CN109180649B - 一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含吲哚环的IDO抑制剂及其制备方法，以该类化合物为活性成份的药物，可用于治疗与吲哚胺‑2,3‑双加氧酶活动有关的免疫激活、炎症类疾病和心血管疾病等。

Description

一种含吲哚环的IDO抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类四氮唑苯基吲哚类衍生物，以该类化合物为活性成份的药物，可用于治疗与吲哚胺-2,3-双加氧酶活动有关的免疫激活、炎症类疾病和心血管疾病等。
背景技术
人体内的必须氨基酸——色氨酸有两个分解途径：5-羟色胺途径(约占5％)和犬尿氨酸途径(约占95％)(Neuroch em Res,1980,5(3):223-239)。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)是色氨酸/犬尿氨酸途径的限速酶，IDO广泛存在于哺乳动物除肝脏外的组织细胞中，TDO 则大部分在肝脏中表达。
吲哚胺-2,3-双加氧酶是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，从而沿犬尿酸途径分解为L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。该酶和其相关代谢产物的表达主要分布于胸腺髓质和次级淋巴器官的T细胞区，并散见于一些免疫耐受或免疫特赦组织中，如胸腺、胃肠道粘膜、胎盘等。
在正常的生理条件下，IDO和TDO能通过免疫抑制保护组织，免受免疫***的过激反应。活化 T细胞产生的INF-γ诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶的表达活化，从而负反馈调控CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞。然而IDO和TDO在多种肿瘤组织中均有有较高的表达，其高表达是导致肿瘤免疫耐受的原因之一，与肿瘤患者的预后较差关系密切。IDO和TDO均能钝化免疫***的肿瘤监视作用及防止肿瘤排斥。肿瘤细胞及特定类型免疫细胞利用该机制限制抗肿瘤免疫反应。
研究表明对吲哚胺-2,3-双加氧酶的抑制能够调节免疫抑制功能，从而达到抑制肿瘤生长的作用 (Nat.ReV.Immunol 2004,4,762-74；Nat.ReV.Cancer,2006,6,613-625)。
大量研究证实IDO与炎症、心血管疾病、神经***变性疾病、精神性疾病、病毒感染、自身免疫疾病等等与色氨酸降解有关的其他慢性疾病中也有关。
然而，目前大部分进入临床研究阶段的IDO小分子抑制剂，有的对IDO的抑制性都只有微摩尔级(如NewLink Genetics公司的Indoximod)，有的口服生物利用度较差(如Incyte Corporation公司的Epacadostat)，所以需要有抑制性和生物利用度更好的药物来满足目前的临床需求。
同时，目前进入临床研究的IDO小分子抑制剂的作用机制各有差异，Epacadostat对IDO全酶具有亲和力；Indoximod能够解除由于色氨酸缺失导致的mTORC1活性下降所产生的T细胞功能抑制； Navoximod对同时表达IDO1/TDO的肿瘤具有抑制作用；PF-06840003为色氨酸的非竞争性抑制剂，不与IDO酶的辅助因子血红素结合；BMS-986205则是与无辅助因子的apo-IDO1结合而产生抑制作用。
定义
按照本领域的标准惯例，本发明所用的术语中代表化学结构的式子可能包含了单破折号“-”、双破折号“＝”或符号
Figure RE-RE-GDA0001811440530000011
用于表示化学元素或命名的取代基与其母体部分之间的化学键结构：单破折号“-”表示单键，双破折号“＝”表示双键，符号
Figure RE-RE-GDA0001811440530000012
表示作为部分或取代基与化合物结构的核心或核的连接点的键。如果代表化学结构的式子中没有单或双破折号，则理解为取代基与其母体部分之间形成单键。
按照本领域的标准惯例，杂(原子、烷基、芳基、环基)，是指含有除碳原子以外的其它原子的相应化学结构。
发明内容
本发明提供了一种四氮唑苯基吲哚类衍生物，其为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶活性而发挥调节免疫***功能和炎症因子的作用，具体为结构式(I) 的化合物：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000021
和/或其立体异构体、互变异构体或可药用盐、溶剂化物，其中：
R1为任选取代的直链或支链的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的含或不含杂原子的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基，前述杂原子为氧、硫或氮原子。
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的炔基。
A为含或不含杂原子的碳链，其结构为-(CH2)n-，其中n＝0～5；或-NH(CH2)n-，n＝0～5，其中NH 端与吲哚环相连。
R3为取代或未取代的芳香基，芳香基可为全碳骨架或含一个或多个氧、硫、氮等杂原子的骨架；其中芳基上的取代可为一取代或多取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、磺酰胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、C1-C8取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基。
其上所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、酰基。
其上所述的烷基为C1-C8取代或未取代的链烷基、-(CH2)n-Ar-、-(CH2)n-Cy-，其中Ar为取代或未取代的芳基或杂芳基，Cy为取代或未取代的环烷基或杂环烷基。
其上所述的烯基为含一个或多个-(C＝C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的炔基为含一个或多个-(C≡C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的杂烷基是含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C1-C8链烷基。
其上所述的烷氧基为-O-R4，其中R4为直链或支链的取代或未取代的C1-C8烷基、烯基或炔基。
其上所述的芳香基为可为全碳骨架或含一个或多个氧、硫、氮等杂原子的骨架，其上可有一个或多个取代基，在部分情况下，任意相邻的两个取代基可形成C1-C6含或不含杂原子(氧、硫或氮)的环状结构。
其上所述的环烷基为C3-C7碳环基。
其上所述的杂环基为含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C3-C7碳环基。
其上所述的烷酰基为-(C＝O)-R5，其中R5为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺基为-(C＝O)-NH-R6，其中R6为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺烷基为-R7-(C＝O)-NH-R8，其中R7为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基， R8为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C5烷基。
其上所述的磺酰基是取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基。
本发明所提供的化合物(I)，其特征在于R3为取代或未取代的苯基或含一个或多个杂原子的六员芳香基，其中杂原子为N、O或S。
在某些实施方案中，本发明提供了结构式(II)的化合物：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000031
和/或其立体异构体、互变异构体或可药用盐、溶剂化物，其中：
R1为任选取代的直链或支链的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的含或不含杂原子的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基，前述杂原子为氧、硫或氮原子。
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的炔基。
n＝0～5。
R3为取代或未取代的芳香苯基或含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的六员芳香基，其中芳基上的取代可为一取代或多取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、磺酰胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、C1-C8取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基。
其上所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、酰基。
其上所述的烷基为C1-C8取代或未取代的链烷基、-(CH2)n-Ar-、-(CH2)n-Cy-，其中Ar为取代或未取代的芳基或杂芳基，Cy为取代或未取代的环烷基或杂环烷基。
其上所述的烯基为含一个或多个-(C＝C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的炔基为含一个或多个-(C≡C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的杂烷基是含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C1-C8链烷基。
其上所述的烷氧基为-O-R4，其中R4为直链或支链的取代或未取代的C1-C8烷基、烯基或炔基。
其上所述的芳香基为可为全碳骨架或含一个或多个氧、硫、氮等杂原子的骨架，其上可有一个或多个取代基，在部分情况下，任意相邻的两个取代基可形成C1-C6含或不含杂原子(氧、硫或氮)的环状结构。
其上所述的环烷基为C3-C7碳环基。
其上所述的杂环基为含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C3-C7碳环基。
其上所述的烷酰基为-(C＝O)-R5，其中R5为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺基为-(C＝O)-NH-R6，其中R6为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺烷基为-R7-(C＝O)-NH-R8，其中R7为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基， R8为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C5烷基。
其上所述的磺酰基是取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基。
在某些实施方案中，本发明提供了结构式(III)的化合物：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000041
和/或其立体异构体、互变异构体或可药用盐、溶剂化物，其中：
R1为任选取代的直链或支链的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的含或不含杂原子的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基，前述杂原子为氧、硫或氮原子。
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的炔基。
n＝0～5。
R3为取代或未取代的芳香苯基或含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的六员芳香基，其中芳基上的取代可为一取代或多取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、磺酰胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、C1-C8取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酰胺烷基。
其上所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、磺酰基、酰基。
其上所述的烷基为C1-C8取代或未取代的链烷基、-(CH2)n-Ar-、-(CH2)n-Cy-，其中Ar为取代或未取代的芳基或杂芳基，Cy为取代或未取代的环烷基或杂环烷基。
其上所述的烯基为含一个或多个-(C＝C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的炔基为含一个或多个-(C≡C)-的C2-C8链烷基。
其上所述的杂烷基是含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C1-C8链烷基。
其上所述的烷氧基为-O-R4，其中R4为直链或支链的取代或未取代的C1-C8烷基、烯基或炔基。
其上所述的芳香基为可为全碳骨架或含一个或多个氧、硫、氮等杂原子的骨架，其上可有一个或多个取代基，在部分情况下，任意相邻的两个取代基可形成C1-C6含或不含杂原子(氧、硫或氮)的环状结构。
其上所述的环烷基为C3-C7碳环基。
其上所述的杂环基为含一个或多个除碳以外的原子(氧、硫或氮原子)的取代或未取代的C3-C7碳环基。
其上所述的烷酰基为-(C＝O)-R5，其中R5为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺基为-(C＝O)-NH-R6，其中R6为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基。
其上所述的酰胺烷基为-R7-(C＝O)-NH-R8，其中R7为直链或支链的取代或未取代的C1-C7烷基， R8为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C5烷基。
其上所述的磺酰基是取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基。
本发明惊喜地发现一类四氮唑苯基吲哚类衍生物，能通过对生物细胞中IDO酶的抑制进行IDO 生物活性的调节，并因作用机理的细微差异，能与具有其它作用机制的IDO抑制剂产生协同作用，从而满足目前对IDO调节剂的需求。
合成方法
本发明所涉及的化合物(II)中，当n＝0时，可用4-溴-2-碘苯胺和R2取代的酰基乙酸乙酯进行吲哚骨架的构建，再依次经过N上氢的烷基取代、酰胺化反应和铃木反应获得，合成路线见下式：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000051
化合物(II)中，当n＝0时，也可在吲哚N上烷基取代后依次经铃木反应和酰胺化反应制备目标化合物：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000052
环己胺与乙酰乙酸乙酯偶联后与对苯醌构建吲哚环，再依次经过铃木反应和酰胺化反应，也可得到化合物(II)(其中n＝0)：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000053
化合物(II)中，当n≥1时，可将吲哚酸中间体制备成酰氯，经Arndt-Eister反应得到增长一个碳链的羧酸，与相应的胺缩合后由铃木反应偶联四氮唑苯基，获得目标产物；也可在构建吲哚环后将酯经还原和氧化合成醛，经叶立德反应得到增长2～5个碳的羧酸，再经酰胺化和铃木反应得到目标化合物，合成路线见下式：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000061
本发明所涉及的化合物(III)中，当n＝0时，可由环己胺与乙酰乙酸乙酯偶联后与对苯醌构建吲哚环，再依次经过铃木反应、克鲁斯重排获得，合成路线见下式：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000062
化合物(III)中，当n＝0时，也可用4-溴-2-碘苯胺和乙酰乙酸乙酯进行吲哚骨架的构建，再通过铃木反应连接四氮唑苯基片段、克鲁斯重排构建脲键而得，合成路线见下式：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000071
化合物(III)中，当n＝1～5时，可由吲哚羧酸酯中间体经水解、克鲁斯重排生成胺后，与含有不同长度亚甲基直链的溴代酯连接，酯水解后与相应的胺偶联，最后经铃木反应得到，合成路线见下式：
Figure RE-RE-GDA0001811440530000072
使用方法
本发明中的化合物可以调节吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的活性。以上所述的“调节”指增加或降低酶或受体的活性的能力。本发明描述的化合物可用于通过将酶与本发明描述的任何一种或多种化合物或组合物接触而调节IDO的方法。在部分实施方案中，本发明描述的化合物可以作为IDO的抑制剂。在进一步实施方案中，本发明描述的化合物可用于通过给予调节(如抑制)剂量的本发明所述化合物对需要调节该酶的细胞或个体的IDO活性进行调节。
本发明提供在含有细胞表达的IDO的体系(如组织、细胞或活生物体培养物)中改变(如增加) 哺乳动物中细胞外色氨酸水平的方法，包括给予有效量的本发明提供的化合物或成分。测定色氨酸水平和色氨酸降解的方法为本领域中的常规方法。
本发明提供了通过给予患者有效量的本发明所述化合物或成分而抑制患者中的免疫抑制(如 IDO介导的免疫抑制)的方法。IDO介导的免疫抑制与癌症、肿瘤生长、转移、传染病(如病毒感染)、病毒复制等有关。
本发明通过给予患者有效量的本发明所述化合物或成分而治疗个体(例如患者)中IDO活性或表达异常有关的疾病。疾病包括直接或间接与IDO酶表达或活性异常有关的任何疾病、紊乱或病症。有关IDO的疾病的实例包括癌症、神经变性病症(例如早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病等)、病毒感染 (例如HIV感染等)、抑郁症、创伤、白内障、自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、***性红斑狼疮、炎性肠道疾病等)、器官移植(例如器官移植排斥等)。
通过本发明所述方法可治疗的与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制的实施例包括与结肠、胰腺、***、***、肺、脑、卵巢、宫颈、睾丸、肾、头和颈癌症、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等有关的免疫抑制。
本发明所述与病毒性感染有关的IDO介导的免疫抑制与从以下组中选择的病毒感染有关：丙型肝炎病毒(HCV)、人***状瘤病毒(HPV)，巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。
在另一实施例中，与传染病有关的IDO介导的免疫抑制与结核或利什曼病有关。
例如，正进行或已经完成治疗一种疾病状态(如癌症)的化疗和/或放疗疗程的患者可以从给予患者治疗上有效量的本发明所述化合物或成分以抑制因疾病状态导致的免疫抑制和/或其治疗中获益。
进一步提供了通过给予需要相关治疗的个体(如患者)治疗有效量的本发明所述化合物或其药物组合物，治疗与个体与IDO活性或表达(包括异常活性和/或过表达)有关的疾病的方法。疾病的实施例可以包括任何直接或间接与IDO酶的表达或活性有关的疾病、障碍或状况，如过表达或活性异常。IDO有关的疾病也可包括可通过调节酶活性预防、缓解或治愈的任何疾病、障碍或状况。
本文中所述“接触”是指将指定部分与体外***或体内***联系在一起。例如，使IDO酶与本发明所述化合物或成分“接触”包括给予具有IDO的个体或患者(例如人)本发明化合物，或者将本发明化合物引入含有IDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
本发明中所指“个体”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物或人，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本发明中所指“治疗有效量”是指研究人员、医师或兽医在组织、***、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，包括预防疾病、缓解疾病、抑制疾病中的一项或多项。
联合治疗
本发明所述化合物可与一种或多种其它治疗方法(如抗病毒药、化疗药物或其它抗癌药物、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(如IL2、GM-CSF等)和/或络氨酸激酶抑制剂)的药物联合使用，以治疗IDO相关的疾病、障碍或状况(如上所述)或提高治疗疾病状态或状况(如癌症)的疗效。这些药物可与本发明的化合物在一种剂型中联合使用，或这些药物可在不同的剂型中同时或先后给药。
可考虑与本发明所述化合物联合使用的合适抗病毒药物可包括核苷类和核苷酸逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
合适的核苷类逆转录酶抑制剂的实施例包括但不限于齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddI)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双丙烯酰胺(POM) -PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦称β-L-D4C及名称为β-L-2′,3′-双脱氧-5-氟代-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊烷)；及洛德腺苷(FddA)。典型的适合非核苷类逆转录酶抑制剂包括但不限于奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP、 U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442[1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2,4-(1H,3H)-嘧啶-二酮]；及(+)-胡桐素A(NSC-675451)及B。典型的适合蛋白酶抑制剂包括但不限于沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；印地那韦(MK-639)；奈非那韦 (AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其它抗病毒药物包括但不限于羟基脲、病毒唑、IL-2、IL-12、喷他夫西及Yissum(项目编号11607)。
合适的化疗或其它抗癌药物包括但不限于烷化剂(无限制地包括氮芥、氮杂环丙烷衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲及三氮烯)，例如乌拉莫司汀、哌泊溴烷、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链唑霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺；抗代谢物(无限制地包括f叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)，如甲氨蝶呤、5-氟代尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁及吉西他滨；一些天然产品及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，如长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷及替尼泊苷。
合适的其他细胞毒性药物包括但不限于诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。
以下细胞毒性药物(包括同机理的药物)同样也适合：如表叶毒素；肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂类配合物如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸钙；替加氟；及造血生长因子。
合适的其它抗癌药物包括抗体疗法，如曲妥单抗(赫赛汀)、共刺激分子抗体，如CTLA-4，4-1BB 及PD-1或细胞因子抗体(IL-10、TGF-β等)；阻断免疫细胞迁移的药物，如趋化因子受体拮抗剂 (CCR2、CCR4及CCR6)等；增强免疫***的药物，如辅助性或适应性T细胞转移。
合适的抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗及重组病毒。
熟悉本技术者知道安全有效地给予大多数这些化疗药物的方法。此外，其给药在标准文献总有描述。例如，很多化疗药物的给药方法在“Physicians′Desk Reference”(PDR，如1996年版本，Medical Economics Company，蒙特韦尔，新泽西州)中有描述，披露该文献通过引用的方式并入本发明，如同按其全文载列。
药物配方和剂型
本发明所述化合物作为药物使用时，可以按药物组合物的形式给药，上述药物组合物为本发明所述的化合物与药学上可接受的载体的组合。这些组合物能以制药领域中熟知的方式进行制备，并且根据用于局部还是全身治疗以及治疗的区域，通过各种途径给药。给药可以是局部(包括眼部给药和鼻内、***和直肠等粘膜给药)、肺部(如通过雾化器、气管内、鼻内、表皮和经皮等途径吸入或喷入粉末或气雾剂)、眼睛、口服或胃肠外。
眼部给药的方法可包括局部给药(滴眼液)、结膜下、眼周或玻璃体内注射、通过气球导管或手术放置在结膜囊的眼部***物导入等。
胃肠外给药的方法包括静脉、动脉内、皮下、腹腔内或肌肉注射或输液；或颅内，如鞘内或脑室给药。胃肠外给药可以为单次推注剂量或可以通过连续灌注泵等形式。
局部给药的方法可包括经皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、霜剂、散剂、液体剂和粉末。可能有必要或需要使用常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等。
本发明所述的药物组合物可以含有作为活性成分的本发明中上述一种或多种化合物，并结合一种或多种药学上可接受的载体。在制作本发明所述组合物时，活性成分一般与辅药混合，由辅药稀释或包含在胶囊、药囊、纸或其它容器等形式的载体内。当辅药作为稀释剂时，辅药可以是固体、半固体或液体物质，作为活性成分的赋形剂、载体或介质。组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、含最高达活性化合物重量10％的软膏、软硬凝胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末。
在进行制剂的制备时，可以将本发明所述活性化合物磨成粉末，以在与其它成分合并前提供适当的微粒大小。如果活性化合物基本上不可溶，则可以磨成小于200目筛的微粒大小。如果活性化合物能溶于水，则可以通过粉碎调整粒度大小，使其能大致均匀地分布在配方中，如约40目。
本发明使用的赋形剂的一些实施例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、钙磷、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂配方还可以包括但不限于：润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等)、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯等)、甜味剂和调味剂。本发明所述的组合物可以采用本领域中已知的程序进行配制，使得活性成分在患者给药后快速、缓慢或延迟释放。
本发明中所述组合物还可以按单位剂型制成配方，使每剂量含有约5到约200mg，较常见的为约 10到约100mg的活性成分。以上所述“单位剂型”指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的活性物质。
本发明中的活性化合物可以在各种剂型范围内有效，且一般按药用有效量给药。确切的理解为化合物实际给药量通常由医师根据有关情况确定，包括需治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者个体的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等。
制备固体组合物(如片剂)时，将主要活性成分与药用辅药混合，形成含有本发明所述化合物的均质混合物的预制剂组合物。上诉所称“均质”是指活性成分通常是均匀地分散在组合物中，使得组合物容易再分为等效的单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊等。此固体预制剂之后再分为含有例如0.1到约500mg的本发明所述活性化合物的上述类型的单位剂型。
片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式复合，以获得有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者为前者的被膜形式。两种组分可以被肠溶层分离，肠溶层用于防止在胃部被崩解并使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。有多种材料可用于此肠溶层或包衣剂，包括但不限于各种聚合物酸以及聚合物酸与虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素的混合物。
可加入本发明化合物和组合物以用于口服或注射给药的液体形式包括：水溶液、合适的调味糖浆、水或油混悬剂和可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂、酏剂和类似的药用载体等。
吸入或喷入的组合物包括将本发明化合物溶于药学上可接受的溶液、混悬剂、水或有机溶剂，或其混合物及粉末。液体或固体组合物中可能含有适当的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸道途径给药来产生局部或全身作用。可以使用惰性气体使组合物雾化。可以通过雾化装置直接吸入雾化溶液，或将雾化装置连接到面罩或间歇正压呼吸机使用。溶液、混悬剂或粉末组合物可以用以合适方式释放配方的设备经口或经鼻给药。
给予患者的化合物或组合物的量根据给药成分、给药目的(如预防或治疗)、患者状态、给药方式等而不同。在治疗应用中，组合物可按足够治愈或至少部分停止疾病症状及其并发症的含量给予已患某病的患者。有效剂量取决于被治疗的疾病状况以及主治医生根据疾病严重程度、患者年龄、体重和一般状况等因素的判断。
给予患者的组合物可以为上述药物组合物的形式。可以通过常规灭菌技术对这些组合物进行灭菌或无菌滤过。可以将水溶液包装以原状使用或制成低压冻干制剂，低压冻干制剂在给药前与无菌水载体混合后使用。化合物制剂的pH值一般在3到11之间，更优选5到9且最优选7到8。应明白使用上述一些赋形剂、载体或稳定剂将导致药物以盐的形式存在。
本发明所述化合物的治疗剂量可以根据治疗的特定用途、给予化合物的方式、患者的健康和状况及开药医生的判断等而不同。本发明所述化合物在药物组合物中的比例或浓度可因各种因素而异，包括剂量、化学特点(如疏水性)、给药途径等。例如，本发明所述化合物可以在含约0.1到约10％w/v 的化合物的生理缓冲水溶液中提供，用于胃肠外给药。一些典型的剂量范围在每天约1μg/kg至约1g/kg 体重之间。在一些实施方案中，剂量范围在每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重之间。剂量多少可能取决于疾病或障碍的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、选择的化合物的相对生物疗效、辅药的配方和给药途径等因素。可以通过来自活体外或动物模型试验***的剂量反应曲线推断有效剂量。
本发明所述化合物也可以联合一种或多种其它活性成分制成配方，其它活性成分可以包括任何药物，如抗病毒药物、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎药等。
标记化合物和测量方法
有关本发明的另一方面涉及所述化合物的荧光染料、自旋标记、重金属或放射标记衍生物，这些物质不仅可用于影像学，还可用于对活体内外的检测，以定位和定量组织标本(包括人)中的IDO 酶并用于通过与标记化合物抑制结合而识别IDO酶配体。本发明进一步提供了含有此类标记化合物的IDO酶检测。
本发明进一步提供了所述化合物的同位素标记化合物。“同位素标记”或“放射标记”化合物是一个或多个原子被原子量或质量数与自然中通常发现(即自然中存在的)的原子量或质量数不同的原子替代或取代的本发明所述化合物。合适的放射性核包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。包含在放射标记化合物中的放射性核素将取决于放射标记化合物的具体应用。例如，对活体外IDO酶标记及竞争性检测，一般使用含有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物。对放射影像应用，一般使用含有11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br的化合物。
以上所诉“放射标记”或“标记化合物”为包含至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自以下组：3H、14C、125I、35S或82Br。
将放射性同位素包含到有机化合物的方法适用于本发明所述化合物，并且在本领域中被熟知。
本发明所述的放射标记化合物可用于鉴定或评价化合物的筛选检测。一般来说可评价新合成或发现的化合物(即受试化合物)降低本发明所述的放射标记化合物与IDO酶结合的能力。受试化合物与放射标记化合物竞争与IDO酶结合的能力直接与其结合亲和力有关。
药剂盒
本发明还包括用于治疗疾病的药剂盒，例如治疗或预防与IDO有关的疾病或病症、肥胖、糖尿病和本发明所涉及的其它疾病。这种药剂盒为包含一个或多个本发明所述药用组合物的容器，含有的药物组合物具有有效治疗量。该类药盒还可包括适宜的一种或多种各种常规药剂盒成分，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、本领域技术人员易见的其它容器等。试剂盒内还可以包括作为插页或标签的说明化合物用药量、用药指导、和/或化合物混合指导的说明书。
通用缩写和符号
g：克
mg：毫克
mL：毫升
mol：摩尔
℃：摄氏度
BINOL：1,1'-联二萘酚
BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPBS：杜氏磷酸盐缓冲液
EA：乙酸乙酯
EDTA：乙二胺四乙酸
H2O：水
LDA：二异丙基氨基锂
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
min：分钟
PCC：氯铬酸吡啶酯
SOCl2：二氯亚砜
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
Trypan Blue：台盼蓝
Trypsin：胰蛋白酶
附图说明
图1为化合物抑瘤效果图。
具体实施方式
试剂和溶剂均从商业来源购买，用0.25mm HSGF254薄层层析硅胶板监测反应，用200-300目微粒大小的薄层层析硅胶进行快速柱色谱。用Bruker Avance III核磁共振仪进行核磁共振光谱检测。用安捷伦液质联用色谱仪1260-6110和1260-6120进行质谱检测。除非另有说明，所有反应均在常温下进行磁力搅拌。
下列具体的实施例仅供详细地对本发明进行说明，而并非以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认出各种可改换或调整非关键性参数以产生大致相同的结果。根据本发明所述一种或多种检测方法，发现以下实施例的化合物为IDO抑制剂。
实施例1：5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)–N-(4-甲基苯基)-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure RE-RE-GDA0001811440530000121
1A、5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000122
将4-溴-2-碘苯胺(10g，33.57mmol)、乙酰乙酸乙酯(6.55g，50.35mmol)、碘化亚铜(640mg， 3.36mmol)、BINOL(1.922g，6.71mmol)、碳酸铯(10.94g，33.57mmol)和DMSO(60mL)加入到反应瓶中。加热至55℃搅拌反应，TLC监测。反应完毕后，向反应液中加大量水稀释，用EA (200mL×4)萃取，合并有机相，用大量清水洗去残余的DMSO后以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应混合液浓缩得粗品褐色油状物，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化得产品3.12g，收率21％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.41(s,1H)；8.10(d,1H)； 7.14(d,1H)；4.40(q,2H)；2.38(s,3H)；1.39(t,3H)。LCMS(ES-API)：m/z＝282[M+H]+
1B、5-溴-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000123
将化合物2A(3g，11.5mmol)和DMF(50mL)加入反应瓶中，冰水浴使反应液温度降低，加入氢化钠(1.1g，46mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(6.3g，46mmol)和碘化钾(100mg)，撤去冰水浴，升至50℃反应，TLC监测。反应完毕后，向反应液中加水淬灭反应，再加入大量水稀释，用EA(150 mL×4)萃取，合并有机相，用大量清水洗去DMF，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应混合液浓缩得黄色油状物，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化得产品2.85g，收率79.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.86(d,1H)；7.63(s,1H)；7.34(m,2H)；7.18 (d,1H)；4.40(q,2H)；4.13(d,2H)；2.71(s,3H)；2.15(m,1H)；1.39(t,3H)；1.01(d,6H)。LCMS(ES-API)： m/z＝338[M+H]+
1C、5-溴-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure RE-RE-GDA0001811440530000131
将化合物2B(800mg，2.37mmol)和50％氢氧化钾溶液(15mL，甲醇:水＝4:1v/v)加入到反应瓶中，升温至回流反应，TLC监测。反应完成后将反应液降至室温，用10N盐酸调节pH至5-6，即有大量白色固体析出，以EA(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用清水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应混合液浓缩得白色固体760mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：11.2(s, 1H)；7.97(d,1H)；7.49(m,2H)；4.23(d,2H)；2.81(s,3H)；2.25(m,1H)；1.11(d,6H)。LCMS(ES-API)： m/z＝308[M-H]-
1D、5-溴-N-(4-甲基苯基)-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure RE-RE-GDA0001811440530000132
将化合物1C(400mg，1.29mmol)加入到反应瓶中，冰水浴降温后加入二氯亚砜(6mL)，搅拌反应，TLC监测。反应完毕后将反应混合液浓缩。将残留物溶于干燥的THF(10mL)中，冰水浴降温，加入TEA(1mL)、对甲苯胺(346mg，3.23mmol)，升至室温反应，TLC监测。反应完成后，将反应液旋干，加足量水溶解后以EA(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用清水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应混合液浓缩，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化后得产品479mg，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.25(s,1H)；7.87(d,1H)；7.66 (d,2H)；7.40(d,1H)；7.31(d,2H)；4.13(d,2H)；2.71(s,3H)；2.44(s,3H)；2.15(m,1H)；1.01(m,6H)。 LCMS(ES-API)：m/z＝399[M+H]+
1、5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)–N-(4-甲基苯基)-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将化合物1D(200mg，0.548mmol)、2-(5-四吡唑)苯硼酸(200mg，1.096mmol)、七水合磷酸钾(920mg，2.74mmol)和10mL脱气处理过的溶剂(DMF:H2O＝10:1)加入封管中，用氮气置换封管中的气体一次后，迅速加入四三苯基膦钯(60mg，0.05mmol)，用氮气置换封管中的气体3次以上后进行密封，加热至90℃反应7小时。将反应液降至室温，用10g/L的KOH溶液稀释，有少量固体析出，用EA(100mL)洗涤，有机相呈深黄色，水相颜色较浅。点板有机相产物较少，保留水相。水相用1N HCl调节pH至4-5，有大量白色固体析出，用EA(60mLx3)萃取，合并有机相，依次用清水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应混合液浓缩，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化后得产品142mg，收率49％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.97 (dd,1H)；7.72(s,1H)；7.53(m,2H)；7.41(dd,1H)；7.18(t,3H)；6.89(d,2H)；6.77(dd,1H)；3.81(d,2H)； 2.43(s,3H)；2.24(s,3H)；2.12(m,1H)；0.90(m,6H)。LCMS(ES-API)：m/z＝465[M+H]+
实施例2～5：以下的化合物使用与化合物1类似的合成方法，由中间体化合物1C与相应的胺反应，再经铃木反应而得。
表1化合物列表
Figure RE-RE-GDA0001811440530000141
Figure RE-RE-GDA0001811440530000142
实施例6：5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)–N-(4-甲基苯基)-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure RE-RE-GDA0001811440530000143
6A、(3-环己基胺基)丁烯酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000144
于50mL单口瓶中加入乙酰乙酸乙酯(4.85mL,38.4mmol)，在室温下，滴加环己胺(5.50mL, 48.0mmol)至反应液中，加毕，同温下搅拌5h。TLC显示原料反应完全，往反应液中加入100mL石油醚，分出有机层，再依次用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，于50℃下减压浓缩，得到淡黄色油状物8.25g，粗品未经纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3) δppm：4.82(s,1H)；4.40(q,2H)；2.77(m,1H)；2.46(s,3H)；1.94(m,2H)；1.69(m,4H)；1.56(t,3H)；1.37 (m,4H)。LCMS(ES-API)：m/z＝212[M+H]+
6B、1-环己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000151
于500mL单口瓶中加入对苯醌(14.52g,134.3mmol)和无水乙醇200mL，搅拌溶解后，在冰水浴冷却下滴加中间体6A(8.25g,39.0mmol)和无水乙醇(25mL)的混合物，然后移到室温反应18h， TLC显示原料反应完全。将反应液移到冰浴条件下搅拌30min，析出大量咖啡色固体，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，固体于50℃下真空干燥，得到5.42g咖啡色固体，粗品未经纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.17(s,1H)；7.29(d,1H)；7.12(d,2H)；4.05(q,2H)；3.38(m, 1H)；2.33(s,3H)；1.82(m,2H)；1.55(m,2H)；1.31(m,6H)；1.02(t,3H)。LCMS(ES-API)：m/z＝ 302[M+H]+
6C、1-环己基-2-甲基-5-三氟甲磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000152
于250mL单口瓶中加入中间体6B(5.4g,17.9mmol)和60mL二氯甲烷，搅拌下加入9mL吡啶，在冰水浴冷却下滴加三氟甲磺酸酐(6.0mL,35.7mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物，然后将反应液移到室温下反应18h，TLC显示原料反应完全。分出有机层，依次用10％HCl、水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，于50℃下减压浓缩，得到棕色油状物11.5g，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化后得产品6.2g，收率72.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3) δppm：7.84(s,1H)；7.29(d,1H)；7.12(d,2H)；4.05(q,2H)；3.38(m,1H)；2.33(s,3H)；1.82(m,2H)；1.55 (m,2H)；1.31(m,6H)；1.02(t,3H)。LCMS(ES-API)：m/z＝434[M+H]+
6D、5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure RE-RE-GDA0001811440530000153
于50mL Schlenk瓶中依次加入中间体6C(2.0g,4.62mmol)、2-(四氮唑-5-基)苯硼酸(1.05g, 5.6mmol)、碳酸铯(4.52g,13.9mmol)、四三苯基膦钯(0.53g,0.46mmol)、20mLDMF和2mL水，然后在N2保护下升温至90℃反应3h。将反应液倒入80mL水中，以10％HCl调pH至1，用100mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，于50℃下减压浓缩，得到黄色油状物3.44g，通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化后得产品1.39g，收率70.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.39(d,1H)；7.55(m,2H)；7.28(s,1H)；7.17(d,2H)； 6.95(d,1H)；4.01(q,2H)；3.37(m,1H)；2.35(s,3H)；1.78(m,2H)；1.51(m,2H)；1.29(m,6H)；0.99(t, 3H)。LCMS(ES-API)：m/z＝430[M+H]+
6E、5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure RE-RE-GDA0001811440530000161
于100mL单口瓶中加入中间体6D(1.3g,3.03mmol)和15mL甲醇，搅拌溶解后加入5mL 50％KOH 溶液，然后升温至65℃反应2h，TLC显示原料反应完全。于45℃下减压除去甲醇，有固体析出，加入20mL水使固体溶解，以10％HCl调pH至5-6，析出大量白色固体，过滤，滤饼用30mL水洗，固体于45℃下真空干燥，得到白色固体0.95g，收率78.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：12.89 (s,1H)；7.97(d,1H)；7.55(d,2H)；7.17(m,3H)；7.05(s,1H)；3.34(m,1H)；2.31(s,3H)；1.70(m,2H)；1.45 (m,2H)；1.48(m,6H)。LCMS(ES-API)：m/z＝400[M-H]-
6、5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)–N-(4-甲基苯基)-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
于25ml单口瓶中加入中间体6E(0.15g,0.37mmol)和5ml无水二氯甲烷，搅拌下依次加入对甲基苯胺(0.05g,0.45mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂，0.25g, 0.56mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml,0.89mmol)，然后于室温下反应4h，TLC显示原料反应完全。加入15ml二氯甲烷，分出有机层，依次用10％HCl、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，于 40℃下减压浓缩，粗品通过使用EA和己烷的溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化后得黄色固体0.16g，收率87.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.30(s,1H)；8.42(d,1H)；8.01(m,2H)；7.71 (d,2H)；7.63(m,2H)；7.60(d,1H)；7.50(s,1H)；7.36(d,2H)；3.79(m,1H)；2.76(s,3H)；2.49(s,3H)；2.02 (m,4H)；1.63(m,5H)。LCMS(ES-API)：m/z＝491[M+H]+
实施例7：将4-溴-2-碘苯胺与相应的
Figure RE-RE-GDA0001811440530000162
进行环合后，使用与化合物6类似的合成方法，由中间体化合物6E与相应的胺偶联而得。
Figure RE-RE-GDA0001811440530000163
实施例8：1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲苯基脲
Figure RE-RE-GDA0001811440530000164
按化合物6的合成方法，将中间体化合物6E与DPPA生成异氰酸酯，再与对甲基苯胺反应生成化合物8，收率23.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.87(d,1H)；7.39(m,4H)；7.07(d,2H)；6.97 (m,3H)；6.72(d,1H)；4.07(m,1H)；2.28(s,3H)；2.23(s,3H)；2.10(m,2H)；1.93(m,2H)；1.80(m,2H)； 1.42(m,2H)；1.27(m,2H)。LCMS(ES-API)：m/z＝506[M+H]+
化合物的生物活性评价
实验材料和仪器
阳性药INCB024360购自MedChem Express公司，Hela细胞来源于中国科学院细胞库，完全培养基由本公司实验室配制，DPBS、0.25％Trypsin～EDTA、Trypan Blue均为赛默飞世尔科技(中国)有限公司的GibcoTM，酶标仪为Molecular Device公司的SpectraMax190，细胞计数仪为上海睿钰生物科技公司的Countstar，细胞离心机为上海安亭科学仪器厂的TDL-40B。
试剂
INF-γ(R&D,28-IF-100)用无菌纯化水溶解成浓度为0.2mg/mL；
4-二甲氨基苯甲醛溶液(Sigma，CAT#100107)用冰乙酸(科龙，CAT#64197)配制成浓度为2％ (m/v)；
样品用DMSO(Amresco，CAT#N182)溶解成浓度为10mM；
6.1N三氯乙酸(Sigma，CAT#76039)。
细胞系和培养条件
Hela细胞培养在MEM培养基(Gibco)，90％；
Sodium Pyruvate(Gibco)，1mM；
胎牛血清(Hyclone)，10％；
青链霉素溶液(100×，Hyclone)，1％；
气相：空气，95％；二氧化碳，5％；
温度37℃。
IDO酶抑制率的测定
Hela细胞铺于96孔板中(2500/孔，200ul/孔)，过夜贴壁后，用培养基稀释INF-γ至终浓度为50ng/mL，然后以含50ng/mL INF-γ的培养基稀释药物至1uM和0.1nM，同时设置对照：含 0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基+细胞的阴性对照和空白对照：只有0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基；吸去96孔板的原培养基，每孔加入200ul的药物组和对照组，每个浓度设置3 个复孔，细胞在正常培养条件下孵育48h。48h后吸取140ul/孔的细胞培养上清于96孔圆底板中，加入10ul的6.1N三氯乙酸，混匀，于50℃置放30min；然后以2500rpm离心10min；吸取100ul 上清于新的96孔平底板；最后加入100ul 2％的4-二甲氨基苯甲醛溶液，混匀，室温避光放置10min，在酶标仪480nm处检测。
IDO抑制率＝[1-(OD药物组-OD空白对照组)/(OD阴性对照组-OD空白对照组)]×100％，
其中OD药物组为加药孔；OD阴性对照组为0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ培养基培养的细胞；OD空白对照组为没有细胞的0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ培养基。
表2部分化合物及阳性药在不同浓度对IDO的抑制百分率
Figure RE-RE-GDA0001811440530000171
用人IDO细胞的IDO犬尿氨酸测定
Hela细胞铺于96孔板中(2500/孔，200ul/孔)，过夜贴壁后，用培养基稀释INF-γ至终浓度为50ng/mL，然后以含50ng/mL INF-γ的培养基稀释药物至1uM(10倍往下稀释5个浓度至0.1nM)，同时设置对照：含0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基+细胞的阴性对照和空白对照：只有 0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基；吸去96孔板的原培养基，每孔加入200ul的药物组和对照组，每个浓度设置3个复孔，细胞在正常培养条件下孵育48h。48h后吸取140ul/孔的细胞培养上清于96孔圆底板中，加入10ul的6.1N三氯乙酸，混匀，于50℃置放30min；然后以2500rpm 离心10min；吸取100ul上清于新的96孔平底板；最后加入100ul2％的4-二甲氨基苯甲醛溶液，混匀，室温避光放置10min，在酶标仪480nm处检测，使用GraphPad prism 5软件计算出IC50。
表3化合物2、8的IDO抑制性测定结果
Figure RE-RE-GDA0001811440530000181
IDO酶抑制剂联合抑制率的测定
Hela细胞铺于96孔板中(2500/孔，200ul/孔)，过夜贴壁后，用培养基稀释INF-γ至终浓度为 50ng/mL，然后以含50ng/mL INF-γ的培养基稀释药物，BL0019和BL0030从120nM往下2倍稀释5个浓度，INCB 024360从60nM往下2倍稀释5个浓度；联合给药:BL0019:BL0030＝1:1,BL00 19:INCB 024360＝2:1,BL0030:INCB 024360＝2:1,起始浓度按照单药浓度开始，2倍稀释，总共6个浓度；同时设置对照：含0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基+细胞的阴性对照和空白对照：只有0.1％DMSO的50ng/mL INF-γ的培养基；吸去96孔板的原培养基，每孔加入200ul的药物组和对照组，每个浓度设置3个复孔，细胞在正常培养条件下孵育48h。48h后吸取140ul/孔的细胞培养上清于96孔圆底板中，加入10ul的6.1N三氯乙酸，混匀，于50℃置放30min；然后以250 0rpm离心10min；吸取100ul上清于新的96孔平底板；最后加入100ul 2％的4-二甲氨基苯甲醛溶液，混匀，室温避光放置10min，在酶标仪480nm处检测，使用Calcusyn软件计算出联合用药的CI值。
表4联合给药的测定结果
实施例编号 Fa＝50％对应的CI
2:8 0.92
2:INCB 024360 0.89
8:INCB 024360 0.80
对被表达IDO介导的T细胞增殖的抑制作用的检测
用白细胞分离法从外周单核细胞中收集人单核细胞，按1×106细胞/孔的密度，将人单核细胞在 96孔培养板上加有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中过夜培养。保留贴壁细胞后，用250ng/ml IL-4、100ng/ml GM-CSF培养7天。用含有50ng/mLINF-γ、50μg/mL LPS细胞因子组合催熟细胞2天，以诱导树突细胞成熟。再用100-200U/mLIL-2、100ng/mL抗CD3抗体和来自正常供体的人同种异体T细胞和不同稀释度的IDO化合物的完全RPMI 1640替换培养基，得到最后浓度在500和1μM之间的IDO抑制剂，培养另外两天。将BrdU加入过夜冲击，用比色细胞增殖ELISA试剂盒测量T细胞增殖。在10μM BrdU标记溶液中，将细胞连续培养18小时，除去标记培养基，加入200μL FixDenat/孔，室温下孵育30分钟，除去FixDenat溶液，用100μL/孔抗BrdU-POD抗体扼合物溶液孵育90分钟，除去抗体扼合物，用200μL/孔洗涤液洗涤细胞3次，加入100 200μL/孔底物溶液，用酶标仪读取培养板数据，在不同时间点记录多个读数以确保数据在线性范围内。将IC50小于约100μM的本发明化合物视为活性化合物。
IDO抑制性的体内检测
建立小鼠结直肠癌CT26移植瘤模型，并分别给予一定浓度的化合物5、化合物161和INCB024360 (阳性药)，评价各化合物对CT26小鼠移植瘤的疗效。将体外培养的CT26细胞接种于裸鼠背部皮下，待肿瘤长出后，随机分为6组，每组7～8只，给予不同药物(除特殊说明外，一日给药2次)，定期称体重、测量肿瘤体积，通过考察各化合物的抑瘤疗效等指标，来评价对于CT26模型的药效。结果显示：化合物8优于化合物2及阳性药，有一定的抑瘤效果。

Claims (5)

1.结构式(I)所示的化合物或可药用盐：
Figure FDA0002881601220000011
其中：
R1选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R3选自取代或未取代的苯基，取代基独立的选自卤素或C1-C8烷基；
A为含或不含杂原子的碳链，其结构为-(CH2)n-，其中n＝0；或-NH(CH2)n-，n＝0，其中NH端与吲哚环相连。
2.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其特征在于：具有如式(II)所示的结构式：
Figure FDA0002881601220000012
其中：
R1选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R3选自取代或未取代的苯基，取代基独立的选自卤素或C1-C8烷基；
n＝0。
3.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其特征在于具有如式(III)所示的结构式：
Figure FDA0002881601220000021
其中：
R1选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2选自C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R3选自取代或未取代的苯基，取代基独立的选自卤素或C1-C8烷基；
n＝0。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备治疗癌症、炎症、心血管疾病、神经***变性疾病、精神性疾病、病毒感染、自身免疫疾病或与色氨酸代谢紊乱有关的其他慢性疾病的药物中的用途。
5.一种包括如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐的药物组合物。
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