CN108863958A - 一种4,7-二氮杂螺[2．5]辛烷衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4,7-二氮杂螺[2．5]辛烷衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物的制备方法，以1‑氨基环丙烷羧酸为起始原料制得，操作步骤简单，工艺条件稳定，可控性好，产物收率高(式Ⅱ至Ⅰ化合物四步反应收率达70％)，环境友好等优势，适合大规模生产。

Description

一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物的制备方法。
背景技术
4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷作为医药中间体已广泛应用于各类新型化合物的合成。如WO2009151069A1的国际公开文本中用于制备具有抗肿瘤活性的MDM2-p53抑制剂；在WO2010114957A1的国际公开文本中用于制备治疗脊髓性肌萎缩的药物，其中如下的优势化合物(Risdiplam)目前处于三期临床阶段:
现有的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物的制备路线如:
路线一：中国发明专利公开文本CN106749233A中，由苯甲胺和溴乙酸乙酯为原料制得2-(苄氨基)乙酸乙醋，再与1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷甲酸反应生成2-(N-苄基-1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯，再经成环后还原制得7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷；
该路线的四步反应收率不足10％，难以满足大规模生产的需求。
路线二：中国发明专利公开文本CN105111155A中，由丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷为起始原料，经五步反应制得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，再经成环后还原制得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯；
该路线经八步反应制得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，总收率10～20％，且需用到叠氮磷酸二苯酯、N,N-二异丙基乙胺等对人体或环境易造成危害的试剂。
发明内容
本发明为了解决上述问题，提供了一种具有新成环思路的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物的制备路线。
一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，其由如下路线制得:
优选的，式Ⅱ化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:0.5～1.5，更优选为1:0.75；乙醇用量为式Ⅱ化合物的5～20倍量体积，更优选为10倍量体积；
优选的，碱性试剂1选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾，更优选为碳酸氢钠；式Ⅲ化合物与碱性试剂1和氯乙酰氯的摩尔比为1:2.0～4.0:0.8～1.5，更优选的，为1:3.0:1.2；
优选的，式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应溶剂选自四氢呋喃、水、1-4二氧六环或二氯甲烷中的一种或多种，更优选的选自四氢呋喃或水的一种或多种；
优选的，碱性试剂2选自碳酸钾或碳酸钠，更优选为碳酸钾；式Ⅳ化合物与碱性试剂2和苯甲胺的摩尔比为1:0.8～1.5:1.0～3.0，更优选为式1:1.0:2.0；
优选的，式Ⅳ至式Ⅴ化合物的反应溶剂选自水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种，更优选为水；
优选的，式Ⅴ化合物与三氟化硼***和硼氢化钠的摩尔比为1:4.0～6.0:5.0～8.0，更优选为1:5.0:7.0；
另一方面，本发明提供一种式Ⅷ化合物的制备方法，其由前述制备方法制得的式Ⅰ化合物经如下路线制得:
优选的，碱性试剂3选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺，更优选为碳酸氢钠；式Ⅰ化合物与碱性试剂3和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.0～5.0:0.9～1.2，更优选为1:3.0:1.0；式Ⅵ化合物与草酸二水合物的摩尔比为1:0.45～0.55，更优选为1:0.5；碱性试剂4选自氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠；式Ⅶ化合物与碱性试剂4的摩尔比为1:1.0～1.5，更优选为1:1.2；
优选的，式Ⅰ至式Ⅵ化合物的反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水中的一种或多种，更优选的选自四氢呋喃或水中的一种或多种；式Ⅵ至式Ⅶ化合物的反应溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或多种，更优选为甲醇；式Ⅶ至式Ⅷ化合物的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或水中的一种或多种，更优选的选自二氯甲烷或水中的一种或多种。
本发明与现有的制备路线相比，采用了新的成环方法，具有操作步骤简单，工艺条件稳定，可控性好，产物收率高(式Ⅱ至Ⅰ化合物四步反应收率达70％)，环境友好等优势，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
式Ⅲ化合物的制备
室温下将式Ⅱ化合物(500.0g,4.95mol)加入到乙醇(5L)中，0℃下滴加氯化亚砜(441g，3.72mol)，滴毕，反应液升温至回流，搅拌2h，反应液冷却至室温，浓缩，用四氢呋喃(1.0L×3)洗涤3次，得式Ⅲ化合物819.8g，收率100％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):9.12(br，1H),4.13～4.19(m,2H)，1.48～1.51(m,2H)，1.35～1.38(m,2H)，1.18～1.22(t,3H)。
式Ⅳ化合物的制备
将碳酸氢钠(1248g,14.9mol)悬浮于水(1L)中制成悬浮液加入到式Ⅲ化合物(819.8g,4.95mol)中，搅拌后加入到四氢呋喃(2.5L)中，降温至0～10℃，滴加氯乙酰氯(670.9g，5.94mol)，滴毕，反应液自然升至室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2.0L×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩烘干得白色固体882.0g，即式Ⅳ化合物，收率86.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.06(br，1H),4.14～4.19(q,2H),4.07(s,2H),1.61～1.64(m,2H),1.21～1.27(m,5H)。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物(882.0g,4.29mol)悬浮于冰水(3.6L)中，加入苯甲胺(919.1g，8.58mol)。10℃左右搅拌15min，加热至50℃反应1h，加入碳酸钾(592.8g，4.29mol)，反应液升温至80℃继续搅拌6h，冷浴将反应液冷却至0～5℃，析出大量固体，过滤烘干得类白色沙状固体791.0g，即式Ⅴ化合物，收率80.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.42(br,1H),7.26～7.38(m,5H),4.54(s,2H),3.91(s,2H),1.26～1.29(m,2H),0.98～1.02(m,2H)。
式Ⅰ化合物的制备
将式Ⅴ化合物(791.0g，3.44mol)悬浮于四氢呋喃(2.4L)中，加入硼氢化钠(883.7g，23.36mol)，冷浴降温至0℃，滴加三氟化硼***(2540g，17.86mol)，滴毕，加热回流反应17h，反应液冷却至0～10℃，将6N盐酸水溶液(5.8L)滴加进反应体系，控温30℃，滴毕，将反应液冷却至5℃左右，用质量分数50％的NaOH水溶液调节pH到9，二氯甲烷(3.0L×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得棕色油状物700.0g，即式Ⅰ化合物，收率100％。
LCMS:CALd MS:202.3MS:[M-37+H]+＝203.3。
式Ⅵ化合物的制备
将式Ⅰ化合物(695.0g，3.44mol)溶于四氢呋喃(3L)中，将碳酸氢钠(866.9g，10.32mol)悬浮于水(3L)中加入反应体系，再加入二碳酸二叔丁酯(749.8g,3.44mol)，室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2L)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2L)洗涤，干燥，得棕红色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1～50/1)得淡黄色油状物800.0g，即式Ⅵ化合物，收率77％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.26～7.33(m,5H),3.59(m,2H),3.49(s,2H),2.49(m,2H),2.22(m,2H),1.48(s,9H),0.97(m,2H),0.70(m,2H)。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物(800.0g,2.65mol)溶于甲醇(2.4L)中，加入Pd(OH)2/C(80.0g)，H2下室温搅拌12h，过滤除去Pd(OH)2/C，滤液旋干，加入甲醇(1L),乙酸乙酯(2L)，将草酸二水合物(167.0g,1.33mol)溶于甲醇(1L)中，缓慢加入体系，析出固体，过滤烘干得505.0g白色粉末，即式Ⅶ化合物，收率74.06％。
式Ⅷ化合物的制备
将式Ⅶ化合物(505.0g,1.96mol)悬浮于水(2L)中，加入二氯甲烷(2L)，将氢氧化钠(94.21g,2.36mol)配成质量分数为50％的水溶液缓慢加入体系中搅拌30分钟，过滤，滤液分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(2L)萃取一次。有机相合并，饱和食盐水(2L)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得白色固体395.0g，即式Ⅷ化合物，收率95.0％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.48～3.50(t,2H),2.82～2.85(m,2H),2.66(s,2H),1.46(s,9H),0.96(m,2H),0.71(m,2H)。
实施例2
式Ⅲ化合物的制备
室温下将式Ⅱ化合物(500.0g,4.95mol)加入到乙醇(2.5L)中，0℃下滴加氯化亚砜(294.5g，2.48mol)，滴毕，反应液升温至回流，搅拌2h，反应液冷却至室温，浓缩，用四氢呋喃(1L×3)洗涤3次，得式Ⅲ化合物803.6g，收率98％。
式Ⅳ化合物的制备
将碳酸钠(1024g,9.66mol)悬浮于水(1L)中制成悬浮液加入到式Ⅲ化合物(800.0g,4.83mol)中，搅拌后加入到1-4二氧六环(3L)中，降温至0～10℃，滴加氯乙酰氯(436.4g，3.86mol)，滴毕，反应液自然升至室温搅拌15h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2L×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩烘干得白色固体850.2g，即式Ⅳ化合物，收率85.6％。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物(850.0g,4.13mol)悬浮于四氢呋喃(3L)中，加入苯甲胺(442.5g，4.13mol)，10℃左右搅拌15min，加热至50℃反应1h，加入碳酸钾(456.1g，3.30mol)，反应液升温至80℃继续搅拌8h，冷浴将反应液冷却至0～5℃，析出大量固体，过滤烘干得类白色沙状固体743.7g，即式Ⅴ化合物，收率78.2％。
式Ⅰ化合物的制备
将式Ⅴ化合物(743.7g，3.23mol)悬浮于四氢呋喃(2.4L)中，加入硼氢化钠(610.9g，16.15mol)，冷浴降温至0℃，滴加三氟化硼***(1830g，12.92mol)，滴毕，加热回流反应20h，反应液冷却至0～10℃，将6N盐酸水溶液(5.8L)滴加进反应体系，控温30℃，滴毕，将反应液冷却至5℃左右，用质量分数50％的NaOH水溶液调节pH到9，二氯甲烷(3.0L×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得棕色油状物653.4g，即式Ⅰ化合物，收率100％。
式Ⅵ化合物的制备
将式Ⅰ化合物(653.4g，3.23mol)溶于乙醇(2.5L)中，将氢氧化钠(129.2g,3.23mol)配成质量分数为50％的水溶液缓慢加入体系中搅拌30分钟，再加入二碳酸二叔丁酯(634.45g,2.91mol)，室温搅拌12h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2.0L)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2L)洗涤，干燥，得棕红色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1～50/1)得淡黄色油状物761.9g，即式Ⅵ化合物，收率78％。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物(761.9g,2.52mol)溶于乙醇(2L)中，加入Pd(OH)2/C(80.0g)，H2下室温搅拌12h，过滤除去Pd(OH)2/C，滤液旋干，加入甲醇(1L),乙酸乙酯(2L)，将草酸二水合物(142.9g,1.13mol)溶于甲醇(1L)中，缓慢加入体系，析出固体，过滤烘干得479.2g白色粉末，即式Ⅶ化合物，收率73.9％。
式Ⅷ化合物的制备
将式Ⅶ化合物(479.2g,1.86mol)悬浮于水(2L)中，加入乙醇(2L)，将氢氧化钾(104.36g,1.86mol)配成质量分数为50％的水溶液缓慢加入体系中搅拌30分钟，过滤，滤液分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(2L)萃取一次。有机相合并，饱和食盐水(2L)洗一次，无水硫酸钠干燥，真空干燥得白色固体379.1g，即式Ⅷ化合物，收率96.0％。
实施例3
式Ⅲ化合物的制备
室温下将式Ⅱ化合物(500.0g,4.95mol)加入到乙醇(10L)中，0℃下滴加氯化亚砜(883.4g，7.43mol)，滴毕，反应液升温至回流，搅拌2h，反应液冷却至室温，蒸干，用四氢呋喃(1L×3)洗涤3次，得式Ⅲ化合物819.8g，收率100％。
式Ⅳ化合物的制备
将碳酸氢钾(1982g,19.8mol)悬浮于水(1.5L)中制成悬浮液加入到式Ⅲ化合物(819.8g,4.95mol)中，搅拌后加入到二氯甲烷(2.5L)中，降温至0～10℃，滴加氯乙酰氯(838.6g，7.43mol)，滴毕，反应液自然升至室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2.0L×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩烘干得白色固体895.3g，即式Ⅳ化合物，收率87.1％。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物(895.3g,4.31mol)悬浮于乙腈(5L)中，加入苯甲胺(1385.4g，12.93mol)，10℃左右搅拌15min，加热至50℃反应1h，加入碳酸钠(685.8g，6.47mol)，反应液升温至80℃继续搅拌6h，冷浴将反应液冷却至0～5℃，析出大量固体，过滤烘干得类白色沙状固体804.9g，即式Ⅴ化合物，收率81.1％。
式Ⅰ化合物的制备
将式Ⅴ化合物(804.9g，3.49mol)悬浮于四氢呋喃(3L)中，加入硼氢化钠(1056g，27.9mol)，冷浴降温至0℃，滴加三氟化硼***(2970g，20.94mol)，滴毕，加热回流反应20h，反应液冷却至0～10℃，将6N盐酸水溶液(6.4L)滴加进反应体系，控温30℃，滴毕，将反应液冷却至5℃左右，用质量分数50％的NaOH水溶液调节pH到9，二氯甲烷(3.0L×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得棕色油状物706.0g，即式Ⅰ化合物，收率100％。
式Ⅵ化合物的制备
将式Ⅰ化合物(706.0g，3.49mol)溶于二氯甲烷(3.0L)中，将三乙胺(353.2g，3.49mol)溶于水(2L)中加入反应体系，再加入二碳酸二叔丁酯(914.0g，4.19mol)，室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2L)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2L)洗涤，干燥，得棕红色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1～50/1)得淡黄色油状物802.0g，即式Ⅵ化合物，收率76％。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物(802.0g,2.65mol)溶于四氢呋喃(2.4L)中，加入Pd(OH)2/C(80.0g)，H2下室温搅拌12h，过滤除去Pd(OH)2/C，滤液旋干，加入甲醇(1.5L),乙酸乙酯(1.5L)，将草酸二水合物(183.7g,1.46mol)溶于甲醇(1L)中，缓慢加入体系，析出固体，过滤烘干得513.4g白色粉末，即式Ⅶ化合物，收率75.3％。
式Ⅷ化合物的制备
将式Ⅶ化合物(513.4g,1.99mol)悬浮于水(2L)中，加入甲醇(2L)，将氢氧化钠(119.4g，2.99mol)配成质量分数为50％的水溶液缓慢加入体系中搅拌30分钟，过滤，滤液分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(2L)萃取一次，有机相合并，饱和食盐水(2L)洗一次，无水硫酸钠干燥，真空干燥得白色固体403.5g，即式Ⅷ化合物，收率95.5％。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其由如下路线制得:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:式Ⅱ化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:0.5～1.5；乙醇用量为式Ⅱ化合物的5～20倍量体积。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:碱性试剂1选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；式Ⅲ化合物与碱性试剂1和氯乙酰氯的摩尔比为1:2.0～4.0:0.8～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应溶剂选自四氢呋喃、水、1-4二氧六环或二氯甲烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:碱性试剂2选自碳酸钾或碳酸钠；式Ⅳ化合物与碱性试剂2和苯甲胺的摩尔比为1:0.8～1.5:1.0～3.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:式Ⅳ至式Ⅴ化合物的反应溶剂选自水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:式Ⅴ化合物与三氟化硼***和硼氢化钠的摩尔比为1:4.0～6.0:5.0～8.0；式Ⅴ至式Ⅰ化合物的反应溶剂为四氢呋喃。
8.一种式Ⅷ化合物的制备方法，其由权利要求1-7任一项制备方法制得的式Ⅰ化合物经如下路线制得:
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于:碱性试剂3选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺；式Ⅰ化合物与碱性试剂3和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.0～5.0:0.9～1.2；式Ⅵ化合物与草酸二水合物的摩尔比为1:0.45～0.55；碱性试剂4选自氢氧化钠或氢氧化钾，式Ⅶ化合物与碱性试剂4的摩尔比为1:1.0～1.5。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于:式Ⅰ至式Ⅵ化合物的反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水中的一种或多种；式Ⅵ至式Ⅶ化合物的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种；式Ⅶ至式Ⅷ化合物的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或水中的一种或多种。
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