CN105254721B - 米卡芬净的纯化转盐方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及米卡芬净的纯化转盐方法。所述方法主要为在反相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N‑二异丙基乙胺盐发生离子交换，完成转盐，并且同时去除相关杂质，同时达到纯化效果。该工艺过程稳定可控，操作简单方便，利于工业生产和产品质量控制。

Description

米卡芬净的纯化转盐方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及米卡芬净盐的纯化和转盐方法。
发明背景
米卡芬净钠是棘白菌素类抗菌药，通过抑制真菌细胞壁的合成，来抑制致病真菌生长。临床上用于治疗由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症，呼吸道真菌病，胃肠道真菌病。凭借其强效的抗真菌感染力和用药安全性，该药已经是ICU侵袭性真菌感染治疗的首选药物，具有广阔的市场前景。
米卡芬净钠由日本安斯泰来公司开发，目前已在多地上市销售。其结构式如化合物Ⅰ所示：
Figure BDA0000504355550000011
多种关于米卡芬净钠的制备和纯化方法已经报道公开，例如专利WO9611210、WO2004014879和专利WO2012143293A1。
其中WO9611210为化合物专利，使用特殊方式纯化和离子交换转盐，不适用于工业生产。
专利WO2004014879公开了米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐(其结构式如化合物Ⅱ所示)粗品纯化及转盐方法：米卡芬净DIPEA盐粗品通过γ-氧化铝纯化柱纯化，甲醇洗脱。层析液浓缩后加水溶解，过UBK510L离子交换柱，用甲醇水溶液(甲醇/水＝75/25)洗脱。然后加入氢氧化钠溶液、丙酮和乙酸乙酯析晶，得米卡芬净钠。
Figure BDA0000504355550000021
该工艺通过两步工序：纯化和转盐，得到米卡芬净钠成品。
米卡芬净化合物不稳定、易降解，从产品质量控制角度考虑，工序过长会导致样品质量可控性难度增大，不利于工艺实施；另外从环境友好角度考虑，工序过长会增加溶剂使用量，不利于环境保护。
专利WO2012143293A1公开了一种一步纯化转盐的工艺：米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐粗品水溶液上反相制备柱(HP20SS)，用90％v/v3M NaCl/0.1M NaAc(ph5.5)和10％v/v甲醇混合溶剂冲洗纯化转盐，再用40％甲醇/水冲柱，最后用90％甲醇/水洗脱，得米卡芬净钠制备液。
该工艺通过反相制备体系，一步完成纯化和转盐。但是米卡芬净在制备环境下易发生水解，生成杂质化合物Ⅲ、IV(其结构如下所示)，不利于产品质量控制。并且使用大量氯化钠，对于制备液相***有很强的腐蚀性，不利于工业放大生产。
Figure BDA0000504355550000031
因此，本领域迫切需要开发出一种工艺简单稳定、产品质量可靠的米卡芬净钠制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单稳定、产品质量可靠、适用于工业生产的米卡芬净盐的制备方法。
本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
首先化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐)与制备填料吸附，梯度洗脱杂质的同时通过Na+(K+)与其发生反应，进行离子交换，得到米卡芬净钠(钾)盐，再脱盐，之后用高浓度的有机溶剂洗脱，将纯化和转盐并到一步。
适合于工业生产的反相纯化。
其中，M盐缓冲液由A、B两相组成。
A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液；
B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
优选的，A相浓度控制在0.05mol/L～5mol/L，优选0.1mol/L～1.0mol/L。
优选的，A相pH值控制在4.0～7.0，优选pH值控制在5.0～6.0。
其中，洗脱流动相由C、D两相组成。
C相：水。
D相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
优选的，本发明的纯化方法包括下列步骤：
a.制备柱填料：C18类填料。
b.化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附，体积比：100/0～50/50；
c.流动相A/流动相B：99/1～60/40(体积比)，洗脱量≥3倍柱体积；
d.流动相B/流动相C：70/30～1/99(体积比)，洗脱量≥3倍柱体积；
e.流动相D/流动相C：100/0～70/30(体积比)，把产物洗脱，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
进一步优选的，为了控制米卡芬净在制备柱上的降解，本发明提供了纯化转盐过程中环境温度控制区间，控制温度的方法包括但不限于：控制流动相温度、控制室内环境温度、控制制备柱温度等。
所述温度控制范围在-20～20℃，更优选的，温度范围在0～10℃。
特别优选的，本发明的纯化方法为：
用反相纯化色谱，纯化和转盐同时进行，一步完成纯化和转盐；纯化和转盐过程中，体系温度控制范围在0～10℃；所述缓冲液由A、B两相组成：
A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液；
B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇；
其中A相浓度控制在0.1mol/L～1.0mol/L，A相pH值控制在5.0～6.0。
在此基础上，更进一步的，化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附时体积比为100/0～50/50；流动相A/流动相B体积比为：99/1～60/40，洗脱量≥3倍柱体积；流动相B/流动相C体积比为70/30～1/99，洗脱量≥3倍柱体积；流动相D/流动相C体积比为100/0～70/30，把产物洗脱，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
通过高效液相方法检测本发明纯化转盐方法的样品纯度与杂质含量，结果显示按照本发明的方法，可以高纯度地获得米卡芬净盐，而且，本发明所提供的方法中不使用高腐蚀性原料，不会对工业生产设备产生不良影响，符合工业化生产需要。
此外，令人意外地是，发明人通过控制制备体系温度，有效地减少了降解杂质化合物Ⅲ的生成，保证了产品质量。
附图说明
图1是纯化转盐前样品(化合物Ⅱ)RP-HPLC图谱；
图2是30℃附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱；
图3是0～10℃附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的技术方案及其所取得的技术效果，下面将结合实施例来具体说明本发明的实施方案。但是，本发明并不限于具体实施例。
本发明所述化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐)是通过霉菌发酵、放线菌转化得到FR179642(见下式)，与小分子羧酸修饰而制备得到。
Figure BDA0000504355550000061
本发明所用RP-HPLC检测样品纯度。
其色谱条件如下：
仪器：Agilent1200高效液相色谱
色谱柱：C18柱，5um，4.6×250mm
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
流动相：磷酸二氢钠/高氯酸钠水溶液/乙腈
本发明用炽灼残渣法检测样品转盐完成情况。以制备米卡芬净钠盐为例，理论上转盐完全后，炽灼残渣为5.5％。
实施例1：4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)异恶唑-3-基)苯甲酸-1-苯并***酯的制备
Figure BDA0000504355550000062
向30L玻璃反应釜中加入4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)异恶唑-3-基)苯甲酸-1-苯甲酸0.61kg、DMF5L、THF5L、HOBt0.35kg和EDC.HCl0.61kg，室温反应3～3.5小时。反应结束后，加入20L乙酸乙酯与5L纯化水，过滤、干燥，得到白色目标产物680g。
实施例2：化合物II的制备
Figure BDA0000504355550000071
向30L玻璃反应釜中加入FR1796421.00kg(以无水物计)和DMF10L，搅拌溶解后再加入DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)0.21kg。将反应液降温至0～20℃，加入上步所得中间体①，控制反应温度为0～20℃。
反应结束后，反应液倒入加入100L乙酸乙酯中，白色固体析出，过滤得白色固体，真空干燥后得化合物II1500g。
实施例3：转盐纯化
Figure BDA0000504355550000072
取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
Figure BDA0000504355550000073
Figure BDA0000504355550000081
收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钠，干燥得235g。
所得样品进行RP-HPLC检测，纯度：99.1％，其图谱如图3所示。
所得样品炽灼残渣：5.5％。
实施例4：转盐纯化
Figure BDA0000504355550000082
取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
Figure BDA0000504355550000083
收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钠，干燥得226g。
所得样品进行RP-HPLC检测，纯度：98.3％。
所得样品炽灼残渣：5.6％。
实施例5：转盐纯化
Figure BDA0000504355550000091
取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
Figure BDA0000504355550000092
收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钠，干燥得246g。
所得样品进行RP-HPLC检测，纯度：99.3％。
所得样品炽灼残渣：5.4％。
对比实施例
按照实施例3的纯化方法，区别在于流动相温度控制在30℃左右，所得样品进行RP-HPLC检测，图谱如图2所示。
按本发明提供的一步纯化转盐方法，生产出多批次样品(钠盐)的炽灼残渣均在5.5％附近，与理论值相符，表明样品转盐完全。
通过高效液相检测后，从RP-HPLC图谱结果可以看出，本发明的纯化方法所产生的降解杂质含量大大降低。

Claims (3)

1.一种米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述方法在反相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐发生离子交换，纯化和转盐同时进行；纯化和转盐过程中，体系温度控制范围在0～10℃；完成转盐之后用高浓度有机溶剂洗脱，其中，缓冲液由流动相A、流动相B两相组成，流动相A选自磷酸钠盐、柠檬酸/柠檬酸钠水溶液，流动相A浓度控制在0.1mol/L～1.0mol/L,流动相A pH值控制在4.0～7.0，流动相B选自甲醇、乙腈和/或乙醇；洗脱流动相由流动相C、流动相D两相组成，流动相C为水，流动相D为有机溶剂，具体步骤如下：
a.制备柱填料：C18类填料；
b.米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐的水溶液/有机溶剂上制备柱吸附，体积比：100/0～50/50；
c.流动相A/流动相B：以体积比计为99/1～60/40，洗脱量≥3倍柱体积，洗脱；
d.流动相B/流动相C：以体积比计为70/30～1/99，洗脱量≥3倍柱体积，洗脱；
e.流动相D/流动相C：以体积比计为100/0～70/30，把产物洗脱，所述流动相D选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
2.根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，控制温度的方法包括但不限于：控制流动相温度、控制室内环境温度、控制制备柱温度。
3.根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，流动相A pH控制在5.0～6.0。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104788545B (zh) * 2014-05-29 2019-03-01 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的结晶粉末及其制备方法和用途
CN108250274A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 浙江华谱新创科技有限公司 米卡芬净高效分离纯化方法
CN109956994B (zh) * 2017-12-25 2022-09-30 江苏豪森药业集团有限公司 米卡芬净钠盐的制备方法
CN113087775B (zh) * 2018-05-31 2022-07-08 杭州中美华东制药有限公司 米卡芬净钠新晶型ii及其制备方法
CN114249800A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 深圳市星银医药有限公司 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627688A (zh) * 2012-03-30 2012-08-08 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途
CN103483427A (zh) * 2012-06-09 2014-01-01 浙江海正药业股份有限公司 一种棘白菌素类化合物的纯化方法
CN103533995A (zh) * 2011-04-20 2014-01-22 赛利亚医药公司 提纯米卡芬净的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397543A (zh) * 2010-09-28 2017-02-15 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 用于分离环六肽的方法
CN102952178B (zh) * 2011-08-24 2016-04-27 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种高纯度棘白霉素类化合物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103533995A (zh) * 2011-04-20 2014-01-22 赛利亚医药公司 提纯米卡芬净的方法
CN102627688A (zh) * 2012-03-30 2012-08-08 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途
CN103483427A (zh) * 2012-06-09 2014-01-01 浙江海正药业股份有限公司 一种棘白菌素类化合物的纯化方法

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