JP2019510801A - ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物およびｐｉ３ｋ媒介性障害の治療方法 - Google Patents

ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物およびｐｉ３ｋ媒介性障害の治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼのクラスＩのＩＡ型およびクラスＩのＩＢ型ファミリーの構成員であるプロテインキナーゼ、例えばＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−δをモジュレートすることができるピリミド−ジアゼピノン化合物の使用、ならびに種々の疾患、障害または病的状態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
【選択図】図２

Description

関連出願
本出願は、２０１６年４月７日に出願された米国特許仮出願第６２／３１９，４５９号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府に対する実施許諾権
本発明は、米国立衛生研究所によって拠出された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ１７２４６１での政府の補助を得てなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、プロテインキナーゼ、例えばＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−δ（これらは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼのクラスＩのＩＡ型およびクラスＩのＩＢ型ファミリーの構成員である）をモジュレートし得るピリミド−ジアゼピノン化合物ならびに種々の疾患、障害または病的状態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞過程の調節および細胞機能に対する制御の維持において中心的役割を果たしている大型のタンパク質ファミリーである。プロテインキナーゼは、細胞内のさまざまなシグナル伝達過程の制御を担う構造的に関連している酵素の大型ファミリーを構成している（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５参照）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のため共通の祖先遺伝子から進化してきたと考えられている。ほぼすべてのキナーゼに、類似した２５０〜３００個のアミノ酸の触媒ドメインが含まれている。該キナーゼは、リン酸化する対象の基質によってファミリーにカテゴリー分類され得る（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニン、脂質など）。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与している受容体タンパク質へのホスホリル転移を触媒することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。このようなリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能をモジュレートまたは調節し得る分子レベルでのオン／オフスイッチとしての機能を果たす。このようなリン酸化事象は最終的に、さまざまな細胞外刺激および他の刺激に応答して引き起こされる。かかる刺激の例としては、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、ショック、ヒートショック、紫外線、細菌の内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、糖の代謝、タンパク質合成の制御、生存および細胞周期の調節に関連している１つ以上の細胞応答に影響を及ぼすものであり得る。
Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５
本明細書において、プロテインキナーゼＰＩ３Ｋの１種類以上のアイソフォームの活性を阻害するものであり、したがって、キナーゼ関連疾患の治療に有用であることが期待される化合物を説明する。
一態様において、本発明により、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される疾患の治療方法であって、キナーゼインヒビター化合物、例えば、式Ａ：
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法を提供する。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである。
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
（式中、ｐは０または１である）
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
諸実施形態では、ｐが０である。
諸実施形態では、ｐが１であり、Ｒ７が非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、
からなる群より選択される。
諸実施形態では、該疾患がＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δによって媒介されるものである。
諸実施形態では、該疾患が、がんまたは増殖性疾患である。
諸実施形態では、該疾患が肺、結腸、***、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨のがん、胃癌、乳癌、膵癌、神経膠腫および肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、充実性腫瘍または血液由来のがん（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）もしくは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
諸実施形態では、該疾患が炎症性疾患または自己免疫障害である。
諸実施形態では、該疾患がアレルギー、喘息、糸球体腎炎、炎症、狼瘡または関節リウマチである。
諸実施形態では、該疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、ならびに高血圧および／または心不全と関連している合併症、例えば、血管性臓器障害、再狭窄、心筋症、脳卒中、例えば虚血性脳卒中および出血性脳卒中、再灌流障害、腎臓の再灌流障害、虚血、例えば、脳卒中性虚血および脳虚血ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸の病的状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌による感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染症、感染または悪性腫瘍に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植拒絶、骨吸収性疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳のがん、骨のがん、上皮コール由来新生組織形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸のがん、***癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の至る箇所の上皮細胞を冒す他の既知のがん、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生組織形成を包含する血管新生、転移、中枢神経系の障害、炎症成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、イヌＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
諸実施形態では、該疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病またはリンパ腫である。
諸実施形態では、該疾患が血管新生、アテローム性動脈硬化、関節炎、糖尿病性網膜症、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、変形性関節症、膵炎、乾癬、再狭窄またはシェーグレン症候群である。
諸実施形態では、対象に、さらなる治療用薬剤が投与される。
諸実施形態では、前記さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される。
諸実施形態では、前記さらなる治療用薬剤が抗炎症剤または化学療法剤である。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ｆ−１：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である
方法を取り上げて記載する。
諸実施形態では、対象がヒトである。
諸実施形態では、該化合物が、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害に対して約１マイクロモル濃度未満のＫｉを有するものである。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｆ−１：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である
方法を取り上げて記載する。
諸実施形態では、対象がヒトである。
諸実施形態では、該化合物が、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害に対して約１マイクロモル濃度未満のＫｉを有するものである。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである。
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
（式中、ｐは０または１である）
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
諸実施形態では、ｐが０である。
諸実施形態では、ｐが１であり、Ｒ７が非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
諸実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、
からなる群より選択される。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式Ａ−１：
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｂ−１：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ３は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、水素またはメチルであり；Ｒ６は水素である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｃ−１：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ６は水素である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｄ−１：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；ｐは０〜６である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｅ−１：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；ｐは０〜６である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｆ−Ｉ：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；ｐは０〜４である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｇ−１：
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式Ｉ−２：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ａは、単結合または二重結合であり；Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは任意選択の置換基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＩ−２：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＩＩ−２：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉ−２について規定した任意選択の置換基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＶ−２：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式Ｖ−２：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩ−２：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは該チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩＩ−２：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩＩＩ−２：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；ＺはＯまたはＳであり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＸ−２：
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ａは、単結合または二重結合であり；Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、式Ｆ−１−ｃ：
（Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；Ｒ７はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを取り上げて記載する。
諸実施形態では、Ｒ７が非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）である置換基を含むものであり、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、
からなる群より選択される。
別の態様において、本発明では、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１−ｃの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１−ｃの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１−ｃの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明では、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１−ｃの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
別の態様において、本発明により、キナーゼ依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明により、キナーゼの阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明により、本明細書に記載の１種類以上のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグから選択されるキナーゼ活性を阻害し得る化合物およびがんの治療における使用のための使用説明書を備えたキットを提供する。
別の態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物の合成方法を提供する。
図１は、化合物１、９および１２を用いて得られた全ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎデータセットを示す。 図２は、化合物１のＴＲＥＥｓｐｏｔを示す。この画像は、ＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｔｏｏｌを用いて作成されたものであり、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの事業部（ｄｉｖｉｓｉｏｎ）ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）から許可を得てリプリントしたものである。（コピーライト）ＤＩＳＣＯＶＥＲＸ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ ２０１０ 図３は、選択した化合物のＢＲＤ４活性を示す。 図４Ａは、化合物９および１２のキノーム全体の選択性プロフィールを示す。 図４Ｂは、ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γのＡＤＡＰＴＡアッセイでの化合物９および１２とデュベリシブおよびイデラリシブとの生化学的ＩＣ５０値の比較を示す。 図４Ｃは、ＣＡ−ｐ１１０α、ＣＡ−ｐ１１０βまたはＣＡ−ｐ１１０δを発現している同遺伝子型ＨＭＥＣ株におけるＡＫＴおよびＳ６ＲＰのリン酸化に対するＰＩ３Ｋ−δ阻害薬９および１２の効果を示す。ＨＭＥＣ由来細胞株を３時間、血清飢餓状態にし、次いで、０．０１μＭ、０．１μＭまたは１μＭの表示した化合物で１時間処理した。細胞ライセートを調製し、表示した抗体を用いたウエスタンブロットアッセイに供した。Ｄｕ，デュベリシブ；Ｉｄ，イデラリシブ． 図５は、化合物１、９および１２のリピンスキー様特性を示す。 図６Ａは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＪｕｒｋａｔ細胞のバイアビリティ（反応性酸素中間体（ＲＯＩ）（倍））を示す折れ線グラフである。 図６Ｂは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＭｏｌｔ４細胞のバイアビリティ（ＲＯＩ（倍））を示す折れ線グラフである。 図６Ｃは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＭＶ４：１１細胞のバイアビリティ（ＲＯＩ（倍））を示す折れ線グラフである。 図６Ｄは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＭｏｌｍ１４細胞のバイアビリティ（ＲＯＩ（倍））を示す折れ線グラフである。 図６Ｅは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＬｏｕｃｙ細胞のバイアビリティ（ＲＯＩ（倍））を示す折れ線グラフである。 図６Ｆは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＳｕｐｔ１３細胞のバイアビリティ（ＲＯＩ（倍））を示す折れ線グラフである。 図７Ａは、ベースライン時、ＩｇＭ刺激時、および化合物１２、化合物９、イデラリシブまたはデュベリシブでの処理後の細胞バイアビリティを示す折れ線グラフである。 図７Ｂは、ベースライン時、ＰＢＳ対照での刺激時、および化合物１２、化合物９、イデラリシブまたはデュベリシブでの処理後の細胞バイアビリティを示す折れ線グラフである。
定義
以下に、本明細書を説明するために用いている種々の用語の定義を列記する。これらの定義は、特定の場合で限定されていない限り、個々に、または大きな基の一部としてのいずれかで、本明細書の至る箇所および特許請求の範囲に使用されている当該用語に適用される。
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において、それぞれ１〜６個または１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素原子団をいう。Ｃ１〜Ｃ６アルキル原子団の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル原子団が挙げられ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル原子団の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル原子団が挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において２〜６個または２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において２〜６個または２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。アルキニル基は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル原子団をいう。
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、縮合型または非縮合型の１つ以上の芳香族環を有する単環式または多環式の炭素環式の環系、例えば限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などをいう。
用語「アラルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール環に結合しているアルキル残基をいう。例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の炭素環式の環化合物から誘導される一価の基を表す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。また、１個の水素原子を除去することによって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式の炭素環式の環化合物から誘導される一価の基も想定される。かかる基の例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの芳香族環を有し、５〜１０個の環内原子を有し、該環内原子のうち１個の環内原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；０、１または２個の環内原子が、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；かつ、残りの環内原子が炭素である単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式もしくはそれ以上）の縮合型または非縮合型の原子団または環系をいう。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書で用いる場合、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基残基をいう。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、非芳香族の３−、４−、５−、６−もしくは７−員環または非縮合系の縮合系の二環式もしくは三環式の基であって、（ｉ）各環が、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、（ｉｉ）各５員環が０〜１つの二重結合を有し、各６員環が０〜２つの二重結合を有する、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子が任意選択で酸化型であってもよい、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子が任意選択で４級化されていてもよい、（ｉｖ）上記の環のうちのいずれかがベンゼン環に縮合していてもよいものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を有する基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは先に定義したとおりである。
用語「アシル」には、酸、例えば限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸およびリン酸から誘導される残基が包含される。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられる。
本発明によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換型であっても非置換であってもよい。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、例えば、上記に一般的に説明または本発明の具体的な類型、亜類型および種によって例示したように、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。語句「任意選択的に置換されている」は、語句「置換されている、または非置換の」と互換的に用いられることは認識されよう。一般に、用語「置換されている」は、その前に用語「任意選択で」があろうとなかろうと、所与の構造内の水素原子団が、明記された置換基である原子団と置き換えられていることをいう。特に記載のない限り、任意選択的に置換されている基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有するものであってもよく、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が、明記された群から選択される１つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、該置換基は同じであるか、または位置毎に異なっているかのいずれかであり得る。用語「任意選択的に置換されている」、「任意選択的に置換されているアルキル」、「任意選択的に置換されている「任意選択的に置換されているアルケニル」、「任意選択的に置換されているアルキニル」、「任意選択的に置換されているシクロアルキル」、「任意選択的に置換されているシクロアルケニル」、「任意選択的に置換されているアリール」、「任意選択的に置換されているヘテロアリール」、「任意選択的に置換されているアラルキル」、「任意選択的に置換されているヘテロアラルキル」、「任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル」および任意の他の任意選択的に置換されている基は、本明細書で用いる場合、その水素原子のうちの１、２もしくは３個またはそれ以上の、例えば限定されないが：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル
を含む置換基での独立した置き換えによって置換されている基または非置換の基をいう。
アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換されていてもよいことは理解されよう。
用語「がん」としては、限定されないが、以下のがん：類表皮口腔：口腔、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞の（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（“ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ”または“ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ”）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（“ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ”または“ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ”）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス（ＷｉＩｍ’ｓ）腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、グリオマトーシス）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜細胞−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）、***；造血器：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性 疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ系の障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、ほくろ異型母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；髄様甲状腺癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腺腫症２Ａ型、多発性内分泌腺腫症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；副腎：神経芽細胞腫、ならびに血液由来のがん、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）が挙げられる。したがって、用語「がん細胞」は、本明細書で示している場合、上記の具体的に示した病的状態のいずれか１つによって冒された細胞を包含している。
用語「キナーゼパネル」は、ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７）、ポロキナーゼ１、２、３または４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ変異型、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、オーロラ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＡＫ１、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＢＬ２、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ−α１、ＡＭＰＫ−α２、ＡＮＫＫ１、ＡＲＫ５、ＡＳＫ１、ＡＳＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ５、ＣＨＥＣＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ａ１Ｌ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＣＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ＤＥＬ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ８、ＥＲＮ１、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＧＲＫ１、ＧＲＫ４、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−ＡＬＰＨＡ、ＩＫＫ−ＢＥＴＡ、ＩＫＫ−ＥＰＳＩＬＯＮ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ３、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｖ６５４Ａ）、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１５、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＳＴ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ６、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＲＣＫＡ、ＭＲＣＫＢ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＯＳＲ１、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−δ、ｐ３８−γ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＰＡＫ７、ＰＣＴＫ１、ＰＣＴＫ２、ＰＣＴＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｃ４２０Ｒ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４２Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ａ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｌ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｙ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｍ１０４３Ｉ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｑ５４６Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ４ＣＢ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ＰＫＡＣ−α、ＰＫＡＣ−β、ＰＫＭＹＴ１、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＤ、ＰＲＫＣＥ、ＰＲＫＣＨ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＧ１、ＰＲＫＧ２、ＰＲＫＲ、ＰＲＫＸ、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ１、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ３（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＳＢＫ１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳＩＫ、ＳＩＫ２、ＳＬＫ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３９、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＷＥＥ１、ＷＥＥ２、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＹＳＫ４、ＺＡＫおよびＺＡＰ７０を含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は、キナーゼパネル（野生型および／またはその変異型）に対してスクリーニングされ、前記パネル構成員の少なくとも１種類の活性を阻害するものである。
キナーゼの変異型形態は、野生型配列からの１つまたは複数のアミノ酸変化を意味する。
用語「対象」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物をいう。したがって、対象は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどをいう。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象を本明細書において患者と称している場合があり得る。
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患および／または付随するその症状を緩和または軽減する方法をいう。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の方法によって形成される化合物の塩であって、正しい医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、相応な便益／リスク比に見合っているものをいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．により、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に薬学的に許容され得る塩が詳細に記載されている。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュで調製されるものであってもよく、遊離塩基官能部を適当な有機酸と反応させることによって別途に調製されるものであってもよい。薬学的に許容され得るの例としては、限定されないが無毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合は、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される無毒性のアンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、本発明の方法によって形成される化合物のエステルであって、インビボで加水分解されるものをいい、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩になるものが包含される。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、具体的にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものであって、好都合にはその各アルキルまたはアルケニル部分が６個以下の炭素原子を有するものであるものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグであって、正しい医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴ってヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、相応な便益／リスク比に見合っており、意図される使用に有効であるとともに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン形態であるものをいう。「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、本発明の式によって概要説明した任意の化合物がもたらされるように代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（編）．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に論考されているように、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。
また、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを含む医薬組成物および該プロドラッグを投与することによる障害の治療方法も包含している。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する本発明の化合物はプロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合によって連接された化合物が包含される。アミノ酸残基としては、限定されないが、天然に存在している２０種類のアミノ酸（一般的には三文字表記によって表示される）が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン（ｈｙｄｒｏｘｙｙｓｉｎｅ）、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。また、さらなる型のプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化してもよい。遊離のヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１ １５に概略が示されているように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導体化され得る。また、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも包含される。また、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、該アシル基は、限定されないがエーテル官能部、アミン官能部およびカルボン酸官能部などの基で任意選択的に置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいは該アシル基は上記のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この型のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。また、遊離のアミンを、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化してもよい。このようなプロドラッグ部分はすべて、限定されないがエーテル官能部、アミン官能部およびカルボン酸官能部などの基が組み込まれたものであり得る。
本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。用語「安定な」は、本明細書で用いる場合、化合物が、製造が許容されるのに充分な安定性を有していること、および本明細書に詳述した目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）のために有用であるのに充分な期間、該化合物の完全性を維持していることをいう。
ＰＩ３Ｋ
本明細書において、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、例えばアイソフォーム、例えばＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ（これらは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼのクラスＩのＩＡ型およびクラスＩのＩＢ型ファミリーの構成員である）を阻害し得る化合物を説明する。このキナーゼは、触媒性サブユニット（ｐ１１０−δ／−γ）と調節性ｐ８５サブユニットを含むヘテロ二量体複合体である。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは、主に白血球で発現されており、免疫機構の調節においていくつかの役割を果たしている。ＰＩ３Ｋ−δは、リンパ系組織内でのＢ細胞の活性化、増殖、ホーミングおよび保持に関与していることが示されている。ＰＩ３Ｋ−γはＴ細胞の増殖およびサイトカイン産生を調節する。
ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは、いくつかの血液由来のがん、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）において誤調節されており、これらにおいては、これらのキナーゼの過剰発現および後天的構成型活性の両方が起こり得る。
ＰＩ３Ｋ−δシグナル伝達によって悪性Ｂ細胞の増殖が推進される。小分子阻害薬イデラリシブを用いたＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、クリニックにおいてリツキシマブと併用して使用した場合、ＣＬＬの治療に有効であることが証明されている。ＰＩ３Ｋ−γの活性化は、腫瘍への炎症細胞動員（血管新生および腫瘍の増殖を伴う）のカギとなっており、これは、ＰＩ３Ｋ−γのノックダウンまたは薬理学的阻害によって減弱され得る。
この２つのキナーゼは免疫機能において相補的な役割を果たしているため、ＰＩ３Ｋ−δとＰＩ３Ｋ−γの二重阻害もまた、疾患の調節のための魅力的なストラテジーである。二重阻害薬デュベリシブは、ＣＬＬ細胞増殖アッセイにおいて有効であることが示されており、現在、単独またはモノクローナル抗体療法（ｍＡｂ）との併用のいずれかで、ＣＬＬおよびＦＬについてフェーズＩＩＩの臨床試験中、ｉＮＨＬについてはフェーズＩＩの臨床試験中である。さらに、デュベリシブは、関節リウマチのマウスモデルにおいて強力な抗炎症効果および関節保護効果を有する。
したがって、本明細書において、ピリミド−ジアゼピノン骨格を基本骨格とする一連の化合物を説明する。かかる化合物（例えば、２−アミノ−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン骨格を基本骨格とするもの）は、ＰＩ３Ｋ−δの強力な選択的阻害薬またはＰＩ３Ｋ−δとＰＩ３Ｋ−γの選択的二重阻害薬であり得る。
ＰＩ３Ｋインヒビター化合物
本明細書において、ピリミド−ジアゼピノン骨格を基本骨格とする一連の化合物を説明する。かかる化合物は、キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−δなどのＰＩ３Ｋアイソフォームを含む））のインヒビターであり得、本明細書において「ＰＩ３Ｋインヒビター化合物」と称する。
諸実施形態では、本発明により、式Ｆ−１：
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ペンチル）である。
諸実施形態では、Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、
からなる群より選択される。
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０または１である。
諸実施形態では、ｐが０である。
諸実施形態では、ｐが１であり、Ｒ７が非置換のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ペンチル）である。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、
からなる群より選択される。
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ｂ：
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）またはＮ（アルキル）（アリール）であり（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
各ＲＢは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＢが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよく
ｐは０または１である。
諸実施形態では、該化合物が、式Ｆ−１−ｃ：
による構造を有するもの； またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノである。
諸実施形態では、Ｒ７が非置換のアルキルである。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）である置換基を含むものであり、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
Ｒ１が、
からなる群より選択される。
諸実施形態では、該化合物が、本明細書に記載の化合物１〜３３のいずれか１つの構造を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
諸実施形態では、該化合物が：
からなる群より選択される構造を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
諸実施形態では、該化合物が、式Ａ−１：
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
一部の特定の実施形態では、本発明により、式中のＸがＣＲ４またはＣＨＲ４であり、ＹがＮＲ５である化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明により、式中のＲ４が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）であり；Ｒ５が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）である化合物を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明により、式中のＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらの各々は、任意選択的に置換されている）を形成している化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明により、式中のＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらの各々は、任意選択的に置換されている）を形成している化合物を提供する。
一部の実施形態では、本発明により、式中のＸがＮであり、ＹがＣＲ５である化合物を提供する。
さらなる一実施形態では、Ｒ５が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
諸実施形態では、本発明により、Ｂ−１：
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、アルコキシおよび複素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキルおよび複素環式部から独立して選択される。
別のさらなる実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、本発明により、式Ｃ−１：
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、アルコキシまたは複素環式部（これらはさらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、本発明により、式Ｄ−１：
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１がアルキル、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、キノリニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、本発明により、式Ｅ−１：
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
別のさらなる実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、本発明により、式Ｆ−Ｉ−１：
（式中、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
諸実施形態では、本発明により、式Ｇ−１：
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、任意選択的に置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ヒドロキシル、
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５が、任意選択的に置換されているフェニルまたは任意選択的に置換されているシクロペンチルである。
諸実施形態では、本発明により、式Ｉ−２：
（式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、任意選択の置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２− アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル）であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＩＩ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一部の特定の実施形態では、ＥがＮＲ２である。一部の特定の実施形態では、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ３である。
諸実施形態では、本発明により、式ＩＩＩ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＩＶ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式Ｖ−２：
（式中、
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは
該チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩＩ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩＩＩ−２：
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
諸実施形態では、本発明により、式ＩＸ−２：
（式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
このような化合物の例示的な調製方法は本明細書に、ならびに例えば、国際公開第２０１０／０８０７１２号および同第２０１４１４５９０９号（これらの各々は、引用によりその全体が組み込まれる）に記載されている。
別の実施形態は、本明細書に概要説明した反応のうちのいずれか１つまたは組合せを使用する、本明細書におけるいずれかの式の化合物の作製方法である。該方法は、本明細書に概要説明した１種類以上の中間体または化学試薬の使用を含むものであり得る。
別の態様は、本明細書に概要説明したいずれかの式の同位体標識化合物である。かかる化合物は、放射性であってもそうでなくてもよい１個以上の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ）が該化合物内に導入されたものである。かかる化合物は、薬物代謝試験および診断ならびに治療用途に有用である。
本発明の化合物は、遊離塩基形態の該化合物を薬学的に許容され得る無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容され得る酸付加塩として調製してもよい。あるいはまた、遊離酸形態の該化合物を薬学的に許容され得る無機塩基または有機塩基と反応させることにより、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩基付加塩を調製してもよい。
あるいはまた、本発明の化合物の該塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて調製してもよい。
遊離酸形態または遊離塩基形態の本発明の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られた方法によって調製され得る（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体型の本発明の化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより調製され得る。
本発明の化合物の保護型誘導体は、当業者に知られた手段によって作製され得る。保護基の作製およびその除去に適用可能な手法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９をみるとよい。
本発明の化合物は、本発明の方法中に溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いた水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。
本明細書における方法に有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は、性質が無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）であっても有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってもよい任意の酸性化学薬品である。酸は、化学反応を助長するための触媒量または化学量論量のいずれかで有用なものである。塩基は、性質が無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）であっても有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい任意の塩基性科学薬品である。塩基は、化学反応を助長するための触媒量または化学量論量のいずれかで有用なものである。
また、一部の本発明の化合物は１つ以上の二重結合または１つ以上の不斉中心を有するものである。かかる化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、１種類のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形態、ならびに立体化学的絶対配置に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として規定され得る他の立体異性体形態として存在し得る。該化合物のかかる異性体形態はすべて、本発明に明示的に含まれる。光学異性体は、そのそれぞれの光学活性な前駆物質から上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製され得る。この分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーもしくは反復晶析によって、または当業者に知られたこのような手法のなんらかの組合せよって行なわれ得る。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１）をみるとよい。また、本発明の化合物は複数の互変異性形態で提示される場合もあり得、かかる場合、本発明には、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態が明示的に包含される（例えば、環系のアルキル化によって複数の部位でのアルキル化がもたらされ得、本発明には、かかる反応の生成物のすべてが明示的に包含される）。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含していることを意図する。同様に、すべての互変異性形態もまた包含されていることを意図する。本明細書に示した炭素−炭素二重結合（あれば）の立体配置は、便宜上、選択したものにすぎず、本文中にそうであることを記載していない限り具体的な立体配置の指定を意図するものではない；したがって、本明細書において自由裁量でトランスとして図示した炭素−炭素二重結合はシス、トランスまたは任意の割合での両者の混合であり得る。かかる化合物のかかる異性体形態はすべて本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形が本発明に明示的に含まれる。
合成された該化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者には認識され得るように、本明細書における式の化合物のさらなる合成方法は当業者には自明であろう。さらに、その種々の合成工程は、所望の化合物を得るために択一的なシーケンスまたは順序で行なってもよい。また、本明細書に概要説明した溶媒、温度、反応持続時間などは例示の目的のためにすぎず、当業者には、反応条件を変えることによって所望の本発明の橋状大環状生成物を作製できることが認識されよう。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学反応変換ならびに保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの後続の版などに記載のものが挙げられる。
本発明の化合物を、選択的生物学的特性を向上させるために、本明細書に概要説明した任意の合成手段によって種々の官能部を付加することによって修飾してもよい。かかる修飾は当該技術分野で知られており、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を高めるもの、経口アベイラビリティを高めるもの、注射による投与を可能にするために可溶性を高めるもの、代謝を改変するもの、および排出速度を改変するものが挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書においてその化学構造および／または化学名によって規定している。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されており、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造によって該化合物の実体が決定される。
本明細書における可変部の定義（あれば）における化学基の列挙の記載は、任意の単独の基またはリスト内の基の組合せとしての該可変部の定義を包含している。本明細書における可変部の一実施形態の記載は、任意の単独の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組合せでの該実施形態を包含している。
方法
別の態様において、本発明により、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に本明細書に記載のＰＩ３Ｋインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明により、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のＰＩ３Ｋインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明により、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載のＰＩ３Ｋインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のクラスＩのＩＡ型およびクラスＩのＩＢ型ファミリーの構成員である。ユビキタスに発現される関連ＰＩ３Ｋ−α／−βとは異なり、ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは主に白血球で発現され、免疫機構の調節においていくつかの役割を果たしている。ＰＩ３Ｋ−δは、リンパ系組織内でのＢ細胞の活性化、増殖、ホーミングおよび保持に関与していることが示されておりＰＩ３Ｋ−γはＴ細胞の増殖およびサイトカイン産生を調節する（参考文献１）。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは、それぞれＢ細胞およびＴ細胞で優勢に発現されるＰＩ３Ｋアイソフォームであり、これらは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路における主要な節点である。この経路は、いくつかの血液由来のがん、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）において誤調節されている（参考文献１）。
ＰＩ３Ｋ−δシグナル伝達は悪性Ｂ細胞の増殖を推進させる。小分子阻害薬イデラリシブを用いたＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０を標的化するキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブと併用して使用した場合、ＣＬＬのための有効な治療薬であることが証明されている（参考文献２）。ＰＩ３Ｋ−γの活性化は、腫瘍への炎症細胞動員（血管新生および腫瘍の増殖を伴う）のカギとなっており、これは、ＰＩ３Ｋ−γのノックダウンまたは薬理学的阻害によって減弱され得る（参考文献３）。
この２つのキナーゼは免疫機能において相違する相補的な役割を果たすため、ＰＩ３Ｋ−δとＰＩ３Ｋ−γの二重阻害もまた、血液の悪性腫瘍を広く標的化するための魅力的なストラテジーである。ＰＩ３Ｋ−δ／γの阻害は耐容性が良好であるが、軽度の可逆的な副作用がクリニックにおいて報告されている（参考文献４）。二重阻害薬デュベリシブは、ＣＬＬ細胞増殖アッセイにおいて有効であることが示されており、現在、単独またはモノクローナル抗体療法との併用のいずれかで、ＣＬＬ、ＦＬについてフェーズＩＩＩの臨床試験中、ｉＮＨＬについてはフェーズＩＩの臨床試験中である（参考文献５）。さらに、デュベリシブは、関節リウマチのマウスモデルにおいて強力な抗炎症効果および関節保護効果を有する（参考文献６）。また、軽度アレルギー性喘息のフェーズＩＩａ探索的臨床試験は、次世代ＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害薬がこの疾患領域においても有効であることを証明し得る概念実証を示すいくつかの二次エンドポイントを満足するものであった（参考文献７）。
スキーム１は、ＰＩ３Ｋ−δ／γ選択的阻害薬の構造を示す。現在報告されているＰＩ３Ｋ−δ／γの選択的二重阻害薬は、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン骨格またはキナゾリン−４（３Ｈ）−オン骨格を基本骨格とするものである（参考文献８）。本明細書では、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン骨格を基本骨格とし、ＰＩ３Ｋ−δシグナル伝達に対して同等の酵素的効力および細胞効果を有する一連の強力な選択的ＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害薬に関する試験を記載する。
諸実施形態では、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物はＰＩ３Ｋ−γを阻害するものである。諸実施形態では、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物はＰＩ３Ｋ−δを阻害するものである。諸実施形態では、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物はＰＩ３Ｋ−γとＰＩ３Ｋ−δの両方を阻害するものである。
一実施形態では、本発明により、該疾患がＰＩ３Ｋ−δによって媒介されるものである方法を提供する。一実施形態では、本発明により、該疾患がＰＩ３Ｋ−γによって媒介されるものである方法を提供する。一実施形態では、本発明により、該疾患がＰＩ３Ｋ−γとＰＩ３Ｋ−δによって媒介されるものである方法を提供する。
別の実施形態では、本発明により、該疾患が、がんまたは増殖性疾患である方法を提供する。さらなる一実施形態では、該疾患が、肺、結腸、***、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨のがん、胃癌、乳癌、膵癌、神経膠腫および肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫ならびに充実性腫瘍である。一実施形態では、がんが血液由来のがん（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ））である。一実施形態では、がんが慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
一実施形態では、該疾患が炎症性疾患または自己免疫障害である。さらなる一実施形態では、該疾患がアレルギー、喘息、糸球体腎炎、炎症、狼瘡または関節リウマチである。
別の実施形態では、該疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、ならびに高血圧および／または心不全と関連している合併症、例えば、血管性臓器障害、再狭窄、心筋症、脳卒中、例えば虚血性脳卒中および出血性脳卒中、再灌流障害、腎臓の再灌流障害、虚血、例えば、脳卒中性虚血および脳虚血ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸の病的状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌による感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染症、感染または悪性腫瘍に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植拒絶、骨吸収性疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳のがん、骨のがん、上皮コール由来新生組織形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸のがん、***癌、口腔癌、食道癌、小腸のがん、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の至る箇所の上皮細胞を冒す他の既知のがん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生組織形成を包含する血管新生、転移、中枢神経系の障害、炎症成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、イヌＢ細胞リンパ腫である。
さらなる一実施形態では、該疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、リンパ腫である。
なおさらなる一実施形態では、該疾患が血管新生、アテローム性動脈硬化、関節炎、糖尿病性網膜症、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、変形性関節症、膵炎、乾癬、再狭窄またはシェーグレン症候群である。
別の態様において、本発明により、対象のキナーゼ媒介障害の治療方法であって：該治療を必要とすると認定された対象に、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−δの阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−γの阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−γの阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−δとＰＩ３Ｋ−γの二重阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＰＩ３Ｋ−δとＰＩ３Ｋ−γの選択的二重阻害薬である。
一部の特定の実施形態では、該対象に、さらなる治療用薬剤が投与される。諸実施形態では、さらなる治療用薬剤が抗炎症剤である。諸実施形態では、さらなる治療用薬剤が化学療法剤である。諸実施形態では、さらなる治療用薬剤がモノクローナル抗体である。
さらなる一実施形態では、該化合物と該さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される。
別の態様において、本発明により、キナーゼ依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明により、キナーゼの阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明により、該対象がヒトである方法を提供する。
他の実施形態では、本発明により、該キナーゼ阻害薬がＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δの阻害に対して約１マイクロモル濃度未満のＫｉを有する方法を提供する。
一実施形態では、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物の合成方法を提供する。
本発明の別の態様により、プロテインキナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δ）の阻害薬であり、したがって疾患、障害および病的状態の治療ならびに本明細書に記載の他の用途に有用である化合物または組成物を提供する。一部の特定の実施形態では、このような組成物は任意選択でさらに、１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものである。
プロテインキナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δ）の阻害薬として、本発明の化合物および組成物は、疾患、病的状態または障害にプロテインキナーゼが関与している該疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減に特に有用である。一態様において、本発明により、疾患状態にプロテインキナーゼが関与している疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、本発明により、酵素活性の阻害が疾患の治療に関係している、キナーゼによる疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、本発明により、プロテインキナーゼに結合することによって酵素活性を阻害する化合物を用いる、疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、プロテインキナーゼ阻害薬を用いて該キナーゼの酵素活性を阻害することによる、キナーゼによる疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。
一部の実施形態では、前記方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝病、神経系の疾患および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息ならびにアルツハイマー病から選択される病的状態を治療または予防するために使用される。他の実施形態では、前記病的状態は、増殖性障害および神経変性障害から選択される。
本発明の一態様では、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および病的状態の治療に有用である化合物を提供する。かかる疾患としては、増殖性または過剰増殖性疾患および神経変性疾患が挙げられる。増殖性疾患および過剰増殖性疾患の例としては、限定されないが、がんが挙げられる。用語「がん」には、限定されないが、以下のがん：***；卵巣；子宮頚部；前立腺；精巣、尿生殖路；食道；喉頭、膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆道；腎臓癌；骨髄性障害；リンパ系の障害、ホジキン、ヘアリー細胞；口腔および咽頭（口腔内）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および白血病が包含される。用語「がん」には、限定されないが、以下のがん：骨髄腫、リンパ腫、もしくは胃、腎から選択されるがん、あるいはならびに以下のがん：頭頸部、口腔咽頭（ｏｒｏｐｈａｒａｎｇｅａｌ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫および肺系が包含される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、がん、例えば結腸直腸、甲状腺、***および肺のがん；ならびに骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄性化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞病の治療に有用である。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、造血器の障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬｉ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性（ｐｒｏｒｎｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に有用である。
神経変性疾患の例としては、限定されないがアルツハイマー病が挙げられる。
本発明の別の態様により、増殖性もしくは過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ）疾患または神経変性疾患から選択される疾患の治療またはその重症度の低減のための方法であって、該治療または低減を必要とする対象に、有効量の該化合物または該化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を投与することを含む方法を提供する。
プロテインキナーゼの阻害薬として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的試料においても有用である。本発明の一態様は、生物学的試料中におけるプロテインキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含むものである。用語「生物学的試料」は、本明細書で用いる場合、インビトロまたはエキソビボ試料、例えば限定されないが、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から採取された生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、***、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を意味する。生物学的試料中におけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者にわかるさまざまな目的に有用である。かかる目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的被検物の保存が挙げられる。
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの試験；かかるプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験；ならびに新しいプロテインキナーゼ阻害薬の比較評価に関するものである。かかる用途の例としては、限定されないが、生物学的アッセイ、例えば酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイが挙げられる。
該化合物のプロテインキナーゼ阻害薬としての活性はインビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化された該キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、阻害薬がプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、これは、結合前に該阻害薬を放射性標識し、該阻害薬／キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を測定することによって、または新しい阻害薬を既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を実施することによってのいずれかで測定され得る。本発明において種々のキナーゼの阻害薬として使用される化合物のアッセイのための詳細な条件は、以下の実施例に示している。
前述のことに従い、本発明により、さらに、上記のいずれかの疾患または障害の予防または治療を、かかる治療を必要とする対象において行なうための方法であって、前記対象に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。上記の任意の用途について、必要とされる投薬量は、投与様式、治療対象の具体的な病的状態および所望される効果に応じてさまざまである。
医薬組成物
別の態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、医薬組成物として任意の慣用的な経路によって、特に、経腸的、例えば経口で、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射用の液剤もしくは懸濁剤の形態で、経表面、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で投与され得る。遊離形態または薬学的に許容され得る塩の形態の本発明の化合物を少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体または希釈剤とともに含む医薬組成物は、慣用的な様式で混合法、造粒法またはコーティング法によって製造され得る。例えば、経口用組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤の場合ではｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ）吸湿剤、着色料、フレーバーおよび甘味料と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射用組成物は水性の等張性の液剤または懸濁剤であり得、坐剤は、脂肪性の乳剤または懸濁剤から調製され得る。該組成物は滅菌されたもの、および／または佐剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーが含有されているものであり得る。また、該組成物に、他の治療上有益な物質も含有させてもよい。経皮適用のための好適な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体とともに含むものである。担体としては、宿主の皮膚を透過するのを補助するための吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て材、該化合物が任意選択で担体とともに入っているレザーバ、任意選択で、該化合物を宿主の皮膚に、制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形態である。また、マトリックス型の経皮製剤も使用され得る。例えば皮膚および目への経表面適用のための好適な製剤は好ましくは、当該技術分野でよく知られた水性液剤、軟膏、クリーム剤またはゲル剤である。このようなものには、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、バッファーおよび保存料が含有され得る。
本発明の化合物を、１種類以上の治療用薬剤との併用での治療有効量で投与してもよい（医薬品たるコンビネーション製品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ））。例えば、他の免疫調節物質または抗炎症物質との相乗効果が、例えば、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシンまたはその免疫抑制アナログ、例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシンもしくは同等の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、特に、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはこれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと併用して使用した場合に起こり得る。本発明の化合物を他の治療薬とともに投与する場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、使用される併用薬（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の型、使用される具体的な薬物、治療対象の病的状態などに応じてさまざまである。
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含むものである。本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、無毒性で不活性な固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル封入材または任意の型の製剤化助剤を意味する。本発明の医薬組成物はヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、経表面（粉末剤、軟膏もしくは滴剤によるもの）、口腔内または経口もしくは経鼻スプレー剤として投与され得る。
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液状投薬形態には、当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などが含有され得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物にはまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤も含められ得る。
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤は、既知の技術に従って、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）滅菌された注射用の液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成のモノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射用剤の調製物に使用される。
薬物の効果を長引かせるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶性または非晶質の物質の液状懸濁剤の使用によって行なわれ得る。そのため、薬物の吸収速度はそれ自体の溶解速度に依存し、さらに溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいはまた、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより行なわれる。
経直腸または経膣投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固形であるが体温では液状であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製され得る。
また、同様の型の固形組成物を、例えばラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤が使用された充填ゼラチン軟カプセル剤および硬カプセル剤における充填剤として使用してもよい。
また、活性化合物は、上記の１種類以上の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であってもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化技術分野でよく知られた他のコーティングを伴って調製してもよい。かかる固形投薬形態において、活性化合物は少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンとの混合状態であり得る。また、かかる投薬形態には、慣用手段であるが、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースもまた含められ得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態みは緩衝剤も含められ得る。
本発明の化合物の経表面または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および必要であれば必要な任意の保存料またはバッファーと混合される。また、経眼用製剤、点耳薬、眼用の軟膏、粉末剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想定される。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤には、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛またはその混合物が含有され得る。
粉末剤およびスプレー剤には、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレー剤にはさらに、慣用的な噴射剤、例えばハイドロクロロフルオロカーボンが含有され得る。
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達がもたらされるという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、該化合物を適正な媒体中に溶解または分配することにより作製され得る。また、皮膚を透過する該化合物の流量を増大させるために吸収向上剤を使用してもよい。その速度は、速度制御膜を設けること、または該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
本発明の治療方法によれば、対象に治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果が得られるのに必要な量と時間で投与することにより、対象、例えばヒトまたは他の動物の障害が治療または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で用いる場合、対象の障害の症状が低減されるのに充分な該化合物の量を意味する。医学分野では充分に理解されているように、治療有効量の本発明の化合物とは、任意の医学的治療に適用可能な相応の便益／リスク比のものである。
一般に、本発明の化合物は治療有効量で、当該技術分野で知られた通常の許容され得る任意の様式により、単独または１種類以上の治療用薬剤との併用でのいずれかで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力ならびに他の要素に応じて広く異なり得る。一般に、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の日投薬量で満足のいく結果が全身的に得られるように指示される。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される日投薬量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば、１日４回までの分割用量で、または遅延形態にて簡便に投与される。経口投与のための好適な単位投薬形態には約１〜５０ｍｇの活性成分が含まれる。
一部の特定の実施形態では、本発明の化合物の治療量または治療用量は約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいはまた約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。一般に、本発明による治療レジメンは、かかる治療を必要とする患者に対して、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（１種類または複数種）を単回用量または反復用量で投与することを含む。また、治療量または治療用量も投与経路ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じてさまざまである。
対象の病的状態が改善したら、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物またはコンビネーション製品が投与され得る。続いて、投薬量または投与頻度または両方が、症状の関数として、改善された病的状態が保持されるレベルまで低減され得、症状が所望のレベルまで緩和されたら、治療を止めるのがよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発（あれば）時には長期ベースの間欠治療が必要となり得る。
しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医師による正しい医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の具体的な患者に対する具体的な阻害用量は、さまざまな要素、例えば、治療対象の障害および該障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与期間、投与経路および使用される具体的な化合物の排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用して、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野でよく知られた同様の要素に依存する。
また、本発明により、ａ）遊離形態または薬学的に許容され得る塩の形態の本明細書に開示したキナーゼインヒビター化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種類の併用薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）を備えた、医薬品たるコンビネーション製品、例えばキットを提供する。キットは、その投与のための使用説明書を備えていてもよい。
用語「共投与」または「併用投与」などは、本明細書で用いる場合、選択された複数の治療用薬剤の一人の患者への投与を包含していることを意図しており、該複数の薬剤は、必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを包含していることを意図している。
用語「医薬品たるコンビネーション製品」は、本明細書で用いる場合、１種類より多くの活性成分を混合すること、または合わせることによりもたらされる製品を意味し、活性成分の用量固定配合剤および非用量固定配合剤の両方を包含している。用語「用量固定配合剤（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、活性成分、例えば本発明の化合物および併用薬剤が、どちらも患者に、同時に単一の存在体または投薬量の形態で投与されることを意味する。用語「非用量固定配合剤」は、活性成分、例えば本発明の化合物および併用薬剤が、どちらも患者に、別々の存在体として同時、並行または逐次（時間に関して特に制限はない）のいずれかで投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者の体内において該２つの化合物の治療有効レベルをもたらすものである。また、後者は、カクテル療法、例えば、３種類以上の活性成分の投与にも適用される。
一部の特定の実施形態では、このような組成物は任意選択で、さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものである。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患およびがんを治療するために本発明の化合物と併用され得る。既知の化学療法剤の例としては、限定されないが、グリベックＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられる。
同様に本発明の化合物と併用され得る薬剤の他の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の治療薬、例えばアリセプト１８およびイクセロン（Ｒ）；パーキンソン病の治療薬、例えばＬ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばβインターフェロン（例えば、アボネックス（Ｒ）およびレビフ（Ｒ））、コパキソン（Ｒ）およびミトザントロン；喘息の治療薬、例えばアブテロールおよびシンギュライア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）（Ｒ）；統合失調症を治療するための薬剤、例えばジプレキサ、リスペルダル、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−Ｉ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤；心血管疾患を治療するための薬剤、例えばβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ナイトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン；肝臓疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤；血液障害を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子；ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤、例えばγグロブリンが挙げられる。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質の一例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性の飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス、油類、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸バッファー溶液、ならびに他の無毒性の適合性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるとともに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤、保存料ならびに酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断に従って該組成物中に存在させてもよい。プロテインキナーゼ阻害薬またはその医薬用の塩は、動物またはヒトに対する投与のための医薬組成物に製剤化され得る。プロテインキナーゼ媒介性の病的状態を治療または予防されるのに有効な量の該タンパク質阻害薬および薬学的に許容され得る担体を含むものであるこのような医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
別の態様において、本発明により、１種類以上の本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物から選択されるキナーゼ活性を阻害し得る化合物およびがんの治療における使用のための使用説明書を備えたキットを提供する。
実施例
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてよりよく理解されよう。以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するためのものでないことを意図する。開示した実施形態に対する種々の変形および修正は当業者に自明であり、かかる変形および修正、例えば限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関する変形および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
略号
ＰＩ３Ｋ；ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ
ＣＬＬ：慢性リンパ性白血病
ＦＬ：濾胞性リンパ腫
ｉＮＨＬ：低悪性度非ホジキンリンパ腫
Ｔ−ＡＬＬ：Ｔ細胞急性リンパ性白血病
Ａｋｔ：プロテインキナーゼＢ
ＢＴＫ：ブルトン型チロシンキナーゼ
ｍＴＯＲ：ラパマイシン標的タンパク質
ＤＮＡ−ＰＫ：ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ
ＢＲＤ４：ブロモドメイン含有タンパク質４
化学反応
一般法。
特に記載のない限り、試薬および溶媒は商業的供給元から入手したものであり、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）の低磁場側に１００万分の１分率（ｐｐｍ，δ）で報告している。結合定数（Ｊ）は単位：Ｈｚで報告している。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｂｒ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）およびｍ（多重項）で記載している。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ ＵＰＬＣで得た。分取ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ，５μＭ）で、２２分間にわたって（分析時間は２８分間）０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水中１５から９５％までのメタノールの勾配で、２０ｍＬ／分の流速を用いて行なった。アッセイした化合物は単離したものであり、ＴＦＡ塩として試験した。アッセイした化合物の純度は、逆相ＨＰＬＣ分析による測定すると、すべての場合で９５％より高かった。
一般的な合成スキーム
化合物は、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オンの合成のための合成経路を示すスキーム２に従って合成した。
反応条件．ｉ）ＤＩＥＡ，１，４−ジオキサン，５０℃；ｉｉ）Ｆｅ，ＡｃＯＨ，５０℃；ｉｉｉ）ＮａＨ，ＭｅＩ，ＤＭＦ，０℃；ｉｖ）ＸＰｈｏｓ，Ｐｄ２（ｄｂａ）３，Ｃｓ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン，９５℃．
スキーム３は、アニリンへの合成経路を示す。
化合物
１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール。
３−アミノベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２５２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８００μＬ，５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）中に注出し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して生成物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに使用した（６４４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール。１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（６４４ｍｇ，２．２６ｍｇ）および１０％パラジウム担持活性炭（１３０ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮して標題化合物（５４６ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，９３％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル安息香酸エチル。５−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸エチル（２．６１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、５０℃で６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物（ｐｒｏｄｕｃｅ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物（３．１９ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，６８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロ−８，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン。２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル安息香酸エチル（４．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および鉄粉（６．８７ｇ，１２３．０ｍｍｏｌ）（酢酸（１００ｍＬ）中）を５０℃で１６時間加熱した。過剰の鉄を除去し、混合物を真空濃縮した。得られた残渣を氷水中に注出すると、これにより固形析出物が生じ、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾させ、標題化合物（２．３６ｇ，８．５８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロ−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン。２−クロロ−８，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１．０２ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌懸濁液にＮａＨ（５００ｍｇ，鉱油中６０％の懸濁液）を−１０℃で添加し、反応液を徐々に０℃まで昇温させた。反応が終了した後（ＬＣ−ＭＳによるモニタリング時）、溶液を氷水中に注出し、これにより固形析出物が生じた。析出物を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾させ、標題化合物（１．０７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ，定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン。２−（（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（６７ｍｇ，０．２６ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物（１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中）を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。ジクロロメタンを真空除去し、得られた粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（６５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，５９％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１〜１１および１３〜１８を、同じ手順を用いて合成した。
１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール
３−アミノベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２５２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８００μＬ，５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）中に注出し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して生成物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに使用した（６４４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール
１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（６４４ｍｇ，２．２６ｍｇ）および１０％パラジウム担持活性炭（１３０ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮して標題化合物（５４６ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，９３％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル安息香酸エチル
５−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸エチル（２．６１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、５０℃で６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物（３．１９ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，６８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロ−８，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル安息香酸エチル（４．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および鉄粉（６．８７ｇ，１２３．０ｍｍｏｌ）（酢酸（１００ｍＬ）中）を５０℃で１６時間加熱した。過剰の鉄を除去し、混合物を真空濃縮した。得られた残渣を氷水中に注出し、これにより固形析出物が生じ、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾させ、標題化合物（２．３６ｇ，８．５８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロ−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−８，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１．０２ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌懸濁液にＮａＨ（５００ｍｇ，鉱油中６０％の懸濁液）を−１０℃で添加し、反応液を徐々に０℃まで昇温させた。反応が終了した後（ＬＣ−ＭＳによるモニタリング時）、溶液を氷水中に注出し、これにより固形析出物が生じた。析出物を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾させ、標題化合物（１．０７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ，定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−（（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（６７ｍｇ，０．２６ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物（１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中）を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。ジクロロメタンを真空除去し、得られた粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（６５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，５９％）をオフホワイト色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１〜１１および１３〜１８の特性評価データ
これらの化合物の各々を、本明細書に記載のスキーム２および３に従って調製した。
化合物３
Ｎ−（１−（（３−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物２
２−（（４−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１
２−（（３−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物４
Ｎ−（１−（（４−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物６
Ｎ−（４−（（４−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５
Ｎ−（４−（（３−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物３
Ｎ−（３−（（４−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物７
Ｎ−（３−（（３−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１５
３−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１０
５，８，１１−トリメチル−２−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１１
５，８，１１−トリメチル−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１３
２−（（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物３３
５，８，１１−トリメチル−２−（（３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物９
５，８，１１−トリメチル−２−（（３−（（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
生化学
総論
インビトロキナーゼアッセイおよびＢＲＤ４結合アッセイ
ＰＩ３Ｋ−α、ＰＩ３Ｋ−β、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−δに対する酵素活性はＡＤＡＰＴＡアッセイで試験した。ＡＵＲＫＢおよびＡＵＲＫＢに対する活性はＺ’−Ｌｙｔｅアッセイで試験した。アッセイはすべて、各キナーゼに対するＫｍのＡＴＰ濃度を用いて行なった。ＢＲＤ４＿１結合は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを用いて試験した。プロトコルはすべて、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なものである。
ＰＩ３Ｋ−シグナル伝達アッセイ
ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達アッセイは既報のとおりに行なった（参考文献１８）。
増殖アッセイ
増殖アッセイは、ＪｕｒｋａｔまたはＭＯＬＴ４細胞株において、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを製品マニュアルに記載のとおりに用いて実施した。
Ｓ−スコアの計算
Ｓ１０は、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎデータから、式；
に従って計算した。
実験手順
ＩＣ５０の測定
ＰＩ３Ｋ−α、ＰＩ３Ｋ−β、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−δに対する酵素活性はＡＤＡＰＴＡアッセイで試験した。ＡＵＲＫＢおよびＡＵＲＫＢに対する活性はＺ’−Ｌｙｔｅアッセイで試験した。アッセイはすべて、各キナーゼに対するＫｍのＡＴＰ濃度を用いて行なった。ＢＲＤ４＿１結合は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを用いて試験した。プロトコルはすべて、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なものである。
キノームプロファイリング
キノームプロファイリングはＫｉｎｏｍｅＳＣＡＮを用いて、１μＭの化合物濃度で行なった。プロトコルはＤｉｓｃｏｖＲＸから入手可能なものである。
細胞培養
ＨＭＥＣ由来細胞を既報のとおりに培養した（Ｎｉ Ｊ，Ｌｉｕ Ｑ，Ｘｉｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０ｂｅｔａ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．２０１２；２（５）：４２５−４３３）。
ウエスタンブロット解析
ウエスタンブロット解析は既報のとおりに行なった（参考文献１）。抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）（＃４０５６）、抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（＃４０６０）、抗ＡＫＴ（＃９２７２）、抗ホスホ−Ｓ６リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２３５／２３６）（＃２２１１）、抗Ｓ６リボソームタンパク質（＃２２１７）抗体はすべて、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＡ）のものであり、抗α−チューブリン抗体はＳｉｇｍａ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）のものであった。
アッセイデータおよび解析
抗白血病化合物を同定するために設計されたスクリーニングプログラムキャンペーン過程全体を通して、本発明者らは、化合物１がＴ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）細胞株において抗増殖活性を示すことを観察した（ＩＣ５０ ＭＯＬＴ４細胞＝３３ｎＭ，ＩＣ５０ Ｊｕｒｋａｔ細胞＝１６６ｎＭ）。その後のキノームプロファイリングにより、この化合物の主標的はＰＩ３Ｋ−δ／γであることが明らかになり（表１，図１，図２）、本発明らは、この一連のＳＡＲを検討するに至った。ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ（登録商標）のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎプロファイリングを用いた本発明者らの最初のスクリーニングでのアリール−スルホンアミドがないアナログはＰＩ３Ｋ−δ／γに対する効果を示さず（例えば、化合物１９）、したがって、本発明者らは合成作業を、この部分を含有している化合物に的を絞った（参考文献９）。
本発明者らは、以前に、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン骨格はＬＲＲＫ２１０、ＥＲＫ５１１、オーロラＡ／Ｂキナーゼ１２のＡＴＰ結合ポケットおよびＢＲＤ４ブロモドメインのアセチル−リシン結合ポケットに結合し得ることを報告している（参考文献１３）。しかしながら、この三環系のコア内のフェニル環のメチル化はほとんどのキナーゼに許容されない。１μＭ化合物濃度でのキノームプロファイリングにより、化合物１は、選択性スコアＳ１０が０．０１３であり、ヒトキノーム全体に対して優れた選択性を有することが明らかになった。重要なことに、ＰＩ３Ｋ経路の他の標的、例えばＡｋｔ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＢＴＫおよびｍＴＯＲは阻害されず（図１および２）、ＢＲＤ４活性は低い（ＢＲＤ４＿１ ＩＣ５０＝６．０μＭ，図３）。
この化合物は、低レベルの活性を有する脂質キナーゼであるＰＩＰ５Ｋ２Ｃ（ＰＩＰ４Ｋ−γ）に対してインビトロでいくらかの阻害効果を有する。本発明者らの経験上、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎにおけるこのレベルの阻害はマイクロモル濃度の生化学的ＩＣ５０に相当する。ＰＩ３Ｋ−α（およびＨ１０４７Ｌ／Ｙ変異型）に対する活性がいくらか存在するため、本発明者らは、ＰＩ３Ｋ−αおよびＰＩ３Ｋ−βのＩＣ５０を測定し、アイソフォーム選択性を調べた。化合物１はＰＩ３Ｋ−δに対して、ＰＩ３Ｋ−αよりも２６倍選択的であり、ＰＩ３Ｋ−βよりも２７２倍選択的である。心配される唯一のオフターゲット活性はオーロラキナーゼＡおよびＢに対するものである。その後の酵素試験により、化合物１はオーロラＡよりも３０倍およびオーロラＢよりも６０倍の選択性を有することが明らかになった。
ａＡＤＡＰＴＡアッセイ形式（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定されたＩＣ５０．ｂＺ’ＬＹＴＥアッセイ形式（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定されたＩＣ５０．
このことは、本発明者らを、この一連の物質に対して選択性を付与する要素をさらに調べることを促した（表１）。アニリン環のメタ位をＮ−置換スルホンアミドで置換すると該化合物の効力はＰＩ３Ｋ−δ／γに傾く（化合物１、３、５、７、９、１０、１２）。逆に、同じ置換基がパラ位置にあると、オーロラＡ／Ｂに対する効力が改善され、ＰＩ３Ｋ−δ／γに対する効力が低下する（化合物２、４、６、８、１１、１３）。
ＰＩ３Ｋ−αに対して、このアイソフォームに特有の非保存システインを標的化する共有結合的阻害薬が報告されている（参考文献１４）。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γのＸ線結晶構造を調べると、これらのタンパク質には、ＡＴＰ結合ポケットの近位に利用可能なシステイン残基がないことが示された（ＰＤＢ ＩＤ：４ＸＥ０，４ＥＺＪ）。化合物１はアクリルアミドを含有しているため、本発明者らは、精製ＰＩ３Ｋ−δタンパク質を用いてＬＣＭＳ／ＭＳ実験を行ない、これにより、非特異的システイン標識が起こらないことが確認された。したがって、本発明者らは、オンターゲット効力およびキノーム選択性を維持したまま、この反応性官能部を本発明者らの化合物から除去することを考えた。非置換スルホンアミド窒素を含有している化合物は、ＰＩ３Ｋ−δ／γおよびオーロラＡ／Ｂに対して等しい効力を有する。これは、メチル化コア骨格および非メチル化コア骨格のどちらの状況にもあてはまる（化合物１４、１６、１７）。ヒンジ結合モチーフに隣接するオルト位の置換により、この骨格からオーロラＡ／Ｂ活性が除去され得ることが示されている（参考文献１２）。強力な化合物１６のアニリン環のオルト位のメチル化によって化合物１８を得ると、予測された低いオーロラＡ／Ｂ活性を示すが、残念ながらＰＩ３Ｋ−δ／γ活性も劇的に低下する。満足なことには、化合物９；最初のヒット化合物のプロピル−アミドアナログおよび化合物１２はともに、ＰＩ３Ｋ−δ／γの強力な阻害を維持していた。また、これらの可逆性分子は、ＰＩ３Ｋ−δに対してＰＩ３Ｋ−αと同等の選択性（２６倍，３５倍）ならびにＰＩ３Ｋ−β（２２６２倍，３０５倍）、オーロラＡ（５５倍，７２倍）およびオーロラＢ（５９倍，７２倍）に対して改善された選択性を示した。
キノームプロファイリングにより、化合物９および１２は優れた選択性プロフィールを維持していることが明らかになった（Ｓ１０はそれぞれ０．０１０および０．００８）（図４Ａおよび図１）。さらに、すべての化合物で低いＢＲＤ４活性が観察された（それぞれのＢＲＤ４＿１ ＩＣ５０＝１８．８μＭ，１０．８μＭ，図３）。
現在利用可能な臨床用化合物とのより直接的な効力の比較を行なうため、本発明者らは、デュベリシブおよびイデラリシブのＩＣ５０をＡＤＡＰＴＡアッセイ形式において測定した。ＰＩ３Ｋ−δアッセイでは、化合物１、９および１２はイデラリシブと等しい効力を有するが、デュベリシブは最も強力である（図４Ｂ）。ＰＩ３Ｋ−γアッセイでは、化合物１、９および１２はデュベリシブと等しい効力を有する。ＰＩ３Ｋ−δ特異的阻害薬であるイデラリシブは、予測どおり、ＰＩ３Ｋ−γに対する効力は非常に低い。
現在最高クラスの分子との比較において本発明者らの阻害薬の効力に自信を得たため、本発明者らは次に、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に対する本発明者らの化合物の効果を、ＰＩ３Ｋシグナル伝達がＣＡ−ｐ１１０−α、ＣＡ−ｐ１１０−βまたはＣＡ−ｐ１１０−δのいずれかによって排他的に推進される同遺伝子型ＨＭＥＣ細胞株において検討し、これをデュベリシブおよびイデラリシブと比較した。これらの生化学的活性と相応して、イデラリシブ、化合物９および化合物１２は、１０ｎＭ濃度においてＰＩ３Ｋ−δシグナル伝達に対して同等の阻害および選択性を示す（図４Ｃ）。デュベリシブは最も強力なＰＩ３Ｋ−δ阻害薬であるが、細胞内状況におけるＰＩ３Ｋ−βに対する選択性は低い。
「選択的」小分子の予想外のオフターゲット活性は、多くの場合、開発後に見出される。このような最近の例としては、ＪＡＫ２阻害薬ＴＧ１０１２０９およびＰＬＫ１阻害薬ＢＩ２５３６が、どちらも強力なＢＲＤ４阻害薬でもあるという知見が挙げられる（参考文献１５）。したがって、同じオフターゲットプロフィールを有する可能性が低い化学的に多様な阻害薬を用いて酵素の生物学および治療従順性を検討することは重要である。本研究において報告した一連の化合物は新規なクラスのＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害薬である。本発明者らは、構造に関する情報なしで、細胞活性および薬物様特性（リピンスキーのルール・オブ・ファイブ（参考文献１６）、図５）を有する強力な選択的分子を開発することができた。このような分子は、次世代ＰＩ３Ｋ−δ／γ標的化治療薬として有用であり得る。ＰＩ３Ｋ−αまたはＰＩ３Ｋ−βではなくＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γのＡＴＰ結合ポケット内でのメチオニン残基の転位によって形成される選択性ポケットの利用によってアイソザイム選択性がさらに改善され得ることが知られている（参考文献１７）。このような分子の結合様式をＸ線結晶構造解析によって究明することにより、構造に基づいた設計を用いて、卓越したＰＩ３Ｋ−δ／γ選択性を有する分子の開発のための理論的根拠が得られる可能性がある。
細胞バイアビリティアッセイ：白血病細胞株
細胞バイアビリティアッセイはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて行なった。細胞はＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地中で培養した。６００個の細胞／ウェルを９６ウェルプレート内に播種し、次いで、１０ｕｍ〜０．００４６ｕＭの範囲の３倍段階希釈の８つの用量の各化合物で３日間処理した。ウェルを、照度計を用いて画像化した。ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて求めた。データを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のみの対照に対して正規化した。
図６Ａ〜図６Ｆは、化合物９、化合物１２、デュベリシブまたはイデラリシブで処理したときのＪｕｒｋａｔ細胞（図６Ａ）、Ｍｏｌｔ４細胞（図６Ｂ）、ＭＶ４：１１細胞（図６Ｃ）、Ｍｏｌｍ１４細胞（図６Ｄ）、Ｌｏｕｃｙ細胞（図６Ｅ）およびＳｕｐｔ１３細胞（図６Ｆ）の細胞のバイアビリティの結果を示す。
細胞バイアビリティアッセイアッセイ：患者由来ＣＬＬ初代細胞
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者由来の細胞のバイアビリティをベースライン時（ヒト患者由来ＣＬＬ初代細胞）、刺激時および薬物処理後において調べた。ＩｇＭ刺激は、ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｇｏａｔ Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を用いて実施した。薬物処理後の細胞バイアビリティアッセイの結果を図７Ａ（ＩｇＭ刺激細胞）および図７Ｂ（ＰＢＳ対照）に示す。
最後に、表２に、本明細書に記載の細胞のバイアビリティアッセイでのＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害薬の活性の結果をまとめる。各細胞株でのＩＣ５０値は、三連での値を平均することによって得たものである。
引用による組み込み
本出願書類の至る箇所で挙げたすべての参考文献（例えば、参照文献、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願）の内容は、引用によりその全体が本明細書に明示的に本明細書に組み込まれる。特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、当業者に一般的に知られている意味と一致するものである。
均等物
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
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18. Ni, J.; Liu, Q.; Xie, S.; Carlson, C.; Von, T.; Vogel, K.; Riddle, S.; Benes, C.; Eck, M.; Roberts, T.; Gray, N.; Zhao, J., Functional Characterization of an Isoform-Selective Inhibitor of PI3K-p110β as a Potential Anticancer Agent. Cancer Discovery 2012, 2 (5), 425-433.
24. Schmid MC, Avraamides CJ, Dippold HC, Franco I, Foubert P, et al. (2011) Receptor tyrosine kinases and TLR/IL1Rs unexpectedly activate myeloid cell PI3Kγ, a single convergent point promoting tumor inflammation and progression. Cancer Cell 19: 715-727. doi: 10.1016/j.ccr.2011.04.016

Claims (86)

  1. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式Ｆ−１：
    の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜４である
    方法。
  2. Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化合物が式Ｆ−１−ａ：
    （式中、ｐは０または１である）
    のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
  5. ｐが０であるか；または
    ｐが１であり、Ｒ７が非置換のアルキルである、
    請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
    請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
    から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項７に記載の方法。
  10. Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  11. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
    請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１が、
    からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記疾患がＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δによって媒介されるものである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記疾患が、肺、結腸、***、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨のがん、胃癌、乳癌、膵癌、神経膠腫および肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、充実性腫瘍または血液由来のがんである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記疾患が炎症性疾患または自己免疫障害である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記疾患がアレルギー、喘息、糸球体腎炎、炎症、狼瘡または関節リウマチである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、ならびに高血圧および／または心不全と関連している合併症、例えば、血管性臓器障害、再狭窄、心筋症、脳卒中、例えば虚血性脳卒中および出血性脳卒中、再灌流障害、腎臓の再灌流障害、虚血、例えば、脳卒中性虚血および脳虚血ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸の病的状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌による感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染症、感染または悪性腫瘍に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植拒絶、骨吸収性疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳のがん、骨のがん、上皮コール由来新生組織形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸のがん、***癌、口腔癌、食道癌、小腸のがん、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の至る箇所の上皮細胞を冒す他の既知のがん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生組織形成を包含する血管新生、転移、中枢神経系の障害、炎症成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、イヌＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記疾患が炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性の肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病またはリンパ腫である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記疾患が血管新生、アテローム性動脈硬化、関節炎、糖尿病性網膜症、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、変形性関節症、膵炎、乾癬、再狭窄またはシェーグレン症候群である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記対象に、さらなる治療用薬剤が投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記化合物および前記さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記さらなる治療用薬剤が抗炎症剤または化学療法剤である、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｆ−１：
    の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含み、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜４である
    方法。
  25. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｆ−１：
    の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜４である
    方法。
  26. 前記対象がヒトである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記化合物が、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害に対して約１マイクロモル濃度未満のＫｉを有するものである、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキルである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. Ｒ２およびＲ５が各々、メチルである、請求項２４〜２７のいずれか１つの請求項に記載の方法。
  30. 前記化合物が式Ｆ−１−ａ：
    （式中、ｐは０または１である）
    のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、
    請求項２４〜２９のいずれか１つの請求項に記載の方法。
  31. ｐが０であるか；または
    ｐが１であり、Ｒ７が非置換のアルキルである、
    請求項３０に記載の方法。
  32. Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
    ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される、
    請求項３３に記載の方法。
  35. Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
    から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項３３に記載の方法。
  36. Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  37. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
    請求項３６に記載の方法。
  38. Ｒ１が、
    からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
  39. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式Ａ−１：
    の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
    Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
    Ａは、単結合または二重結合であり；
    Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
    あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
    あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  40. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  41. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  42. 前記化合物が、式Ｂ−１：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ３は、水素またはメチルであり；
    Ｒ４は、水素またはメチルであり；
    Ｒ６は水素である、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記化合物が、式Ｃ−１：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素またはメチルであり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は水素であり；
    Ｒ６は水素である、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記化合物が、式Ｄ−１：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜６である、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記化合物が、式Ｅ−１：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜６である、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記化合物が、式Ｆ−Ｉ：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
    Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜４である、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記化合物が、式Ｇ−１：
    による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
    式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである、
    請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  48. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式Ｉ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ａは、単結合または二重結合であり；
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは任意選択の置換基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである、
    方法。
  49. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  50. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  51. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＩＩ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  52. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  53. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  54. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＩＩＩ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  55. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  56. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  57. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＩＶ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  58. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  59. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  60. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式Ｖ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；
    Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  61. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  62. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  63. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＶＩ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは
    前記チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  64. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  65. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  66. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に
    式ＶＩＩ−２：
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  67. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  68. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  69. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＶＩＩＩ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
    ＺはＯまたはＳであり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  70. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  71. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  72. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＩＸ−２：
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
    式中、
    Ａは、単結合または二重結合であり；
    Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
    Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
    あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
    方法。
  73. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  74. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  75. 式Ｆ−１−ｃ：
    （Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
    Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
    Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
    ｐは０〜４である
    ここで、ｐは０または１である）
    の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  76. Ｒ７が非置換のアルキルである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項７５または７６に記載の化合物。
  78. Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｒ１が、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）である置換基を含むものであり、
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており
    ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｒ１が、
    からなる群より選択される、請求項７５に記載の化合物。
  83. 請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
  84. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
  85. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
  86. ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
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