absoption Systemにて行った。このアッセイを、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞単層を使用し、試験化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を透過する可能性を決定するために使用した。カタログ番号EA203。例示の結果を表３に示す。
送達可能なもの
●ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞単層を含有するTranswell（登録商標）ウェルからの、試験化合物のパーセント回収
●両方向における、見かけの透過性（Ｐａｐｐ）
●流出比（Ｐａｐｐ Ｂ→Ａ）／（Ｐａｐｐ Ａ→Ｂ）
●血液脳関門の透過可能性の分類：
〇次の場合、高い
■Ｐａｐｐ Ａ→Ｂ≧３．０×１０－６ｃｍ／ｓ、かつ流出＜３．０
〇次の場合、ほどほど
■Ｐａｐｐ Ａ→Ｂ≧３．０×１０－６ｃｍ／ｓ、かつ１０＞流出≧３．０
〇次のいずれかの場合、低い
■Ｐａｐｐ Ａ→Ｂ≧３．０×１０－６ｃｍ／ｓ、かつ流出≧１０、または
■Ｐａｐｐ Ａ→Ｂ＜３．０×１０－６ｃｍ／ｓ。
基質
●１％以下の、ＤＭＳＯ最大濃度をもつＨＢＳＳｇ中５μＭでの試験化合物。
アッセイ系
●ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞の融合性(Confluent)単層、７～１１日齢。
アッセイ条件
●改変Hanks緩衝液（ＨＢＳＳｇ）中１％ ＢＳＡをもつレシーバーウェル(Receiver well)
●ｐＨ７．４での頂端および基底外側
●２つの単層に各方向で投薬する（Ｎ＝２）
●（Ａ→Ｂ）査定のために頂端側に投薬する
●（Ｂ→Ａ）査定のために基底外側に投薬する
●１２０分にて頂端側および基底外側の両方をサンプリングする
●最小４点検定曲線とともに一般的なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、試験化合物の濃度を決定する
アッセイＱＣ
●細胞単層バッチの質を、単層が使用のために取り外される前に、対照化合物を使用して検証する
●アッセイに使用される各単層の質を、ＴＥＥＲ測定によって、および対照化合物のＰａｐｐを計算することによって検証する
溶解度（ＳＯＬ）
ＰＢＳ中１％ ＤＭＳＯ
化合物の溶解度を、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液をＰＢＳで希釈することによって、３重に試験した。溶液中の化合物の最大濃度は、１００μＭであった。Prometheusにおける溶解度(Solubility (MLPCN Default))を選択することによって順序付ける。
ＰＢＳのみ
化合物の溶解度を、１０ｍＭ ＤＭＳО溶液を干上がらないように乾燥させ(drying down)、次いで、１００％ ＰＢＳで戻すことを試みることによって、３重に試験した。化合物の最大濃度は、５００μＭであった。Prometheusにおける溶解度、無ＤＭＳО共溶媒(Solubility, no DMSO co-solvent)を選択することによって順序付ける。
アッセイパラメータ
化合物の要件（ＰＢＳ中１％ ＤＭＳО）：３０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液。化合物の要件（ＰＢＳのみ）：６０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液。平衡時間：室温にて１８時間。
ミクロソームの安定性（ＭＩＣ）
肝臓ミクロソーム中の化合物の安定性を、化合物を１μＭにて６０分間、３７℃にてインキュベートすることによって、重複して試験した。６０分での化合物レベルを、０分でのレベルと比較し、パーセント残存(percent remaining)を計算した。Prometheusにおけるミクロソームの安定性(Microsomal Stability)を選択し、所望される種について四角にレ点を付けることによって順序付ける。
アッセイパラメータ
入手可能な種：ヒト、マウス（ＣＤ－１）、およびラット(Sprague-Dawley)。
化合物の要件：５μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液。インキュベーション時間：３７℃にて６０分間。試験濃度：１μＭ。
アッセイの対照
ＮＡＤＰＨはあるが化合物はないミクロソーム－マトリックス干渉。化合物をプラスするがＮＡＤＰＨはないミクロソーム－非酵素的な不安定性。
血漿安定性および血漿タンパク質結合（ＰＢＰ）
血漿中の化合物の安定性を、化合物を５μＭにて５時間３７℃にてインキュベートすることによって、２重に試験した。０時間でのレベルと比較した５時間での化合物レベル、およびパーセント残存を計算した。血漿タンパク質への結合を、化合物を血漿中５μＭにて５時間３７℃にて高速平衡透析(Rapid Equilibrium Dialysis)（ＲＥＤ）デバイスにおいてインキュベートすることによって、２重に試験した。血漿コンパートメント中の化合物のレベルを、パーセント被結合(percent bound)を計算するために、緩衝液コンパートメント中の化合物レベルと比較した。Prometheusにおける血漿の安定性および血漿タンパク質結合(Plasma Stability and Plasma Protein Binding)を選択し、所望される種について四角にレ点を付けることによって順序付ける。
アッセイパラメータ
入手可能な種：ヒト、マウス（ＣＤ－１）、およびラット（Sprague-Dawley）。化合物の要件：１５μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液。インキュベーション時間：３７℃にて５時間。試験濃度５μＭ。
他の実験条件は、当該技術分野において標準的なものであった。
例示の結果を表１～４に示す。
表１．ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βを阻害することにおける例示化合物の活性
Figure 0007157075000127
Figure 0007157075000128
Figure 0007157075000129
Figure 0007157075000130
表２．例示化合物についての溶解度、安定性、および血漿タンパク質結合アッセイ結果
Figure 0007157075000131
Figure 0007157075000132
Figure 0007157075000133
表３．例示化合物についてのＭＤＲ１ ＭＤＣＫ透過性アッセイ結果
Figure 0007157075000134
Figure 0007157075000135
表４は、３１３のキナーゼにわたる試験化合物の選択性を実証する、化合物1のCarna カイノームパネルからの例示の結果を包含する。具体的に言うと、表４は、試験化合物の１０μＭでのパーセント阻害を示し、ＩＣ５０値は、試験化合物の１０μＭでの＞５０％阻害をもつキナーゼについて決定した。表４中、「nd」は、「決定されていない」を指示する。
表４．選択キナーゼに対する化合物1についてのパーセント阻害およびＩＣ５０
Figure 0007157075000136
Figure 0007157075000137
Figure 0007157075000138
Figure 0007157075000139
Figure 0007157075000140
Figure 0007157075000141
Figure 0007157075000142
Figure 0007157075000143

Figure 0007157075000144
例５．追加のＧＳＫ３アルファおよびＧＳＫ３ベータの生化学アッセイ（ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ）
材料
Figure 0007157075000145
機器
化合物の規定体積を分注するための（２．５ｎＬずつ）、Labcyte ECHO 550アコースティックディスペンサー（またはLabcyte POD自動化プラットフォーム）
ＴＲＦレーザーオプションを備えた（３３７ｎｍでの励起のため)、PerkinElmer Envision Reader（モデル2104-0020）
ミラー：LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630 PE Barcode 446
放射フィルター：XL-665（PE Barcode 205）（６６５ｎｍ；７．５ｎｍバンド幅）
放射フィルター２：Europium 615（PE Barcode 203）（６１５ｎｍ；８．５ｎｍバンド幅）
小金属プラスティックチップ－分注カセット（Thermo Scientific 24073296）をもつMultidrop Combi Reagent Dispenser（Thermo Scientific 5840300）。
アッセイの詳細
アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５
２０ｍＭ ＭｇＣｌ２
５０μＭ ＤＴＴ（１Ｍ凍結ストックから新鮮なものを加える）
０．０１％ ＢＳＡ（１％ストックから新鮮なものを加える）
クエンチ溶液
２５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．
アッセイ条件（すべて加えた後の最終濃度）
１ｎＭ 酵素、２００ｎＭ ビオチン化ペプチド
４μＭ ＡＴＰ（ＧＳＫ３アルファ）または２μＭ ＡＴＰ（ＧＳＫ３ベータ）
４２ｍＭ（２μｌ ２５０ｍＭ ＥＤＴＡ）
２０ｎＭ ストレプトアビジン-d2
１ｎＭ Tb2+-pSer641抗体。
手順
化合物プレートの調製
反応体積は１０μＬであり、最終パーセントＤＭＳＯは１％である。ＤＭＳＯの総体積はしたがって、１００ｎＬである。ＤＭＳＯのパーセンテージを制御して、プレートの各ウェルで(across the plate)一致させることは、重要な意味をもつ。試験化合物の最高濃度は典型的には、５μＭである。高対照は、すべてのアッセイ構成要素をもつが、インヒビターがなく、低対照は、すべてのアッセイ構成要素をもつが、酵素がない。
化合物を、ECHOを２．５ｎＬずつ使用して、アッセイプレートへ移動する。中間体ストック濃度の化合物を、滴定シリーズ(the titration series)のより低い濃度の分量にとって必要となる、より少量の化合物を分注するために使用する。これらの中間体ストック調製物の詳細は、別表１に包含される。化合物の滴定シリーズを、作業用ストックから、適切な体積を適切なウェル中へ分注することによって調製する。次いで、ＤＭＳＯで満たして１００ｎＬの最終体積にする(backfilled)。各濃度の体積は、別表１に包含される。
各化合物を２重にアッセイする。プレートマップを図４に示す。
試験手順
１０μｌキナーゼ反応：１ｎＭ ＧＳＫ３アルファまたはベータ、２００ｎＭ ビオチン化ペプチド基質、ＡＴＰ＝Ｋｍ（アルファの場合４μＭ、ベータの場合２μＭ）、室温にて１００ｍｉｎ反応。２μｌ ２５０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチする（クエンチ後最終＝４２ｍＭ）。
検出
１２μｌのクエンチされた反応物へ、１０μｌの２×検出体を加える。
最終２０ｎＭ ストレプトアビジン-d2、１ｎＭ Tb2+-pSer641抗体（最終体積として２０μｌを使用する）のために、Invitrogen ＴＲ－ＦＲＥＴ検出緩衝液中、２×検出試薬を作製する。２×検出体＝４０ｎＭ ストレプトアビジ-d2、２ｎＭ Tb2+-pSer641抗体。
検出試薬とともに６０ｍｉｎの間室温にてインキュベートし、プレートをＥｘ：３４０ｎｍ、Ｅｘ：６１５ｎＭおよび６６５ｎＭを使用して、Envisionプレート読み取り機上で読み取る。ＴＲ－ＦＲＥＴ比６６５／６１５．２．１０を取る。 ＨＴＲＦ比をデータ分析するために使用する。
体積とともに構成される試薬アッセイ：
１０μｌ 反応：
反応を開始するため、
１００ｎＬ 化合物
５μｌ ２×酵素
５μｌ ２×基質。
室温にて１００ｍｉｎの間インキュベートし、２μｌ ２５０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチする。
１０μｌ ２×検出試薬を加え、６０ｍｉｎの間室温にてインキュベートする。
Envisionプレート読み取り機上で読み取る。
XLFitを使用するデータ分析
XLFitを、データベース中へアーカイブされる結果について使用する。データを、阻害されていない対照 マイナス 最大阻害された対照のパーセンテージとして正規化した。
以下の基準：Ｚ’が０．５より大きいことを満たし損ねた場合、プレート全体を、XLFit内で失敗または無効とする。
対照化合物を、アッセイの一貫性のしるしとして用量滴定プレート毎上に包含させる。対照化合物のＩＣ５０が、先に決定された値の３倍以内にない場合、そのプレートは再試験することになる。
別表１．ECHOを使用する化合物プレートの調製
ＧＳＫ３試験化合物
プレートの型 Greiner ３８４ウェル、平面、小体積、白色プレート
キナーゼ反応体積 １０μＬ
最大濃度 ５μＭ
最終体積ＤＭＳＯ １００ｎＬ（１％ ＤＭＳＯ）。
Figure 0007157075000146
＊中間体１は、１３５０ｎＬ ５ｍＭストックの移動、およびＤＭＳＯを満たすことで３６．４５μｌの総体積にすること(Backfill)によって調製する。その結果得られた供給源プレートは、中間体ストック溶液が完全に混合されていることを確実にするために、手短にボルテックスするべきである。
＊＊中間体２は、５０ｎＬ ５ｍＭストックの移動、およびＤＭＳＯを満たすことで３６．４５μｌの総体積にすることによって調製する。その結果得られた供給源プレートは、中間体ストック溶液が完全に混合されていることを確実にするために、手短にボルテックスするべきである。
＊＊＊中間体３は、７．５ｎＬ ５ｍＭストックの移動、およびＤＭＳＯで満たすことで３６．９０μｌの総体積にすることによって調製する。その結果得られた供給源プレートは、中間体ストック溶液が完全に混合されていることを確実にするために、手短にボルテックスするべきである。
例示の結果を表５に示す。
例６．追加のＭＤＣＫ透過性（ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ）アッセイ
このアッセイの条件は、例４のＭＤＲ１／ＭＤＣＫアッセイと本質的に同じ条件である。例示の結果を表５に示す。
表５．例示化合物についての追加のアッセイ結果
Figure 0007157075000147
＊ＧＳＫ３β ＴＲ－ＦＲＥＴ生化学的（ＴＲ－ＦＲＥＴ）幾何平均ＩＣ５０（μＭ）を、ＧＳＫ３α ＴＲ－ＦＲＥＴ生化学的（ＴＲ－ＦＲＥＴ）幾何平均ＩＣ５０（μＭ）で割ることによって計算されるとおり。
他の態様
上記は、本発明の一部の非限定的な態様の説明である。当業者は、この説明に対する様々な変更および改変が、以下のクレームにおいて定義されるとおりの本発明の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解するだろう。
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１以上を意味し得るが、ただし反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。１つの群の１以上の構成要素の間に「または」を包含するクレームまたは記載は、群の構成要素の１つ、１つより多く、または全ての所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、またはさもなければ関係しているならば、満たされていると見なされるが、ただし反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。本発明は、群の正確に１つの構成要素が所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、またはさもなければ関係している態様を包含する。本発明は、群の構成要素の１つより多くまたは全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、採用されるか、または関係している態様を包含する。
さらにまた、本発明は、列記されるクレームの１以上に含まれる１以上の限定、要素、節、および説明の用語が、別のクレームに導入される、全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを網羅する。例として、他のクレームに従属する任意のクレームは、同一の基礎クレームに従属する任意の別のクレームに見出される１以上の限定を包含するように、修正され得る。要素が、例としてマーカッシュ群の形式で一覧として示されるときには、要素からなる各下位群も開示されるものであり、任意の要素が群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、具体的な要素および／または特色を含むと称されるところ、本発明または本発明の側面は、かかる要素および／または特色からなるか、または本質的に、かかる要素および／または特色からなることが理解されるべきである。単純化のために、それらの態様は本明細書において一々具体的に呈示されなかった。さらに、用語「含む」、「包含する」および「含有する」ならびにそれらの他の時制は、開放的であることが意図されており、さらなる要素またはステップの包含を許容する。範囲が示されるところ、端点も包含される。さらに、別段の定めがあるかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかである場合を除いて、範囲として表現される値は、記載の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、本発明の異なる態様において、当該範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。ただし、文脈から別様に指示される場合を除く。
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術文献、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が支配する。加えて、従来技術に属する本発明の任意の具体的な態様は、クレームのいずれの１以上からも明らかに除外され得る。なぜなら、かかる態様は当業者に知られていると見なされるからであり、それらは、その除外が本明細書において呈示されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の具体的な態様は、従来技術の存在に関係しているか否かにかかわらず、任意の理由で、任意のクレームから除外され得る。
当業者は、ごく定型的な実験を使用して、本明細書に記載された具体的な態様の多くの均等物を認めるかまたは同定できるであろう。本明細書に記載された本発明の態様の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、その代わりに、添付のクレームにおいて呈示される通りとする。当業者は、この記載への様々な変更および修正が、以下のクレームにおいて定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解するだろう。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007157075000148
     で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体であり、式中：
    Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である；
    Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１１員の単環式または二環式アリール、あるいは置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式ヘテロアリールである；
    Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換のフェニルである；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は結び合って、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；あるいは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂのどちらも、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニルである；あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは結び合って、置換もしくは非置換のＣ１～６アルケニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、または置換もしくは非置換の３～５員の単環式カルボシクリルである；
    各ＲＡは、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキニル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基、または窒素原子へ付着されているとき窒素保護基である；あるいは、同じ窒素原子へ付着されている２個のＲＡは結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の環式ヘテロシクリル、あるいは置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する；
    ヘテロシクリルのどの場合も、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を、複素環式の環系中に含む；ならびに
    ヘテロアリールのどの場合も、原子価が許す限り、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を、ヘテロアリール環系中に含む。
  2. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000149
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  3. Ｘが、－Ｓ－である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  4. Ｒ１が、置換または非置換のフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  5. Ｒ １ が、置換または非置換の５～６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  6. Ｒ １ が、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のチエニル、または置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  7. Ｒ ２ が、置換もしくは非置換のＣ １～６ アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  8. Ｒ２が、－ＣＨ３ または－Ｃ ２ Ｈ ５ である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  9. Ｒ ２ が、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、または－ＣＨ ２ ＣＦ ３ である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  10. Ｒ １ およびＲ ２ が結び合って、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、あるいは置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  11. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000150
     で表され、式中：
    環Ｂは、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである；
    Ｒ７のどの場合も、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１１員の単環式または二環式アリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式ヘテロアリール、－ＯＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＳＲＡ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である；あるいは、２個のＲ７基は結び合って、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールを形成する；および
    ｑは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  12. 化合物が、式、
    Figure 0007157075000151
     で表され、式中：
    環Ｂは、置換もしくは非置換の３～7員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである；
    Ｒ７のどの場合も、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１１員の単環式または二環式アリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式ヘテロアリール、－ＯＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＳＲＡ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である；あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニルを形成する；および、
    ｑは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  13. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000152
     で表され、式中：
    環Ａは、置換または非置換の５～６員の単環式ヘテロアリールである；
    環Ｂは、置換もしくは非置換の３～７員の単環式カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３～７員の単環式ヘテロシクリルである；
    Ｙは、ＣまたはＮである；
    Ｚは、ＣまたはＮである；
    Figure 0007157075000153
     は、原子価が許す限り、単結合または二重結合である；
    Ｒ７のどの場合も、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～１２アルキニル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１３員の単環式または二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換の６～１１員の単環式または二環式アリール、置換もしくは非置換の５～１１員の単環式または二環式ヘテロアリール、－ＯＲＡ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＳＲＡ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２である；あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結び合って、置換または非置換のＣ１～６アルケニルを形成する；および、
    ｑは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  14. Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が独立して、水素、または、置換または非置換のＣ１～６アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  15. Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ の各々が水素である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  16. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々が独立して、水素、または、置換または非置換のＣ１～６アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  17. Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ の各々が置換または非置換のＣ １～６ アルキルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  18. Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ の各々が－ＣＨ ３ である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  19. Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が独立して、水素、または、置換または非置換のＣ１～６アルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  20. Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々が水素である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  21. Ｒ８が、天然存在比を超える重水素で富化されてはいない水素である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  22. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000154
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  23. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000155
    Figure 0007157075000156
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  24. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000157
    Figure 0007157075000158
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  25. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000159
    Figure 0007157075000160
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  26. 化合物が、式：
    Figure 0007157075000161
    Figure 0007157075000162
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  28. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体；および
    任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
    を含む、医薬組成物。
  29. 疾患の処置を、これを必要とする対象においてする使用のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 疾患が精神障害である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 疾患が知的障害である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 疾患が脆弱Ｘ症候群である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 疾患が自閉症である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  34. 疾患が注意欠陥多動性障害である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  35. 疾患が統合失調症である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  36. 疾患が気分障害である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  37. 疾患が双極性障害である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  38. 疾患が小児発作である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  39. 疾患が神経変性疾患である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  40. 疾患がアルツハイマー病である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  41. 疾患がパーキンソン病である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  42. 疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  43. 疾患が糖尿病である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  44. 疾患が肥満である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  45. 疾患ががんである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  46. 疾患が白血病である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  47. 疾患が急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  48. 疾患が結腸がんである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  49. 疾患が膵臓がんである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  50. グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の活性の阻害を、これを必要とする対象、細胞、または組織においてする使用のための、請求項２８に記載の組成物。
  51. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩を調製する方法であって、方法が、（ａ）式（Ａ）：
    Figure 0007157075000163
     で表される化合物またはその塩を、式（Ｂ）：
    Figure 0007157075000164
     で表される化合物またはその塩と反応させることを含み、式中：
    Ｒ９は、置換または非置換のＣ１～６アルケニルである；
    Ｒ１０は、水素、または窒素保護基である；および
    Ｒ１１は、水素、または窒素保護基である；
    ここでＲ１０およびＲ１1の少なくとも一方が、窒素保護基であるとき、反応させるステップは、すべての窒素保護基を脱保護する条件下で実施される、前記方法。
  52. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、または請求項２８に記載の医薬組成物；および
    化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、または医薬組成物を使用するための指示
    を含むキット。
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