CN109125706A - 一种有效改善痤疮及修复皮损的多肽组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于有效改善痤疮及修复皮损的多肽组合物,该组合物包含具有抗菌作用的多肽,再添加抑制炎症反应的多肽和/或促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽。本发明的多肽组合物可以抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌的生长繁殖,抑制炎症反应,防止水肿和红血丝,增加真皮层胶原蛋白的合成,促进真皮表皮连接(DEJ)区结构组织的再生和加固,促进表皮细胞的分化成熟,强效修复痘印痘疤,从而达到有效改善痤疮及修复皮损的目的。
Description
技术领域
本发明属于生物医学的多肽药物技术领域,提供了一种用于有效改善痤疮及修复皮损的多肽组合物。
背景技术
痤疮(acne)是一种常见的发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病,多发于面部及胸背部等皮脂腺丰富的部位,表现为粉刺、丘疹、脓包、结节及囊肿等,可导致永久性瘢痕。常说的青春痘也属于痤疮。
痤疮可由体内外多种因素引起,其发病机制主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关。压力过大、生活作息规律紊乱、内分泌失调等都会导致皮脂分泌增加,特别是***雄激素分泌旺盛,会促进皮脂腺分泌大量油脂,同时影响毛囊皮脂腺导管的角化异常,进而堵塞毛囊皮脂腺,使得皮脂难以排出。大量皮脂无法正常排出,形成粉刺,导致局部封闭,为痤疮丙酸杆菌的生长繁殖提供了良好的条件。痤疮丙酸杆菌是皮肤的正常寄生菌,是一种革兰氏阳性厌氧杆菌,一般情况下对人体无害。当毛囊皮脂腺堵塞后,大量皮脂堆积,同时营造出局部的缺氧环境,痤疮丙酸杆菌得以大量繁殖。它们通过分解饱和脂肪酸,产生大量的游离脂肪酸,进而刺激皮肤发生炎症反应,同时趋化炎症细胞和介质,刺激炎症细胞因子如白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放,诱导并加重炎症反应。炎症反应加重,粉刺会进一步演变成各种炎症性皮损,表现为红色的丘疹、脓包、结节或囊肿。
痤疮丙酸杆菌是引起痤疮的最重要的致病微生物。此外,金黄色葡萄球菌也是造成痤疮感染的重要致病菌。金黄色葡萄球菌同样存在于健康人群的皮肤、毛孔、鼻腔黏膜等部位,属于条件致病菌,造成痤疮感染后导致粉刺、红疹的发生。随着感染的加重,会出现脓包型痤疮,对皮肤造成严重损害。
细菌感染和炎症反应等导致皮肤组织受损,形成痘印。当痤疮导致皮肤损伤严重,深及真皮,引起真皮层胶原蛋白流失,皮肤结构塌陷,或大面积皮层破坏,皮肤不能再生修复,导致面部凹凸不平,就形成了永久性痘疤,严重影响美观,给患者造成极大的心理压力和精神痛苦,严重影响生活质量。
目前,对于痤疮的治疗方法主要有西药治疗、中药治疗、激光治疗等。
西药治疗中常用的药物包括抗雄激素类药物、抗生素、维A酸等。抗雄激素类药物主要通过减少雄激素产生、阻止睾酮与皮脂腺上的雄激素受体结合等,从而抑制皮脂分泌以达到治疗痤疮的目的,如西咪替丁可以抑制肾上腺产生雄激素,在临床上可以用于治疗痤疮,但同时该药物具有很强的抑制胃酸分泌的作用,如长期应用会导致患者厌食,甚至胃酸分泌异常。此外,抗雄激素类药物都无法避免的副作用是会导致分泌失调。抗生素如红霉素、氯霉素、四环素、甲硝唑等通过杀灭痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌以发挥治疗痤疮的作用。但滥用抗生素容易导致细菌耐药,而且在杀灭致病菌的同时,会对皮肤其他的细菌造成影响,有可能破坏皮肤的正常菌群。外用维A酸亦可在一定程度上减少痤疮丙酸杆菌的菌群数量,缓解皮脂腺的堵塞,还具有抗炎作用,因此在临床上也是治疗痤疮的常用药物之一。但维A酸对皮肤的刺激很大,导致皮肤出现干燥、脱屑、红斑、瘙痒、烧灼感等现象,甚至可能出现痤疮加重现象,很多患者往往无法耐受。
临床上中药治疗痤疮主要以清热解毒为主,部分中药对痤疮丙酸杆菌也有一定的抑制作用,但中药治疗痤疮往往疗程较长,而且中药的作用机制还有待阐明,这些都限制了中药的应用。
激光治疗痤疮是使用特定波长的激光,杀灭痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌,同时刺激皮肤产生胶原蛋白,修复痘印,从而达到祛痘祛疤的目的。但激光疗法禁忌症较多,用过四环素、维A酸等光敏感药物的人、面上有炎症者等均不能应用激光治疗痤疮,而且经激光处理后的皮肤比较脆弱,容易感染,因此激光疗法应慎用。
除了药物治疗、激光治疗等方法,市面上还有不少治疗痤疮的化妆品。这些产品大多宣称能在短时间内消炎杀菌,快速祛痘,其实多是添加了激素、化学抑菌剂等化妆品禁用成分,长期使用这些化妆品无异于饮鸩止渴,引起皮肤过敏,导致痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌等产生耐药性,延误最佳治疗时机,使得痤疮的病程越发复杂,最终导致皮肤组织严重受损,脸上出现永久性瘢痕,对患者造成无可挽回的伤害。
综上所述,本领域急需一种可以安全有效、技术效果好,能够弥补现有技术缺陷的护肤产品或医用产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效改善痤疮及修复皮损的多肽组合物。多肽作为人体重要的生理调节物质,具有多种生理活性,而且对人体安全无刺激。通过不同多肽的组合在不同靶点发挥作用,全方面改善痤疮及修复皮损。
为实现上述目的,根据皮肤生理生化特性及痤疮的发病机制,本发明人形成了一套祛痘及淡化痘印痘疤的方案,包含具有抗菌作用的多肽,再添加抑制炎症反应的多肽和/或促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽。
其中,具有抗菌作用的多肽可以是一种或是多种选自以下多肽,包括但不限于肉豆蔻酰六肽-5、肉豆蔻酰六肽-23、四肽-1;
抑制炎症反应的多肽可以是一种或是多种选自以下多肽,包括但不限于棕榈酰三肽-8;
促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽可以是一种或是多种选自以下多肽,包括但不限于六肽-9、七肽-6;
以上各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
本发明所述多肽组合物可以是肉豆蔻酰六肽-5和棕榈酰三肽-8组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%;
本发明所述多肽组合物可以是肉豆蔻酰六肽-5和六肽-9组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%;
本发明所述多肽组合物可以是肉豆蔻酰六肽-5、棕榈酰三肽-8和六肽-9组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
本发明可以添加增强人体免疫力的其他成分,优选β-葡聚糖;添加保湿剂,优选甘油、丁二醇;以上各组分的质量浓度为0.001%-5%(w/w)。
本发明包括增稠剂,优选卡波姆940,质量浓度范围为0.25%-0.5%。
本发明包括防腐剂,优选苯氧乙醇,质量浓度范围为0.2%-0.5%。
本发明包括pH调节剂,所述pH调节剂选自:三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾,优选三乙醇胺;组合物pH值范围为3.0~8.0,优选5.0-7.0。
本发明采用复合型多肽组合物主要是制备皮肤外用的护肤产品或医用产品,可以应用于抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌的生长繁殖,抑制炎症反应,防止水肿和红血丝,增加真皮层胶原蛋白的合成,促进真皮表皮连接(DEJ)区结构组织的再生和加固,促进表皮细胞的分化成熟,强效修复痘印痘疤,从而达到有效改善痤疮及修复皮损的目的。
本发明的多肽组合物可以制成各种剂型,如开发产品剂型主要有乳剂、膏霜、凝胶等。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括:
本发明在临床试验上发现,一些具有抗菌作用的多肽,如肉豆蔻酰六肽-5,可以高效抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌的生长繁殖,缓解炎症,有效预防和改善痤疮,而且抗菌肽可防止细菌产生耐药性,相比于化学抑菌剂更加安全有效。一些抑制神经性炎症反应的多肽,如棕榈酰三肽-8,能有效抑制UVB诱导的促炎因子白细胞介素-8(IL-8)的释放,可以抑制炎症级联反应的前期步骤,有效地预防和减缓由化学刺激引发的炎症及症状,也可以干扰肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成,阻止水肿和红血丝等神经性皮炎症状,预防和改善痘印。一些促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽,如六肽-9,可以增加真皮层胶原蛋白的合成,增加层粘蛋白-V、整粘蛋白的数量,促进真皮表皮连接(DEJ)区结构组织的再生和加固,促进角质细胞分化,角蛋白合成,从而修复伤口,重组完整表皮层。本发明的试验数据显示,这些多肽组合物通过作用于不同皮肤靶点,从而更有效地改善痤疮和修复皮损。
附图说明
图1UVB诱导的不同给药组IL-8释放量
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例和附图对发明作详细的说明,但并不只限于以下的实施例。
实施例1
祛痘啫喱配方
配制方法:
在快速搅拌的情况下,将配方量的卡波姆940缓慢地加入部分去离子水中,充分分散均匀,加热使完全溶解。
将剩余去离子水加热至35℃左右,温水溶解棕榈酰三肽-8,继续加入肉豆蔻酰六肽-5、甘油、丁二醇、β-葡聚糖、苯氧乙醇,搅拌使其完全溶解。
将上述两者混合,搅拌均匀,加入三乙醇胺中和,脱气至产品无气泡。
实施例2
祛痘啫喱配方
配制方法:
在快速搅拌的情况下,将配方量的卡波姆940缓慢地加入部分去离子水中,充分分散均匀,加热使完全溶解。
往剩余去离子水中,加入肉豆蔻酰六肽-5、六肽-9、甘油、丁二醇、β-葡聚糖、苯氧乙醇,搅拌使其完全溶解。
将上述两者混合,搅拌均匀,加入三乙醇胺中和,脱气至产品无气泡。
实施例3
祛痘啫喱处方
配制方法:
在快速搅拌的情况下,将配方量的卡波姆940缓慢地加入部分去离子水中,充分分散均匀,加热使完全溶解。
将剩余去离子水加热至35℃左右,温水溶解棕榈酰三肽-8,继续加入肉豆蔻酰六肽-5、六肽-9、甘油、丁二醇、β-葡聚糖、苯氧乙醇,搅拌使其完全溶解。
将上述两者混合,搅拌均匀,加入三乙醇胺中和,脱气至产品无气泡。
实施例4最小抑菌浓度(MIC)测定试验
4.1材料与仪器
营养肉汤培养基(蛋白胨、牛肉膏、氯化钠、蒸馏水)、稀释液(胰蛋白胨生理盐水溶液TPS:胰蛋白胨、氯化钠)、琼脂、实施例3制备的样品、红霉素、乙醇、超净工作台、高压灭菌器、恒温培养箱、吸管、试管
4.2试验用菌
痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)(ATCC 11827)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538)
4.3检测依据和方法
《消毒技术规范》(***2002年版)第二部分-2.1.8.4,营养肉汤稀释法
4.4操作步骤
痤疮丙酸杆菌经传代复活后,取菌种第3代~第14代的营养琼脂培养基斜面新鲜培养物,用5.0mL吸管吸取3.0mL~5.0mL稀释液加入斜面试管内,反复吹吸,洗下菌苔。随后,用5.0mL吸管将洗液移至另一无菌试管中,用电动混合器混合(振荡)20s,以使细菌悬液均匀。初步制成的菌悬液,先用细菌浓度比浊测定法粗测其含菌浓度,然后以稀释液稀释至所需使用的浓度,现配现用。
将实施例3样品用无菌蒸馏水做对倍系列稀释成不同浓度的受试液,取各稀释度受试液2.5mL加入到含2.5mL双倍浓度营养肉汤的试管中。取0.1mL含菌量约为108CFU/mL菌悬液从低浓度向高浓度依次接种于含不同浓度的实施例3多肽组合物的营养肉汤的试管中,作为试验组样本。以同样方法将菌悬液接种于不含多肽组合物的营养肉汤的试管中,作为阳性对照组样本。取2支含营养肉汤的试管,作为阴性对照组样本。将试验组样本、阳性对照组样本及阴性对照组样本放置于37℃培养箱中,培养48h,观察结果。
试验中应将试验用菌悬液进行活菌培养计数,其作用浓度应为5×105CFU/mL~5×106CFU/mL。
以同样的操作步骤测定多肽组合物作用于金黄色葡萄球菌的MIC值。
4.5测试结果
MIC判定依据:当阳性对照管有细菌生长(混浊),阴性对照管无菌生长(透明),试验用菌悬液的作用浓度为5×105CFU/mL~5×106CFU/mL时,试验组无菌生长的最高稀释度所对应的多肽组合物浓度,为该样品对受试菌的MIC。MIC越小,则抗菌活性越强。
不同浓度的多肽组合物对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌的生长抑制作用分别如下所示:
由结果可知,实施例3的多肽组合物对痤疮丙酸杆菌的MIC为31ppm(1000ppm/32),即31μg/mL,而经相同方法检测得到的红霉素对痤疮丙酸杆菌的MIC为64μg/mL,实施例3的多肽组合物在低浓度下便表现出对痤疮丙酸杆菌良好的生长抑制作用。同理,实施例3的多肽组合物对金黄色葡萄球菌的MIC为31μg/mL,在低浓度下也表现出对金黄色葡萄球菌良好的生长抑制作用。综上可得,实施例3的多肽组合物可以高效地抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌的生长繁殖,而且安全无毒,不易导致细菌产生耐药性,因此有望替代传统抗生素用于痤疮的抗菌治疗。
实施例5抗炎试验
5.1材料与仪器
NCTC细胞(来自正常人类皮肤的角质形成细胞),DMEM培养基,胎牛血清,浓度10-11M的α-MSH,实施例1、实施例3的样品,全自动酶标仪,人白细胞介素-8(IL-8)ELISA(酶联免疫吸附测定)试剂盒
5.2试验方法
NCTC细胞加入DMEM培养基(含5%胎牛血清),置于含5%CO2,湿度为95%,恒温37℃的二氧化碳培养箱中培养,培养48h后更换培养液,待细胞长满培养瓶,取出弃去培养液,加入消化液约3mL,以覆满瓶底为限,约2-3分钟后,当发现细胞质回缩,细胞间隙增大后,加入DMEM培养基终止反应,并制备成单细胞悬液。
NCTC细胞经UVB辐照(230mJ/cm2),在含有α-MSH、实施例1、实施例3的样品以及PBS的培养基中分别培养24h。用PBS(PH7.2-7.4)稀释细胞悬液。通过反复冻融,使细胞破坏并释放出细胞内成份。离心,仔细收集上清备用。
用IL-8ELISA试剂盒,按照说明书的操作步骤,加样、温育、洗涤、加酶、温育、洗涤、显色、终止反应后,用酶标仪在450nm波长下测定各孔光密度值(OD值),通过标准曲线计算样品中IL-8的含量。
5.3测试结果
多肽组合物抑制UVB诱导的IL-8释放的试验结果见下表1及图1:
表1 UVB诱导的不同给药组IL-8释放量
图1UVB诱导的不同给药组IL-8释放量
由图表结果可知,多肽组合物具有类似于α-MSH的功效,能够减少由UVB照射所引起的炎症介质IL-8的释放,从而抑制神经性炎症反应。相对于实施例1的多肽组合物,经过更多作用机制不同的多肽有机组合之后,实施例4中的多肽组合物抑制IL-8释放的效果更优。
实施例6促进胶原蛋白生成的试验
6.1动物试验
健康10周裸鼠,雄性,体重20g左右。
6.2试剂与仪器
皮肤羟脯氨酸测定试剂盒、实施例2及实施例3的多肽组合物、分光光度计。
6.3试验方法
在裸鼠右侧耳背分别涂抹实施例2、实施例3的多肽组合物,每日早晚各一次涂抹,用药1g。左侧不用药作为对照组。在清洁、通风、干燥、室温22±2℃条件下,相同饲料喂养。用药30天后各取5只,处死,取其药物作用部位及对侧相应部位皮肤。
用天平称45mg(湿重)组织放入洁净试管中,加入羟脯氨酸测定试剂盒中水解液1mL,混匀。加盖沸水浴水解20min,每隔10min混匀一次,以便让水解更加充分。取出试管,冷却后往各管加入试剂盒的指示剂1滴,摇匀。再加入试剂盒中甲液1mL调pH,摇匀。然后采用加样器吸取调pH的乙液,逐滴加入各试管中,直至看到各管中的指示剂变成黄绿色。加入蒸馏水至10mL后混匀。取3mL的水解液加入20-30mg活性炭后混匀,3500rpm离心10min,取上清1mL。
取干净试管加入5μg/mL标准应用液1mL作为标准管。往各管中加入试剂1后混匀,静置10min,再加入试剂2,混匀静置5min,加入试剂3,混匀60℃水浴15min,冷却后3500rpm离心10min,取上清于550nm波长下测定吸光度值。
6.4结果测定与分析
羟脯氨酸是胶原蛋白的一种特有氨基酸,常以羟脯氨酸的含量换算胶原蛋白的含量。采用分光光度法测定羟脯氨酸的含量,按胶原蛋白中14%的羟脯氨酸换算小鼠皮肤中的胶原蛋白含量,试验结果如表2所示。
表2多肽组合物对小鼠皮肤中胶原蛋白生成的影响
注:**表示多肽组合物组与空白组相比差异显著,p<0.01。
由表中数据可知,与空白对照组相比,多肽组合物给药组能够显著增加皮肤中胶原蛋白的含量,通过多肽的不同作用机制极大地促进了皮肤中胶原蛋白的生成。
实施例7改善痤疮及修复皮损的试验
7.1试验方法
选择90名身体健康的志愿者,年龄范围25-30岁,这些志愿者面部均患有痤疮,且脸上都至少有一处痘印或痘疤,临床表现为旧的痤疮愈后,局部皮肤受损而在表面留有形状各异,深浅不同的凹陷,有的伴随色素沉着。
将这些志愿者随机分成3组,每天早晚洁脸后,分别使用实施例3多肽组合物的产品、维A酸乳膏、安慰剂,连续使用8周,早晚各涂抹一次,在痤疮患处及痘印痘疤处分别用药。在治疗前后详细记录患者的客观症状和治疗过程中出现的不良反应情况,考察各组产品的祛痘功效及修复皮损、淡化痘印痘疤的效果。
7.2疗效评价指标
按照以下标准来评价产品的祛痘效果:
(1)治愈:痤疮消退且没有留下明显痘印痘疤;
(2)显效:痤疮消退面积大于60%;
(3)有效:痤疮消退面积在30%-60%之间;
(4)无效:痤疮无明显变化或消退面积小于30%。
总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%
7.3试验结果
治疗8周后,比较各组的总有效率情况,安慰剂组总有效率为6.67%,维A酸给药组总有效率为83.33%,实施例3多肽组合物给药组总有效率为80.00%。各组的疗效评价情况见表3。结果表明,相对于安慰剂组,实施例3的多肽组合物能够有效地改善痤疮,具有与维A酸相当的疗效,但维A酸对患者皮肤的刺激性较大,用药期间多数患者出现皮肤红肿、刺痛、烧灼感等不良反应,严重影响患者用药依从性,而多肽组合物对人体安全无刺激,表现出比维A酸更好的用药依从性。因此,实施例4的多肽组合物产品有望替代维A酸用于治疗痤疮。
表3各组志愿者治疗8周后的疗效评价情况
在治疗4周、8周后分别记录各组修复皮损、淡化痘印痘疤的情况,结果如表4所示。从表中结果可知,实施例3多肽组合物给药组比维A酸给药组更明显地修复了皮损,消除色斑,淡化痘印痘疤,令皮肤更光滑、饱满。
此外,随着使用时间的延长,多肽组合物组的产品在使用8周之后,其修复皮损、淡化痘印痘疤的效果明显比使用4周后的效果好,而且活性多肽对人体安全无毒害、温和无刺激,可以长期使用。
综上所述,各不同作用机制的多肽经有机组合,协同发挥抗菌、消炎、修复皮损的作用,相对于现有技术方案具有更好的祛痘、淡化痘印痘疤的综合效果。
表4各组修复皮损、淡化痘印痘疤的情况
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明,但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或是替换,都应视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种有效改善痤疮及修复皮损的多肽组合物,其特征在于,包含:
(1)具有抗菌作用的多肽选自一种或多种以下多肽,包括但不限于肉豆蔻酰六肽-5、肉豆蔻酰六肽-23、四肽-1;
(2)具有抑制炎症反应的多肽、促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽中的一种或两种,所述抑制炎症反应的多肽选自一种或多种以下多肽,包括但不限于棕榈酰三肽-8;所述促进胶原蛋白和角蛋白再生、修复痘印的多肽选自一种或多种以下多肽,包括但不限于六肽-9、七肽-6;
其中以上各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
2.按权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述多肽组合物可以为肉豆蔻酰六肽-5、棕榈酰三肽-8组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
3.按权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述多肽组合物可以为肉豆蔻酰六肽-5、六肽-9组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
4.按权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述多肽组合物可以为肉豆蔻酰六肽-5、棕榈酰三肽-8和六肽-9组合,各多肽成分质量浓度为0.0001%-5%。
5.按权利要求1-4的任一权利要求所述的组合物,其特征在于,可以添加增强人体免疫力的其他成分,优选β-葡聚糖,质量浓度范围为0.001%-5%。
6.按权利要求1-4的任一权利要求所述的组合物,其特征在于,可以添加增稠剂,优选卡波姆940,质量浓度范围为0.25%-0.5%。
7.按权利要求1-4的任一权利要求所述的组合物,其特征在于,可以添加保湿剂,优选甘油、丁二醇,质量浓度范围为0.001%-5%。
8.按权利要求1-4任一权利要求所述的组合物,其特征在于,可以添加防腐剂,优选苯氧乙醇,质量浓度范围为0.2%-0.5%。
9.按权利要求1-4任一权利要求所述的组合物,其特征在于,还包括pH调节剂,选自三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾,优选三乙醇胺;组合物pH值范围为3.0~8.0,优选5.0-7.0。
10.按权利要求1-4任一权利要求所述的组合物,其特征在于,所述组合物剂型包括但不限于乳液、膏霜、凝胶。
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