CN108947895A - 一种高抗癌活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式1化合物以及其合成与使用方法。优选化合物为c－Met蛋白质激酶的有效抑制剂，且可用于治疗异常细胞生长病症，例如癌症。

Description

一种高抗癌活性的化合物
技术领域
本发明一般性涉及新的化学化合物与方法。更具体的说，本发明提供了具有蛋白质酪氨酸激酶活性的氨基杂芳基化合物，及合成与使用这样的化合物的方法。优选化合物为可用于治疗异常细胞生长(例如癌症)的c-Met抑制剂。
背景技术
肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)已在许多人类癌症中被证实涉及肿瘤生成、伴有增强的细胞能动性与侵入的肿瘤进展、以及转移(参阅，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.&Salgia，R.(2003b).Cancer Metastasis Rev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.&Salgia，R.(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各种人类癌症中(包括小细胞肺癌(SCLC))通过过度表达或突变而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.&Salgia，R.(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
c-MET为受体酪氨酸激酶，它被Met原癌基因编码，并转导肝细胞生长因子(HGF)的生物学作用，该因子亦被称为分散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-MET与HGF在许多组织中表达，尽管其表达通常主要是分别被局限于上皮与间叶来源的细胞中。c-MET与HGF是正常哺乳动物发育所需要，且已被证实在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成上是重要的。除了其对于上皮细胞的作用以外，HGF/SF已被报告是一种血管形成因子，且在内皮细胞上的c-MET发出信号可诱发血管生成所必须的许多细胞应答(增生、活动、侵入)。
已证实c-MET受体被表达于许多人类癌症中。c-MET及其配体HGF亦已被证实是以高水平共表达于多种人类癌症(特别是肉瘤)中。但是，由于此受体与配体经常通过不同细胞类型表达，故c-MET发出信号最常通过肿瘤-基质(肿瘤-宿主)交互作用调节。再者，c-MET基因放大作用、突变及重排已被发现于人类癌症的亚族中。活化c-MET激酶的种系突变型的族群，易患多重肾脏肿瘤，以及在其它组织中的肿瘤。许多研究已使得c-MET及/或HGF/SF的表达与不同癌症类型的疾病进展状态产生关联(包括肺脏、结肠、***、***、肝脏、胰脏、脑部、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨癌)。再者，c-MET或HGF的过度表达已被证实与不良预后及在许多主要人类癌症中的疾病演变有关联，包括肺脏、肝脏、胃及***。c-MET亦已直接牵涉癌症，而无成功治疗方案，例如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌。
发明内容
本发明提供一种式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，Y为N或CR7；
R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；
R4选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-CN、-NO2、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R4中的各个氢原子选择性地被一或多个R6基团取代；
R5为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN；
R6独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN，且相邻原子上的R6基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；
R7为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基。
在该具体实施方案的另一个特定方面，R5为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N且R5为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，R4为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷或苯基。
在该具体实施方案的另一个特定方面，R1为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，R3为氢。
另一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含任何本发明的化合物，及药学上可接受的载体。
本发明的优选化合物，包括具有如通过IC50、Ki或抑制百分比(％I)的任一个或多个所定义的c-MET抑制活性者。本领域技术人员可容易地通过进行适当检测，测定一种化合物是否具有此种活性，且此种检测的说明示于本文实施例部分中。在一具体实施方案中，最优选化合物系具有c-MET Ki低于5μM，或低于2μM，或低于1μM，或低于500nM或低于200nM或低于100nM。在另一项具体实施例中，最优选化合物具有在1μM下的c-MET抑制为至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。测量c-MET/HGFR活性的方法描述于本文实施例中。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种在哺乳动物包括人类中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本发明的药物组合物。
在任何本文中所述本发明方法的一项特定的具体实施方案中，异常细胞生长为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、***癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌***的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。于该方法的另一项具体实施例中，该异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了在哺乳动物包括人类中治疗HGFR所介导的疾病的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本发明的药物组合物。
定义：
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。
烷基是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。低级烷基特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的五-或六-元杂脂环基环。
环烷基是指3至8元全碳单环状环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元经稠合的双环状环，或多环状稠合环(经稠合环***是指在此***中的每一个环系与此***中的各其它环共有一个相邻碳原子对)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但这样的环均不具有完整的共轭π-电子***。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。环烷基的说明性实例衍生自(但不限于)下列：
烯基是指如本文中定义的烷基，包含至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
炔基是指如本文中定义的烷基，包含至少两个碳原子及至少一个碳-碳参键。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
芳基是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共轭π-电子***。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
杂芳基是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N、O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共轭π-电子***。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、环烷基、卤代基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
杂脂环基或杂环是指单环状或稠合环，具有3至12个环原子在环中，其中一或两个环原子是选自N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环亦可具有一或多个双键。但是，这样的环并未具有完整共轭π-电子***。
杂环基团选择性地被一或两个取代基取代，取代基独立选自卤代基、低级烷基、被羧基取代的低级烷基、酯羟基或单或二烷氨基。
羟基是指-OH基团。
烷氧基是指-O-(烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
卤代烷氧基是指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
卤代基是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
氰基是指-C≡N基团。
硝基是指-NO2基团。
卤代烷基是指烷基，优选为低级烷基，它是被一或多个相同或不同卤代基原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
羟烷基是指烷基，优选为低级烷基，它是被一、二或三个羟基取代；例如羟甲基、1或2-羟乙基、1，2-，1，3-或2，3-二羟基丙基等。
芳烷基是指烷基，优选为低级烷基，它是被如上文定义的芳基取代；例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
杂芳烷基是指烷基，优选为低级烷基，它是被杂芳基取代；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
单烷氨基是指基团-NHR，其中R为烷基或未被取代的环烷基；例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己氨基等。
二烷氨基是指基团-NRR，其中各R独立地为烷基或未被取代的环烷基；二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)-乙氨基、环己基甲氨基、环戊基甲氨基等。
药物组合物是指一种或多种本文中所述的化合物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物，与其它化学成份例如生理学上/药学上可接受的载体与赋形剂的混合物。药物组合物的目的是帮助化合物对生物体的给药。
于本文中使用的生理学上/药学上可接受的载体是指载体或稀释剂不会对生物体造成显著刺激，且不会消除所施用化合物的生物学活性与性质。
药学上可接受的赋形剂是指被加入药物组合物中以进一步帮助化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类与淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
药学上可接受的盐一词是指能保持母体化合物的生物有效性与性质的盐。此种盐包括：
(1)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱，与无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及过氯酸等，或与有机酸类，例如醋酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等的反应而获得；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子，无论是被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等配位时所形成的盐。
与现有技术相比，本发明提供的化合物具有很高的抗癌活性。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
本发明式Ⅰ化合物的一般合成流程为：
其中，Y、R1-R5的定义同权利要求1。
化合物A(1.0摩尔当量)与无水四氢呋喃(0.14M)的冰***液内，在氮气气氛下，慢慢地添加氢化钠(1.0摩尔当量)。于搅拌30分钟后，通过添液漏斗，在快速逐滴速率下，添加四氢呋喃(0.56M)中的化合物B(1.0摩尔当量)。一旦添加完成后，移除冰浴，并使反应物于氮气下回流，及通过逆相HPLC监测。反应完毕后，反应物冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，并以盐水洗涤。分取有机层，无水硫酸镁脱水干燥，减压浓缩得粗产物。将粗产物使用硅胶柱层析纯化得式Ⅰ化合物。
实施例1
3-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-苯基吡啶-2-胺制备
以化合物(4-甲氧基-3,5-二甲基哌啶-2-基)甲醇与3-溴-5-苯基吡啶-2-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物1，MS：336.163[M+H+],c-Met Ki:5.12nM
实施例2
5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-胺制备
以化合物(4-甲氧基-3,5-二甲基哌啶-2-基)甲醇与3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶-2-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物2，MS：354.154[M+H+],c-Met Ki:3.72nM
实施例3
5-(4-氟苯基)-3-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-胺制备
以化合物(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇与3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶-2-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物3，MS：326.123[M+H+],c-Met Ki:4.55nM
实施例4
3-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5-对甲苯基吡啶-2-胺制备
以化合物(4-甲氧基-3,5-二甲基哌啶-2-基)甲醇与3-溴-6-甲基-5-对甲苯基吡啶-2-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物4，MS：368.180[M+H+],c-Met Ki:7.35nM
实施例5
5-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺
以化合物(4-甲氧基-3,5-二甲基哌啶-2-基)甲醇与5-溴-2-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物5，MS：351.174[M+H+],c-Met Ki:7.79nM
实施例6
5-((3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺制备
以化合物(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇与5-溴-2-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物6，MS：419.162,c-Met Ki:6.32nM
实施例7
3-((3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺制备
以化合物(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇与3-溴-6-甲基-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺为起始原料，按照一般合成流程制备化合物7，MS：4120.157,c-Met Ki:4.72nM
生物学实施例
应明了的是，在任何特定系列化合物中，生物学活性的范围将被发现。在其目前优选方面，本发明涉及能够调节、调节及/或抑制蛋白质激酶活性的新化合物。可采用下述检测以选择展现最适宜程度的所要活性的化合物。
检测方法
下述活体外检测可用以测定本发明的不同化合物对于一种或多种PK的活性与作用的程度。类似检测可使用本领域已知的技术，沿着关于任何PK的相同路线设计。提供文献参考数据(Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett.1991Nov 4；292：69-72)。
一般方法系如下述：将化合物与激酶检测试剂引进试验孔中。检测通过添加激酶而引发。酶抑制剂会降低所测量的酶活性。
在连续偶合分光光度测定检测中，ADP通过激酶的时间依赖性生产，通过分析NADH的消耗速率而测得，其方式是测量340毫微米下的吸光率降低。当PK产生ADP时，其通过与丙酮酸磷酸烯醇酯及丙酮酸激酶反应，被再转化成ATP。丙酮酸酯亦在此反应中产生。丙酮酸酯接着通过与乳酸脱氢酶反应而被转化成乳酸酯，其同时使NADH转化成NAD。NADH在340毫微米下具有可测量吸光率，然而NAD则否。
关于对特定PK进行连续偶合分光光度测定实验的目前优选方法，提供于下文。但是，此方法的修改以测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，是本领域技术人员的知识范围内已知的。
HGFR连续偶合分光光度测定检测
此项检测是分析HGFR对于Met-2底物肽的酪氨酸激酶活性，该肽为一种衍生自HGFR活化作用圈环的肽。
物料与试剂：
1.得自Upstate的HGFR酶(Met，活性)目录#14-526
2.Met-2肽(HGFR活化作用圈环)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW＝1960)。溶解于200mMHEPES，pH7.5中，在10mM储备液下。
3.1MPEP(丙酮酸磷酰基-烯醇酯)在200mM HEPES，pH7.5中
4.100mMNADH(B-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)在200mM HEPES，pH7.5中
5.4M MgCl2(氯化镁)在ddH2O中
6.1M DTT(二硫基苏糖醇)在200mM HEPES，pH7.5中
7.15单位/毫升LDH(乳酸脱氢酶)
8.15单位/毫升PK(丙酮酸激酶)
9.5M NaCl，已溶于ddH2O中
10.Tween-20(蛋白质级)10％溶液
11.1M HEPES缓冲剂：(N-[2-氢乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])钠盐。溶解于ddH2O中，调整pH至7.5，使体积达1升。在0.1微米下过滤。
12.HPLC级水；Burdick与Jackson#365-4，1×4升(或当量)
13.100％DMSO(Sigma)
14.Costar#3880-黑色透明平底半面积板，供Ki测定与％抑制
15.Costar#3359-96孔聚丙烯板，圆形底部，供连续稀释
16.Costar#3635-UV-板，透明平底板，供％抑制
17.Beckman DU-650w/微细胞保持器
18.Beckman 4-位置微细胞比色杯
方法：
制备稀缓冲液(DB)供酶用(提供30毫升制剂)
1.DB最后浓度为2mM DTT，25mM NaCl2，5mM MgCl2，0.01％ Tween-20及50mMHEPES缓冲剂，pH7.5。
2.通过添加1.5毫升1M HEPES至28.1毫升ddH2O中，构成50mMHEPES。添加其余试剂。于50毫升圆锥形小玻瓶中，添加60微升1MDTT，150微升5M NaCl2，150微升1M MgCl2及30微升10％Tween-20，得到总体积30毫升。
3.涡动5-10秒。
4.取出DB液份，在1毫升/管件下，并将管件标识为″DB HGFR″
5.注意：这可预先制备与储存。
6.将未使用的液份在微离心管中，于-20℃冷冻库中冷冻。
制备化合物
1.对化合物稀释板，添加4微升10mM储备液至板的直行1中，并以100％DMSO使体积达100微升。
2.设立精密(Precision)2000稀释法。最后浓度为200μM化合物在50％DMSO，100mMHEPES中(1∶2连续稀释)。
制备偶合酶缓冲剂：
1.于检测中的最后浓度：
2.关于10毫升反应缓冲剂，系将10微升1M PEP，33微升100mM NADH，50微升4MMgCl2，20微升1M DTT，6微升500mM ATP及500微升10mM Met-2肽添加至100mM HEPES缓冲剂pH7.5中，并涡动/混合。
3.添加偶合酶、LDH及PK至反应混合物中。通过温和倒置进行混合。
操作样品
1.分光光度计设定：
2.添加85微升CE反应混合物至检测板的各孔中。
3.添加5微升经稀释化合物至检测板的孔中。
4.添加5微升供阴性对照组用的50％DMSO至检测板的最后直行中。
5.以多通道移液器或轨道振荡器混合。
6.在37℃下预培养10分钟。
7.添加10微升500nM HGFR至检测板的各孔中；最后HGFR浓度为50nM，在总最后体积为100微升中。
8.在λ＝340毫微米与37℃下，测量活性10分钟。
下述活体外检测可用以测定本发明不同化合物对于一种或多种PK的活性与作用的程度。类似检测可使用本领域已知的技术，沿着关于任何PK的相同路线设计。
数种本文中所述的检测是在ELISA(酶联免疫吸附三明治检测)格式中进行(Voller等人，1980，″酶联免疫吸附检测″，临床免疫学手册，第2版，Rose与Friedman，Am.Soc.Of Microbiology，Washington，D.C.，第359-371页)。一般方法如下述：将化合物引进能表达试验激酶的细胞中，无论是以自然方式或以重组方式，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配位体。使细胞溶解，并将溶胞产物转移至ELISA板的孔中，该板预先涂覆会辨识酶磷酰化反应底物的专一抗体。将细胞溶胞产物的非底物成份洗离，而在底物上磷酰化作用的量是以专一性地辨识磷酸酪氨酸的抗体检测，与未和待测化合物接触的对照细胞比较。
对于特定PK进行ELISA实验的目前优选方法，提供了于下文。但是，这样的方法的修改，以测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，是在本领域技术人员的知识范围内已知的。
于本文中所述的其它检测系测量应答试验激酶的活化作用所制成DNA的量，其为增生应答的一般测量方式。关于此项检测的一般方法如下述：将化合物引进能表达试验激酶的细胞中，无论是以自然方式或以重组方式，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配位体。于培养至少过夜后，添加DNA标识试剂，例如5-溴脱氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。经标识DNA的量系以无论是抗-BrdU抗体，或通过测量放射活性检测，并与未和待测化合物接触的对照细胞比较。
MET转磷酰化作用检测
此项检测系用以测量对于聚(谷氨酸∶酪氨酸4∶1)底物的磷酸酪氨酸含量，作为确认底物的met转磷酰化作用的催动剂/拮抗剂的一种方式。
物料与试剂：
1.Corning96-孔ELISA板，Corning目录#25805-96。
2.聚(glu-tyr)，4∶1，Sigma目录编号；P0275。
3.PBS，Gibco目录#450-1300EB
4.50mM HEPES
5.阻断缓冲剂：使25克牛血清白蛋白，Sigma目录编号A-7888，溶解于500毫升PBS中，经过4微米滤器过滤。
6.含有Met激酶功能部位的经纯化GST融合蛋白质，SUGEN公司
7.TBST缓冲剂。
8.10％含水(MilliQue H2O)DMSO。
9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸盐，Sigma目录编号A-5394。
10.2X激酶稀缓冲液：对100毫升，将10毫升1M HEPES在pH7.5下，与0.4毫升5％BSA/PBS、0.2毫升0.1M原钒酸钠及1毫升5M氯化钠在88.4毫升dH2O中混合。
11.4X ATP反应混合物：对10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰与0.02毫升0.1MATP在9.56毫升dH2O中混合。
12.4X阴性对照组混合物：对10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰在9.6毫升dH2O中混合。
13.NUNC 96-孔V型底部聚丙烯板，应用科学公司目录#S-72092
14.500mM EDTA。
15.抗体稀缓冲液：对100毫升，将10毫升5％BSA/PBS、在PBS中的0.5毫升5％Carnation速溶奶粉并在88.4毫升TBST中的0.1毫升0.1M原钒酸钠混合。
16.兔子多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，SUGEN公司
17.山羊抗兔子辣根过氧化酶共轭抗体，Biosource公司
18.ABTS溶液：对1升，将19.21克柠檬酸、35.49克Na2HPO4及500毫克ABTS，与足量dH2O混合，以造成1升。
19.ABTS/H2O2：在使用之前五分钟，将15毫升ABST溶液与2微升H2O2混合。
20.0.2M HCl
方法：
1.以在100微升PBS中的2微克聚(Glu-Tyr)涂覆ELISA板，于4℃下保持过夜。
2.以150微升5％BSA/PBS，将板阻断60分钟。
3.以PBS洗涤板两次，然后以50mM Hepes缓冲剂pH7.4洗涤一次。
4.添加50微升经稀释的激酶至所有孔(经纯化的激酶以激酶稀缓冲液稀释。最后浓度应为10毫微克/孔)。
5.添加25微升待测化合物(在4％DMSO中)或供对照组用的单独DMSO(4％，在dH2O中)至板。
6.将激酶/化合物混合物培养15分钟。
7.添加25微升40mM MnCl2至阴性对照孔。
8.添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其它孔(惟阴性对照组除外)。培养5分钟。
9.添加25微升500mM EDTA以终止反应。
10.以TBST洗涤板3x。
11.添加以1∶10,000稀释于抗体稀缓冲液中的100微升兔子多克隆抗-Ptyr至各孔。在室温下培养一小时，并振荡。
12.以TBST洗涤板3x。
13.将Biosource HRP共轭抗-兔子抗体以1∶6,000稀释于抗体稀缓冲液中。每孔添加100微升，并在室温下培养一小时，且振荡。
14.以PBS洗涤板1X。
15.添加100微升ABTS/H2O2溶液至各孔中。
16.若必要，则每孔添加100微升0.2M HCl，终止反应的发展。
17.在具有试验滤光镜在410nM下与参考滤光镜在630nM下的Dynatech MR7000ELISA读取器上读取板。
BrdU掺入检测
下述检测使用经设计以表达所选择受体的细胞，然后评估令人感兴趣的化合物对于配位体所引致DNA合成活性的作用，其方式是测定BrdU掺入DNA中。
下述物料、试剂及方法对各下述BrdU掺入检测是一般性的。标示出了在特定检测中的变异。
一般物料与试剂：
1.适当配位体。
2.经适当工程化的细胞。
3.BrdU标识试剂：10mM，在PBS中，pH7.4(Roche分子生物化学品，Indianapolis，IN)。
4.FixDenat：固定溶液(Roche分子生物化学品，Indiana polis，IN)。
5.抗-BrdU-POD：与过氧化酶共轭的小鼠单克隆抗体(Chemicon，Temecula，CA)。
6.TMB底物溶液：四甲基联苯胺(TMB，立即可用，Roche分子生物化学品，Indianapolis，IN)。
7.PBS洗涤溶液：1XPBS，pH7.4。
8.牛白蛋白(BSA)，部份V粉末(Sigma化学公司，USA)。
一般方法：
1.细胞系于8000个细胞/孔下，在10％CS，2mM Gln在DMEM中，接种于96孔板中。细胞系于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在不含血清的培养基(0％CS而具有0.1％BSA的DMEM)中经血清消耗24小时。
3.于第3天，将适当配位体与待测化合物同时添加至细胞中。阴性对照孔接受不含血清而仅具有0.1％BSA的DMEM；正对照组细胞接受配位体，但无待测化合物。待测化合物是在不含血清而具有配位体的DMEM中制备于96孔板中，并连续性地稀释，提供7种试验浓度。
4.配位体活化18小时后，添加经稀释的BrdU标识试剂(1∶100，在DMEM中，0.1％BSA)，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1.5小时。
5.与标识试剂一起培养后，通过倾析移除培养基，并使已倒置的板在纸巾上放液。添加FixDenat溶液(50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养45分钟。
6.通过倾析移除FixDenat溶液，并将已倒置的板，于纸巾上放液。添加牛乳(5％脱水奶粉在PBS中，200微升/孔)作为阻断溶液，并将板在室温下，于板振荡器上培养30分钟。
7.通过倾析移除阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶200稀释于PBS，1％BSA中，50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.通过倾析移除抗体共轭物，并以PBS冲洗孔5次，及通过倒置与放液于纸巾上使板干燥。
9.添加TMB底物溶液(100微升/孔)，并在室温下，于板振荡器上培养20分钟，直到颜色发展足供光度计检测为止。
10.样品的吸光率是在410毫微米下(于″双波长″模式中，具有在490毫微米下读取的滤光镜，作为参考波长)于Dynatech ELISA板读取器上测量。
HGF-引致的BrdU并入检测
物料与试剂：
1.重组人类HGF(目录编号249-HG，R&D***公司，USA)。
2.BxPC-3细胞(ATCC CRL-1687)。
其余物料与试剂均如上述。
方法：
1.将细胞于9000个细胞/孔下，在RPMI10％FBS中，接种于96孔板中。细胞系于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在100微升不含血清的培养基(RPMI，具有0.1％BSA)中血清消耗24小时。
3.于第3天，含有配位体(于1微克/毫升下，在具有0.1％BSA的RPMI中制成；最后HGF浓度为200毫微克/毫升)与待测化合物的25微升量添加至细胞中。阴性对照孔接受25微升不含血清而仅具有0.1％BSA的RPMI；正对照组细胞接受配位体(HGF)但无待测化合物。待测化合物是在5倍其最后浓度下，在不含血清而具有配位体的RPMI中，于96孔板中制成，并连续性地稀释，以获得7种试验浓度。典型地，待测化合物的最高最后浓度为100μM，且使用1∶3稀释液(意即，最后待测化合物浓度范围为0.137-100μM)。
4.于配位体活化18小时后，将12.5微升经稀释的BrdU标识试剂(1∶100在RPMI，0.1％BSA中)添加至各孔中，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1小时。
5.与一般方法相同。
6.与一般方法相同。
7.通过倾析移除阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶100稀释于PBS，1％BSA中)(100微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.与一般方法相同。
9.与一般方法相同。
10.与一般方法相同。
细胞HGFR自磷酰化作用检测
将A549细胞(ATCC)使用于此项检测中。细胞于生长培养基(RPMI+10％FBS)中，接种至96孔板中，并在37℃下培养过夜，以供吸附。使细胞曝露至饥饿培养基(RPMI+0.05％BSA)。将抑制剂的稀释液添加至板，并在37℃下培养1小时。然后，通过添加40毫微克/毫升HGF，使细胞刺激15分钟。将细胞以HBSS中的1mM Na3VO4洗涤一次，然后溶解。将溶胞产物以HBSS中的1mM Na3VO4稀释，并转移至96孔山羊抗-兔子涂覆板(Pierce)，该板预先涂覆抗-HGFR抗体(Zymed实验室)。将板于4℃下培养过夜，并以PBS中的1％Tween 20洗涤七次。将HRP-PY20(Santa Cruz)稀释，并添加至板，历经30分钟培养。然后，将板再一次洗涤，并添加TMB过氧化酶底物(Kirkegaard&Perry)，且培养10分钟。接着，通过添加0.09N H2SO4，使反应停止。将板在OD-450毫微米下，使用分光光度计测量。IC50值通过曲线吻合，使用四参数分析计算。
本发明化合物针对HGFR抑制活性进行测量；数据示于各实施例中。Ki数据使用HGFR连续偶合分光光度测定检测获得，而IC50数据使用细胞HGFR自磷酰化作用检测获得，此两者均描述于上文。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物，
其中，Y为N或CR7；
R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；
R4选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-CN、-NO2、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R4中的各个氢原子选择性地被一或多个R6基团取代；
R5为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN；
R6独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN，且相邻原子上的R6基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；
R7为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R5为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Y为N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Y为N，且R5为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R4为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷或苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为氢。
8.一种如权利要求1-7中任一项所述的化合物、盐、水合物或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物是在哺乳动物中治疗异常细胞生长。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，其中异常细胞生长为癌症。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物、盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
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