CN108997412A - 粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 - Google Patents
粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108997412A CN108997412A CN201810794600.8A CN201810794600A CN108997412A CN 108997412 A CN108997412 A CN 108997412A CN 201810794600 A CN201810794600 A CN 201810794600A CN 108997412 A CN108997412 A CN 108997412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mixed liquor
- purification
- phosphatidyl choline
- aqueous solution
- column
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 22
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明公开了一种粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法，其中，所述提纯方法包括：1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，制得烘干物料M1；2)将烘干物料M1加入甲醇混合，制得混合液M2；3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；4)将混合液M3蒸发浓缩，制得油状物M4；5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经薄膜过滤，制得混合液M5；6)将混合液M5蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱。实现了不使用大量各种类型的有机溶剂，将无机类溶液引入，进一步提高其制备安全性，且能较好地保证其提纯的纯度的效果。
Description
技术领域
本发明涉及甘油磷脂酰胆碱的精加工过程，具体地，涉及粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法。
背景技术
甘油磷脂酰胆碱是由磷脂分子上两条脂肪酸链水解后生成的产物，是人体内卵磷脂的分解代谢产物。其在磷脂的合成和代谢中起着极为重要的作用，对于人体认知能力的提高、荷尔蒙水平的维持等均有着极为重要的意义。研究发现，其对于降低高血脂、改善老年人的记忆和认知能力、治疗阿尔兹海默症等均有着一定的效果。
现有技术中一般是通过化学合成、化学水解或是生物酶水解等方式制备甘油磷脂酰胆碱，因而使得其中往往含有一定的杂质，制得的甘油磷脂酰胆碱的纯度也往往较低。对于其提纯的方法也往往是通过加入大量各种有机溶剂来进行洗脱，从而导致有机溶剂的大量引入。
因此，提供一种不使用大量各种类型的有机溶剂，将无机类溶液引入，进一步提高其制备安全性，且能较好地保证其提纯的纯度的粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法是本发明亟需解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的在于提供一种不使用大量各种类型的有机溶剂，将无机类溶液引入，进一步提高其制备安全性，且能较好地保证其提纯的纯度的粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法，其中，所述提纯方法包括：
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，制得烘干物料M1；
2)将烘干物料M1加入甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱。
优选地，步骤1)中，所述碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
优选地，步骤1)中，所述碱的水溶液中碱的浓度为3-5mol/L。
优选地，步骤1)中混合过程为搅拌混合，且搅拌速率为100-300r/min，搅拌时间为10-15min。
优选地，步骤2)中，相对于10g的所述烘干物料M1，所述甲醇的用量为10-20mL。
优选地，步骤5)中，薄膜的滤孔为0.2-0.5μm。
优选地，步骤4)和步骤6)中蒸发浓缩过程为置于薄膜蒸发器中进行蒸发浓缩。
通过上述技术方案，本发明在粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，而后向其中加入甲醇混合，并过三氧化二铝柱洗脱，再进一步蒸发浓缩后加水顺次经阳离子柱和阴离子柱，而后经薄膜过滤再进行蒸发浓缩及干燥，从而使得仅使用甲醇这一有机溶剂，结合碱的水溶液，进而在不大量引入各种有机溶剂的前提下，能较好地提纯粗制甘油磷脂酰胆碱，提高其使用的安全性。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法，其中，所述提纯方法包括：
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，制得烘干物料M1；
2)将烘干物料M1加入甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱。
本发明在粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，而后向其中加入甲醇混合，并过三氧化二铝柱洗脱，再进一步蒸发浓缩后加水顺次经阳离子柱和阴离子柱，而后经薄膜过滤再进行蒸发浓缩及干燥，从而使得仅使用甲醇这一有机溶剂，结合碱的水溶液，进而在不大量引入各种有机溶剂的前提下，能较好地提纯粗制甘油磷脂酰胆碱，提高其使用的安全性。
在本发明的一种优选的实施方式中，步骤1)中，所述碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
进一步优选的实施方式中，步骤1)中，所述碱的水溶液中碱的浓度为3-5mol/L。
一种更为优选的实施方式中，步骤1)中混合过程为搅拌混合，且搅拌速率为100-300r/min，搅拌时间为10-15min。
更为优选的实施方式中，步骤2)中，相对于10g的所述烘干物料M1，所述甲醇的用量为10-20mL。
一种更为优选的实施方式中，步骤5)中，薄膜的滤孔为0.2-0.5μm。
进一步优选的实施方式中，步骤4)和步骤6)中蒸发浓缩过程为置于薄膜蒸发器中进行蒸发浓缩。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。其中，粗制甘油磷脂酰胆碱的纯度为63.6％。
实施例1
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液以100r/min的搅拌速率搅拌混合10min后烘干，制得烘干物料M1；
2)将10g烘干物料M1加入10mL甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经0.3μm的薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱A1。(制得的甘油磷脂酰胆碱A1的纯度为95.2％)
实施例2
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液以300r/min的搅拌速率搅拌混合15min后烘干，制得烘干物料M1；
2)将10g烘干物料M1加入20mL甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经0.3μm的薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱A2。(制得的甘油磷脂酰胆碱A2的纯度为94.8％)
实施例3
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液以200r/min的搅拌速率搅拌混合12min后烘干，制得烘干物料M1；
2)将10g烘干物料M1加入15mL甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经0.3μm的薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5置于薄膜蒸发器中蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱A3。(制得的甘油磷脂酰胆碱A3的纯度为96.5％)
对比例1
按照实施例1的方法进行操作，不同的是，不经过步骤1)，直接将粗制甘油磷脂酰胆碱和甲醇混合，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱D1。(制得的甘油磷脂酰胆碱D1的纯度为76.9％)
对比例2
按照实施例2的方法进行操作，不同的是，不经过阳离子柱和阴离子柱，直接过滤，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱D2。(制得的甘油磷脂酰胆碱D2的纯度为73.1％)
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (7)
1.一种粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法，其特征在于，所述提纯方法包括：
1)向粗制甘油磷脂酰胆碱中加入碱的水溶液混合后烘干，制得烘干物料M1；
2)将烘干物料M1加入甲醇混合，制得混合液M2；
3)将混合液M2过三氧化二铝柱，制得混合液M3；
4)将混合液M3蒸发浓缩，制得油状物M4；
5)将油状物M4加水混合后顺次经阳离子柱和阴离子柱后，经薄膜过滤，制得混合液M5；
6)将混合液M5蒸发浓缩后干燥，得到提纯后的甘油磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其中，步骤1)中，所述碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其中，步骤1)中，所述碱的水溶液中碱的浓度为3-5mol/L。
4.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其中，步骤1)中混合过程为搅拌混合，且搅拌速率为100-300r/min，搅拌时间为10-15min。
5.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其中，步骤2)中，相对于10g的所述烘干物料M1，所述甲醇的用量为10-20mL。
6.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其中，步骤5)中，薄膜的滤孔为0.2-0.5μm。
7.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其中，步骤4)和步骤6)中蒸发浓缩过程为置于薄膜蒸发器中进行蒸发浓缩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810794600.8A CN108997412A (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810794600.8A CN108997412A (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108997412A true CN108997412A (zh) | 2018-12-14 |
Family
ID=64599909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810794600.8A Pending CN108997412A (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108997412A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093410A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-06-15 | 江南大学 | 一种用硅胶柱层析法分离纯化甘油磷酸胆碱的方法 |
| CN102875592A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 天然的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN103172659A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | L-α-甘油磷酰胆碱晶型化合物 |
| CN105017307A (zh) * | 2015-07-22 | 2015-11-04 | 沈阳天峰生物制药有限公司 | 一种制备高纯天然L-α-甘油磷脂酰胆碱的方法 |
| CN106083916A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘磷酸胆碱晶体的制备方法 |
-
2018
- 2018-07-19 CN CN201810794600.8A patent/CN108997412A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093410A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-06-15 | 江南大学 | 一种用硅胶柱层析法分离纯化甘油磷酸胆碱的方法 |
| CN102875592A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 天然的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN103172659A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | L-α-甘油磷酰胆碱晶型化合物 |
| CN105017307A (zh) * | 2015-07-22 | 2015-11-04 | 沈阳天峰生物制药有限公司 | 一种制备高纯天然L-α-甘油磷脂酰胆碱的方法 |
| CN106083916A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘磷酸胆碱晶体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108251491A (zh) | 一种酶促法合成熊去氧胆酸的方法 | |
| CN110003299A (zh) | 一种倍他米松17α-丙酸酯的制备方法 | |
| US2134256A (en) | Process of producing and refining organ extracts | |
| CN108997412A (zh) | 粗制甘油磷脂酰胆碱的提纯方法 | |
| RU96117347A (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| CN111777654B (zh) | 一种***的制备方法 | |
| US2169368A (en) | Oxidizing agent and method of making | |
| CN108997413A (zh) | 甘油磷脂酰胆碱的制备方法 | |
| JPS62123021A (ja) | 過レニウム酸アンモニウムの製造方法 | |
| CN109160870A (zh) | 一种色谱级正庚烷的生产方法 | |
| CN106380022B (zh) | 一种h酸生产废水的处理工艺、装置及专用吸附树脂材料 | |
| Henly | Estimation of corticosteroids | |
| CN108794523A (zh) | 提纯甘油磷脂酰胆碱的方法 | |
| CN109134532A (zh) | 采用大豆粉末磷脂制备甘油磷脂酰胆碱的方法 | |
| WO2013159285A1 (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN106083916A (zh) | 甘磷酸胆碱晶体的制备方法 | |
| CN106138066A (zh) | 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法 | |
| CN108997411A (zh) | 甘油磷脂酰胆碱的纯化方法 | |
| US2389173A (en) | Recovery of glycerol from fermented liquors | |
| RU2196600C2 (ru) | Способ получения гликозида, обладающего кардиотоническим действием | |
| CN103866626B (zh) | 一种***胶施胶剂及其制备方法 | |
| Ling et al. | Restricted access magnetic core-mesoporous shell microspheres with C8-modified interior pore walls for the identification of 20 (S)-protopanaxadiol metabolites in rat plasma using UPLC-Q-TOF-MS/MS | |
| Ramstad | Chemical investigation of Vaccinium myrtillus L | |
| GB285080A (en) | Processes for preparing tetrazoles | |
| CN105687164A (zh) | 一种复方丙酸氯倍他索涂膜剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181214 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |