CN117886869A - 高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度α‑卡培他滨的工业化制备方法，以卡培他滨为原料，经硅烷对羟基保护后，加入酸催化异构化生成硅烷保护的α‑卡培他滨，再经水解脱掉保护剂得到α‑卡培他滨；通过上述方式，本发明以便宜易得的卡培他滨作为原料进行异构化，经过简单的柱层析和结晶纯化高产率得到α‑卡培他滨，制备方法路线短，操作方便，适合放大。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，特别是涉及高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法。
背景技术
卡培他滨是一种治疗乳腺癌、结直肠癌和胃癌的药物，α-卡培他滨是卡培他滨的立体异构体，且是卡培他滨原料药的一个重要杂质，因此开发一种简便高效且适合工业化推广的α-卡培他滨制备方法对于卡培他滨原料药杂质研究具有重要意义，关于α-卡培他滨的结构式如下：
现有技术中对于α-卡培他滨的合成方法，如下所示，主要是将化合物A与化合物B反应生成化合物C与化合物D的混合物，其中D的含量＜2％，接着经过制备色谱纯化得到纯的化合物D，再按照制备卡培他滨的工艺与氯甲酸正戊酯反应生成化合物E，碱性水解掉保护基得到α-卡培他滨。基于此制备方法的第一步反应中化合物D的含量过低，且与异构体C性质相近，一般的纯化方法很难得到高纯度的化合物D，需要采用制备色谱来达到纯化目标，从而限制了α-卡培他滨的制备规模，难以大批量的推广放大：
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，合成路线短，操作方法，适合工业化。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，以卡培他滨为原料，经硅烷对羟基保护后，加入酸催化异构化生成硅烷保护的α-卡培他滨，再经水解脱掉保护剂得到α-卡培他滨，其制备原理如下：
优选的，高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，具体包括如下制备步骤：
(1)在氮气保护下，将卡培他滨、有机溶剂和硅烷化保护试剂混合搅拌，进行硅烷化反应，得到化合物F，化合物F可经分离或不分离直接进行后续反应；
(2)化合物F在酸催化下进行异构化反应，得到化合物G；
(3)将第(2)步获得的化合物G加入水中搅拌，进行水解脱硅烷反应，得到α-卡培他滨。
优选的，上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基溴硅烷、三氟甲磺酸三甲硅酯、N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺、N,O-双三甲硅基乙酰胺和六甲基二硅氮烷中的任意一种或混合物。
本发明的一种情形是，当上述第(1)步反应中使用的硅烷化保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基溴硅烷中的任意一种或混合物时，加入碱，如咪唑、三乙胺或二异丙基乙胺，作为催化剂、缚酸剂，反应结束后，通过过滤或水洗移除生成的盐。
本发明的另一种情形是，当上述第(1)步反应中使用的硅烷化保护试剂为三氟甲磺酸三甲硅酯、N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺、N,O-双三甲硅基乙酰胺和六甲基二硅氮烷中的任意一种或混合物，不需要加入碱作催化剂，硅烷化反应结束后，化合物F不经分离，直接加入酸进行后续的异构化反应。
根据上述技术方案，硅烷化反应结束后，化合物F不经分离，直接加入酸进行第(2)步异构化反应；第(2)步反应结束后，不经分离，直接加水进行第(3)步反应，在酸性条件下，脱除硅烷保护基，实现“一锅法”制备α-卡培他滨。
优选的，上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂用量为3～5摩尔当量，硅烷化反应的温度介于40～50℃，反应时间介于2～3小时。
优选的，上述第(1)步中使用的有机溶剂优选乙腈。
优选的，上述第(2)步中使用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲硅酯中的任意一种。
优选的，上述第(2)步中使用的酸用量为0.2～2摩尔当量，异构化反应的温度介于40～50℃，反应时间介于12～16小时，增加催化剂用量可缩短反应时间。
优选的，上述第(3)步中水解脱硅烷保护基使用的水用量介于2～20倍体积，以水体积与卡培他滨重量比计算，水解脱硅烷保护基在10～60分钟可完成。
优选的，上述第(3)步中，加入饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应液的pH至8，通过二氯甲烷萃取、分液，水相加入二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩干后柱层析纯化，再以二氯甲烷和正庚烷结晶得到α-卡培他滨产品。
本发明的有益效果是：
本发明提供的制备方法，首先通过将卡培他滨、有机溶剂、硅烷化试剂进行硅烷化反应；其次加入三氟甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸三甲硅酯进行异构化反应；最后加入水进行水解脱硅烷反应，整个过程可以不经分离，实现“一锅法”制备得到α-卡培他滨；
本发明的制备方法一方面克服了现有制备方法中纯化困难不适合大量制备的技术弊端；另一方面以便宜易得的卡培他滨作为原料进行异构化，经过简单的柱层析和结晶纯化高产率得到α-卡培他滨，制备方法路线短，操作方便，适合放大，具有非常好的市场推广价值和技术价值。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
在氮气保护下，向反应瓶中加入卡培他滨(10g，28mmol)和乙腈(50ml)，搅拌状态下加入N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺(28.7g，110mmol)，升温至40℃下搅拌2小时，TLC监测显示原料卡培他滨转化完全；
加入三氟甲磺酸三甲硅酯(5.7g，28mmol)，40℃下搅拌12小时，HPLC监测显示反应完全；
将反应液倒入50g冰水中搅拌10分钟后，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入50ml二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩干后柱层析纯化，再以二氯甲烷和正庚烷结晶得到α-卡培他滨8g，所得收率为80％，HPLC纯度为92％；整个过程的反应原理如下所示：
实施例2：
在氮气保护下，向反应瓶中加入卡培他滨(5g，14mmol)和乙腈(25ml)，搅拌状态下加入叔丁基二甲基溴硅烷(8.3g，55mmol)、咪唑(3.7g,55mmol)，20～30℃下搅拌1小时，TLC监测显示原料卡培他滨转化完全，过滤移除咪唑盐酸盐。
向滤液中加入三氟甲磺酸三甲硅酯(2.9g，14mmol)，40℃下搅拌12小时，HPLC监测显示反应完全；
将反应液倒入30g冰水中搅拌40分钟后，加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，加入50ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入30ml二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩干后柱层析纯化，再以二氯甲烷和正庚烷结晶得到α-卡培他滨3.4g，所得收率为68％，HPLC纯度为93％；整个过程的反应原理如下所示：
实施例3：
在氮气保护下，向反应瓶中加入卡培他滨(5g，14mmol)和乙腈(25ml)，搅拌状态下加入N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺(14.3g，55mmol)，升温至40℃下搅拌2小时，TLC监测显示原料卡培他滨转化完全；
加入三氟甲磺酸(2.1g，14mmol)，40℃下搅拌12小时，HPLC监测显示反应完全；
将反应液倒入30g冰水中搅拌10分钟后，加入25ml饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，加入50ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入25ml二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩干后柱层析纯化，再以二氯甲烷和正庚烷结晶得到α-卡培他滨3.8g，所得收率为76％，HPLC纯度为90％；整个过程的反应原理如下所示：
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (11)
1.一种高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：以卡培他滨为原料，经硅烷对羟基保护后，加入酸催化异构化生成硅烷保护的α-卡培他滨，再经水解脱掉保护剂得到α-卡培他滨，其制备原理如下：
2.根据权利要求1所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于，具体包括如下制备步骤：
(1)在氮气保护下，将卡培他滨、有机溶剂和硅烷化保护试剂混合搅拌，进行硅烷化反应，得到化合物F；
(2)化合物F在酸催化下进行异构化反应，得到化合物G；
(3)将第(2)步获得的化合物G加入水中搅拌，进行水解脱硅烷反应，得到α-卡培他滨。
3.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基溴硅烷、三氟甲磺酸三甲硅酯、N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺、N,O-双三甲硅基乙酰胺和六甲基二硅氮烷中的任意一种或混合物。
4.根据权利要求3所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：当上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基溴硅烷中的任意一种或混合物时，加入碱，如咪唑、三乙胺或二异丙基乙胺，作为催化剂、缚酸剂，硅烷化反应结束后，通过过滤或水洗移除生成的盐。
5.根据权利要求3所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：当上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂为三氟甲磺酸三甲硅酯、N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺、N,O-双三甲硅基乙酰胺和六甲基二硅氮烷中的任意一种或混合物时，无需加入碱作为催化剂，硅烷化反应结束后，生成的化合物F不经分离，直接加入酸进行第(2)步的异构化反应。
6.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(1)步中使用的硅烷化保护试剂用量为3～5摩尔当量，硅烷化反应的温度介于40～50℃。
7.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(1)步中使用的有机溶剂优选乙腈。
8.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(2)步中使用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲硅酯中的任意一种。
9.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(2)步中使用的酸用量为0.2～2摩尔当量，异构化反应的温度介于40～50℃。
10.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(3)步中水解脱硅烷保护基使用的水用量介于2～20倍体积，以水体积与卡培他滨重量比计算。
11.根据权利要求2所述的高纯度α-卡培他滨的工业化制备方法，其特征在于：上述第(3)步中，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至反应液的pH至8，通过二氯甲烷萃取、分液，水相加入二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩干后柱层析纯化，再以二氯甲烷和正庚烷结晶得到α-卡培他滨产品。
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