CN109311846A

CN109311846A - 作为nik抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物

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Publication number: CN109311846A
Application number: CN201780019718.7A
Authority: CN
Inventors: I·斯坦斯菲尔德; O·A·G·奎伊罗勒; 格哈德·马克斯·格罗斯; 埃德加·雅各比; L·米尔波尔; J·J·库拉戈维斯基; C·马克勒奥德; S·E·马恩; 西蒙·理查德·格林; G·海恩德
Original assignee: Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2017-01-20
Publication date: 2019-02-05
Anticipated expiration: 2037-01-20
Also published as: AU2017208555A1; CN109311846B; US11001569B2; WO2017125534A1; CA3012031C; ES2776658T3; EP3405464B1; US20200109129A1; AU2017208555B2; EP3405464A1; JP6916796B2; KR20180098679A; JP2019502714A; CA3012031A1

Abstract

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的式(I)药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症、炎性病症、代谢紊乱和自身免疫病症等疾病的NF‑κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及这类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱和自身免疫病症等疾病中的用途。

Description

作为NIK抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物

技术领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症(特别是B细胞恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病中的用途。

背景技术

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症和炎性病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是调节参与免疫应答、细胞增殖、粘附、凋亡和癌发生的各种基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录激活是一种严格控制的信号传导途径，其通过包括磷酸化和蛋白质降解的连续事件。NIK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其调节NF-κB途径激活。存在两种NF-κB信号传导途径——经典的和非经典的。NIK对于非经典信号传导途径是必不可少的，它在该途径中使IKKα磷酸化，导致p100的部分蛋白水解；释放p52，p52然后与RelB异二聚化，易位至细胞核并介导基因表达。非经典途径仅由少数配体如CD40配体、B细胞激活因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体和TNF相关的凋亡弱诱导物(TWEAK)激活，而NIK已被证明是由这些配体激活该途径所需的。由于其关键作用，NIK表达受到严格调节。在正常的非刺激条件下，NIK蛋白水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF2和TRAF3)相互作用，这些因子是泛素连接酶并导致NIK的降解。据信，当配体刺激非经典途径时，活化的受体现在竞争TRAF，解离TRAF-NIK复合物，从而提高NIK的水平(Thu和Richmond,Cytokine Growth F.R.2010,21,213-226)。

研究已表明，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导途径可使细胞停止增殖、死亡并对其他抗癌疗法的作用变得更敏感。NIK的作用已经在血液***恶性肿瘤和实体瘤的发病机理中显示出来。

由于一系列不同的遗传异常导致经典和非经典途径的参与，NF-κB途径在多发性骨髓瘤中失调(Annuziata等人.Cancer Cell 2007,12,115-130；Keats等人.Cancer Cell2007,12,131-144；Demchenko等人.Blood 2010,115,3541-3552)。骨髓瘤患者样品经常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(导致失去TRAF结合域的NIK蛋白)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF功能丧失突变。研究者已经证明，骨髓瘤细胞系可能依赖于NIK进行增殖；在这些细胞系中，如果通过shRNA或化合物抑制来降低NIK活性，则这导致NF-κB信号传导失败和细胞死亡的诱导(Annuziata 2007)。

以类似的方式，在来自霍奇金淋巴瘤(HL)患者的样品中也观察到TRAF突变和NIK水平升高。来源于HL患者的细胞系的增殖再次对shRNA和化合物对NIK功能的抑制敏感(Ranuncolo等人.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood-2012-01-405951)。

NIK水平在成人T细胞白血病(ATL)细胞中也增强，并且用shRNA靶向NIK降低体内ATL生长(Saitoh等人.Blood 2008,111,5118-5129)。

已经证明，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤中由复发易位t(11；18)(q21；q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导激酶(NIK)在精氨酸325处的蛋白水解切割。NIK切割产生C末端NIK片段，该片段保留激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于TRAF结合区的丧失)。这种截短的NIK的存在导致组成型非经典NF-κB信号传导、增强的B细胞粘附和凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可代表难治性t(11；18)阳性MALT淋巴瘤的新治疗方法(Rosebeck等人.Science 2011,331,468-472)。

由于B细胞活化因子(BAFF)通过与自发B淋巴细胞刺激物(BLyS)配体相互作用的组成型活化，NIK异常地积聚在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中。NIK在人DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的积累提示组成型NIK激酶活化可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长测定显示，使用shRNA抑制GCB样和ABC样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白质表达在体外降低了淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB途径活化在DLBCL增殖中起重要作用(Pham等人.Blood2011,117,200-210)。

最近，TRAF3中的功能丧失突变也已在人和犬DLBCL中得到表征(Bushell等人,Blood 2015,125,999-1005)。

最近，在依鲁替尼难治性套细胞淋巴瘤细胞系中发现了非经典NFkB信号传导途径中的类似突变(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)(Rahal等人,Nat Med 2014,1,87-92)。

如上所述，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用不限于血液细胞，有报道称NIK蛋白水平在一些胰腺癌细胞系中是稳定的，并且如在血细胞中所见，这些胰腺癌细胞系的增殖对NIKsiRNA处理敏感(Nishina等人.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96-101)。NF-κB的组成型活化优先参与基底样亚型乳腺癌细胞系的增殖，包括特定细胞系中NIK蛋白水平的升高(Yamamoto等人.Cancer Sci.2010,101,2391-2397)。在黑素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析显示，与良性组织相比，存在统计学上显著的NIK表达升高。此外，shRNA技术被用来敲除NIK，所得的NIK耗竭的黑素瘤细胞系在小鼠异种移植模型中表现出增殖减少、凋亡增加、细胞周期进展延迟和肿瘤生长减少(Thu等人.Oncogene 2012,31(20),2580-92)。大量证据表明，NF-κB通常在非小细胞肺癌组织标本和细胞系中组成型激活。通过RNAi消耗NIK诱导凋亡并影响不依赖于锚定的NSCLC细胞生长的效率。

此外，研究表明，NF-κB控制参与炎症的许多基因的表达，并且发现NF-κB信号传导在诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、脓毒症等许多炎性疾病中具有长期活性。因此，能够抑制NIK并由此减少NF-κB信号传导途径的药剂对于治疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症可能具有治疗益处。

失调的NF-κB活性与结肠炎症和癌症相关，并且已经显示Nlrp12缺陷型小鼠高度易感结肠炎和结肠炎相关的结肠癌。在此背景下，研究表明NLRP12通过其与NIK和TRAF3的相互作用及调节而充当NF-κB途径的负调节物，并充当与炎症和炎症相关肿瘤发生相关的关键途径的检查点(Allen等人.Immunity 2012,36,742-754)。

肿瘤坏死因子(TNF)-α在诸如类风湿性关节炎和炎性肠病等疾病中响应于炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导凋亡和炎症，通过NF-κB活化的非经典途径刺激炎症级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化，TRAF与NIK相互作用，导致磷酸-NIK水平升高(Bhattacharyya等人.JBiol.Chem.2011,285,39511-39522)。

炎症应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的关键组成部分，因此已表明NIK在感染革兰氏阴性细菌不可分型的流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)后加剧该疾病中起关键作用(Shuto等人.PNAS 2001,98,8774-8779)。同样，香烟烟雾(CS)含有许多活性氧/氮、活性醛和醌，它们被认为是慢性炎性肺病如COPD和肺癌的发病机理的一些最重要的原因。在吸烟者和COPD患者的外周肺中观察到NIK和p-IKKα水平升高。此外，已经显示内源性NIK响应于CS或TNFα被募集到促炎基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修饰，从而改变基因表达谱(Chung等人.PLoS PLoS ONE 2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。shRNA筛选在氧化应激诱导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中使用，以探询人类可药用基因组siRNA文库，以便鉴定调节细胞对应激的应答的基因。NIK是在该筛选中被鉴定为调节慢性肺病中上皮凋亡的潜在新治疗靶标的基因之一(Wixted等人.Toxicol.In Vitro 2010,24,310-318)。

糖尿病个体可能会受到与炎症相关的一系列其他表现的困扰。一种这样的并发症是心血管疾病，并且已经显示糖尿病主动脉组织中的p-NIK、p-IKK-α/β和p-IκB-α水平升高(Bitar等人.Life Sci.2010,86,844-853)。以类似的方式，已显示NIK通过涉及TRAF3的机制调节肾近端小管上皮细胞的促炎应答。这提示NF-κB非经典途径活化在调节肾小管上皮中糖尿病诱导的炎症中的作用(Zhao等人.Exp.Diabetes Res.2011,1-9)。同一小组已经表明，NIK在非经典NF-κB途径活化中起关键作用，在体外诱导骨骼肌胰岛素抵抗，提示NIK可能是治疗与肥胖和2型糖尿病中的炎症相关的胰岛素抵抗的重要治疗靶标(Choudhary等人.Endocrinology 2011,152,3622-3627)。

NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中的自身免疫和骨破坏的重要组成部分。缺乏功能性NIK的小鼠没有外周***，B和T细胞缺陷，并且NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体激活物受损。Aya等人(J.Clin.Invest.2005,115,1848-1854)使用Nik–/–小鼠研究了NIK在炎性关节炎小鼠模型中的作用。血清转移关节炎模型由预先形成的抗体启动，并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体***。虽然Nik–/–小鼠的炎症与Nik+/+对照相当，但它们显示出显著减少的关节周围破骨细胞生成和较少的骨侵蚀。相反，Nik–/–小鼠完全抵抗抗原诱导的关节炎(AIA)，这需要完整的抗原呈递和淋巴细胞功能，而不是***。此外，将Nik+/+脾细胞或T细胞转移至Rag2–/–小鼠赋予对AIA的易感性，而Nik–/–细胞的转移则不然。Nik–/–小鼠也对表达KRN T细胞受体和H-2g7两者的小鼠中产生的遗传性、自发形式的关节炎具有抗性。同一小组使用具有缺乏其TRAF3结合域(NT3)的NIK的OC-谱系表达的转基因小鼠，以证明NIK的组成型活化在基础条件和对炎性刺激的响应中促进破骨细胞生成和骨吸收(Yang等人.PLoS ONE 2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。因此，该小组得出以下结论：NIK在炎性关节炎的免疫和骨破坏性组成部分中是重要的，并且代表了这些疾病的可能的治疗靶标。

还假设操纵T细胞中的NIK水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫应答和同种异体反应，如GVHD(移植物抗宿主病)和移植排斥，而不会像经典NF-κB活化抑制剂一样严重地损害免疫***。

WO2003030909描述了由双环N-取代的2-和4-氨基嘧啶的制备，其用作癌症治疗中的激酶抑制剂。

WO2002079197描述了4-芳基取代的2-嘧啶胺和2-吡啶胺，其可用作c-Jun N-末端激酶(JNK)和其他蛋白激酶的抑制剂。

发明描述

本发明涉及新型式(I)化合物：

其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^6b代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-Het⁴；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；被一个选自–OH和-NR^16aR^16b的取代基取代的-C(＝O)-C_1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)₂-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹、-S(＝O)₂-OH、-P(＝O)₂-OH、-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹或–C_1-4烷基-Het^3b；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-6烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；被一个R¹³取代的C_2-6烯基；C_2-6炔基；和被一个R¹³取代的C_2-6炔基；或者

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在N-原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；R²¹；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基的N-原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至N-原子；且

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；被一个R¹³取代的C_2-6烯基；C_2-6炔基；和被一个R¹³取代的C_2-6炔基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基可任选地在N-原子上被C_1-4烷基或C_3-6环烷基取代；

Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁴、Het⁷和Het⁸各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁴、Het⁷和Het⁸含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基，或任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中在(b-1)含有一个或两个额外N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可任选地被各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和Het⁷的取代基取代；且

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH；

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；-C_1-4烷基-Het⁵；-C_1-4烷基-Het⁸；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基、Het^1d或–C(＝O)-Het^1f；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20b)-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、Ar²或Het^1c；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

Het^3a、Het^3b、Het⁵、Het⁶和Het^1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

其中在(c-1)含有一个额外N-原子的情况下，所述额外N-原子可任选地被C_1-4烷基或C_3-6环烷基取代；且

其中(c-1)可任选地在一个或两个环C-原子原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R^11a、R^14a、R^14c、R^15a、R^17a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14b、R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的–C(＝O)-C_1-4烷基；或–S(＝O)₂-C_1-4烷基；

R^20a和R^20b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。

另外，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用作药物，并且涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖。

在特定实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防血液***恶性肿瘤或实体瘤。

在具体实施方案中，所述血液***恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，该实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。

本发明还涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物与额外药剂联合用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的用途。

此外，本发明涉及制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物紧密混合。

本发明还涉及包含式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物和额外药剂的产品，其作为用于同时、分别或依次用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的组合制品。

另外，本发明涉及治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如本文所定义的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。

一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。

具体实施方式

本文所用的术语“卤代”或“卤素”代表氟、氯、溴和碘。

本文使用的前缀‘C_x-y’(其中x和y是整数)是指给定组中的碳原子数。因此，C_1-6烷基含有1至6个碳原子，C_3-6环烷基含有3至6个碳原子，等等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语‘C_1-4烷基’表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语‘C_1-6烷基’表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如针对C_1-4烷基定义的基团和正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C_2-6烯基”表示含有2至6个碳原子且含有碳碳双键的直链或支链烃基，例如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C_2-6炔基”表示具有2至6个碳原子且含有碳碳三键的直链或支链烃基。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C_3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环状饱和烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

通常，每当术语“取代的”用于本发明时，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则其意在表示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别地1至3个氢，优选1或2个氢原子，更优选1个氢，通过从所示基团中选择而替代，条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固的化合物，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。

取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”意在表示这样的化合物：其足够稳固，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。

技术人员将会理解，术语“任选取代的”是指在使用“任选取代”的表述中指示的原子或基团可以取代或不取代(这意味着分别取代或未取代)。

当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则它们可以代替相同原子上的氢，或者它们可以代替该部分中不同原子上的氢原子。

本领域技术人员清楚，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则杂环基上的取代基可以代替环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子(例如，氮原子上的氢可被取代基代替)，例如，在R¹⁸的定义中使用的饱和杂环基或5元芳环中。

C(O)或C(＝O)代表羰基部分。

S(＝O)₂或SO₂代表磺酰基部分。

熟练技术人员将会理解，-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基对应于

在本发明的上下文中，如果没有另外指明的话，“饱和的”意指“完全饱和的”。

如果没有另外指明，Het^1a、Het^1c和Het^1d可以酌情通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。

如果没有另外指明，在R¹⁸的定义中提到的含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环可以通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。

显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被一个取代基取代的情况下，总共两个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上一个取代基)。

显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共四个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。

显然，在饱和环状部分在三个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共六个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。

显然，在饱和环状部分在两个环N-原子上被取代基取代的情况下，总共两个N-连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个N-原子上一个取代基)。

显然，在可能的情况下，饱和环状部分可以在碳原子和N-原子上都具有取代基，除非另有说明或从上下文中清楚可知。

还清楚的是，代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基的R³可以在碳原子和N-原子上都具有取代基，除非另有说明或从上下文中清楚可知。

在本发明的上下文中，双环饱和杂环基包括稠合、螺环和桥连饱和杂环。

稠合双环基团是共享两个原子和这些原子之间的键的两个环。

螺双环基团是在单个原子处连接的两个环。

桥接双环基团是共享两个以上原子的两个环。

N-连接的6至11元稠合双环饱和杂环基的实例包括但不限于等。

N-连接的6至11元螺双环饱和杂环基的实例包括但不限于等。

N-连接的6至11元桥连双环饱和杂环基的实例包括但不限于等。

技术人员将会认识到，Het^1a、Het^1c和Het^1d的定义还包括C-连接的双环(通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接)。

应当理解，根据任何实施方案，上文提到的示例性双环饱和杂环基可以任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上被取代。

含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het^1a、Het^1c和Het^1d的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等。

其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。

通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接(C-连接的)且含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁴、Het⁷和Het⁸的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等。

任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基部分(如在(b-1)和(c-1)的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等

如R¹⁸的定义中提及的含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环的非限制性实例在以下示出：

等。

含有1或2个N-原子的6元杂芳环(如在R³的定义中)的非限制性实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；具体的非限制性实例为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、4-哒嗪基或2-吡嗪基；

其中每一个可任选地根据任何实施方案被取代。

每当取代基由化学结构表示时，“---”表示与式(I)分子的其余部分附接的键。

绘制到环系中的线(如“---”)表示该键可以附接到任何合适的环原子上。

当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每个定义都是独立的。

当任何变量在任何通式(例如，式(I))中出现多于一次时，每个定义都是独立的。

如本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选人，其为或已经成为治疗、观察或实验的对象。

本文所用的术语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生正在寻求的组织***、动物或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该反应包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。

如本文所用的，术语“治疗”意指其中可能存在疾病进展减缓、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定表示所有症状完全消除。

本文所用的术语“本发明化合物”或“根据本发明的化合物”意在包括式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

如本文所用，其中的键仅显示为实线而非实心楔形或散列楔形键，或以其他方式表示为具有围绕一个或多个原子的特定构型(例如，R、S)的任何化学式，涉及每种可能的立体异构体，或两种或更多种立体异构体的混合物。

在上文和下文中，术语“式(I)化合物”意在包括其互变异构体及其立体异构形式。

在上文或下文中的术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。

本发明包括本发明化合物的所有立体异构体，其作为纯立体异构体，或者作为两种或更多种立体异构体的混合物。

对映异构体是彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是外消旋物或外消旋混合物。

阻转异构体(或旋转对映异构体)是具有特定空间构型的立体异构体，这是由于大的空间位阻造成的围绕单键的受限旋转而导致的。式(I)化合物的所有阻转异构形式都包括在本发明的范围内。

非对映异构体(或非对映异构体)是不是对映异构体的立体异构体，即，它们与镜像无关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。

二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基，则取代基可以是顺式或反式构型。

因此，只要在化学上可能，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。

所有这些术语，即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物的含义是本领域技术人员已知的。

绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog体系指定。在不对称原子处的构型按R或S指定。其绝对构型未知的拆分立体异构体可按(+)或(-)指定，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。例如，其绝对构型未知的拆分对映异构体可以用(+)或(-)表示，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。

当鉴定出特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即存在少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，甚至更优选少于5％，特别是少于2％，最优选少于1％的其他立体异构体。因此，当式(I)化合物例如指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)化合物例如指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当式(I)化合物例如指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。

一些根据式(I)的化合物也可以以其互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中没有明确指出，但这类形式只要可能存在就包括在本发明的范围内。因此，单一化合物可以以立体异构形式和互变异构形式存在。

药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中，或在盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如真空、冷冻干燥或过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用合适的离子交换树脂。

上文或下文中提及的药学上可接受的加成盐意在包括能够形成式(I)化合物及其溶剂化物的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。

合适的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反，所述盐形式可通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。

通过用合适的有机碱和无机碱处理，式(I)化合物及其含有酸性质子的溶剂化物也可以转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。

合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，伯、仲和叔脂族和芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。相反，盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。

在下述过程中制备的本发明化合物可以以对映异构体混合物，特别是对映异构体的外消旋混合物的形式合成，它们可以按照本领域已知的拆分过程彼此分离。分离式(I)化合物的对映异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可以衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子(或在自然界中发现的最丰富的原子)代替。

本文所述的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物都涵盖在本发明化合物的范围内，无论是天然存在的还是合成产生的，具有天然丰度还是同位素富集的形式。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。优选地，放射性同位素选自²H、³H、¹¹C和¹⁸F。更优选地，放射性同位素是²H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。

某些同位素标记的本发明化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的化合物)可用于化合物和底物组织分布测定。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重同位素如氘(即²H)取代可以提供由较高代谢稳定性导致的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在某些情况下可能是优选的。诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F等正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。

本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基，或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-6烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；被一个R¹³取代的C_2-6烯基；C_2-6炔基；和被一个R¹³取代的C_2-6炔基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

其中(c-1)可任选地在一个或两个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；或者

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

其中在(b-1)含有一个或两个额外N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可任选地被C_1-4烷基取代；且

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；-C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基的；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

R^14b、R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；-C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个取代基取代的C_1-4烷基，该取代基各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；

-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；-C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^6b代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；被一个选自–OH和-NR^16aR^16b的取代基取代的-C(＝O)-C_1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)₂-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-4烷基，或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-4烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

Het^1b、Het^1e和Het^1g各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e和Het^1g含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个或两个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het^1b、Het^1e和Het^1g各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e和Het^1g含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；被一个R¹³取代的C_2-6烯基；C_2-6炔基；和被一个R¹³取代的C_2-6炔基；或

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

其中(c-1)可任选地在一个或两个环C-原子上被一个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基，或任选地含有一个或两个子各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

其中(c-1)可任选地在一个或两个环C-原子原子上被一个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁷和Het⁸各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁷和Het⁸含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

其中在(b-1)含有一个额外N-原子的情况下，所述N-原子可任选地被各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和Het⁷的取代基取代；且

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

其中在(b-1)含有一个额外N-原子的情况下，所述N-原子可任选地被C_1-4烷基取代；且

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^6b代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)₂-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹或–C_1-4烷基-Het^3b；

R^8a代表氢；

R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-4烷基，或被一个选自–NH₂的取代基取代的C_1-4烷基；

-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

或者R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在N-原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；且

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；-C(＝O)-R¹⁰；和Het^1a；

R¹⁰代表–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个–OH取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代；

Het^1b代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个卤代取代基取代；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个额外N-原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

其中在(b-1)含有一个额外N-原子的情况下，所述一个N-原子可任选地被C_1-4烷基取代；

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个-OH取代基取代；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^14cR^14d、C_3-6环烷基或Het^1c；

Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

(c-1)代表任选地含有一个选自O和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

R^11a、R^14c、R^15a、R^17a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹、-S(＝O)₂-OH、-P(＝O)₂-OH或-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-4烷基，或被一个选自–NH₂和-COOH的取代基取代的C_1-4烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；

-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；被一个R¹³取代的C_2-6烯基；C_2-6炔基；和被一个R¹³取代的C_2-6炔基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基或-NR^11aR^11b；

R^11b代表氢；C_1-4烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20b)-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、Ar²；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

R^14b、R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；–C(＝O)-C_1-4烷基；被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的–C(＝O)-C_1-4烷基；或–S(＝O)₂-C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基或-NR^11aR^11b；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢；

R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C_1-4烷基取代基取代；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

Het^1a和Het^1c各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基和被一个–OH取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个C_1-4烷基取代基取代；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被C_1-4烷基取代基取代；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

R^11a、R^14c、R^15a、R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14d、R^15b、R^17b各自独立地代表C_1-4烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢；

R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–O-C_1-4烷基或-NR^11aR^11b；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基和被一个–OH取代基取代的C_1-4烷基；且

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

R^11a、R^14c、R^15a、R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢；

R^6b代表-C(＝O)-C_1-4烷基；

R⁷代表氢；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；Het^1a；-NR^17aR^17b；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

Het^1a代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基和被一个–OH取代基取代的C_1-4烷基；

R^11a代表氢或C_1-4烷基；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢；

R^6b代表-C(＝O)-C_1-4烷基；

R⁷代表氢；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；-NR^17aR^17b；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11a代表氢或C_1-4烷基；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11a代表氢或C_1-4烷基；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11a代表氢或C_1-4烷基；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；和Het^1a；

Het^1a和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被C_1-4烷基取代；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个或两个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R^15a代表C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个各自独立地选自卤代和C_1-6烷基的取代基取代；

Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R^15a代表C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在N-原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；且

R¹³代表Het^1d；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在N-原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；且

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁸代表

其中该NH部分被C1-4烷基取代；

Het^1d代表1-吗啉基；

R¹³代表Het^1d；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁸代表

其中该NH部分被C1-4烷基取代；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹、-S(＝O)₂-OH、-P(＝O)₂-OH或-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如任何其他实施方案中提及的那样被取代，其中Y代表CR⁴或N，特别是其中Y代表CR⁴；且

其中适用一个或多个以下限定：

(a)R^6b代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)₂-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

(b)R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹或–C_1-4烷基-Het^3b；

(c)R^8a代表氢；

(d)R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

(e)R⁹代表C_1-4烷基或被一个选自–NH₂的取代基取代的C_1-4烷基；

(f)R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；特别是，R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

(g)R¹⁰代表–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

(h)R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C_1-4烷基取代基取代；

(i)R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

(j)Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

特别是Het^1a和Het^1c各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

(k)Het^1b代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子；其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

特别是Het^1b代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子；

(l)Het²代表式(b-1)的杂环基：

特别是Het²代表式(b-1)的杂环基：

(m)R^11b代表C_1-4烷基；

(n)R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或Het^1d；特别是R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

(o)R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^14cR^14d、C_3-6环烷基或Het^1c；

(p)Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

(q)R^11a、R^14c、R^15a、R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

(r)R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；特别是R^14d、R^15b、R^17b各自独立地代表C_1-4烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Y代表CR⁴或N，特别是其中Y代表CR⁴；并且其中适用一个或多个以下限定：

(a)R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

(b)R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

(c)R^6a代表氢；

(d)R^6b代表-C(＝O)-C_1-4烷基；

(e)R⁷代表氢；

(f)R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；Het^1a；-NR^17aR^17b；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

(g)R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

(h)Het^1a代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

(i)R^11b代表C_1-4烷基；

(j)R¹³代表-O-C_1-4烷基；

(k)R¹²代表-O-C_1-4烷基；

(l)R^17a代表氢；

(m)R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Y代表CR⁴或N，特别是其中Y代表CR⁴；并且其中适用一个或多个以下限定：

(a)R¹代表C_1-4烷基；

(b)R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

(c)R⁴代表氢；

(d)R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；特别是R⁵代表–OR⁷；

(e)R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹或–C_1-4烷基-Het^3b；特别是R⁷代表氢；

(f)R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

特别是R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在N-原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；且其中所述2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；和Het^1a；

(g)R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

(h)Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

特别是Het^1a和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

(i)R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或Het^1d；

特别是R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、C_3-6环烷基或Het^1d；

(j)R^15a代表C_1-4烷基；

(k)R^15b代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基；特别是R^15b代表C_1-4烷基。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Y代表CR⁴或N，特别是其中Y代表CR⁴；并且其中适用一个或多个以下限定：

(a)R¹代表C_1-4烷基；

(b)R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

(c)R⁴代表氢；

(d)R⁵代表–OR⁷；

(e)R⁷代表氢；

(f)R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

(g)R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C_1-4烷基取代基取代；

(h)Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

(i)R¹³代表Het^1d。

在实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，由此被命名为式(I’)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

特别是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

更特别的是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

并且其中所有其他变量根据任何其他实施方案定义。

在实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，由此被命名为式(I”)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

特别是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

更特别的是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

并且其中所有其他变量根据任何其他实施方案定义。

R¹代表甲基；

R²代表甲基或–CH₂-OH。

R¹代表甲基；R²代表–CH₂-OH。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中每一个可任选地根据任何其他实施方案被取代；

特别是R³代表2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、4-哒嗪基或2-吡嗪基，其中每一个可任选地根据任何其他实施方案被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其中每一个可任选地根据任何其他实施方案被取代；

特别是R³代表2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、4-嘧啶基或4-哒嗪基，其中每一个可任选地根据任何其他实施方案被取代。

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其根据任何其他实施方案被一个、两个或三个取代基取代，然而条件是该取代基不选自-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；和-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂。

R³代表任选地根据任何其他实施方案被取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，然而条件是碳原子上的取代基不选自-S(＝O)₂-C_1-4烷基；

-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；和-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁴为氢或氟。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁴为氢。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁷代表氢。

R⁵代表–OR⁷；且

R⁷代表氢。

R⁹代表C_1-4烷基或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-4烷基；

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸经由碳原子与式(I)分子的其余部分附接。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸代表特别是各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸代表其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸代表特别是其中每一个在NH上被C_1-4烷基取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸代表在NH上被C_1-4烷基取代的

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基或四氢呋喃基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表

它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Het^1a代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1c代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1d代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基或六氢-1,4-氧氮杂基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1a代表

其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1c代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1d代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的哌啶基、四氢-2H-吡喃基或四氢呋喃基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的哌啶基、四氢-2H-吡喃基或吡咯烷基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1g代表

其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1e代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^1b代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁴代表吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基或1,1-二氧化噻喃基；它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het²代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het²代表

其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代；特别是氮原子上的氢被C_1-4烷基替代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^3a、Het^3b、Het⁵、Het⁶和Het^1f各自独立地代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表CR⁴；并且其中R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表CR⁴；并且其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，其中Het^3a代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地如在任何其他实施方案中所提及的那样被取代，并且其中Het^3b代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁵代表

它们各自任选地根据任何其他实施方案被取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁶代表

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1f代表

其各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案取代。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁷和Het⁸各自独立地代表任选地在碳原子上根据任何其他实施方案取代的

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂。

Het²代表式(b-1)的杂环基：

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH。

Het^1a代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或者如果Het^1c和Het^1d通过N-原子与式(I)分子的其余部分附接，Het^1c和Het^1d还可代表任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N-原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表CR⁴。

在实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，由此被命名为式(I-x)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

在实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表N。

在实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，由此被命名为式(I-y)的化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

在实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中定义的式(I)的子组。

在实施方案中，式(I)化合物选自化合物3、4、6、10、33、50、59、65、93、103、115、124、140、4i、7i和13i，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施方案中，式(I)化合物选自化合物3、4、6、10、33、50、59、65、93、103、115、124、140、4i、7i和13i。

在实施方案中，式(I)化合物选自任何例示的化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其游离碱、任何药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

以上指出的实施方案的所有可能的组合都被认为包括在本发明范围内。

式(I)化合物的制备方法

在该部分中，如在所有其他部分中那样，除非上下文另有说明，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组及其实例。

以下和具体实施例中描述了式(I)化合物的一些典型实例的通用制备，并且通常由可商购的或通过本领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在表示本发明的实例，而绝非对本发明的限制。

或者，本发明化合物还可以通过以下通用方案中描述的类似反应方案，与有机化学领域技术人员常用的标准合成方法组合来制备。

技术人员将认识到，也可以对Y为N的化合物进行在以下针对其中Y为CR⁴的式(I)化合物的方案中说明的官能化反应。技术人员将认识到这适用于，例如但不限于，方案2和方案18的步骤3和4。

本领域技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并非总是明确地显示，但可能必须保护在最终产物中所需的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基)，以避免他们不必要地参与反应。例如，在方案6中，嘧啶基上的NH部分可以用叔丁氧羰基保护基团保护。通常，可以根据标准实践使用常规保护基团。可以使用本领域已知的方法在适宜的后续阶段除去保护基团。这在具体实例中说明。

技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，建议或必须在惰性气氛下，例如在N₂-气体气氛下进行反应。

对于本领域技术人员显而易见的是，在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应产物所需的一系列操作，例如猝灭、柱色谱法、萃取)可能是必要的。

技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增强反应结果。在一些反应中，可以使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。

技术人员将认识到，以下方案中所示的另一系列化学反应也可产生所需的式(I)化合物。

技术人员将认识到，可以根据本领域技术人员公知的方法进一步官能化以下方案中所示的中间体和最终化合物。

在下面的通用方案中，是含有1或2个N原子的C-连接的6-元杂芳环的R³被表示为

方案1

通常，其中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)、Y为CR⁴并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义的式(I)化合物，由此被命名为式(Ia)化合物，可根据以下反应方案1来制备。在方案1中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；且PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。方案1中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案1，适用以下反应条件：

在方案1中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶基、合适的催化剂例如(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基铱(I)二聚体([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如钯四(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钠和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下；或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；

5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下。

方案2

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案2制备，该化合物中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)，R³是包含1或2个N-原子的C-连接的6元环杂芳环，其被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且任选地根据本发明范围被其他取代基取代；Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ib)化合物；在方案2中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案2中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案2中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

2：在合适的温度，例如70℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如3小时。

方案2-i

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案2-i制备，该化合物中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)，R³为2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且任选地根据本发明的范围被其他取代基取代；Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ib-i)化合物。在2-i方案中，X被定义为2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基的N-原子上可选的取代基(根据该范围)，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案2-i中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

方案2-i如下所示，并且适用与上述方案2所述相同的反应条件：

方案3

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案3制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ic)化合物。在方案3中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基。在方案3中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案中3，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶、合适的催化剂例如甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如钯四(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；

7：在合适的温度，例如回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时；

方案4

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案4制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，Y为CR⁴，R³为包含1或2个N-原子的C-连接的6元环杂芳环，其被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且任选地根据本发明的范围被其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Id)化合物。在方案4中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基。在方案4中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案4中，适用以下反应条件：

5：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；

6：在合适的温度，例如回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时。

方案4-i

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案4-i制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，R³为2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，其在碳原子上被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且任选地根据本发明的范围被其他取代基取代，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Id-i)化合物。在方案4-i中，X被定义为2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基的N-原子上可选的取代基，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基。在方案4-i中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

方案4-i如下所示，并且适用与上述方案4所述相同的反应条件：

方案5

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案5制备，该化合物中R²为R^2c(其为被一个Het^3a或-NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6b为R^6ba为H、C_1-4烷基和C_3-6环烷基)，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ie)和式(If)化合物。在方案5中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；在方案5中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案5中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如-78℃下，在作为试剂的草酰氯和二甲基亚砜、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸、合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；

3：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。

方案6

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案6制备，该化合物中R²为被一个OR^7a取代的C_1-6烷基，R^7a为-C(＝O)-R⁹或-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹)，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ig)化合物。在方案6中，PG³代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基、叔丁基或苄基。在方案6中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案6中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)的存在下，在合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物的存在下，并且任选地随后使用合适的酸(例如盐酸)在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中进行脱保护步骤；

2：在合适的温度，例如0℃或室温下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。

方案7

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案7制备，该化合物中R²为被一个OR⁷取代的C_1-6烷基，R^7b为C_1-4烷基，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ih)化合物。在方案7中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基；W代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案7中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案7中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如80℃下，在合适的催化剂例如钯四(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案8

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案8制备，该化合物中R²为被一个OR^7c取代的C_1-6烷基，R^7c为C_1-4烷基-NR^8aR^8b或C_1-4烷基-Het^3b，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ii)和式(Ij)化合物。在方案8中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)；W²代表离去基团，例如甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案8中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案8中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

2：在合适的温度，例如55℃下，在还原剂例如硼氢化钠和合适的溶剂例如四氢呋喃和甲醇的混合物的存在下；

3：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如钯四(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

5：在合适的温度，例如120℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

6：在合适的温度，例如5℃下，在合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

7：在合适的温度例如80℃下，和合适的溶剂例如乙腈；

8：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案9

通常，式(II)和(III)中间体可根据以下反应方案9制备，该化合物中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(II)和(III)化合物。在方案9中，卤素¹被定义为Cl、Br、I；卤素²被定义为Cl、Br、I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案9中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案9中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如45℃下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

2：在合适的温度例如65℃下和合适的溶剂例如甲醇；

3：在(XLIXa)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXb)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

4：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下；在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

5：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

6：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案10

通常，式(XII)和(XIII)中间体可根据以下反应方案10制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(XII)和(XIII)化合物。在方案10中，卤素¹被定义为Cl、Br、I；卤素²被定义为Cl、Br、I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案10中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案10中，适用以下反应条件：

1：在(XLIXc)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXd)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

4：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案11

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案11制备，该化合物中R²如方案11所示，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ik)化合物。在方案11中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案11中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案11中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；

2：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案12

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案12制备，该化合物中R²如方案12所示，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Il)化合物。在方案12中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案12中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案12中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；

4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有合适的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案13

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案13制备，该化合物中R²如方案13所示，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Im)化合物。在方案13中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案13中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案13中，适用以下反应条件：

2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)、合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如0℃下，和合适的溶剂例如四氢呋喃(“AlD₄Li”表示氘化铝锂)；

方案14

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案14制备，该化合物中R²为被一个Het^3a或NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6a为H，R^6b为-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-Het⁴、-S(＝O)₂-C_1-4烷基，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(In)、式(Io)和式(Ip)化合物。在方案14中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案14中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案14中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸的存在下，在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如三乙胺、合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下。

方案15

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案15制备，该化合物中R²为被一个Het^3a或-NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6a为C_1-4烷基，R^6b为-C(＝O)-C_1-4alkyl、-C(＝O)-Het⁴、-S(＝O)₂-C_1-4烷基，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Iq)、式(Ir)和式(Is)化合物。在方案15中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案15中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案15中，适用以下反应条件：

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

方案16

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案16制备，该化合物中R²为被一个OR^7d取代的C_1-6烷基，R^7d为-S(＝O)₂-OH或-P(＝O)-(OH)₂，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(It)和式(Iu)化合物。在方案16中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案16中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下，在合适的碱例如氢氧化钠的存在下；

2：在合适的试剂例如四唑的存在下，在合适的氧化剂例如间氯过苯甲酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如盐酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案17

通常，其中所有变量根据本发明范围而定义的式(XII)中间体可根据以下反应方案17制备。

在方案17中，适用以下反应条件：

1：在-5℃至5℃的合适温度下，在合适的碱例如叔丁醇钠、合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

2：在65℃至70℃的合适温度下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

3：在45℃至50℃的合适温度下，在乙酸钠、脱水甲酸钠脱水和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如乙酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下。

方案18

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案18制备，该化合物中R²为被一个R⁵取代的C_1-6烷基，R⁵为氟，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Iv)化合物。在方案18中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案18中，适用以下反应条件：

1：在合适的氟化试剂如例如二乙基氨基三氟化硫、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下，在合适的温度例如室温下。

方案19

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案19制备，该化合物中R²为R^2b(R^2b为被一个OH取代的C_1-6烷基，Y为N，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Iw)化合物。在方案19中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基二甲基硅烷基。在方案19中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案19中，适用以下反应条件：

1：在适当溶剂例如乙腈中的适当碱例如二异丙基乙胺的存在下；

2：在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如碳酸氢盐水溶液的存在下，在合适的温度如80℃下；

3：在合适的温度例如0℃或室温或回流下，在合适的酸例如含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；

4：在合适的温度如例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

方案20

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案20制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，R³为被–C(＝O)-R¹⁰取代的并且根据本发明的范围任选地被其他取代基取代的根据该范围的环系(在方案20中表示为)，Y is CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ida)、(Idb)和(Idc)化合物。在方案20中，卤素¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，并且PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基硅烷基。在方案20中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案20中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度例如120℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下。

2：在合适的温度例如60℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物的存在下；

3：在合适的温度例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷的存在下。

方案21

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案21制备，该化合物中R²为R^2a(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，由此被命名为式(Ic)化合物。在方案2-i中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案21中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度例如90℃下，在合适的酸例如对甲苯磺酸和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下。

应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种通式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过一种或多种采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的标准合成方法进一步衍生化。具体的取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。

式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，对映异构体可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的外消旋式(I)化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。随后分离所述非对映异构盐形式，例如，通过选择性或分步结晶，并通过碱从中释放出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异性地发生。

在本发明化合物的制备中，对中间体的远距官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对这种保护的需要将根据远距官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定对这种保护的需要。关于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007。

药理学

已经发现，本发明化合物抑制NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)。一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。因此，根据本发明的化合物和包含这类化合物的药物组合物可用于治疗或预防疾病，例如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱，以及自身免疫病症。特别是，根据本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗血液***恶性肿瘤或实体瘤。在具体实施例中，所述血液***恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，在特定实施方案中，套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，所述实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。

可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食道癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、子***、子宫内膜癌、甲状腺癌、***癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆突性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，一种淋巴谱系的造血***肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血***肿瘤，例如白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，一种间充质来源的肿瘤(例如尤因肉瘤)，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经***的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤。

可以治疗(或抑制)的癌症的具体实例包括B细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，具有非经典NFkB信号传导途径中的突变(例如在NIK(MAP3K14)、TRAF3、TRAF2、BIRC2或BIRC3基因中)。

因此，本发明涉及式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐及其溶剂化物，其用作药物。

本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物在药物制备中的用途。

本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或其溶剂化物，或根据本发明的药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人)中与NF-κB诱导激酶功能障碍相关的病症或降低其风险，治疗或预防受到NF-κB诱导激酶抑制影响或促进的病症。

另外，本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于任何一种上文提及的疾病的治疗或预防。

本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。

本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病状况的药物中的用途。

本发明化合物可以施用于哺乳动物，优选人，用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。

鉴于式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的用途，提供了治疗罹患任何一种上文提及的疾病的包括人类在内的温血动物的方法。

所述方法包括向包括人类在内的温血动物施用，即全身或局部施用，优选口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

因此，本发明还涉及治疗任何一种上文提及的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。

本领域技术人员将会认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病的类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，作为治疗本文所述病症的治疗剂施用的本发明化合物的量将由主治医师根据具体情况确定。

治疗这类疾病的技术人员可以根据下文给出的试验结果确定有效治疗日剂量。有效治疗日剂量为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是约10mg/kg体重至40mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是1mg/kg体重、2mg/kg体重、4mg/kg体重或8mg/kg体重。根据本发明的化合物在此也称为活性成分，其达到治疗效果所需的量可以根据具体情况而变化，例如特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及所治疗的特定病症或疾病。治疗方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，本发明化合物优选在给药前配制。如下文所述，使用公知且容易获得的成分，通过已知方法制备合适的药物制剂。

本发明还提供了用于预防或治疗本文所述病症的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐，或溶剂化物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

尽管活性成分可以单独施用，但优选将其作为药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上来讲，载体或稀释剂必须是“可接受的”。

本发明的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备，例如，使用Gennaro等人.Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述的方法。治疗有效量的作为活性成分的碱形式或加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体紧密混合，其可根据给药所需的制剂形式采用多种形式。这些药物组合物理想地是合适的单位剂型，优选适合于全身给药，例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，例如水、二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，诸如淀粉、糖，高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包含无菌水，至少在很大程度上，尽管可以包括其他成分，例如，以便帮助溶解。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给药，并且/或者可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏。

以剂量单位形式配制上述药物组合物以便于给药和剂量均匀性是特别有利的。本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，该量经计算与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。这类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、薄片剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、茶匙、汤匙等，以及它们的分离多份。

本发明化合物可用于全身给药，如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。优选口服施用化合物。给药的确切剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物，所治疗的具体病况，所治疗病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或根据开出本发明化合物的医师的评价，可以降低或增加所述有效每日量。

本发明化合物可以单独施用或与一种或多种额外的治疗剂联合施用。联合疗法包括施用单一药物剂量的制剂，该制剂含有本发明化合物和一种或多种额外的治疗剂，以及本发明化合物和每种额外的治疗剂以其自身单独的药物剂量制剂的施用。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊一起施用于患者，或者每种药剂可以以单独的口服剂量制剂施用。

因此，本发明的实施方案涉及一种产品，其含有作为第一活性成分的本发明化合物和作为其他活性成分的一种或多种药剂，更具体地，含有一种或多种抗癌剂或佐剂，作为组合制剂用于同时、分别或相继用于治疗患有癌症的患者。

因此，为了治疗上文提到的病况，本发明化合物可以有利地与一种或多种其他药剂(也称为治疗剂)联合使用，更具体地，在癌症治疗中与其他抗癌剂或佐剂联合使用。抗癌剂或佐剂(治疗中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂，任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西紫杉醇；

-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、盐酸托泊替康；

-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、美法仑(melphalan)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺，任选地与美司钠、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链脲菌素、替莫唑胺、尿嘧啶组合；

-抗肿瘤蒽环类衍生物，例如柔红霉素、多柔比星，任选地与右雷佐生、盐酸多柔比星脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星组合；

-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；

-地卡因(tetracarcin)衍生物，例如tetrocarcin A：

-糖皮质激素例如***；

-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、若莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；

-***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂或***合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酪和伏罗唑；

-分化剂，如维甲酸、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素D、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿糖核苷或甲氨蝶呤、氮杂胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；

-凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-小管结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如flavoperidol、甲磺酸伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦西莫司；

-法尼基转转移酶抑制剂，例如替匹法尼；

-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、quisinostat、曲古抑菌素A、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、Velcade(MLN-341)或硼替佐米；

-曲贝替定(Yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、prinostat或metastat；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素2、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；

-MAP抑制剂；

-类维生素A，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(nandrolone)(癸酸盐、苯丙酸盐)、***；

-***释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；

-沙利度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸二钠、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-BH3模拟物，例如ABT-199；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；***或其类似物(例如达依泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐：帕利夫明；

-甾放族细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂合酶抑制剂(CYP17)，例如，阿比特龙、醋酸阿比特龙。

一种或多种其他药用剂和根据本发明的化合物可以同时(例如，在分开或统一的组合物中)或以任何顺序依次施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一段时间内以足以确保实现有利或协同效应的量和方式施用。应当理解，该组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及各自的剂量和方案将取决于所施用的本发明的特定其他药用剂和化合物，它们的给药途径，正在接受治疗的特定肿瘤和正在接受治疗的特定宿主。本领域技术人员使用常规方法并鉴于本文所述信息可以容易地确定最佳方法和给药顺序以及剂量和方案。

当作为组合给予时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比例和确切的剂量和给药频率取决于本发明的特定化合物和所用的其他抗癌剂，正在接受治疗的特定病况，正在接受治疗的病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况，给药方式，以及个体可能服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或取决于开具本发明化合物的医生的评价，可以降低或增加有效每日量。本发明式(I)化合物与另一种抗癌剂的特定重量比可以是1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1。

铂配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如50至400mg/m²，特别是对于顺铂，剂量为约75mg/m²，而对于卡铂，每个疗程约300mg/m²。

紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如75至250mg/m²，特别是对于紫杉醇，剂量为约175至250mg/m²，而对于多西紫杉醇，每疗程约75至150mg/m²。

喜树碱化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如1至300mg/m²，特别是对于伊立替康，剂量为约100至350mg/m²，而对于托泊替康，每疗程约1至2mg/m²。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如50至250mg/m²，特别是对于依托泊苷，剂量为约35至100mg/m²，而对于替尼泊苷，每疗程约50至250mg/m²。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，特别是对于长春碱，剂量为约3至12mg/m²，对于长春新碱，剂量约1至2mg/m²，而对于长春瑞滨，每疗程的剂量约10至30mg/m²。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如700至1500mg/m²，特别是对于5-FU，剂量为200至500mg/m²，对于吉西他滨，剂量约800至1200mg/m²，而对于卡培他滨，每疗程约1000至2500mg/m²。

烷基化剂如氮芥或亚硝基脲有利地以100至500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如120至200mg/m²，特别是对于环磷酰胺，剂量约为100至500mg/m²，对于苯丁酸氮芥，剂量约为0.1至0.2mg/kg，对于卡莫司汀，剂量约为150至200mg/m²，而对于洛莫司汀，每疗程的剂量约为100至150mg/m²。

抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以10至75mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如15至60mg/m²，特别是对于阿霉素，剂量约为40至75mg/m²，对于柔红霉素，剂量约为25至45mg/m²，而对于伊达比星，每疗程的剂量约为10至15mg/m²。

抗***药剂有利地以每日约1-100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5至50mg，优选10至20mg的剂量口服施用，每天两次，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。托瑞米芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。阿那曲唑有利地以每天一次约1mg的剂量口服施用。屈洛昔芬有利地以每天一次约20-100mg的剂量口服施用。雷洛昔芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用。依西美坦有利地以每天一次约25mg的剂量口服施用。

抗体有利地以约1至5mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，或者如本领域已知的，如果不同的话。曲妥珠单抗有利地以1至5mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，特别是每疗程2至4mg/m²。

这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或更多次，其可以例如每7、14、21或28天重复一次。

以下实施例进一步说明了本发明。

实施例

以下实施例说明制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均购自商业供应商，并且不经进一步纯化而使用。在下文中，术语“ACN”或“MeCN”表示乙腈，“AcOH”表示乙酸，“Ar”表示氩气，“BINAP”表示2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，“BOC”表示叔丁氧羰基，“ACN”或“MeCN”表示乙腈，“Boc₂O”表示二碳酸二叔丁酯，表示硅藻土，“CMBP”表示(氰基亚甲基)三丁基膦烷，“DCM”表示二氯甲烷，“DIEA”或“DIPEA”表示二异丙基乙胺，“DiPE”表示二异丙基醚，“DMAP”表示二甲基氨基吡啶，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“dppf”表示[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]，“Et₂O”表示二***，“EtOH”表示乙醇，“EtOAc”或“AcOEt”表示乙酸乙酯，“ee”表示旋光异构体过量，“HATU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“HPLC”表示高效液相色谱法，“iPrOH”表示异丙醇，“iPrNH₂”表示异丙胺，“LC/MS”表示液相色谱/质谱法，“LiHMDS”表示双(三甲基硅烷基)氨基锂，“Me-THF”表示2-甲基-四氢呋喃，“MeNH₂”表示一甲胺，“MeOH”表示甲醇，“MsCl”表示甲烷磺酰氯，“MTBE”表示甲基叔丁基醚，“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺，“NCS”表示N-氯代琥珀酰亚胺，“NMR”表示核磁共振，“o/n”表示过夜，“OR”表示旋光度，“Pd/C10％”表示负载量10％的碳载钯，“Pd-118”表示[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)，“PdCl₂(dppf).DCM”表示[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的络合物，“Pd(OAc)₂”表示乙酸钯(II)，“Pd(PPh₃)₄”表示四(三苯基膦)钯(0)，“Pd(t-Bu₃P)₂”表示双(三叔丁基膦)钯(0)，“PdCl₂dppf”或“Pd(dppf)Cl₂”表示[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，“Pd(OH)₂/C”表示碳载氢氧化钯，“Psi”表示磅/平方英寸(压强)，“Pybrop”表示溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，“rt”表示室温，“SFC”表示超临界流体色谱法，“T”表示温度，“TBAF”表示四丁基氟化铵，“TBDMS”或“SMDBT”表示叔丁基二甲基硅烷基，“TEA”或“Et₃N”表示三乙胺，“TFA”表示三氟乙酸，“THF”表示四氢呋喃，“CV”表示柱体积，“Quant.”表示定量，“min”或“mn”表示分钟，“μW”表示微波，“equiv.”表示当量，“M.P.”或“m.p.”表示熔点，“v/v”表示体积/体积％。

当立体中心用“RS”表示时，这意味着得到外消旋混合物。

本领域技术人员熟知，可以在多种溶剂例如THF中用TBAF来常规地去除保护基团如TBDMS。类似地，本领域技术人员熟知用于去除BOC保护基团的条件，通常包括例如在溶剂例如DCM中的TFA或在溶剂例如二氧杂环己烷中的HCl。

技术人员将认识到，在实验方案结束时得到有机层的一些情况下，须用典型的干燥剂例如MgSO₄或通过共沸蒸馏来干燥有机层，并在下一反应步骤中使用该产物作为起始材料之前蒸发溶剂。

A.中间体的制备

实施例A1

中间体1的制备：

向2,4-二溴-6-氰基苯胺(200.00g，724.82mmol)和DMAP(17.71g，144.96mmol)在DCM(3L)中的溶液中添加Boc₂O(474.58g，2.17mol)，并将反应混合物在45℃下搅拌4h。将粗混合物依次用饱和NaHCO₃(2x1L)和盐水(2x 1L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到323g中间体1(产率56％，黄色固体，通过LC/MS评估纯度为86％)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。

中间体2的制备：

将中间体1(620.00g，1.30mol)和K₂CO₃(539.02g，3.90mol)在MeOH(6L)中的混合物在65℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层用盐水(2L)洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。将滤液真空蒸发至1/8溶剂，过滤收集固体，并减压干燥，得到300g中间体2(产率60％，黄色固体)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。

中间体3的制备：

将中间体2(100.00g，265.93mmol)、2-(((叔丁基-二甲基-硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(80.72g，398.90mmol)和三丁基磷烷(107.61g，531.86mmol)溶解于THF(2L)中，并冷却至0℃。在N₂下，滴加1,1'-(偶氮二羰基)-二哌啶(147.61g，585.05mmol)在THF(50mL)中的溶液，并在0℃下搅拌1h，然后在25℃搅拌12h。将所得混合物用石油醚(3L)研磨，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(6L)中，依次用水(2x 2L)和盐水(2x 2L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。平行进行三次反应(每次100g)。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到350g中间体3(产率78％，黄色油状物)。

中间体3a的制备：

在0℃下，将三乙胺(196.3mL；1.408mol)添加至2-(((叔丁基-二甲基-硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(114g，563.3mmol)在DCM(1L)中的溶液中。将甲烷磺酰氯(56.0mL；704.2mmol)缓慢添加至该混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌2h。将反应用NaHCO₃饱和水溶液(100ml)猝灭，并用DCM(500ml*2)萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，0/100至5/1)纯化，得到50g中间体3a(32％；淡黄色油状物)。

中间体3的替代制备：

将中间体2(140g；372.3mmol)溶解于乙腈(1.3L)中。添加中间体3a(104.4g；372.3mmol)、碳酸钾(128.6g；930.7mmol)、碘化钠(5.58g；37.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h，冷却并减压浓缩。将残余物溶解于水(1L)中，并用乙酸乙酯(1L*2)萃取。

将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/0至40/1)纯化，得到180g中间体3(86％；无色油状物)。

中间体4和中间体4′的制备：

将中间体3(120.00g，214.14mmol)、乙酸钠(45.67g，556.76mmol)、甲酸钠(37.86g，556.76mmol)、Pd(OAc)₂(4.81g，21.41mmol)和四乙基氯化铵(44.35g，267.67mmol)在DMF(1.26L)中的悬浮液在真空下脱气，用Ar吹扫三次，并在85℃下搅拌2h。将所得混合物通过垫过滤，并将固体用DCM(2L)洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(4L)中，依次用水(2x 2L)和盐水(2x 2L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，15:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到中间体5和5′的混合物。平行进行三次反应(每次用100-120g中间体3)，总计得到160g中间体4和4′(38:62)的混合物。

中间体4的替代制备：

向中间体4和4′在CH₃CN(1.60L)中的混合物中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(212.20g，1.19mol)，并在40℃下搅拌16h。通过减压蒸发去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中，依次用NaHCO₃(2x 1L)和盐水(2x 1L)洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。将滤液真空蒸发，并通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，50:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到110.00g中间体4(产率56％，黄色油状物，通过LC/MS评估纯度97％)。

中间体4R的替代制备：

向中间体4′R(10.0g)在ACN(100mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.75当量)，并将该混合物在20℃下搅拌24-28小时，通过HPLC监测转化。转化完成后添加5％NaHCO₃水溶液(250mL)，并将混合物搅拌30分钟。然后添加甲苯(250mL)，并且在室温下搅拌30min后，使混合物静置，并分离各层。将有机层用水(100mL)洗涤两次，并直接用于下一反应步骤(转化率99.6％)。

中间体4′的替代制备A：

在室温、N₂下，向中间体3(295.00g，473.70mmol)、乙酸钠(101.05g，1.23mol)、甲酸钠二水合物(128.15g，1.23mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(19.34g，23.70mmol)的络合物在DMF(2L)中的溶液中添加四-N-丁基氯化铵(164.60g，592.20mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后通过垫过滤，并将固体用DCM(400mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层依次用水(2L)和盐水(2L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈黑色油状物的粗产物。将该残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到155g中间体4′(产率70％，黄色油状物)。

中间体4′的替代制备B：

将中间体583(50.0g)溶解于DMF(250mL)中。添加无水甲酸钠(2.6当量)、乙酸钠(2.6当量)、四乙基氯化铵(1.25当量)和乙酸钯(0.05当量)。将混合物用氮气脱气(3次)，然后在45-50℃下升温直至转化完成(通过HPLC监测进行约24小时)。然后添加水(350mL)，随后添加庚烷(350mL)。将混合物过滤，并且在相分离后，将水层用庚烷(350mL)萃取。将合并的有机层用水(250mL)洗涤，然后在硅藻土垫(25g；硅藻土(diatomaceous earth))上过滤。将滤液浓缩至100-150mL，冷却至-10至-5℃持续2小时，并过滤，得到37.6g中间体4′。额外量的中间体4′可通过在硅胶垫上过滤母液来回收以去除杂质，随后将滤液冷却至-10℃来使额外量的中间体4′析出晶体。

中间体4′R的制备：

由中间体4'的手性色谱法(柱CHIRALPAK IC 5cm*25cm；流动相：己烷/EtOH:80/20；流速：60.0mL/min；波长：UV 254nm；温度：35℃)分离得到中间体4'R。

中间体4R和中间体4S的制备：

将中间体4(500g)经由正相手性分离(固定相：Daicel Chiralpak IC2000克，10微欧姆，流动相：庚烷/EtOH，等度80％庚烷，20％EtOH)纯化。将含有产物的级分混合并浓缩，得到266g中间体4R(产率53％，ee>98％)和225g中间体4S(产率45％，ee>98％)。

或者，将中间体4(10g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x 30mm，流动相：85％CO₂，15％iPrOH)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4.3g中间体4R(产率43％，ee＝100％)和4.5g中间体4S(产率45％，ee＝100％)。

实施例A2

中间体5的制备：

向中间体4(127.00g，234.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)、双(频哪醇)二硼酸酯(74.50g，293.40mmol)中的溶液中添加乙酸钾(69.11g，704.24mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(8.59g，11.74mmol)，并在N₂气氛、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(500mL)之间分配，并通过垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物(90:10，600mL)，通过急骤硅胶塞过滤，用DCM/EtOAc(90:10，3L)洗涤。将滤液蒸发，得到125g粗中间体5(棕色油状物)，其直接参与下一步。

中间体5R的制备：

向中间体4R(20.00g，41.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷(200mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(13.20g，51.90mmol)和乙酸钾(12.20g，124.60mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(1.70g，2.08mmol)的络合物，并在N₂、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配，并通过垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物中(90:10，200mL)，通过急骤硅胶塞过滤，并用DCM/EtOAc(90:10，1L)的混合物洗涤。将滤液蒸发，得到25g粗中间体5R(棕色油状物)，其直接参与下一步。

中间体6的制备：

将中间体5(160.00g，302.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO₃(76.30g，908.10mmol)的水(400mL)溶液处理。然后在N₂下添加2,4-二氯嘧啶(67.64g，545.06mmol)和Pd(PPh₃)₄(17.50g，15.13mmol)。将反应混合物在N₂、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(800mL)之间分配，并将混合物通过垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(800mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到100g中间体6(经2步产率71％，黄色固体)。

中间体6R和中间体6S的制备：

将中间体6(52.00g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm250x 30mm，流动相：60％CO₂，40％MeOH)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到25g中间体6R(产率48％)和25.1g中间体6S(产率48％)。

将中间体6R(50.10g)进一步通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IA5μm 250*20mm，流动相：87.5％CO₂，12.5％MeOH)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到49.10g中间体6R。

中间体6R的替代制备A：

将中间体5R(25.00g，41.90mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO₃(10.50g，125.72mmol)的水(80mL)溶液处理。然后在N₂下添加2,4-二氯嘧啶(9.36g，62.86mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.42g，2.09mmol)。将反应混合物在N₂、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(300mL)和水(100mL)之间分配，并通过垫过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物与来自对25g中间体5R进行的反应其他3批组合。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到63g中间体6R(经2步产率70％，黄色固体)。

中间体6R的替代制备B：

向中间体4R(50.0g)在甲苯(400mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(1.3当量)、乙酸钾(3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.05当量)。将混合物用氮气脱气3次，并加热至90℃持续12-14小时。随后将混合物冷却至室温，并在celite垫上过滤，将其用甲苯(150mL)洗涤。将滤液用水(250mL)洗涤，然后在二氧化硅垫(10g)上过滤，得到含有49g中间体5R的甲苯溶液。向该溶液中添加2,4-二氯嘧啶(1.5当量)、NaHCO₃(3.0当量)、水(25mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05当量)。用氮气脱气三次后，将混合物在90℃下搅拌，通过HPLC监测转化。转化完成(24-48小时)后，将混合物冷却至室温，在celite垫上过滤，并用水(250mL)洗涤。向有机层中添加二氧化硅硫醇清除树脂(10g；用于清除金属的树脂)，并将混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并过滤。通过重复蒸馏直至剩余约100mL异丙醇溶液，将溶剂完全转化为异丙醇。将溶液升温至50℃，并添加250mL甲醇。在50℃下搅拌4小时后，将混合物在4h内冷却至0℃，在相同温度下保持16小时，最后过滤，得到26g中间体6R。

通过使用与制备中间体6R的替代方法A所述相类似的方法，从所示的相应起始材料开始制备下表中的中间体。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A3

中间体7R的制备：

在三颈圆底烧瓶中，在室温下将SiO₂(35-70μm)(200g)添加至中间体6R(45.00g，87.36mmol)的甲苯(640mL)溶液中。将反应混合物在机械搅拌下回流(浴温125℃)6h。然后将SiO₂(35-70μm)滤出，依次用THF和EtOAc洗涤，并将滤液蒸发至干，得到37.2g粗中间体7R，其直接参与下一步。

中间体7R的替代制备：

在-10℃下，将TFA(135mL，1.76mol)滴加(50min内)至中间体6R(20.00g，38.82mmol)的DCM(550mL)溶液中。将反应混合物在0℃以下搅拌15min以上，然后倾入碎冰和K₂CO₃饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，合并有机层，用K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。将残余物(17.40g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.2％NH₄OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到12.1g中间体7R(产率75％)。

中间体7的制备：

在0-5℃下，向中间体7(1.50g，2.91mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(7mL，91.50mmol)，并在0-5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。将粗产物倾入碎冰和NaHCO₃饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，合并有机层，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.1％NH₄OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到524mg中间体7(产率65％)。

实施例A4

中间体331的制备：

将中间体2(10.00g，26.59mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(4.50mL，53.69mmol)在Me-THF(200mL)中的溶液在N₂下用EtOH/冰浴冷却至-5℃的内部温度。添加三正丁基膦(13.30mL，53.19mmol)。然后在25分钟内滴加1,1′-(偶氮二羰基)哌啶(14.80g，58.62mmol)在Me-THF(120mL)中的溶液。将该溶液在该温度下搅拌5min以上，然后移除冷却浴，并将溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(20g)用庚烷吸收，并通过过滤去除不可溶物质。将滤液浓缩至20mL，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至88:12)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到10.80g中间体331(产率94％)。

中间体332和中间体332′的制备：

将中间体331(10.80g，25.11mmol)、乙酸钠(5.35g，65.28mmol)、甲酸钠(4.44g，65.28mmol)和四乙基氯化铵(5.20g，31.38mmol)在DMF(100mL)中的混合物在Ar气流下通过超声处理脱气10min。添加Pd(OAc)₂(563.00mg，2.51mmol)，然后将所得橙色悬浮液在85℃(模块温度)下搅拌4h。将残余物用EtOAc和水稀释，然后通过塞过滤。将有机层倒出，依次用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(8.3g，中间体332和332′的混合物)溶解于CH₃CN(230mL)中，并添加NBS(4.47g，25.11mmol)。将反应混合物在55℃(模块温度)下加热18h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物用庚烷/DCM吸收。将沉淀物滤出(1g衍生物)，并将滤液(10g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，120g，在DCM中注射，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至80:20)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4g中间体332(产率45％)。

中间体333的制备：

将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(243.00mg，0.30mmol)的络合物添加至中间体332(2.09g，5.95mmol)、双(频哪醇)二硼酸酯(1.90g，7.44mmol)和乙酸钾(1.75g，17.85mmol)在1,4-二氧杂环己烷(45mL)中的溶液中，并将反应混合物在85℃下加热18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并通过垫过滤。将滤液用水洗涤,并将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物从DiPE中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥，得到1.85g中间体333(产率78％)。

中间体334的制备：

将中间体333(1.12g，2.81mmol)、2,4-二氯吡啶(502.00mg，3.37mmol)、Pd(PPh₃)₄(162.00mg，0.14mmol)和2M Na₂CO₃溶液(4.20mL，8.14mmol)在1,4-二氧杂环己烷(24mL)中的脱气悬浮液加热至85℃保持18h。将反应混合物在DCM和NaHCO₃饱和水溶液之间分配。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(2g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到933mg中间体334(产率86％，基于LC/MS的纯度85％)。

实施例A5

中间体343的制备：

向中间体5(3.89g，4.92mmol)、5-氟-2,4-二氯嘧啶(1.07g，6.40mmol)和Cs₂CO₃(4.81g，14.80mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)和蒸馏水(2.5mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.28g，0.25mmol)。并将反应混合物在95℃下加热过夜。将混合物倾在冰上，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(240g，15-40μm，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为1:0至0:1)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到1.92g中间体343(产率73％)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料制备。

实施例A6

中间体372的制备：

将中间体4(4.00g，8.31mmol)溶解于THF(81mL)中，并添加在THF中的TBAF溶液(1M，16.60mL，16.60mmol)。在室温下搅拌4h后，将溶剂真空蒸发。将残余物用EtOAc/水萃取，并将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，并真空蒸发至干，得到黄色油状物。将残余物(4.5g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。合并含有产物的级分，并蒸发，得到2.54g中间体372(产率83％，白色粉末)。

中间体373的制备：

将中间体372(2.00g，5.45mmol)和溴乙酸乙酯(722.80μL，6.53mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液冷却至0℃。搅拌5min后，然后添加NaH(60％分散在矿物油中)(261.40mg，6.53mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应物倾在Et₂O和NaHCO₃水溶液的混合物上。将有机层倒出，用盐水洗涤三次，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到2.04g中间体373(产率82％，基于LC/MS的纯度95％)。

中间体374的制备：

将NaBH₄(250.40mg，6.62mmol)分批添加至中间体373(2.00g，4.41mmol)在THF(24mL)和MeOH(8mL)的混合物中的溶液中，并将反应混合物在55℃下加热45min。将反应混合物冷却至室温，倾在水上，并用Et₂O萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到810mg中间体374(产率45％)。

中间体375和中间体375′的制备：

将中间体374(1.50g，3.65mmol)、双(频哪醇)二硼酸酯(1.15g，4.56mmol)和乙酸钾盐(715.90mg，7.29mmol)在Me-THF(30mL)中的混合物用N₂吹扫。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(298.60mg，0.36mmol)的络合物，并将混合物用N₂吹扫，并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干，得到2.76g中间体375与中间体375′的混合物(75:20+5％未定义的杂质)，并用于下一步。

中间体376的制备：

将中间体375(1.67g，3.65mmol)、2,4-二氯嘧啶(652.00mg，4.38mmol)和K₃PO₄(1.80g，7.29mmol)在Me-THF(30mL)和蒸馏水(6.5mL)的混合物中的溶液用N₂脱气。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(238.85mg，0.29mmol)的络合物，并将反应混合物在85℃下加热18h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。将残余物(2.4g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为50:50至0:100)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到1.1g中间体376(产率68％)。

实施例A7

中间体387的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体372(665.00mg，1.81mmol)在DMF(7.29mL)中稀释。然后添加NaH(60％分散在矿物油中)(79.70mg，1.99mmol)，并且混合物变为黄色。然后添加甲磺酸甲酯(1.84mL，21.73mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5h。然后添加NH₄Cl的稀释溶液，并将水层用DCM萃取两次，并将合并层经MgSO₄干燥。过滤并在真空下小心地去除溶剂后，将残余物(800mg，黄色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至80:20)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干，得到573mg中间体387(产率83％，无色油状物)。

中间体388的制备：

将N₂鼓泡入中间体387(50mg，0.13mmol)和双(频哪醇)二硼酸酯(41.60mg，0.16mmol)在Me-THF(0.505mL)中的溶液中。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(5.35mg，0.066mmol)的络合物和Pd(OAc)₂(38.60mg，0.39mmol)。将反应混合物用N₂脱气，并在85℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物通过垫过滤。将有机层倒出，并用水、盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物原样用于下一步(基于LC/MS的纯度79％)。

中间体389的制备：

将中间体388(0.77g，1.79mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液用Na₂CO₃(2M，2.68mL，5.36mmol)、2,4-二氯嘧啶(399.60mg，2.68mmol)和Pd(PPh₃)₄(103.30mg，0.09mmol)处理，并将混合物抽空，用N₂吹扫三次，然后加热至80℃过夜。将混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配，将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发至干。将残余物(1.15g，棕色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至80:20)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到273mg中间体389(产率37％，基于LC/MS的纯度79％)。

实施例A8

中间体8的制备：

向中间体6(0.15g，0.29mmol)、3-氨基-2-甲氧基吡啶(43.30mg，0.35mmol)、BINAP(18.10mg，30.00μmol)和Cs₂CO₃(284.00mg，0.87mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(6.51mg，30.00μmol)，并将反应混合物在85℃下加热30min。将反应混合物在95℃下再搅拌1h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到235mg呈深棕色油状物的中间体8，其原样用于下一步中。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A9

中间体12的制备：

将中间体6(445.00mg，0.86mmol)、中间体11(220.00mg，0.95mmol)、Pd(OAc)₂(10.00mg，0.044mmol)、BINAP(27.00mg，0.043mmol)和Cs₂CO₃(844.00mg，2.59mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的脱气悬浮液在85℃下加热1小时30分钟。将反应混合物转移至MW密封管中。添加Pd(OAc)₂(5.00mg，0.020mmol)和BINAP(14.00mg，0.022mmol)，并使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(Biotage Initiator EXP 60)将反应混合物在120℃下加热20min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/MeOH/EtOAc，梯度为0％MeOH，40％EtOAc，60％庚烷至2％MeOH，58％EtOAc，40％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到390mg中间体12(产率63％，基于LC/MS的纯度81％)。

实施例A10

中间体14的制备：

在密封管中，将中间体7(400.00mg，0.96mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(168.00mg，1.06mmol)和Cs₂CO₃(942.00mg，2.89mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(14mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加Pd(OAc)₂(22.00mg，96.40μmol)和BINAP(60.00mg，96.40μmol)。将混合物用N₂吹扫，并在95℃下搅拌2h。将反应混合物与另一批次(来自20mg中间体7)合并，并将混合物用EtOAc和H₂O稀释。分离各层。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，24g，液体注射(DCM)，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至80:20)纯化。合并纯级分，并真空浓缩，得到420mg中间体14(产率77％，黄色固体)。

实施例A11

中间体20的制备：

将中间体6(300.00mg，0.58mmol)、3-氨基-2,5-二氯吡啶(237.00mg，1.46mmol)和Cs₂CO₃(569.00mg，1.75mmol)在THF(6mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加(BrettPhos)苯乙胺氯化钯(II)(47.00mg，58.20μmol)和BrettPhos(31.00mg，58.20μmol)。将混合物用N₂吹扫，并在95℃下搅拌18h。用AcOEt和水进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到450mg中间体20(定量产率，黑色固体)，用于下一步中。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。

实施例A12

中间体13的制备：

将TBAF溶液(在THF中1.0M)(576.00μL，0.58mmol)添加至中间体12(390.00mg，0.55mmol)在Me-THF(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用EtOAc萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物用Et₂O吸收，并将沉淀物过滤，并干燥，得到274mg中间体13(产率84％，基于LC/MS的纯度98％)。

实施例A13

中间体59的制备：

将TBAF(硅胶上1.5mmol/g)(2.22g，3.33mmol)添加至中间体58(335.00mg，0.56mmol)在Me-THF(15mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，通过滤纸过滤，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：DCM/MeOH，梯度为97:3至92:8)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到196mg中间体59(产率72％)。

实施例A14

中间体18的制备：

将中间体17(1.40g，1.35mmol)在TFA(3mL)和DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，液体注射(DCM)，流动相：庚烷/AcOEt，梯度为在15CV中100:0至0:100)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，得到480mg中间体18(产率68％，黄色固体)。

实施例A15

中间体292的制备：

在密封管中，将SiO₂(40-63μm)(1.00g，5当量wt)添加至中间体291(200.00mg，0.30mmol)的甲苯(2mL)溶液中。将混合物回流2h。添加一些将反应混合物在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，精制80g，干燥装载，流动相：庚烷/AcOEt，梯度为：在10CV中70:30至30:70)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到160mg中间体292(产率94％，白色固体)。

实施例A16

中间体335的制备：

将中间体334(73.00mg，0.19mmol)、3-氨基-2-甲氧基吡啶(26.10mg，0.21mmol)、Pd(OAc)₂(4.27mg，0.019mmol)、BINAP(11.83mg，0.019mmol)和Cs₂CO₃(185.72mg，0.57mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的脱气悬浮液加热至85℃持续1h。将反应混合物在EtOAc之间分配，并用NaHCO₃溶液稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。该残余物(89mg，定量产率，基于LC/MS的纯度73％)不经进一步纯化用于下一步。

实施例A17

中间体344的制备：

将在1,4-二氧杂环己烷(6.3mL)中的中间体343(0.35g，0.66mmol)、3-氨基-2-甲氧基吡啶(81.50mg，0.66mmol)和Cs₂CO₃(0.64g，1.97mmol)用N₂脱气。然后同时添加Pd(OAc)₂(14.70mg，0.066mmol)和BINAP(40.88mg，0.066mmol)，并使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(Biotage Initiator EXP 60)将所得混合物在120℃下加热20min。将反应混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiO₂，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为9:1至0:1)纯化。混合含有产物的级分，并浓缩溶剂，得到0.408g中间体344(产率100％，基于LC/MS的纯度92％)。

实施例A18

中间体345的制备：

在5℃下，将TFA(0.82mL)添加至中间体344(443.00mg，0.71mmol)的DCM(7mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1h。将混合物用DCM(50mL)稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。添加更多的DCM/MeOH(80:20，200mL)。将有机层倒出，用10％K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(15-40μM，40g，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度为100:0:0至80:20:0至0:98:2)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到0.248g中间体345(产率67％)。

实施例A19

中间体360的制备：

向干燥的三颈圆底烧瓶(25mL)充入DCM(1mL)，冷却至-78℃，并添加草酰氯(2.55mL，5.11mmol)，随后添加DMSO(0.73mL，10.21mmol)。1h后，滴加中间体359(1.66g，3.40mmol)的DCM(4mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，随后添加DIPEA(3.52mL，20.42mmol)。继续搅拌，然后经5h使混合物升温至室温。添加NH₄Cl的稀溶液，并将水层用DCM萃取两次，将合并层经MgSO₄干燥。过滤并在真空下小心地去除溶剂后，得到1.73g中间体360(基于LC/MS的纯度14％，黄色固体)。

中间体365的制备：

将中间体360(0.20g，0.41mmol)、环丙胺(0.30mL，4.93mmol)、AcOH(141.00μL，2.47mmol)和NaBH(OAc)₃(87.20mg，4.11mmol)在二氯乙烷(8.3mL)中的溶液在室温下搅拌一周末。添加NaHCO₃饱和溶液，并将水层用DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥，并蒸发至干。将残余物(420mg，无色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至60:40)纯化。将含有产物的级分蒸发，得到139mg中间体365(产率64％，基于LC/MS的纯度98％，无色油状物)。

实施例A20

中间体364的制备：

向中间体363(0.20g，0.38mmol)和L-BOC-丙氨酸(79.60mg，0.42mmol)在DCM(0.64mL)中的0℃溶液中添加HATU(523.50mg，1.38mmol)、DIPEA(132.00μL，0.76mmol)和DMAP(2.34mg，19.10μmol)。将所得混合物在室温下搅拌一周末。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到紫色油状物。将残余物(300mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，12g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至60:40)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发，得到270mg中间体364(定量产率，白色粉末)。

实施例A21

中间体371的制备：

向中间体370(630.00mg，0.99mmol)在CH₃CN(3.1mL)中的溶液中添加Ac₂O(0.103mL，1.09mmol)和吡啶(88.00μL，1.09mmol)，并搅拌过夜。将混合物浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：NH₄OH/DCM/MeOH，梯度为100％DCM至95％DCM 5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干，得到三个批次的无色油状物(批次1：42mg，批次2：15mg，批次3：727mg)。将批次3再次通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度为100％庚烷0％EtOAc1％MeOH至0％庚烷100％EtOAc1％MeOH)纯化。收集将含有产物的级分，并蒸发至干，得到457mg中间体371(产率68％，基于LC/MS的纯度86％，黄色油状物)和79mg中间体371(产率12％，基于LC/MS的纯度93％，白色粉末)。

实施例A22

中间体377的制备：

使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(BiotageInitiator EXP 60)，将中间体376(339.00mg，0.76mmol)、2-甲氧基吡啶-3-胺(189.20mg，1.52mmol)、Pd(OAc)₂(8.50mg，0.038mmol)、BINAP(23.70mg，0.038mmol)和Cs₂CO₃(744.80mg，2.29mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的脱气悬浮液在120℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度为20％EtOAc，80％庚烷至1％MeOH，60％EtOAc，39％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到350mg中间体377(产率86％，基于LC/MS的纯度95％)。

中间体378的制备：

在5℃下，将MsCl(41.00μL，0.53mmol)滴加至中间体377(237.00mg，0.44mmol)和TEA(148.00μL，1.07mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，并添加水。将有机层通过过滤，并蒸发至干，得到298mg中间体378(定量产率)，原样用于下一步。

中间体379的制备：

将中间体378(270.00mg，0.44mmol)和异丙胺(1.90mL，22.11mmol)在CH₃CN(5mL)中的混合物在80℃下加热3h。将反应混合物与另一个批次(来自55mg中间体378)合并用于后处理。将所得粗混合物用DCM稀释，并倾在水上。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到282mg中间体379(产率92％，基于LC/MS的纯度98％)，原样用于下一步。

实施例A23

中间体390的制备：

将中间体389(0.27g，0.65mmol)、Cs₂CO₃(636.10mg，1.95mmol)和3-氨基-5-氯甲基吡啶(139.20mg，0.98mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6.70mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加Pd(OAc)₂(14.60mg，0.065mmol)和BINAP(40.50mg，0.065mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在90℃下搅拌9h。用EtOAc和水进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到黑色油状物。将残余物(450mg)在硅胶上(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度为0％EtOAc，100％庚烷至60％EtOAc，40％庚烷，1％MeOH)纯化。将含有产物的级分收集，并蒸发至干，得到201mg中间体390(产率59％，基于LC/MS的纯度95％，黄色油状物)。

实施例A24

中间体9的制备：

使用一个功率输出范围为0至400W持续15min[维持时间固定]的单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.50g，2.65mmol)、2-甲氧基乙醇胺(277.00μL，3.19mmol)和DIPEA(1.40mL，8.04mmol)在2-丙醇(5ml)中的混合物在120℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温，在水和EtOAc之间分配。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到460mg中间体9(产率76％)，其不经任何的进一步纯化而直接参与下一步。

中间体10的制备：

使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(BiotageInitiator EXP 60)，将中间体9(1.00g，4.40mmol)和NCS(705.00mg，5.28mmol)在CH₃CN(13mL)中的混合物在85℃下加热30min。针对相同量的中间体9(1.00，4.40mmol；3.00g，13.20mmol)进行三次反应。将反应混合物合并，并在水和EtOAc之间分配。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/MeOH/EtOAc，梯度为0％MeOH，30％EtOAc，70％庚烷至2％MeOH，48％EtOAc，50％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到1.9g中间体10(产率55％)。

中间体11的制备：

将中间体10(500.00mg，1.91mmol)、NH₄Cl(409.00mg，7.64mmol)和铁粉(534.00mg，9.55mmol)在EtOH(6mL)和蒸馏水(9mL)中的混合物在75℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并通过垫过滤。将溶液倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到456mg中间体11，其立即原样用于下一步。

实施例A25

中间体35的制备：

在5℃下，将NaH(60％分散在矿物油中)(269.00mg，6.74mmol)分批添加至2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.00g，5.18mmol)和iPrOH(476.00μL，6.22mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，用EtOAc萃取三次。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到1.15g中间体35(定量产率)。

实施例A26

中间体44的制备：

将中间体43(385.00mg，1.42mmol)于EtOAc(10.5mL)中稀释，并添加铂(553.00mg，142.00μmol)和ZnBr₂(64.00mg，284.00μmol)。将混合物在室温、H₂气氛(1巴)下氢化17h。将反应混合物在垫上过滤，并将滤液减压浓缩，得到290mg中间体44(产率85％，基于LC/MS的纯度95％)。

实施例A27

中间体54的制备：

将3-羟基四氢呋喃(869.00μL，10.56mmol)于THF(33.5mL)中稀释。然后将溶液冷却至0℃，并添加LiHMDS(10.00mL，10.56mmol)。30min后快速添加2-氟-3-硝基吡啶(1.50g，10.56mmol)，并将反应混合物搅拌过夜，使温度达到室温。将反应混合物与另一批次(来自100mg 2-氟-3-硝基吡啶)混合，并在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到2.03g中间体54(产率91％)，其不经任何的进一步处理而直接参与下一步。

实施例A28

中间体100的制备：

将2-氯-3-硝基吡啶(2.00g，12.61mmol)、2-甲氧基乙醇(1.20mL，15.14mmol)和Cs₂CO₃(7.81g，23.97mmol)在DMF(32mL)中的混合物在室温下搅拌一整个周末。添加额外的2-甲氧基乙醇(1.20mL，15.14mmol)，并将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物倾在冰上，并用EtOAc和Et₂O萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到2.15g中间体100(产率86％)，其原样用于下一步。

实施例A29

中间体138的制备：

在Shlenck反应器中，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.00g，5.30mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(1.23g，5.83mmol)和K₃PO₄(3.38g，15.90mmol)在1,4-二氧杂环己烷(44mL)和蒸馏水(9mL)中的溶液在N₂下脱气。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(434.00mg，0.53mmol)的络合物，将混合物再次在N₂下脱气，并在80℃下加热4h。向混合物加入EtOAc，并在垫上过滤。将滤饼用EtOAc和水洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到棕色固体。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，50g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度：95:5至60:40)纯化，得到922mg中间体138(产率74％，黄色固体)。

中间体139的制备：

在N₂下，将Pd/C(10wt.％，208.00mg，0.19mmol)添加至中间体138(922.00mg，3.90mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。将混合物在室温、H₂气氛(P_atm)下搅拌过夜。将混合物在垫上过滤，并将滤液在真空下蒸发，得到800mg中间体139(产率98％，白色固体)。

实施例A30

中间体146的制备：

将二-(1-金刚烷基)-N-丁基膦(143.00mg，0.40mmol)和Pd(OAc)₂(89.00mg，0.40mmol)添加至2,5-二氯-3-硝基吡啶(770.00mg，4.00mmol)、环丙基三氟硼酸钾(767.00mg，5.19mmol)和Cs₂CO₃(2.60g，7.98mmol)在1,4-二氧杂环己烷(18mL)和蒸馏水(4mL)的混合物中的脱气(N₂)溶液中。然后将反应混合物在100℃下加热18h，冷却至室温，倾在水上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/DCM，梯度为70:30至20:80)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到190mg中间体146(产率24％)。

实施例A31

中间体154的制备：

在Shlenck反应器中，向6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.00g，5.30mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加N,N-二甲基丙烯酰胺(820.00μL，7.96mmol)和TEA(2.21mL，15.90mmol)。将混合物在N₂下脱气，并添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(434.00mg，0.53mmol)的络合物。将混合物再次用N₂脱气，并在100℃下搅拌过夜。将混合物在真空下蒸发。将残余物溶解于EtOAc和盐水中，并在垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。分离各层，并将有机层用盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到黑色固体。将残余物(2.4g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，50g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度：从庚烷70％，EtOAc 27％，MeOH 3％至庚烷40％，EtOAc 54％，MeOH 6％)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到566mg中间体154(产率43％，橙色固体)。

实施例A32

中间体174的制备：

在0℃下，将NaH(60％分散在矿物油中)(111.00mg，2.78mmol)缓慢添加至无水2-甲氧基乙醇(6mL)中(在混合物中鼓泡)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后滴加2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(450.00mg，1.99mmol)在2-甲氧基乙醇(1mL)中的溶液(着色为黄色)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用水猝灭，并搅拌1h。添加EtOAc和盐水，并分离各层。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到橙色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，24g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度：95:5至70:30)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到410mg中间体174(产率78％，无色液体)。

实施例A33

中间体187的制备：

在密封管中，将中间体186(800.00mg，3.69mmol)、二甲基膦氧化物(341.00mg，4.06mmol，纯度93％)和K₃PO₄(862.00mg，4.06mmol)在DMF(14.6mL)中的混合物用N₂吹扫。添加Pd(OAc)₂(83.00mg，0.37mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(214.00mg，0.37mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在150℃下搅拌16h。将混合物在真空下蒸发。将残余物用DCM和水稀释。将水层用DCM萃取两次，并分离各层。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到棕色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH(+10％NH₃水溶液)，梯度为：100:0至80:20)纯化。合并纯级分，并真空蒸发，得到330mg中间体187(产率35％)。

中间体188的制备：

将中间体187(310.00mg，1.20mmol)、Zn(785.00mg，12.00mmol)和AcOH(0.69mL，12.00mmol)在MeOH(5.70mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物在垫上过滤，并将滤液用DCM/MeOH(9/1)和水稀释。用K₂CO₃粉末使水层饱和，并分离各层。将水层用DCM/MeOH(9/1)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到260mg中间体188(产率95％，棕色油状物)。

实施例A34

中间体191的制备：

在密封的玻璃器皿中，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.70g，3.71mmol)、甲基炔丙基醚(0.31mL，3.71mmol)和Cs₂CO₃(3.63g，11.10mmo)在无水CH₃CN(7.40mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加双(乙腈)二氯化钯(II)(48.00mg，0.19mmol)和XPhos(177.00mg，0.37mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在95℃下搅拌2h。用EtOAc和水进行萃取，并分离各层。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到棕色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，40g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到440mg中间体191(产率53％，淡褐色固体)。

实施例A35

中间体210的制备：

将5-氨基-6-溴-3-吡啶甲腈(500.00mg，2.53mmol)在THF(12mL)中的溶液添加至双(三-叔丁基膦)钯(0)(129.00mg，0.25mmol)在正丙基溴/THF(0.5M，10mL)中的预混合的脱气溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，并添加EtOAc。将混合物通过垫过滤，并将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为90:10至70:30)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到311mg中间体210(产率76％)。

实施例A36

中间体214的制备：

在密封的容器中，将5-氨基-6-溴-3-吡啶甲腈(5.00g，25.25mmol)、环丙基乙炔(4.50mL，53.17mmol)和TEA(10.80mL，75.75mmol)于DMF(150mL)中稀释。将反应混合物脱气(N₂鼓泡)，并添加PdCl₂(PPh₃)₂(886.00mg，1.26mmol)和CuI(967.00mg，5.05mmol)。将反应混合物用N₂脱气，并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水猝灭，并用Et₂O和EtOAc的混合物萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在垫上过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至40:60)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到2.81g中间体214(产率61％)。

实施例A37

中间体225的制备：

在Shlenck反应器中，向中间体224(1.60g，5.78mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50mL)和蒸馏水(12.5mL)的混合物中的溶液中添加环丙基硼酸(1.24g，14.40mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)、DCM络合物(475.00mg，0.58mmol)。将混合物用N₂吹扫，并添加K₂CO₃(2.39g，17.30mmol)。将混合物再次用N₂吹扫，并在80℃下搅拌过夜。将混合物与其他批次(来自20mg中间体224)合并，在垫上过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液在真空下蒸发，得到黑胶。将残余物(3.1g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，80g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为95:5至70:30)纯化。合并纯级分，并真空浓缩，得到916mg中间体225(产率66％，黄色液体)。

实施例A38

中间体230的制备：

向中间体229(527.00mg，3.06mmol)在MeOH(11.8mL)中的溶液中添加CoCl₂(79.50mg，0.61mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。缓慢添加NaBH₄(463.00mg，12.20mmol)的DMF(6.6mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后升温至室温，并搅拌30min。将粗混合物用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到棕色油状物。将残余物(629mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相：庚烷/(EtOAc/MeOH(90:10))，梯度为90:10至50:50)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到334mg中间体230(产率62％，基于LC/MS的纯度78％，棕色油状物)，其原样用于下一步。

实施例A39

中间体246的制备：

将中间体186(2.00g，9.23mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(3.88g，18.50mmol)和K₂CO₃(1.63g，11.80mmol)在1,4-二氧杂环己烷(112mL)和蒸馏水(28mL)的混合物中的混合物用N₂吹扫。添加1,1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(300.90mg，461.60μmol)，并将混合物用N₂吹扫，并在90℃下搅拌15h。将混合物蒸发，并萃取，然后添加水和EtOAc。分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，在DCM中加载液体，流动相：DCM)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到1.85g中间体246(产率76％，淡黄色固体)。

实施例A40

中间体271的制备：

在微波小瓶中，将3-氨基-2-溴-5-甲基吡啶(500.00mg，2.67mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(689.00μL，6.68mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(94.60mg，0.13mmol)和TEA(1.12mL，8.02mmol)在DMF(12.5mL)中的悬浮液用N₂吹扫，并使用一个功率输出范围为0至400W持续30min[维持时间固定]的单模微波(BiotageInitiator)在140℃下加热。将该反应分两批进行，每批来自500mg 3-氨基-2-溴-5-甲基吡啶。将这两批合并，并在真空下蒸发。将残余物溶解于EtOAc和水中。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次，并用DCM萃取两次。用K₂CO₃使水层饱和，并用DCM/MeOH(9:1)的混合物萃取两次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到棕色固体。将残余物(2.2g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，80g，在上干燥装载，流动相：庚烷/(EtOAc/MeOH(9:1))，梯度为：70:30至15:85)纯化。合并纯级分，得到815mg中间体271(产率71％，黄色固体)。

实施例A41

中间体277的制备：

本反应分两批进行。

在密封管中，将中间体276(500.00mg，2.54mmol)、丁基乙烯基醚(1.02mL，7.63mmol)和NaHCO₃(427.00mg，5.08mmol)在MeOH(5mL)中的混合物用N₂吹扫。添加Pd(OAc)₂(11.40mg，50.80μmol)和DPPP(31.50mg，76.20μmol)。然后将混合物再次用N₂吹扫，并在130℃下加热1小时30分钟。该反应分两批进行，每批来自500mg中间体276。冷却至室温后，将这2批次合并，冷却至0℃，并用3N HCl水溶液猝灭。将溶液升温至室温，搅拌10min，然后用10％K₂CO₃水溶液中和。添加EtOAc，将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到淡棕色油状物晶体。将残余物(1.14g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，50g，液体注射(DCM)，流动相：庚烷/EtOAc，梯度：90:10至70:30)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到854mg中间体277(产率82％，黄色固体)。

中间体278的制备：

向-78℃、N₂下的甲基溴化镁(13.10mL，41.80mmol)在Me-THF(50mL)中的溶液中缓慢添加在Me-THF(35mL)中的中间体277(854.00mg，4.18mmol)溶液。使溶液升温至室温，搅拌18h，然后用水缓慢猝灭。添加EtOAc，将有机层分离，经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到黄色油状物。将残余物(968mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，10g，流动相：庚烷/(EtOAc/MeOH(90:10))，梯度为：90:10至庚烷70:30)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到黄色油状物。将残余物(648mg)进一步通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，10g，流动相：DCM/iPrOH，梯度为：100:0至95:5)纯化。合并纯级分，并真空浓缩，得到218mg中间体278(产率23％，基于NMR的纯度97％，淡黄色油状物)。该中间体原样用于下一步。

实施例A42

中间体293的制备：

向烧瓶充入6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.00g，9.23mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(324.00mg，461.70μmol)和CuI(87.90mg，461.70μmol)。将体系抽空，并用N₂填充三次，随后添加TEA(44mL)和DMF(88mL)，并将所得溶液用N₂脱气10min。然后添加环丙基乙炔(1.56mL，18.49mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，80g，在上干燥装载，流动相：庚烷/DCM，梯度为50:50至0:100)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到1.3g中间体293(产率58％，棕色固体)。

实施例A43

中间体295的制备：

向中间体294(500.00mg，2.27mmol)在Me-THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(在H₂O中1M)(13.60mL，13.60mmol)。将混合物在50℃下加热15min。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物用1N HCl水溶液缓慢酸化(直至pH＝4)。将反应混合物用DCM/i-PrOH(3/1)萃取(4次)。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到322mg中间体295(产率69％，基于LC/MS的纯度98％，米色粉末)。

中间体296的制备：

向中间体295(322.00mg，1.56mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIPEA(538.00μL，3.12mmol)、甲胺(3.12mL，6.25mmol)和COMU(R)(1.67g，3.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到282mg中间体296(产率82％，白色固体)。

实施例A44

中间体305的制备：

在0℃下，向5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(2.00g，14.00mmol)在CH₃CN(140mL)中的溶液中添加NBS(2.62g，14.70mmol)。将溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层。将水层用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到棕色固体。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，80g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到2.88g中间体305(产率93％，橙色粉末)。

实施例A45

中间体311和中间体312的制备：

将中间体309/310(1.00g，4.94mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.03g，4.94mmol)和K₃PO₄(2.10mg，9.87mmol)在1,4-二氧杂环己烷(17mL)和F(9mL)中的混合物用N₂脱气。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(404.00mg，0.49mmol)的络合物，并使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(Biotage Initiator EXP 60)，将反应混合物在120℃下加热15min。将混合物倾在冰上，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(15-40μM，80g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到0.338g中间体312(产率28％)和0.338g中间体311(产率28％)。

中间体313的制备：

用RaNi(0.055g，0.94mmol)作为催化剂，在MeOH(10mL)中，使中间体311(0.33g，1.35mmol)在室温、1.5巴H₂下氢化过夜。将催化剂滤出，并将滤液蒸发，得到0.298g中间体313(产率100％)。

实施例A46

中间体337的制备：

向6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(100.00mg，0.53mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加二甲胺(在H₂O中40％，134μL，1.06mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将沉淀物通过过滤收集，用EtOH洗涤，并在高真空、50℃下干燥1h，得到94mg中间体337(产率90％，基于LC/MS的纯度47％，灰白色固体)。

实施例A47

中间体338的制备：

将中间体337(94.00mg，0.48mmol)和NCS(70.10mg，0.52mmol)一起加入DMF(3.2mL)中，并将反应混合物在N₂、50℃下加热30min。使反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并用NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到103mg中间体338(产率93％，黄色固体)。

实施例A48

中间体415的制备：

向N₂下的2-甲氧基乙醇(266.76μL，3.37mmol)在无水Me-THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％分散在矿物油中)(148.06mg，3.70mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。在0℃、N₂下将该悬浮液滴加至4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(700.00mg，3.37mmol)在无水Me-THF(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用NH₄Cl饱和溶液猝灭，并加入EtOAc。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发，得到橙色油状物。将残余物(1.1g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，50g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到570mg中间体415(产率68％，黄色油状物)，其在静置时结晶。

实施例A49

中间体445的制备：

在5℃下，将1.5M LiHMDS的THF(2.6mL；3.84mmol)溶液滴加至4-甲基-3-(羟基甲基)吗啉(420mg；3.20mmol)在Me-THF(12mL)中的溶液中。30min后，快速添加2-氟-5-甲基-3-硝基吡啶(500mg；3.20mmol)，并使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。在0℃下添加1.5M LiHMDS的THF(854μL；1.28mmol)溶液，将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物倾在冰水、10％K₂CO₃水溶液上，并用EtOAc萃取。将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到733mg粗品。将粗品通过硅胶色谱法(SiOH，12g，流动相DCM/MeOH/NH₄OH，梯度为：99％DCM，1％MeOH，0.1％NH₄OH至97％DCM，3％MeOH，0.3％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到544mg中间体445(产率64％，黄色固体)。

中间体445的手性分离经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：70％CO₂，30％MeOH)进行。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到254mg中间体446(产率30％，黄色固体)和262mg中间体447(产率31％，黄色固体)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。手性SFC可任选地用于分离非对映异构体，有本领域技术人员容易实现的对固定相和/或流动相的微小修改。

实施例A50

中间体448的制备：

将中间体446(250mg；0.94mmol)、NH₄Cl(200mg；3.74mmol)和铁粉(261mg；4.68mmol)在EtOH(3.5mL)和蒸馏水(1.5mL)中的混合物在75℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K₂CO₃水溶液和DCM的混合物上，然后通过垫过滤。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到204mg粗品(橙色油状物)。将粗品通过硅胶色谱法(SiOH，Biotage，SNAP 10g，流动相DCM/MeOH/NH4OH，梯度为98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到160mg中间体448(产率72％，黄色油状物)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。手性SFC可任选地用于分离非对映异构体，具有本领域技术人员容易实现的对固定相和/或流动相的适当选择。

实施例A51

中间体547的制备：

在MeOH(4.00mL)和EtOAc(2.00mL)中，用Pd/C(10％w/w，0.060g；0.06mmol)作为催化剂，使中间体484(0.160g；0.60mmol)在室温、大气压下氢化。2小时后，将催化剂经过滤，并将溶剂蒸发至干，得到160mg中间体547(产率100％)。

实施例A52

中间体542的制备：

向含有中间体541和二氧杂环己烷(5mL)的圆底烧瓶中添加HCl(6.3mL)，并将反应置于室温下搅拌过夜。

将粗品真空浓缩，随后用NaHCO₃饱和溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗品，将粗品通过急骤色谱法经[DCM:MeOH 75:25]洗脱纯化，得到中间体542(187mg；产率87％)。

实施例A53

中间体460的制备：

在5℃下，将TFA(4.2mL；54.33mmol)滴加至中间体459(1.92g；5.43mmol)在DCM(38mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用冰水、10％K₂CO₃水溶液和DCM稀释。将混合物用DCM萃取(5x)。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物与来自平行试验的残余物合并，并将溶剂蒸发，得到总量1.48g呈黄色油状物的中间体460。该产物不经纯化而用于后续反应。

实施例A54

中间体452的制备：

在室温下，将甲醛(10mL；134.21mmol)添加至反式-4-氟-3-羟基吡咯烷盐酸盐(950mg；6.71mmol)和AcOH(768μL；13.42mmol)在MeOH(54mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.56g；16.78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物在5℃下用NaHCO₃饱和水溶液碱化，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，然后用EtOAc萃取(3X)。然后将水层用DCM萃取(3X)。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到445mg呈浅棕色挥发油的中间体452。

实施例A55

中间体543的制备：

向中间体542在MeOH中的溶液(8mL，1.528mmol)中添加甲醛(124μL)，然后添加甲酸(288μL，0.00764mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(202mg，0.955mmol)，并继续搅拌1小时。然后将反应混合物通过添加饱和NaHCO₃(2mL)小心地猝灭，并用乙酸乙酯萃取。

将有机层蒸发至干，并通过硅胶柱色谱法[DCM:MeOH 9:1 30％]纯化，得到中间体543(121mg；产率59％)。

实施例A56

中间体488的制备：

在密封管中，将中间体487(0.500g；1.99mmol)、(乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.41mL；2.04mmol)和NaBH₃CN(0.175g；2.79mmol)在AcOH(5.50mL)和MeOH(0.16mL；2.80mmol)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发至干，得到0.455g粗中间体488。将该粗品通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm 40g流动相梯度为：99％DCM，1％MeOH，0.1％NH₄OH至94％DCM，6％MeOH，0.6％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发至干，得到合并产量为295mg(51％)的中间体488。

实施例A57

中间体471的制备：

在密封管中，将2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶(463mg；3.00mmol)、3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(991mg；6.01mmol)和K₂CO₃(1.25g；9.01mmol)在DMF(6mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温。滤出不可溶物质，并将滤液浓缩。将残余物倾在水和盐水的混合物上，然后用EtOAc萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到750mg呈黄色油状物的粗产物。将粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g；梯度：100％DCM至98％DCM，2％MeOH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到中间体471，其分为两部分：287mg黄色油状物(产率40％)和365mg黄色固体(产率51％)。

实施例A58

中间体474的制备：

将四(三苯基膦)钯(0)(167mg；0.145mmol)添加至2-氯-3-硝基-5-甲基吡啶(500mg；2.897mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(516μL；3.042mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)和Na₂CO₃ 2M(4mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在100℃下搅拌4小时。然后添加水，并将混合物用AcOEt萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，12g；流动相：梯度为10％EtOAc，90％庚烷至20％EtOAc，80％庚烷)纯化。收集所需级分，并蒸发至干，得到403mg中间体474(产率85％)。

中间体475的制备：

在密封管中，将中间体474(403mg；2.455mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(821mg；7.365mmol)和Et₃N(1.36mL；9.819mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流1小时。将反应混合物蒸发至干，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g；流动相：梯度为3％MeOH，97％DCM至5％MeOH，95％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到410mg中间体475(产率70％)。

下表中的中间体通过使用类似的方法从各自的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A59

中间体478的制备：

在0℃、N₂气流下，将氢化铝锂的1M THF溶液(5.4mL；5.40mmol)滴加至4-氨基-5-甲基吡啶-2-甲酸酯甲酯HCl盐(300mg；1.48mmol)在Me-THF(4.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后冰水冷却，然后在0℃下依次滴加3NNaOH溶液和冰水。将该材料与来自平行反应的材料组合用于处理。添加EtOA，并将反应混合物在短垫上过滤。将用AcOEt洗涤，并添加水。将滤液用EtOAc萃取(3X)。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到80mg呈橙色油状物的中间体478。

将固体NaCl添加至水层，并将产物用EtOAc萃取(3X)。由于发现产物存在于水层中，将其蒸发至干，并将残余物用50mL DCM/MeOH(90/10)溶液吸收。将混合物在室温下搅拌5min，然后过滤。将滤饼以相同的方式再处理2次，随后合并所有有机级分，经MgSO₄干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。将残余物与最初分离的80mg合并，蒸发后得到391mg呈棕色固体的粗中间体478。将粗品通过硅胶色谱法(SiO₂，Grace，12g，洗脱液：96％DCM，4％MeOH，0.4％NH₄OH至90％DCM，10％MeOH，1％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到69mg呈白色固体的中间体478(产率28％)。

实施例A60

中间体480的制备：

将2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(4.30g；25.57mmol)和氯乙酸叔丁酯(4.50mL；31.37mmol)在THF(60mL)中的溶液搅拌，并在-20℃下冷却。然后向该混合物中分批添加叔丁醇钾(6.80g；60.60mmol)(温度保持在低于-14℃)。添加完成后，将该反应在室温下搅拌1h。添加水和3N HCl水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并将溶剂蒸发至干，得到7.35g中间体480(产率100％)。

中间体481的制备：

在室温下，将TFA(3.50mL；45.74mmol)缓慢添加至中间体480(1.00g；3.54mmol)的DCM(3.00mL)溶液中。将该反应在100℃下搅拌1h。将溶剂蒸发至干，得到863mg中间体481(产率100％)。

中间体482的制备：

将中间体481(0.860g；3.80mmol)和K₂CO₃粉末(0.350g；2.53mmol)在DMF(2.90mL)中的混合物在90℃下搅拌2h，随后使其冷却至室温。将反应物倾在冰和水的混合物上，并将该混合物搅拌15分钟。将沉淀物过滤，并干燥至干，得到485mg中间体482(产率70％)。

中间体483的制备：

将中间体482(100mg，0.55mmol)的CH₃CN(7.20mL)溶液用碘化钠(123mg，0.82mmol)和三甲基氯硅烷(0.14mL，1.10mmol)处理。将反应在80℃下搅拌过夜。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并将溶剂蒸发至干。将粗品溶解于***中，研磨，并过滤。将该沉淀物干燥至干，得到70mg中间体483(产率76％)，其原样用于下一步。

中间体484的制备：

将中间体483(0.241g；1.43mmol)、4-羟基-1-甲基哌啶(0.198g；1.72mmol)在甲苯(4.10mL)和CMPB(0.66mL；2.52mmol)中的混合物在密封管中在110℃下搅拌，其中使用一个功率输出范围为0至850W持续15min[维持时间固定]的单模微波(Anton Parr monowave300)。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH40μm 24g流动相梯度为：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH至90％DCM，10％MeOH，1％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发至干，得到125mg中间体484(产率33％)。

(将产物与来自平行试验的另一批次合并，并原样用于后续反应中。)

实施例A61

中间体513的制备：

在室温下，将NaH(60％分散在矿物油中)(264mg；6.60mmol)分批添加至中间体480(1.20g；4.25mmol)在DMF(30.00mL)中的混合物中。然后将2-碘丙烷(0.55mL；5.50mmol)添加至该混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并将溶剂蒸发至干。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μM，80g流动相庚烷/EtOAc，梯度：90:10至60:40)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发至干，得到0.984g中间体513(产率71％)。

中间体514的制备：

将TFA(2.40mL；31.36mmol)添加至中间体513(0.980g；3.02mmol)的DCM(3.50mL)溶液中。将该反应在110℃下搅拌2h。将溶剂蒸发至干，得到984mg中间体514(产率100％)。

中间体515的制备：

将中间体514(0.98g；3.67mmol)在DMF(40.00mL)和K₂CO₃(1.00g；7.24mmol)中的混合物在90℃下搅拌3h。将反应冷却至室温。将该混合物倾在冰/水混合物上，添加3N HCl水溶液。将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并将溶剂蒸发至干。将该粗品通过制备型LC(不规则SiOH 40μM，80g，流动相庚烷/EtOAc，梯度：90:10至70:30)纯化。将纯级分蒸发至干，得到0.476g中间体515(产率58％)。

中间体513的制备：

在H₂大气压下，在EtOAc(4.00mL)和MeOH(6.00mL)中，用Pd/C(10％wt.，0.12g；0.11mmol)作为催化剂，使中间体515(0.47g；2.11mmol)在室温下氢化。过夜后，将催化剂经过滤，并将溶剂蒸发至干，得到0.402g中间体516(产率98％)。

实施例A62

中间体495的制备：

搅拌在N₂气氛下的2-溴-5-甲基-3-硝基吡啶(1g；4.61mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(2.42g；6.91mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(160mg；0.138mmol)在1,4-二氧杂环己烷(19mL)和2M Na₂CO₃(6.3mL；12.6mmol)中的混合物，并将其在100℃下加热1h。然后添加水，并将混合物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将残余物通过急骤硅胶色谱法(洗脱液：梯度为DCM至DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化。收集所需级分，并浓缩至干，得到0.988g中间体495(产率97％)。

实施例A63

中间体499的制备：

在密封管中，将N₂气流下中间体498(1.5g；0.065mol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.22g；0.009mol)、PdCl₂dppf(106.4mg；0.13mmol)和Et₃N(0.904mL；0.0065mol)在正丙醇(15.8mL)中的溶液在120℃下加热3h。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(15-40μM，40g，洗脱液：庚烷/EtOAc：95/5至90/10)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到0.317g(22％)呈黄色油状物的纯中间体499，并将不纯的第二级分通过硅胶色谱法(15-40μM，40g，洗脱液：庚烷/EtOAc：95/5)纯化。混合纯级分，并蒸发，得到第二纯批次的中间体499(240mg；产率13％)。合并产率为35％。

中间体500的制备：

在密封管中，将中间体499(0.317g；1.43mmol)、Et₃N(1.021mL；7.13mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(535mg；7.13mmol)在乙醇(10.69mL)中的混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合冷却至室温，并在DCM和NaHCO₃饱和溶液之间分配。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到中间体500(0.431mg)，其不经进一步处理而直接参与后续反应。

实施例A64

中间体503的制备：

在N₂下，向2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.542g；6.912mmol)在水(4.00mL)和1,4二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中添加K₃PO₄(4.40g；20.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄)(798.70mg，0.69mmol)、5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.50g；6.91mmol)。将混合物在N₂、80℃下拌搅过夜。然后将混合物倾在水(20mL)中，并用EtOAc(30mL)萃取三次。将有机层用水(15mL)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过急骤柱硅胶色谱法(流动相：石油醚/EtOAc梯度：100:0至31:69然后EtOAc/MeOH梯度为100:0至90:10)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到900mg(产率56％)呈黄色油状物的中间体503。

中间体504的制备：

用Pd(OH)₂/C(20wt.％，0.10g)作为催化剂，使中间体503(0.90g；3.86mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在室温下氢化(20Psi)。吸收H₂(4当量)后，将混合物在30℃下搅拌过夜。

将催化剂通过滤出，并将滤液蒸发，得到650mg呈黑色油状物的中间体504(产率81％)。

实施例A65

中间体510的制备：

在密封管中，将3-氨基-2-溴-5-甲基吡啶(2g；10.7mmol)、甲基炔丙基醚(2.71mL；32.4mmol)和Et₃N(4.59mL；32.1mmol)于中DMF(64mL)中稀释。将反应混合物脱气(N₂鼓泡)，并添加PdCl₂(PPh₃)₂(375mg；0.535mmol)和CuI(409mg；2.14mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倾在水上，并用EtOAc/Et₂O萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，90g；流动相：梯度为20％EtOAc，80％庚烷至100％EtOAc，0％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。得到1.45g中间体510(产率77％)。

中间体511的制备：

在Pd/C(10％)(242.85mg，0.228mmol)的存在下，使中间体510(1.45g，8.228mmol)在MeOH中的溶液在室温、2巴H₂下氢化过夜。将混合物经过滤。再次向滤液添加MeOH。使混合物在室温、2巴H₂下氢化过夜。将混合物经过滤。将滤液蒸发，得到1.325g中间体511(产率89％)。

实施例A66

中间体521的制备：

将2-溴-5-氯-3-硝基吡啶(2.8g；11.79mmol)和氰化铜(I)(1.40g，15.63mmol)在DMF(30mL)中的混合物在110℃下搅拌1.5h。将混合物浓缩。将残余物用水(60mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱：DCM/石油醚1/1)纯化。收集所需级分，并浓缩，得到1.10g呈黄色固体的中间体521(产率51％)。

中间体522的制备：

将中间体521(1.01g；5.50mmol)在H₂SO₄cc(5mL)中的混合物在120℃下搅拌90min。将混合物冷却至室温。在-5℃下，在15min内滴加NaNO₂(996.2mg；14.44mmol)的水(1.8mL)溶液。将反应混合物升温至室温，并搅拌30min。然后将混合物在80℃下搅拌60min。将混合物冷却至室温，并倾在冰/水上，用EtOAc萃取三次(3*15mL)。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到1.11g呈黄色固体的中间体522(产率100％)。

中间体523的制备：

将中间体522(1.10g，5.43mmol)溶解于DMF(25.0mL)中。添加HATU(3.10g，8.15mmol)和DIPEA(3.51g，27.15mmol)。将混合物在室温下搅拌5min。添加甲胺盐酸盐(0.92g；13.58mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(流动相：石油醚/EtOAc1:1)纯化。收集所需级分，并浓缩，得到670mg呈固体的中间体523(产率57％)。

中间体524的制备：

将中间体523(0.67g，3.11mmol)溶解于MeOH(24.0mL)和水(6.00mL)中。添加铁(0.87g；15.54mmol)和NH₄Cl粉末(1.66g；31.08mmol)。将该反应回流2h。将混合物冷却至室温，并过滤。将滤液用DCM(100mL)稀释，用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到0.428g呈固体的中间体524(产率74％)。

实施例A67

中间体527的制备：

将2-溴-5-甲基吡啶-4-胺(2.70g；14.44mmol)、Et₃N(4.38g；43.30mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.18g；1.44mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在80℃、一氧化碳气氛(0.5MPa)下搅拌过夜。将混合物通过过滤，并将溶剂真空蒸发，得到2.4g粗物质。将粗品通过柱硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/MeOH 5:1)纯化。将所需级分蒸发真空，得到1.53g呈棕色固体的中间体527(产率64％)。

中间体528的制备：

将中间体527(1.53g；9.21mmol)和在THF中的2M甲胺(51.00mL；102mmol)在MeOH(50.00mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到1.50g粗物质。将粗品通过柱硅胶色谱法(流动相：EtOAc/MeOH 10:1)纯化。将所需级分真空蒸发，得到1.17g呈棕色固体的中间体528(产率77％)。

实施例A68

中间体531的制备：

将2-溴-5-甲基吡啶-4-胺(750mg；4.01mmol)在DMF(15mL)中的溶液用N₂吹扫。添加氰化铜(I)(1.08g；12.03mmol)，将溶液再次用N₂吹扫，并使用一个功率输出范围为0至400W持续3h[原定时间固定]的单模微波(Parr)在180℃下加热。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液和EtOAc上。将混合物通过垫过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将滤饼用DCM/MeOH(90:10)洗涤三次，过滤，并将溶剂蒸发，得到82mg呈绿色固体的粗物质。将粗物质与来自平行反应的粗物质合并以供纯化。将残余物通过硅胶色谱法(SiOH，4g，固体沉淀物流动相：庚烷/EtOAc 60:40)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到73mg呈灰白色固体的中间体531(产率10％)。

实施例A69

中间体533的制备：

在0℃、N₂下，将在THF中的1M氢化铝锂(22.2mL；22.20mmol)滴加至5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(1.00g；5.55mmol)的Me-THF(5mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌3h。将混合物冷却至0℃，并添加冰水(590μL)，然后在0℃下依次滴加NaOH3N***液(590μL)和冰水(1.77mL)。添加DCM，然后添加MgSO₄，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过垫过滤，并将滤液蒸发，得到579mg呈白色固体的中间体533(产率76％)。

实施例A70

中间体535的制备：

向3-氨基-2-甲基吡啶-5-甲酸(400mg；2.63mmol)的DCM(22mL)溶液中添加DIPEA(906μL；5.26mmol)、1-甲基哌嗪(0.448mL；3.94mmol)和((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐)(2.82g；6.57mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。将混合物在真空下蒸发。用DCM使残余物结晶，过滤，并干燥，得到0.53g中间体535(产率86％)。

实施例A71

中间体537的制备：

将30wt％甲醇钠的MeOH溶液(2.10mL；11.04mmol)添加至5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(950mg；5.52mmol)的Me-THF(13mL)溶液中。将反应混合物回流加热2h。将反应冷却至室温，添加水和DCM。将混合物用DCM萃取五次。将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到328mg呈红色固体的粗物质。将粗品通过硅胶色谱法(SiOH，4g，流动相：DCM/MeOH/NH₄OH梯度为100:0:0至99:1:0.1)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到98mg呈黄色固体的中间体537(产率10％)。

中间体538和538′的制备：

使中间体537(97mg；0.53mmol)和Pd/C(10％wt.，24mg；0.23mmol)在MeOH(12mL)中的混合物在压力容器反应器(3巴H₂)中在室温下氢化4h。使反应混合物继续氢化过夜。将催化剂通过垫过滤。将用MeOH洗涤。将Pd/C(10％wt.，24mg；0.23mmol)添加至过滤的液体中，并使反应混合物再次氢化过夜另加4小时。再重复2次以下步骤：过滤，再充入新鲜催化剂(Pd/C(10％wt.，24mg；0.23mmol))，并氢化过夜。将催化剂通过垫过滤。将用DCM/MeOH洗涤，并将滤液蒸发，得到62mg呈淡黄色油状物的中间体538和538′的混合物(产率85％)。

实施例A72

中间体553的制备：

将亚硫酰氯(9.46mL，130.288)滴加至在冰浴中冷却的DL-脯氨酸的EtOH溶液(75mL)中。使反应混合物达到室温，然后加热至回流16h。将溶剂蒸发，并将残余物于EtOAc中稀释，并用Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥，并减压去除，得到中间体553。

中间体554的制备：

在室温下，向中间体553(1.00g；6.98mmol)在THF:MeOH 9:1(69.00mL)中的具有3A分子筛(1.00g)的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(4.21mL；20.95mmol)、AcOH(4.79mL；83.81mmol)和氰基硼氢化钠(1.32g；20.95mmol)。将反应加热至65℃持续16h。将悬浮液过滤，并浓缩。将粗品于NaHCO₃饱和水溶液中稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除，得到1.07g中间体554(产率84％，无色油状物)。

中间体555的制备：

将硼氢化锂(630mg，28.923mmol)添加至在室温下搅拌的中间体554(1.06,5.785mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水猝灭。添加10％NaOH溶液，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除，得到呈无色油状物的中间体555(678mg，产率83％)。

实施例A73

中间体569的制备：

在室温下，向中间体522(300mg；1.48mmol)的DCM(5.00mL)溶液中添加DMF(催化剂滴)。在0℃下向该溶液中添加草酰氯(0.188mL；2.22mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，将反应物浓缩，得到327mg呈黄色油状物的中间体569(产率100％)。

中间体570的制备：

在0℃下，向吡咯烷和Et₃N(0.62mL；4.44mmol)的DCM(5.00mL)溶液中添加中间体569(327mg；1.48mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。向反应中添加水(100mL)。将混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层用盐水(100mL)洗涤。然后将有机相经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将有机相浓缩。将粗产物通过柱硅胶色谱法(流动相：石油醚:EtOAc，1:1)纯化。收集纯级分，并将溶剂真空蒸发。将水层浓缩，得到230mg呈黄色固体的中间体570(产率61％)。

中间体571的制备：

将中间体570(380mg；1.48mmol)悬浮于MeOH(16.00mL)和H₂O(4.00mL)中。添加铁(413mg；7.41mmol)和NH₄Cl(792mg；14.81mmol)。将混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱硅胶色谱法(流动相石油醚:EtOAc，1:1)纯化。将合并的含有纯产物的级分浓缩，得到260mg呈黄色固体的中间体571(产率78％)。

实施例A74

中间体574的制备：

在0℃下，向(RS)-N-BOC-3-羟基吡咯烷(5.00g，26.704mmol)和咪唑(4.55g，66.76mmol)的DCM(50mL)溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(4.83g，32.045mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(1000mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤。将有机相经无水Na₂SO₄干燥。将有机层浓缩。将粗产物通过柱硅胶色谱法(EtOAc)纯化。将含有纯产物的级分合并，并浓缩，得到7.0g呈无色油状物的中间体574(产率87％)。

中间体575的制备：

在0℃下，向中间体574在40mL DCM中的溶液中添加20mL TFA。将溶液在0℃下搅拌2小时。向反应中添加NaHCO₃水溶液，以碱化至pH＝8。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物用EtOAc洗涤。将有机层浓缩，得到4.00g呈黄色油状物的中间体575(定量产率)。产物不经进一步纯化而用于后续反应中。

实施例A75

中间体579的制备：

在室温下将中间体578在TBAF(1M)中搅拌。将反应物浓缩，得到160mg中间体579(产率92％)。

实施例A76

中间体580的制备：

在0℃下，将DIPEA(2.50mL；14.50mmol)添加至3-氨基-2-甲氧基吡啶(1.50g；12.08mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.81g；12.08mmol)的丙酮溶液中。使反应混合物升温至室温，并在氮气下搅拌12小时。将混合物蒸发，得到3.00g粗物质(黄色固体)。将该粗品与来自2个平行反应的粗品合并，进一步通过柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯，梯度为100:0至20:80)纯化。收集所需级分，并去除溶剂，得到780mg呈黄色固体的中间体580(产率27％)。

中间体581的制备：

在N₂下，向中间体5R(988mg；1.87mmol)、中间体580(400mg；1.68mmol)和NaHCO₃(3.74mL；7.48mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12.00mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(137mg；0.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应物倾在水(30ml)中，并用EtOAc(40mL)萃取四次。将有机层经Mg₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到1.2g粗物质。将该粗品与来自2个平行反应的粗品合并，进一步通过柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯梯度为100:0至0:100)纯化。收集所需级分，并去除溶剂，得到330mg呈黄色固体的中间体581(产率24％)。

实施例A77

中间体582的制备：

向2-氨基-3-溴苯甲腈(30.0g)的THF(240mL)溶液中添加叔丁醇钠(1.1当量)，并将混合物在-5至5℃下搅拌1小时。然后滴加中间体3a的THF(85.0g)溶液，并将混合物搅拌2-4小时，通过HPLC监测转化。然后滴加水(210mL)，并将混合物浓缩以去除大部分THF。然后添加庚烷(300mL)，并将混合物搅拌30min。相分离后，将有机层用水(210mL)洗涤，浓缩至2-3体积，并通过硅胶垫(60g)过滤，用庚烷(300mL)洗涤该垫，得到63.3g中间体582。

中间体583的制备：

向中间体582(50.0g)在无水THF(500mL)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.5当量)，并将温度调节至65-70℃。然后添加二碳酸二叔丁酯(2.2当量)，并将混合物搅拌2小时，通过HPLC监测转化。添加水(350mL)，并将混合物浓缩至350-400mL。添加庚烷(500mL)，并通过加入20％AcOH水溶液将pH调节至4-6。分离各层，并添加水(350mL)。用8％NaHCO₃水溶液调节pH至7-8后，分离各层，并将有机层用水(350mL)洗涤，并浓缩，得到64g(定量)中间体583。

实施例A78

中间体13i的制备：

在密封的容器中，将中间体7R(214.00mg，0.52mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用N₂吹扫。依次添加中间体12i(175.00mg，0.78mmol)和Cs₂CO₃(336.02mg，1.03mmol)，每次添加后将悬浮液脱气。然后添加Pd(OAc)₂(11.58mg，0.052mmol)和BINAP(32.11mg，0.052mmol)。将反应混合物用N₂脱气，并在120℃下(预热浴)搅拌3h，冷却至室温，倾在冰水上，并用EtOAc萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，经垫过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g，流动相：DCM/MeOH，梯度为95:5至90:10)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到234mg中间体13i(产率75％，基于LC/MS的纯度89％)，其原样用于下一步。

实施例A79

中间体26i的制备：

将中间体6R(0.45g，0.87mmol)、中间体25(251.90mg，1.31mmol)、Pd(OAc)₂(19.61mg，0.087mmol)、BINAP(54.40mg，0.087mmol)和Cs₂CO₃(853.88mg，2.62mmol)在Me-THF(9mL)中的悬浮液用N₂吹扫，并在85℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，与另一批次(来自50mg中间体6R)合并，并在垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液在真空下蒸发，得到棕色泡沫。将残余物(849mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，40g，在上干燥装载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度：85:15至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到629mg中间体26i(产率93％，基于LC/MS的纯度94％，灰白色泡沫)。

实施例A80

中间体27i的制备：

向中间体26i(609.00mg，0.89mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(2.00mL，26.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。将混合物与另一批次(来自616mg中间体26i)合并。将混合物倾在NaHCO₃饱和溶液中。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并在真空下蒸发。将残余物(550mg，橙色泡沫)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，40g，在上干燥装载，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷60％，EtOAc/MeOH(9:1)40％)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到429mg中间体27i(产率81％，灰白色泡沫)。

实施例A81

中间体38i的制备：

将中间体37i(876.00mg，1.35mmol)在Me-THF(6mL)中的混合物用TBAF(在THF中1M)(2.10mL，2.10mmol)处理，并在室温下搅拌18h，引起沉淀。将沉淀物滤出，用MeTHF洗涤，并干燥，得到150mg中间体38i(22％)。向滤液中添加DCM，并浓缩，得到红色溶液。将其通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 30μM，80g，液体注射Me-THF/DCM混合物，流动相EtOAc/MeOH，梯度为在20CV中100:0至95:5)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到额外439mg中间体38i(产率65％，淡黄色固体)。

实施例A82

中间体8i的制备：

在密封管中，将2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶(1.00g，6.49mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.80mL，12.98mmol)和K₂CO₃(2.70g，19.46mmol)在DMF(13mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倾在水和盐水的混合物上，然后用Et₂O萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至60:40)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到1.68g中间体8i(产率83％，基于LC/MS的纯度94％)。

中间体9i的制备：

将TBAF(在THF中的1M)(8.64mL，8.64mmol)添加至中间体8i(1.35g，4.32mmol)的Me-THF(40mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：5％MeOH，95％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物溶解于CH₃CN/Et₂O的混合物中，并将沉淀物过滤，并干燥，得到535mg中间体9i(产率62％)。

中间体10i的制备：

将中间体9i(300.00mg，1.51mmol)和SOCl₂(0.22mL，3.03mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h，并将反应混合物蒸发至干，得到300mg中间体10i(产率91％)。

中间体11i的制备：

在密封管中，将中间体10i(300.00mg，1.38mmol)、3-氟氮杂环丁烷HCl盐(185.38mg，1.66mmol)和DIEA(716.00μL，4.15mmol)在CH₃CN(8mL)中的混合物回流1h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，12g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到200mg中间体11i(产率57％)。

中间体12i的制备：

将中间体11i(264.00mg，1.03mmol)、铁粉(288.81mg，5.17mmol)和NH₄Cl(221.30mg，4.14mmol)在EtOH(9mL)和蒸馏水(4.5mL)的混合物中的混合物在80℃下加热2h。然后将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并通过垫过滤。将有机层用10％K₂CO₃水溶液碱化，倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g，流动相：5％MeOH，95％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到175mg中间体12i(产率75％，基于LC/MS的纯度96％)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A83

中间体14i的制备：

在5℃下，将MsCl(249.24μL，3.21mmol)添加至中间体9(530.00mg，2.67mmol)和TEA(743.47μL，5.34mmol)在DCM(13mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在5℃下搅拌30min。然后添加10％NH₄Cl水溶液(2mL)和DCM。将有机层经过滤，并蒸发至干，得到631mg中间体14i(产率85％，基于LC/MS的纯度82％)，其原样用于下一步。

实施例A84

中间体18i的制备：

向室温下的5-氟-2-羟基-3-硝基吡啶(1.03g，6.49mmol)在DMF(13mL)中的悬浮液中添加K₂CO₃(3.59g，25.95mmol)，然后添加N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.42g，12.98mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并滤出。将滤液用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，120g，流动相梯度：庚烷/EtOAc/MeOH:100/0/0至0/80/20)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到0.846g中间体18i(产率48％)。

实施例A85

中间体24i的制备：

向室温下的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶(0.60g，3.89mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液中添加K₂CO₃(1.61g，11.7mmol)、NaI(58.40mg，0.39mmol)，然后添加(2-溴乙基)环丙烷(0.87g，5.84mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。将混合物与其他两批(每批来自50mg的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶)合并，并在垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液在真空下蒸发，得到棕色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，50g，在上干燥装载，流动相梯度：庚烷90％，EtOAc/MeOH(9:1)10％至庚烷50％，EtOAc/MeOH(9:1)50％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到775mg中间体24i(产率77％，橙色胶)。

实施例A86

中间体43i的制备：

在密封的玻璃器皿中，将5-氯-2-羟基-3-硝基吡啶(2.00g，11.50mmol)和溴乙酸乙酯(1.53mL，13.80mmol)于中丙酮(40mL)中稀释。将K₂CO₃(1.90g，13.80mmol)添加至该溶液中，并将混合物搅拌回流17h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并有机层，并用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。减压去除溶剂。将残余物(2.62g，棕色残余物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，在上干燥装载，流动相梯度：DCM 100％至DCM 90％，MeOH(+水溶液NH₃ 5％)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到1.65g中间体43i(产率55％，黄色固体)。

中间体44i的制备：

将中间体43i(700.00mg，2.69mmol)和一水合LiOH(169.10mg，4.03mmol)在Me-THF(19mL)和蒸馏水(7.7mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌16h。添加HCl(在环戊基甲醚中3M)(0.67mL，1.79mmol)，并将混合物蒸发至干。将残余物(棕色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相梯度：DCM 100％至DCM 80％，MeOH/AcOH(90:10)20％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到380mg中间体44i(产率61％，棕色固体)。

中间体45i的制备：

在密封管中，将中间体44i(380.00mg，1.63mmol)和二甲胺(0.98mL，1.96mmol)于中DMF(19mL)中稀释。然后添加HATU(1.37g，3.59mmol)和DIEA(713.40μL，4.09mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物浓缩至干，用DCM稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液碱化，分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相DCM/MeOH，梯度为100:0至85:15)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(棕色油状物)再次通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相庚烷/EtOAc，梯度为20:80至0:100)纯化，得到80mg呈淡黄色固体的中间体45i(19％)。

实施例A87

中间体67i的制备：

在室温、1.5巴H₂下，在MeOH(51mL)中，用雷尼镍(67mg)作为催化剂，使中间体66i(460mg，1.64mmol)氢化过夜。将催化剂滤出，并将滤液蒸发，得到0.411g中间体67i。

实施例A88

中间体75i的制备：

向室温下的5-溴-2-羟基-3-硝基吡啶(14g，63.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加tBuOK(7.5g，67.1mmol)，并搅拌0.5小时。将(溴甲基)环丙烷(8.7mL，92mmol)和DMF(200mL)添加至悬浮液中，将所得混合物升温至85℃。将混合物在85℃下搅拌过夜。添加水(600mL)，并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发真空，得到粗化合物。将粗品(18g)中间体通过柱硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化。将所需级分真空蒸发，得到呈棕色固体的产物：13.0g中间体75i，产率5％。

中间体76i的制备

在N₂下，向1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.15g，5.1mmol)在水(2mL)和1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加K₃PO₄(3.3g，15.4mmol)、中间体75(1.4g，5.1mmol)和Pd-118(334mg，0.51mmol)。将混合物在N₂、60℃下搅拌过夜。将混合物倾在水(30mL)中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并真空蒸发。将残余物通过急骤柱硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100；乙酸乙酯/MeOH(0.1％NH₄OH)100/0至70/30)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到呈黄色固的产物。

产量：900mg(产率51％)中间体76i。

中间体77i的制备

用Pd(OH)₂/C(160mg)作为催化剂，使中间体76i(800mg，2.3mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在室温下氢化(20Psi)。吸收H₂(4当量)后，将混合物在30℃下搅拌过夜。将催化剂通过celite滤出，并将滤液蒸发，得到呈黑色油状物的产物。将粗产物与来自100mg中间体76i的另一批次合并。

将残余物通过制备型高效液相色谱法在柱上纯化：DuraShell150*25mm*5um。条件：洗脱液A：水(+0.05％氢氧化铵v/v)；洗脱液B：MeCN-起始于A(88％)和B(12％)直至A(58％)和B(42％)。梯度时间(min)10；100％B维持时间(min)2.5；流速(ml/min)25。

收集纯级分，并将溶剂真空蒸发。

将水层冻干至干，得到呈黄色油状物的产物。

产量：400mg(产率56.8％)中间体77i。

实施例A89

中间体79i的制备

将中间体75i(5g，18.3mmol)、TEA(5.6g，54.9mmol)和PdCl₂(dppf)·DCM(1.5g，1.8mmol)在MeOH(120mL)中的混合物在CO(0.5MPa)气体、80℃下搅拌过夜。将混合物通过过滤，并真空蒸发，得到粗化合物。将粗化合物通过柱硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化。将所需级分蒸发真空，得到呈棕色固体的化合物。中间体79i，1.74g，产率39.6％。

中间体80i的制备

将中间体79i(0.8g，3.6mmol)和NaOH(158mg，3.96mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发真空，得到呈白色固体的所需化合物。中间体80i，800.0mg，产率90.5％。

中间体81i的制备

向中间体80i(0.8g，3.5mmol)、MeNH₂的THF(5.2mL，10.4mmol)溶液和Pybrop(4.9g，10.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.35g，10.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水(60mL)添加至反应混合物中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到0.9g粗化合物。将残余物通过高效液相色谱法(柱：Boston Green ODS150*30 5u；条件：洗脱液A：水(0.05％HCl)-CAN；洗脱液B：MeCN-始于A(100％)和B(0％)直至A 70％和B(30％)。梯度时间(min)12。100％B；维持时间(min)2.2；流速(ml/min)25)纯化。

收集所需级分，真空蒸发，得到呈白色固体的所需化合物。中间体81i，0.59g，产率76.7％。

实施例A90

中间体84i的制备：

将4-甲基-3-(羟基甲基)吗啉盐酸盐(500mg；3mmol)和亚硫酰氯(1mL；13.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。再次添加亚硫酰氯(1mL；13.8mmol)，并将反应混合物再搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，得到500mg(99％)中间体84i。其不经进一步纯化而原样用于下一步。

实施例A91

中间体92i的制备：

在5℃下，将TFA(6mL)滴加至中间体334(3.00g，7.79mmol)的DCM(60mL)溶液中，并将反应混合物在5℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，并倾在冰和10％K₂CO₃水溶液的混合物上。过滤不可溶物质，用水洗涤，然后用Et₂O洗涤，并干燥，得到1.93g中间体92i(产率87％)。

实施例A92

中间体103i的制备：

向中间体102i(370mg，2.68mmol)的丙酮(10mL)溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(402mg，2.68mmol)和DIPEA(1g，8mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物蒸发，得到1.37g(粗产物)中间体103i。

实施例A93

中间体102i的制备：

在室温(15psi)下，用Pd/C(50mg)作为催化剂，使中间体101i(500mg，2.97mmol)在MeOH(10mL)中的混合物氢化。吸收H₂(1当量，18小时)后，将催化剂滤出，并将滤液蒸发，得到420mg黑色油状物(定量产量)。

实施例A94

中间体108i的制备：

在密封管中，将中间体6R(0.4g，0.78mmol)、2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-胺(181mg，1.09mmol)、Pd(OAc)₂(8.7mg，0.039mmol)、BINAP(24.2mg，0.039mmol)和Cs₂CO₃(759mg，2.33mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8.9mL)中的悬浮液用N₂吹扫，并使用一个功率输出范围为0至400W[维持时间固定]的单模微波(Biotage Initiator EXP 60)在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，经MgSO₄干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiO₂，40g，梯度为庚烷/EtOAc 90/10至0/100)纯化。混合含有产物的级分，并浓缩溶剂，得到0.538g中间体108i(产率83％，LCMS97％)。

中间体109i的制备：

在5℃下，将TFA(0.958mL；12.5mmol)添加至中间体108i(538mg；0.834mmol)的DCM(8.6mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。

将混合物用DCM(50mL)稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。添加更多的DCM/MeOH(80/20；200mL)，将有机层倒出，用10％K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到0.454g中间体109i(产率100％)。

B.最终化合物的制备

实施例B1

化合物1的制备：

向中间体8(235.00mg，0.29mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。然后在真空下浓缩该溶液，添加纯TFA(3mL)。将反应混合物再搅拌4h。将反应混合物再搅拌1h，并将溶液真空浓缩。在50℃下将残余物用K₂CO₃(242.00mg，1.75mmol)的DMF(2mL)溶液处理1h。在50℃下再搅拌30min后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，10g，流动相：环己烷/EtOAc，梯度为100:0至0:100)纯化。加入相关级分，并真空浓缩。将残余物进行质谱定向自动净化***，得到43mg化合物1(产率37％)。

实施例B2

化合物2的制备：

在5℃下，将TFA(0.53mL，6.89mmol)添加至中间体13(274.00mg，0.46mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1h，用DCM(50mL)稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。添加更多的DCM/MeOH(80:20；200mL)。将有机层倒出，用10％K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(200mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g+5g固体沉淀物；流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0.2％NH₄OH，2％MeOH，98％DCM至1％NH₄OH，10％MeOH，90％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物(170mg)再次通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g+5g固体沉淀物；流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0.4％NH₄OH，4％MeOH，96％DCM至1.5％NH₄OH，15％MeOH，85％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物用CH₃CN吸收，并将沉淀物过滤，并干燥，得到101mg化合物2(产率44％)。M.P.＝230℃(K)。

或者，该化合物可通过使用TFA/DCM混合物(1:1，v/v)获得。

化合物3的制备：

将中间体16(355.00mg，0.68mmol)在DCM(5mL)和TFA(2mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用NaHCO₃饱和溶液猝灭，并倾入DCM/MeOH混合物(95:5)中。将有机层分离，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，并在真空下蒸发，得到黑色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，流动相：DCM/(MeOH(5％当量NH₃))，梯度为98:2至95:5)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到60mg米色固体。将该固体从EtOH中重结晶。在玻璃介质上过滤后，将该固体用Et₂O洗涤，并在真空下干燥，得到49mg化合物3(经3步产率17％，灰白色固体)。

化合物4的制备：

将中间体19(294.00mg，0.58mmol)在TFA(2mL)和DCM(5mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，80g，注射DCM液体，流动相：DCM/(MeOH(10％当量NH₃))，梯度为在15CV中100:0至94:6)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到45mg化合物4(经3步产率19％，淡黄色固体)。M.P.＝277℃(DSC)。

化合物10的制备：

在5℃下，将TFA(0.56mL)添加至中间体29(290.00mg，0.49mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1h，用DCM(50mL)稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。添加更多的DCM/MeOH(80:20,200mL)。将有机层倒出，用10％K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g+5g固体沉淀物，流动相：庚烷/EtOAc/MeOH/DCM，梯度为60％庚烷，1.5％MeOH，38.5％EtOAc至0％庚烷，3.5％MeOH，96.5％EtOAc然后0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM至1％NH4OH，10％MeOH，90％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到43mg化合物10(产率18％)。M.P.＝231℃(K)。

化合物50的制备：

在5℃下，将TFA(3.92mL)滴加至用戊烯(21mL)稳定的中间体164(622.00mg，1.25mmol)的DCM溶液中，并将反应混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用10％K₂CO₃水溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机层倒出，通过过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：NH₄OH/MeOH/DCM梯度为0.5％NH₄OH，5％MeOH，95％DCM至1％NH₄OH，10％MeOH，90％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从CH₃CN/Et₂O中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥，得到213mg化合物50(产率43％)。M.P.＝242(DSC)。

化合物59的制备：

在5℃下，将TFA(1.5mL)滴加至中间体196(260.00mg，0.52mmol)的DCM(10mL)溶液中，并将反应混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用10％K₂CO₃水溶液猝灭，并用DCM萃取。过滤不可溶物质。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物与不可溶物质合并。将混合物悬浮于EtOH中，并超声处理15min。将沉淀物过滤，并干燥，得到138mg化合物59(产率66％)。M.P.＝234℃(K)。

化合物65的制备：

在5℃下，将TFA(1.5mL)滴加至中间体221(300.00mg，0.52mmol)的DCM(10mL)溶液中，并将反应混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用10％K₂CO₃水溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物从CH₃CN中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥。将残余物(178mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从CH₃CN中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥。将残余物(136mg)进一步通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：0.5％NH₄OH，10％MeOH，50％EtOAc，40％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将第二次滤液通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：0.5％NH₄OH，10％MeOH，50％EtOAc，40％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。混合残余物，并用Et₂O吸收。将沉淀物过滤，并干燥，得到155mg化合物65(产率64％)。M.P.＝158℃(K)。

化合物140的制备：

将中间体430(418.00mg，0.63mmol)在TFA(0.80mL)和DCM(6mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌30min。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，80g，注射DCM液体，流动相：DCM/(MeOH(10％NH₃水溶液))纯化，梯度为在10CV中100:0至90:10)。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩，得到白色固体。将残余物(213mg)再次通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，80g，注射DCM液体，流动相：DCM/(MeOH(10％NH₃水溶液))，梯度为在10CV中98:2至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到白色固体。将残余物(204mg)进一步通过反相(固定相：X-Bridge-C18，10μM，30x 150mm，流动相：0.2％NH₄HCO₃/MeOH水溶液，梯度为60:40至0:100)纯化。将感兴趣的级分蒸发，溶解于7mL CH₃CN/水(1:4，v/v)混合物中，并冻干，得到113mg化合物140(产率38％，白色固体)。

下表中的化合物通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例B3

化合物3的制备：

将中间体14(420.00mg，0.78mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.86mL，0.86mmol)在Me-THF(13mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，24g，液体注射，流动相：DCM/MeOH/(10％NH₃水溶液)，梯度为100:0至80:20)直接纯化(无蒸发)。将含有产物的级分蒸发至干，得到棕色固体。然后将固体从EtOH中重结晶，在玻璃介质上过滤，并用EtOH洗涤。收集固体，得到灰白色固体。将该固体及其滤液合并。将所得残余物(280mg，灰白色固体)用DMSO/MeOH(50:50)的混合物吸收。将混合物过滤，得到呈灰白色固体的级分A(98mg)。将滤液通过RP-HPLC(固定相：X-Bridge-C18 5μm 30x150mm，流动相：NH₄HCO₃(0.5％)/CH₃CN水溶液，梯度为65％NH₄HCO₃(0.5％)水溶液，35％CH₃CN至25％NH₄HCO₃(0.5％)水溶液，75％CH₃CN)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩至干，得到呈灰白色固体的级分B(86mg)。合并级分A和B(98mg和86mg)，用CH₃CN/EtOH(50:50)混合物稀释，并经超声处理15min。然后将混合物减压浓缩，得到固体。将该固体从EtOH中重结晶，在玻璃介质上过滤，用EtOH洗涤一次，并用Et₂O洗涤两次。收集固体，在50℃下干燥16h，得到112mg灰白色固体，将其从EtOH中重结晶，直接在玻璃介质上加热过滤，用EtOH洗涤一次，并用Et₂O洗涤两次。收集固体，并在50℃下干燥16h，得到90mg化合物3(产率27％，灰白色固体)。MP:254℃(DSC)。

化合物4的制备：

将中间体18(480.00mg，0.92mmol)和TBAF(在THF中1M)(1.00mL，1.00mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，120g，在THF/DCM混合物中液体注射，流动相：DCM/MeOH(10％当量NH₃)，梯度为15CV中100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到白色固体。将残余物(144mg)溶解于EtOH中，然后在真空下蒸发(3次)，并在50℃下真空干燥，得到138mg化合物4(产率37％，白色固体)。

M.P.＝280℃(DSC)。

化合物33的制备：

将TBAF(在THF中1M)(5.04mL，5.04mmol)添加至中间体103(3.03g，4.20mmol，基于LC/MS的纯度75％)的Me-THF(97mL)溶液中。并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在EtOAc和10％K₂CO₃水溶液之间分配。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(4.15g)通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则硅胶填充柱80g，流动相：0.2％NH₄OH，98％DCM，2％MeOH至1％NH₄OH，90％DCM，10％MeOH)纯化。混合含有产物的级分，并浓缩，得到两批(批次1：1.75g和批次2：1.15g)。将批次1再次通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则硅胶填充柱80g，流动相：0.2％NH₄OH，98％DCM，2％MeOH至1％NH₄OH，90％DCM，10％MeOH)纯化。混合含有产物的级分，并浓缩。将残余物(894mg)用EtOH/Et₂O的混合物吸收，并将沉淀物过滤，并干燥，得到838mg化合物33(产率46％，级分A)。M.P.＝118℃(DSC)。

将批次2再次通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则硅胶填充柱80g，流动相：0.2％NH₄OH，98％DCM，2％MeOH至1％NH₄OH，90％DCM，10％MeOH)纯化。混合含有产物的级分，并浓缩。将残余物(536mg)用EtOH/Et₂O的混合物吸收。将沉淀物过滤，并干燥，得到330mg化合物33(产率18％，级分B)。然后混合级分A和B，用Et₂O吸收，并搅拌30min。将沉淀物过滤，得到841mg化合物33(产率46％，白色固体)。将滤液与来自批次2过滤的滤液合并，并浓缩。将残余物(374mg)用Et₂O吸收，并通过非手性SFC(固定相：NH₂,5μM，150x 30mm，流动相：75％CO₂，25％MeOH(0.3％iPrNH₂))纯化。混合含有产物的级分，并浓缩。将残余物(287mg)与另一个批次(224mg，来自针对1.11g中间体103进行的反应)混合，用Et₂O吸收。将滤液过滤，并干燥，得到额外的468mg化合物33。

化合物50的制备：

将中间体162(2.00g，3.91mmol)和TBAF(在THF中1M)(8.01mL，8.01mmol)在Me-THF(40mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K₂CO₃溶液洗涤，用水洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤两次。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物用EtOH吸收几次，并蒸发至干。将残余物在CH₃CN中超声处理，并将沉淀物过滤，并干燥，得到1.41g化合物50(产率89％)。M.P.＝247℃(DSC)。

化合物93的制备：

向中间体319(227.00mg，0.42mmol)的Me-THF(4mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(450.00μL，0.45mmol)。将溶液在室温下搅拌18h，然后添加TBAF(在THF中1M)(210.00μL，0.21mmol)。将溶液搅拌4h，然后在真空下蒸发，得到橙色油状物。将残余物(434mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到白色固体。将残余物(148mg)悬浮于中DCM中，将该固体在玻璃介质上过滤，并在真空下干燥，得到102mg呈灰白色固体的化合物93(产率57％)。M.P.＝165(DSC)。

实施例B4

化合物6的制备：

将HCl(在H₂O中3M)(1.88mL，5.64mmol)添加至中间体22(340.00mg，0.56mmol)的MeOH(8.64mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，仅切割TBDMS，使反应在65℃下放置4h。4h后，反应几乎完成，但仍有一些NBoc产物，因此将反应物在室温下放置一周末。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(183mg，黄色粉末)与另一批次(来自110mg中间体22)合并在一起，经由非手性SFC(固定相：CYANO 6μm 150x 21.2mm，流动相：80％CO₂，20％MeOH(0.3％iPrNH₂))纯化。将含有产物的级分蒸发，得到139mg白色粉末。将该固体用Et₂O吸收，得到105mg化合物6(产率48％，白色固体)。M.P.：241℃(K)。

下表中的化合物通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。

实施例B5

化合物21的制备：

将TBAF(在硅胶上1.5mmol/g)(1.43g，2.15mmol)添加至中间体63(218.00mg，0.36mmol)的Me-THF(10mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，通过滤纸过滤，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/MeOH/EtOAc，梯度为2％MeOH，40％EtOAc，60％庚烷至2％MeOH，60％EtOAc，40％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从Et₂O中结晶，过滤，并干燥，得到77mg化合物21(产率43％)。

化合物33的制备：

将TBAF(在硅胶上1.5mmol/g)(2.30g，3.46mmol)添加至中间体103(315.00mg，0.58mmol)的Me-THF(14mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从EtOH/Et₂O中结晶，然后将沉淀物过滤，并干燥，得到128mg化合物33(产率51％)。M.P.＝153℃(DSC)。

实施例B6

化合物97的制备：

将TFA(2mL)添加至中间体335(89.78mg，0.19mmol)的DCM(5mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(24g Si-PPC，流动相：DCM/2M，在MeOH中的氨，梯度为0％至10％MeOH)纯化，得到黄色油状物。将残余物(110mg)进一步通过纯化制备型HPLC(Waters X-bridge，19x 250mM，C18柱，流动相：0.1％NH₄OH/CH₃CN，10％至98％CH₃CN)纯化，并冷冻干燥，得到20mg所需化合物(产率28％，白色固体)。

实施例B7

化合物101的制备：

将中间体345(248.00mg，0.48mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.68mL，0.68mmol)在THF(5.5mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物直接(无蒸发)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，120g，流动相：DCM/MeOH，梯度：100:0至95:5)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发。将残余物通过Et₂O吸收，过滤，并干燥，得到0.127g化合物101(产率66％)。

化合物103的制备：

将中间体350(213.00mg，0.41mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.59mL，0.59mmol)在THF(4.7mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，120g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发。将残余物通过Et₂O吸收，过滤，并干燥，得到109mg化合物103(产率66％)。

化合物124的制备：

将中间体396(50.00mg，93.00μmol)和TBAF(在THF中1M)(0.10mL，0.10mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物直接(无蒸发)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μM，40g，液体注射(THF/DCM)，流动相梯度：在15CV中DCM/MeOH(10％当量NH₃)100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到31mg化合物124(产率79％，灰白色固体)。

实施例B8

化合物105的制备：

将TBAF(在硅胶上1.5mmol/g)(1.77g，2.65mmol)添加至中间体354(276.00mg，0.44mmol)的Me-THF(12mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，通过滤纸过滤，并倾在10％K₂CO₃水溶液上。将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：庚烷/MeOH/EtOAc，梯度为2％MeOH，40％EtOAc，60％庚烷至2％MeOH，60％EtOAc，40％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从Et₂O中结晶，过滤，并干燥，得到103mg化合物105(产率42％)。

实施例B9

化合物108的制备：

在5℃下，将TFA(0.213mL)添加至中间体361(93.00mg，0.18mmol)的DCM(2.0mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1小时30分钟。将粗品用DCM稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到黄色粉末。将残余物(120mg)通过硅胶柱色谱法(固体沉淀，不规则SiOH，30g，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到18mg白色粉末。将产物用Et₂O吸收，得到10mg化合物108(产率13％，白色粉末)。

化合物115的制备：

在5℃下，将TFA(772μL)添加至中间体371(457.00mg，0.67mmol)的DCM(7.31mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应未完成。在5℃下，再添加TFA(360μL)。将粗混合物用DCM稀释，并倾在10％K₂CO₃水溶液上，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到橙色粉末。将残余物(500mg)与另一批次(100mg，来自针对79mg中间体371进行的反应)合并在一起，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：DCM/MeOH/NH₄OH，梯度为100％DCM至92％DCM 8％MeOH，0.8％NH₄OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干，得到淡橙色粉末。将残余物(240mg)通过反相(固定相：X-Bridge-C18,5μM，30x 150mm，流动相：NH₄CO₃(0.2％)/MeOH，梯度为60:40至20:80)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩，得到黄色粉末。将所得残余物(78mg)再次通过反相(固定相：X-Bridge-C18,5μM，30x 150mm，流动相：HCOONH₄(0.6g/L，pH＝3.5)/CH₃CN，梯度为75:25至35:65)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩，得到淡黄色粉末。将残余物(64mg)用Et₂O吸收，得到51mg作为甲酸盐的黄色粉末。然后将残余物用DCM稀释，并倾在水和NaCl上两次，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到白色粉末。将残余物(42mg)用Et₂O吸收，得到38mg化合物115(产率13％，白色粉末)。M.P.＝203℃。

实施例B10

化合物114的制备：

将HCl(在H₂O中3M)(0.78mL，2.33mmol)添加至中间体369(154.00mg，0.23mmol)的MeOH(3.6mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌几天。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到橙色粉末。将残余物(300mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g，固体沉淀物；流动相NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.5％NH₄OH，5％MeOH，95％DCM)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干，得到无色油状物。将残余物(30mg)进一步通过反相(固定相：X-Bridge-C18 5μM，30x 150mm，流动相：NH₄CO₃(0.2％)/CH₃CN，梯度为65:35至25:75)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩至干。将残余物(28mg，黄色油状物)用Et₂O吸收，得到27mg化合物114(产率26％，黄色油状物)。

实施例B11

化合物179的制备：

将中间体573(200mg；0.34mmol)和硅胶(203mg；3.39mmol)在甲苯(10.00mL)中的溶液在110℃下搅拌16h。将反应物过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过制备型高效液相色谱法Waters Xbridge 150*25 5u(流动相：CH₃CN/H₂O(10mM NH₄HCO₃-ACN v/v)梯度为35:65至65:35,v/v)纯化。收集纯级分，并将溶剂真空蒸发。将水层冻干，得到40mg呈白色固体的化合物179(产率24％)。

实施例B12

化合物180的制备：

在室温下，向中间体179在甲苯(10.00mL)中的搅拌溶液中添加硅胶(0.13g，2.20mmol)。将反应混合物在100-105℃下搅拌16h。将反应物浓缩。将粗品通过制备型高效液相色谱法Phenomenex Synergi C18150*25*10um(流动相:CH₃CN/H₂O(10mM NH₄HCO₃-ACNv/v)梯度为29％至64％，v/v)纯化。收集纯级分，并将溶剂真空蒸发。将水层冻干，得到20mg呈黄色固体的化合物180(产率18％)。

实施例B13

化合物181的制备：

向中间体581(300mg；0.41mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中添加TFA(34μL；0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发，得到300mg呈黄色固体的粗物质。将该物质与来自平行反应的粗品合并。将合并的粗产物通过制备型高效液相色谱法在柱上纯化：Kromasil 150*25mm*10um；流动相：水(0.05％氢氧化铵v/v)/ACN，梯度为65/35至35/65)；梯度时间(min)8；100％B维持时间(min)2；流速(ml/min)30。收集纯级分，并在真空下还原挥发物。将剩余水层冷冻干燥，得到120mg呈黄色固体的化合物181(产率75％)。

实施例B14

化合物1i的制备：

将TBAF(在THF中1M)(775.07μL，0.77mmol)添加至中间体13i(234.00g，0.39mmol)的Me-THF溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加10％K₂CO₃水溶液和EtOAc。将有机层倒出，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，25g，流动相：梯度为0.5％NH₄OH，5％MeOH，95％DCM至1％NH₄OH，10％MeOH，90％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物用Et₂O吸收，并将固体过滤，并干燥，得到121mg化合物1i(产率64％)。M.P.＝149℃(K)。

化合物4i的制备：

向中间体23i(127.00mg，0.17mmol)的Me-THF(1.85mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.18mL，0.18mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到黄色胶。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，4g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH，梯度为99:1至94:6)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到69mg化合物4i(产率85％，白色固体)。

化合物7i的制备：

向中间体35i(460.00mg，0.75mmol)的Me-THF(8.2mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.82mL，0.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物在真空下蒸发。将残余物(714mg，orange foam)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μM，40g，用DCM加液，流动相：DCM/MeOH，梯度为99:1至94:6)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(319mg，白色固体)真空干燥(50℃，16h)，得到280mg化合物7i(产率75％，白色固体)。

化合物13i的制备：

将中间体54i(390.00mg，0.73mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.77mL，0.77mmol)在Me-THF(12mL)中的混合物在室温下搅拌20h。将残余物直接通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μM，24g，在上干燥装载，流动相：DCM/MeOH(+10％水溶液NH₃)，梯度为98:2至85:15)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(120mg，棕色固体)从EtOH中重结晶，在玻璃介质上过滤，并用EtOH洗涤一次。收集固体，并在50℃下减压干燥16h，得到94mg化合物13i(产率31％，灰白色固体)。

化合物22i和23i的制备：

向中间体68i(491mg，0.78mmol)的Me-THF(9mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.86mL，0.86mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。

将混合物在真空下蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μM，80g，Grace，流动相梯度：DCM/MeOH：100/0至88/12)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发。将残余物从MeCN和丙酮中结晶，过滤，并干燥，得到0.256g化合物18i(64％)。

将0.2g化合物18i经由手性SFC(固定相：手性固定相OJ-H 5μm 250x 20mm，流动相：75％CO₂，25％EtOH(0.3％iPrNH₂))纯化。将纯级分蒸发，通过Et₂O吸收，过滤，并干燥，得到54mg化合物22i(13％)和45mg化合物23i(11％)。

实施例B15

化合物9i的制备：

将中间体38i(565.0mg 1.12mmol)在无水DCM(用戊烯稳定)(19mL)中的混合物用TFA(1.64mL，21.40mmol)处理，并在室温下搅拌30min。将混合物倾在NaHCO₃饱和水溶液中，用DCM/MeOH(90:10，6x 100mL)的混合物萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，并通过添加一些过滤，将反应混合物真空蒸发，得到干燥负载物。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则二氧化硅，30μM，80g，干燥装载，流动相：DCM/MeOH，梯度为20CV中100:0至95:5)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到灰白色固体。将部分残余物从EtOH(250mL回流EtOH，不能完全溶解；不再添加EtOH)中重结晶。将悬浮液缓慢冷却至室温后，将所得固体过滤，并在50℃、高真空下干燥4h。将残余物(178mg，白色固体)进一步在50℃、高真空下干燥24h，得到177mg化合物9i(产率39％，白色固体)。

实施例B16

化合物24i的制备(二甲基吗啉中的顺式立体化学)：

将化合物2i(0.162g；0.306mmol)、异丁酸(0.0685mL；9.5mmol)、HATU(0.291g；0.765mmol)、DIPEA(0.264mL；1.53mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶液倾在水上，并用DCM萃取。将有机层用H₂O洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，60g；流动相：DCM/MeOH:100/0至97/3)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到0.208g。将该级分通过反相色谱法(固定相：YMC-actusTriart-C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度为60％NH₄HCO₂ 0.2％，40％CAN至0％NH₄HCO₂0.2％，100％ACN)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到0.088g化合物24i(48％)。

实施例B17

化合物27i的制备：

将中间体92i(133.9mg，0.48mmol)、中间体12i(120mg，0.531mmol)、Pd(OAc)₂(10.9mg，0.048mmol)、BINAP(30mg，0.048mmol)和Cs₂CO₃(394mg，1.2mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3.9mL)中的悬浮液用N₂吹扫，并在120℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，倾在冰水上，并用EtOAc萃取。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，经由垫过滤，并蒸发，得到160mg棕色油状物。将其通过硅胶色谱法(Biotage，SNAP Ultra；50g；梯度：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到96mg黄色油状物。将该级分通过反相(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm30*150mm，流动相：梯度为55％NH₄HCO₂ 0.2％，45％CAN至0％NH₄HCO₂ 0.2％，100％ACN)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发，得到68mg黄色泡沫。将该级分从ACN中重结晶。将沉淀物过滤，并干燥，得到62mg呈黄色固体的化合物27i(27％)。M.P.：206℃(Kofler)。M.P.：197℃(DSC)。

实施例B18

化合物31i的制备：

向中间体109i(460.00mg，0.75mmol)的Me-THF(8.2mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.82mL，0.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。

将反应混合物直接(无蒸发)通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μM，120g，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化。将含有产物的级分混合，并将溶剂蒸发。

将残余物从丙酮和Et₂O中结晶，并干燥，得到0.171g。将该级分通过反相硅胶色谱法(固定相：X-Bridge-C18 5μm 30*150mm，流动相：梯度为90％NH₄HCO₃ 0.2％，10％CAN至50％NH₄HCO₃ 0.2％，50％ACN)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发。

将残余物悬浮于Et₂O中，过滤，并干燥，得到0.05g化合物31i(产率13％)。

分析部分

LCMS(液相色谱/质谱法)

使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及各自方法中指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如有必要，还包括其他检测器(请参见以下方法的表格)。

将来自柱的流体引入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)中。为获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子而设定调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)在本领域技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。

化合物通过实验保留时间(Rt)和离子来描述。如果在数据表中没有不同说明，则报告的分子离子对应于[M+H]⁺(质子化分子)和/或[M-H]^-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即，[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有获得的结果均包含通常与所用方法相关的实验不确定度。

在下文中，“SQD”表示单四极杆检测器，“RT”表示室温，“BEH”表示桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“HSS”表示高强度二氧化硅，“DAD”表示二极管阵列检测器。

表：LCMS方法编号(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟计)。

熔点(DSC、K、MP50或WRS-2A)

对于许多化合物，用DSC1(Mettler-Toledo)确定熔点(MP)。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为350℃。值为峰值。表中以DSC表示。

对于许多化合物，使用Kofler热台获得熔点(在分析表中用(K)表示)，Kofler热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针和摄氏度的温度标度组成。

对于许多化合物，使用自动熔点仪WRS-2A(在分析表中用WRS-2A表示)得到熔点。用从室温开始到最大值320℃的5℃/分钟的温度梯度测量熔点。

对于许多化合物，使用Mettler Toledo MP50装置(在分析表中用MP50表示)得到熔点。用从50℃(等待时间10秒)开始至最大值300℃的10℃/分钟的温度梯度测量熔点。

在下表中，“N°”表示化合物编号。

NMR

使用Bruker Avance 500III进行NMR实验，其采用内部氘锁并配备反向三共振(¹H，¹³C，¹⁵N TXI)探头，或者在环境温度下采用Bruker Avance DRX 400光谱仪，采用内部氘锁并配备反向双共振(¹H，¹³C，SEI)探头，其具有z梯度，对于质子在400MHz下操作，而对于碳在100MHz下操作。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。

化合物3：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.50(M，2H),4.99(t,J＝5.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.71(d,J＝10.1Hz,1H),3.47(dd,J＝10.6Hz,5.6Hz,1H),3.40(dd,J＝10.6Hz,5.6Hz,1H),3.32-3.32(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),1.30(s,3H)。

化合物4：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.00(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),3.70(d,J＝10.1Hz,1H),3.43(dd,J＝10.6Hz,5.1Hz,1H),3.36(dd,J＝10.6Hz,5.6Hz,1H),3.29(d,J＝10.6Hz,1h,部分被溶剂峰遮蔽),2.50(s,3H,被溶剂峰遮蔽),1.27(s,3H)。

化合物6：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.50(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝4.9Hz,1.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7Hz,4.9Hz,1H),5.02(t,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝9.8Hz,1H),3.45(dd,J＝10.4Hz,5.0Hz,1H),3.39(dd,J＝10.4Hz,5.3Hz,1H),3.30(d,J＝9.8Hz,1H),1.29(s,3H)。

化合物10：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.30(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.98(br s,1H),7.91(s,1H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝5.4Hz,1H),6.18(t,J＝5.0Hz,1H),4.99(t,J＝4.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.69(d,J＝9.8Hz,1H),3.49-3.60(M,4H),3.44(dd,J＝10.4Hz,4.7Hz,1H),3.34-3.38(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),3.25-3.32(M,4H),1.27(s,3H)。

化合物103：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.52(d,J＝3.8Hz,1H),8.33-8.41(M,2H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝4.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.00(dd,J＝7.4Hz,5.2Hz,1H),5.05(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.41-3.47(M,1H),3.35-3.39(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),3.34-3.38(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),1.27(s,3H)。

化合物33：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.55(dd,J＝7.9Hz,1.6Hz,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝4.7Hz,1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝5.7Hz,1H),7.02(dd,J＝7.7Hz,4.9Hz,1H),5.03(t,J＝5.4Hz,1H),4.49(t,J＝4.7Hz,2H),3.72(t,J＝4.7Hz,2H),3.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.44(dd,J＝10.7Hz,5.3Hz,1H),3.39(dd,J＝10.4Hz,5.3Hz,1H),3.29-3.32(M,4H),1.29(s,3H)。

化合物115：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.97(t,J＝6.1Hz,1H),7.82(dd,J＝4.7Hz,1.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝5.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.9Hz,5.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.64(d,J＝10.1Hz,1H),3.34(dd,J＝13.6Hz,6.9Hz,1H),3.28(d,J＝10.1Hz,1H),3.21(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.81(s,3H),1.28(s,3H)。

化合物50：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.16(s,1H),8.61(s,2H),8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.42(d,J＝5.4Hz,1H),4.98(t,J＝5.4Hz,1H),3.69(d,J＝9.5Hz,1H),3.44(dd,J＝10.7Hz,5.3Hz,1H),3.34-3.39(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),3.29(d,J＝9.5Hz,1H),2.60(s,3H),1.27(s,3H)。

化合物59：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.43-8.48(M,2H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.63(s,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),5.02(br s,1H),3.92(s,3H),3.68(d,J＝10.1Hz,1H),3.43-3.48(M,1H),3.36-3.39(M,1H),3.33-3.38(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),2.28(s,3H),1.29(s,3H)。

化合物65：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.15(s,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),4.97(t,J＝5.4Hz,1H),3.69(d,J＝9.8Hz,1H),3.44(dd,J＝10.7Hz,5.3Hz,1H),3.33-3.38(M,3h,部分被溶剂峰遮蔽),3.29(d,J＝9.5Hz,1H),3.20(s,3H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.93(q,J＝6.6Hz,2H)1.27(s,3H)。

化合物93：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.49-8.58(M,2H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.32-7.38(M,2H),4.91(t,J＝5.3Hz,1H),3.70(d,J＝10.1Hz,1H),3.42(dd,J＝13.2Hz,6.3Hz,1H),3.33-3.37(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),3.20-3.32(M,1h,部分被溶剂峰遮蔽),2.80(d,J＝4.0Hz,3H),2.52(s,3H),1.24(s,3H)。

化合物124：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.97(s,1H),8.63(br s,2H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H),7.57(s,1H),5.02(br s,1H),4.13(s,3H),3.72(d,J＝9.5Hz,1H),3.30-3.47(M,3h,部分被溶剂峰遮蔽),1.31(s,3H)。

化合物140：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.92(s,1H)8.55(s,1H)8.39(d,J＝5.4Hz,1H)8.07(d,J＝1.3Hz,1H)7.92(s,1H)7.42(s,1H)7.35(d,J＝5.4Hz,1H)5.00(t,J＝5.4Hz,1H)3.89-4.01(M,5H)3.69(d,J＝9.8Hz,1H)3.40-3.54(M,3H)3.35-3.40(M,1H)3.30(d,J＝9.8Hz,1H)2.89-3.05(M,1H)1.78-1.95(M,4H)1.27(s,3H)。

化合物4i：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.46(M,2H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝10.1Hz,1H),3.46(dd,J＝10.6Hz,J＝5.6Hz,1H),3.39(dd,J＝10.6Hz,J＝5.6Hz,1H),3.37-3.44(M,1H,部分被溶剂峰遮蔽),2.14(s,3H),1.30(s,3H)。

化合物7i：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.41-7.48(M,2H),7.13(s,1H),5.00(t,J＝5.3Hz,1H),4.03-4.11(M,2H),3.69(d,J＝10.1Hz,1H),3.55(t,J＝4.4Hz,4H),3.47(dd,J＝10.6Hz,J＝5.0Hz,1H)3.40(dd,J＝10.6Hz,J＝5.0Hz,1H),3.37-3.44(M,1H,部分被溶剂峰遮蔽),2.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.41-2.48(M,4H),2.14(s,3H),1.31(s,3H)。

化合物13i：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(s,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),3.72(d,J＝10.1Hz,1H),3.55(s,3H),3.45(dd,J＝10.6Hz,J＝5.6Hz,1H)3.40(dd,J＝10.6Hz,J＝5.6Hz,1H),3.33-3.38(M,1H,部分被溶剂峰遮蔽),1.31(s,3H)。

OR

用旋光仪，例如341Perkin Elmer、Autopol IV自动旋光仪(Rodolph研究分析)或P-2000(Jasco)，测量旋光度。

比旋光度(OR)：[α]^θ _λ＝(100*α)/(c*l)

α(测量的旋光度)是平面偏振光通过质量浓度c和路径长度l的溶液旋转的角度。浓度以克/100mL为单位；路径长度l以分米为单位，其为1.000分米。

θ为温度(℃)，并且λ为所用光的波长。

除非另有说明，否则温度为20℃，并使用钠D线(589纳米)。

OR数据：溶剂：DMF(除非另有说明)；温度：20℃(除非另有说明)；波长：589nm；“Conc.”表示样品浓度，以克/100mL表示；“OR”表示旋光度(比旋光度)；“Co.No.”表示化合物编号。

SFC-MS方法

使用分析超临界流体色谱法(SFC)***进行SFC测量，该***由用于输送二氧化碳(CO₂)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱温箱、配备有能经受400巴的高压流动池的二极管阵列检测器组成。如果配置质谱仪(MS)，则将来自柱的流体引入(MS)。为得到允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子而设定调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)在本领域技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。

表：分析型SFC-MS方法(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(BPR)以巴表示)。

表：分析型SFC数据(R_t表示保留时间(以分钟计)，[M+H]⁺表示化合物的质子化质量，方法是指用于光学纯的化合物的SFC-MS分析的方法)。

化合物编号	Rt	[M+H]<sup>+</sup>	手性纯度UV面积％	方法
					55	1.29	520	100.00	1
56	1.77	520	100.00	1

药理学部分

生物试验A

重组人NF-κB-诱导激酶(NIK/MAP3K14)活性的自磷酸化的抑制

使用(αscreen)形式(Perkin Elmer)测量NIK/MAP3K14自磷酸化活性。将所有测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并在测定缓冲液中进一步稀释。在试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。测定缓冲液为含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01％20的50mM Tris pH 7.5。试验在384孔Alphaplates(Perkin Elmer)中进行。温育由化合物、25μM腺苷-5'-三磷酸(ATP)和0.2nMNIK/MAP3K14组成。通过添加GST标记的NIK/MAP3K14酶开始温育，在25℃下进行1小时，并通过添加含有抗磷酸-IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液终止。在使用多标记板读数器(Perkin Elmer)读取之前添加蛋白A受体和谷胱甘肽-供体珠。从所有其他孔中减去在含有空白样品的孔中所获得的信号，并通过将S形曲线拟合至对照相对于Log₁₀化合物浓度的抑制％来确定IC₅₀。

生物试验B

在L363(NIK转移的多发性骨髓瘤)细胞中化合物对P-IKKα水平的影响

将所有测试化合物溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。将人L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。通常在37℃、湿润的5％CO₂气氛、0.2x10⁶个细胞/ml-1x10⁶个细胞/ml的密度下保存细胞。细胞每周传代两次，分割以获得低密度。将细胞以2x10⁶/ml培养基以75μl/孔体积加上25μl 1μg/ml重组人B细胞激活因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)接种于96板(Nunc167008)中。将接种的细胞在37℃、潮湿的5％CO₂气氛中温育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)至终体积120μl。处理2小时后，从培养箱中移除平板，通过加入30μl5x裂解缓冲液，然后在4℃下在平板振荡器上振荡10min，实现细胞裂解。在该温育结束时，将裂解的细胞在4℃下以800x g离心20min，并通过在抗兔抗体包被的Mesoscale板中进行的夹心免疫测定来评估裂解物的P-IKKα水平。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用8点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(含有MG132和BAFF但没有测试药物)和空白温育(含有MG132和BAFF和10μMADS125117，已知得到完全抑制的测试浓度)。从所有对照和样品值中减去空白温育值。为了确定IC₅₀，将S形曲线拟合至对照P-IKKα水平相对于Log₁₀化合物浓度的抑制％图。

生物试验C

在JJN-3(NIK转移的)和KMS12-BM(NIK WT)多发性骨髓瘤细胞上的抗增殖活性的测定

将所有测试化合物溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞增殖试验中，最终DMSO浓度为0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力测定试剂盒(Promega)评估活力。将人JJN-3和KMS12-BM细胞(DSMZ)在补充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。细胞通常在37℃、潮湿的5％CO₂气氛中作为悬浮细胞保存。细胞以0.2x10⁶/ml的接种密度传代，每周两次。将细胞接种在黑色组织培养物处理的96孔板(Perkin Elmer)上。用于接种的密度范围为每孔15000(JJN3)至20000(KMS12BM)个细胞，总体积为135μl培养基。添加药物和/或溶剂(15μl)至终体积150μl。处理96小时后，从温育箱中取出平板并使其平衡至室温约10分钟。向每个孔中加入75μl CellTiter-Glo试剂，然后将其覆盖(Perkin Elmer Topseal)，并在平板振荡器上振荡10分钟。在HTS计数器(PerkinElmer)上测量发光。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用9点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(不含药物)和空白温育(含有在加入化合物时读取的细胞)。从所有对照和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值(以相对光单位表示)表示为占对照的细胞生长的平均值的百分比。

表A中提供了上述试验中本发明化合物的数据

(表中的值是所有批次化合物的所有测量值的平均值；“n.c.”表示未计算)。

表A：

预示的组合物实施例

在这些实施例中使用的“有效成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；特别是任何一种示例性化合物。

本发明制剂的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备水性悬浮液以供口服给药，使每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇和1ml水。

3.注射剂

通过在0.9％NaCl溶液或10体积％丙二醇水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备肠胃外组合物。

4.软膏

在该实施例中，活性成分可以用相同量的任何根据本发明的化合物代替，特别是用相同量的任何示例性化合物代替。

Claims

1.式(I)化合物：

其互变异构体或立体异构形式，其中

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表卤代、Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

或者R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

Y代表CR⁴；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

或者R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R^14b、R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^8a代表氢；

R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-4烷基或被一个选自–NH₂的取代基取代的C_1-4烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；R¹⁸；R²¹；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

或者R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁰代表–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表C_1-4烷基；

Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

(c-1)代表任选地含有一个选自O和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；且

R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个如权利要求1或2所定义的取代基取代；

R^8a代表氢；

R^8b代表C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R¹⁰代表–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R²¹代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

Het^3a和Het^3b各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

R^11a、R^14c、R^15a、R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14d、R^15b、R^17b各自独立地代表C_1-4烷基；或被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R³代表含有1或2个N-原子的6元杂芳环，其任选地被一个、两个或三个如权利要求1或2定义的取代基取代；

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢；

R^6b代表-C(＝O)-C_1-4烷基；

R⁷代表氢；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基；

R¹²代表-O-C_1-4烷基；

R^17a代表氢；

R^17b代表被一个–O-C_1-4烷基取代基取代的C_1-4烷基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹⁸代表含有一个、两个或三个N-原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R^15a代表C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基，

R¹³代表Het^1d。

9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

R¹代表甲基；

R²代表甲基或–CH₂-OH。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中

R⁴为氢。

12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中

R⁵代表–OR⁷；且

R⁷代表氢。

13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

Het²代表式(b-1)的杂环基：

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

其互变异构体和立体异构形式，

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用作药物。

18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗癌症。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症。

20.一种治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物。