CN103030629A - 一种盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents
一种盐酸法舒地尔的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103030629A CN103030629A CN201110304358XA CN201110304358A CN103030629A CN 103030629 A CN103030629 A CN 103030629A CN 201110304358X A CN201110304358X A CN 201110304358XA CN 201110304358 A CN201110304358 A CN 201110304358A CN 103030629 A CN103030629 A CN 103030629A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isoquinoline
- fasudil hydrochloride
- hydrochloride
- sulphuryl chloride
- fasudil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法,通过对盐酸法舒地尔的合成工艺进行深入的研究,包括水洗,盐酸提取,重结晶等后处理步骤,得到一种盐酸法舒地尔的制备方法,获得的盐酸法舒地尔成品单杂质含量低于万分之二,含量(HPLC)达到99.95%以上,后处理工艺简单,避免采用柱层析提纯的方法,收率高,质量可控,操作简单,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种原料药的制备工艺,具体涉及用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状改善的盐酸法舒地尔原料药的制备工艺,属于医药技术领域。
背景技术
蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)是多种病因所致脑底部或脑及脊髓表面血管破裂的急性出血性脑血管病。血液直接流入蛛网膜下腔,称为原发性蛛网膜下腔出血;危急临床还可见因脑实质内、脑室出血,硬膜外或硬膜下血管破裂等血液穿破脑组织流入蛛网膜下腔,称之为继发性蛛网膜下腔出血,还有外伤性导致的出血等。蛛网膜下腔出血病人在临床上表现为头疼、呕吐、意识障碍、精神症状以及脑膜刺激征等。
当血管破裂血流入脑蛛网膜下腔后,颅腔内容物增加,压力增高,并继发脑血管痉挛。后者系因出血后血凝块和围绕血管壁的纤维索之牵引(机械因素),血管壁平滑肌细胞间形成的神经肌肉接头产生广泛缺血性损害和水肿。另外大量积血或凝血块沉积于颅底,部分凝集的红细胞还可堵塞蛛网膜绒毛间的小沟,使脑脊液的回吸收被阻,因而可发生急***通性脑积水,使颅内压急骤升高,进一步减少了脑血流量,加重了脑水肿,甚至导致脑疝形成。蛛网膜下腔出血后,脑血管痊孪的发生率升高,蛛网膜下腔出血约占急性脑卒中的10%,占出血性脑卒中的20%。
Rho广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中,1985年被确认是哺乳类动物Ras基因的同系物,被称为小GTP结合蛋白。Rho激酶(Rho associated kinase,ROCK)是参与细胞有丝***黏附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要激酶之一,广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中,是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽。Rho激酶为丝/苏氨酸蛋白激酶,其主要作用底物是肌球蛋白氢链脱磷酸化酶(MLCPh)的肌球蛋白结合亚基(myosin-binding subunit,MBS)。MLCPh通过MBS与磷酸化的肌球蛋白氢链(myosin light chain,MLC)结合,并使其脱磷酸,使处于收缩状态的平滑肌舒张。Rho激酶可磷酸化MBS,从而导致MLCPh失活,血管平滑肌不能终止收缩状态。Rho激酶不但能磷酸化MBS,也可直接磷酸化MLC,使平滑肌收缩。因此,Rho激酶可通过直接磷酸化MLC及使MLCPh失活双重途径增强MLC的磷酸化水平,促进SMC的收缩。ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致疾病,抑制Rho激酶能够逆转各自的病理过程。
法舒地尔(Fasudil)是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂,也是最早发现的异喹啉类Rho激酶抑制剂,由日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Pharma)和名古屋大学药理学研究室联合研究开发,具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。于1995年6月,在日本上市。中国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液(商品名:依立卢),用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride),化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐(hexahydro-1-(5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride),结构式如下所示:
盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物,可以有效缓解脑血管痉挛,改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后,在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。因此,对其合成工艺进行研究优化,建立其适宜的工艺路线具有重要意义。
目前,已报道的盐酸法舒地尔的合成以异喹啉为起始原料,经与发烟硫酸发生磺化反应,得异喹啉-5-磺酸,再与过量的二氯亚砜反应生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐,经碱处理,异喹啉-5-磺酰氯与过量高哌嗪反应,成盐,得到盐酸法舒地尔。或者采用异喹啉-5-磺酸为起始原料,经氯化、N-磺酰化反应得到盐酸法舒地尔,减少生产过程中过量发烟硫酸的使用。已报道生产中存在的问题包括过量氯化亚砜的使用,设备腐蚀严重,产生大量的废酸和二氧化硫,环境污染严重,但是所得产品纯度高、性状好、产率高;采用氯磺酸、草酰氯、三聚氯氰作氯化试剂的过程中,即使使用大量过量的氯化试剂,产品收率低,成本高;过量高哌嗪的使用,增加了企业的生产成本;反应中生成的副产物,较难与产物分离,采用柱层硅胶进行纯化,在大规模生产中受到了限制;有些需多次重结晶精制,收率低等。
以异喹啉-5-磺酸为起始原料,在氯化亚砜作用下,生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。由于异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐不稳定,易水解成异喹啉-5-磺酸,并且产生黄绿色的色素杂质引入下一步反应中,所以尽量避免异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与水接触。异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应,不可避免的会有二聚体杂质的生成,高哌嗪适度过量会减少二聚体的生成,产物收率也有所提高,此步反应中,也会产生色素杂质。因此,需根据杂质的生成及特性,使其与产物分离。
参考文献:US5942505;EP0287696;US4634770;US4678783;US4709032;US4798897;心血管活性药——法舒地尔,中国新药与临床杂志[J],2006,25(12):941-945;法舒地尔的药理作用及其临床应用的研究进展,山西医科大学学报[J],2007,38(4):369-373;法舒地尔的药用盐的水合物,CN101092413A;1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物,WO97/02260。
发明内容
为了有效提高和控制产品质量,克服在工业生产中遇到的困难,在结合专利文献报道的基础上,本发明对盐酸法舒地尔的合成工艺进行了深入的研究,包括水洗,盐酸提取,重结晶等后处理步骤,得到一种盐酸法舒地尔的制备方法,该方法满足大规模工业生产的需求。
具体采用以下步骤进行:
(1)以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂,异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜回流反应5~8h后,减压蒸出未反应的氯化亚砜,加入二氯甲烷搅拌,抽滤,减压干燥,得异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐;
本发明其特征在于,N,N-二甲基甲酰胺为催化用量,氯化亚砜与异喹啉-5-磺酸的摩尔比为12~24∶1。
本发明其特征在于,在研究过程中发现,异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐中存在反应生成的副产物1-氯-5-异喹啉磺酰氯盐酸盐,由于其性质与异喹啉-5-磺酸相近,也与高哌嗪发生反应,生成六氢-1-(1-氯-5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐。
(2)以二氯甲烷和水为混合溶剂,低温下,依次加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和碳酸氢钠,调pH至6~7,静置分层,得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液留用。
本发明其特征在于,水和二氯甲烷的体积比为1∶1~2,温度控制在0~10℃。具体加料方式为:先加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐,再加入与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐等摩尔量的碳酸氢钠,可补加适量的碳酸氢钠,调pH至7。由于异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐不稳定,易水解成异喹啉-5-磺酸,并且产生黄绿色的色素杂质引入下一步反应中,故反应时间控制在20~30min。
(3)以二氯甲烷为溶剂,低温下,异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应,经碱中和,水洗,酸提取,加入与水互溶的有机溶剂,冷却析晶,过滤,得盐酸法舒地尔粗品。
本发明其特征在于,步骤(3)中,高哌嗪与异喹啉-5-磺酰氯的摩尔比为2.5~4.5∶1,温度控制在-10~10℃,反应3~5h。
本发明其特征在于,HPLC检测反应终点,反应完毕后,碱中和反应,调pH至7~8,水洗三次,所述的碱为5~20%氢氧化钠溶液,10~30%的碳酸氢钠溶液,10~30%的碳酸钠溶液,10~30%的碳酸钾溶液。优选5~10%氢氧化钠,10~20%的碳酸氢钠。
本发明其特征在于,水洗之后,盐酸提取,弃去有机层。酸提取液用有机溶剂洗涤两次之后,加入1~1.5倍二氯甲烷,水层中加入与水互溶的有机溶剂,冷却析晶,过滤得盐酸法舒地尔粗品。
本发明其特征在于,所述的盐酸为1~6mol/L的盐酸。
本发明其特征在于,通过调节溶液pH的方法,对水相和有机相杂质进行了双向剔除,包括色素杂质,高哌嗪和二聚体杂质。
本发明其特征在于,按照此方法得到的盐酸法舒地尔粗品中,含量(HPLC)大于99%,无二聚体杂质峰,单一杂质峰分析为六氢-1-(1-氯-5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐。
(4)以甲醇与乙酸乙酯为混合溶剂,盐酸法舒地尔粗品经重结晶得含量(HPLC)大于99.95%以上的盐酸法舒地尔;
本发明其特征在于,重结晶精制可除去杂质六氢-1-(1-氯-5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐。
本发明其特征在于,与水互溶的有机溶剂是指C1~3的醇类,丙酮,乙腈,***,异丙醚,四氢呋喃或所述溶剂的混合物,优选甲醇,乙醇。甲醇或(和)乙醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1~4,优选体积比为1∶3。
(5)本发明其特征在于,以异喹啉-5-磺酸计算,总收率为70~80%。
本发明的有益效果是:
通过该制备方法获得的盐酸法舒地尔成品单杂质含量低于万分之二,含量(HPLC)达到99.95%以上,后处理工艺简单,避免采用柱层析提纯的方法,收率高,质量可控,操作简单,适于工业化生产。
附图说明
附图1为实施例1得到的盐酸法舒地尔粗品的HPLC图
附图2为实施例1得到的盐酸法舒地尔粗品精制后的HPLC图
附图3为实施例2得到的盐酸法舒地尔粗品的HPLC图
附图4为实施例2得到的盐酸法舒地尔粗品精制后的HPLC图
具体实施方式:
以下通过实施例的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。
实施例1盐酸法舒地尔的制备
(1)向1000mL三口瓶中加入异喹啉-5-磺酸(60g,0.287mol),加入氯化亚砜(500ml,6.893mol),同时滴加4mL的N,N-二甲基甲酰胺,机械搅拌,并加热升温回流反应6h。产生氯化氢和二氧化硫气体用40%的氢氧化钠溶液吸收。稍降温,减压蒸馏除去过量的氯化亚砜。温度降至室温,向反应瓶中加入160mL二氯甲烷搅拌30min,冷至20℃以下,抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤三次,减压干燥,得61.9g白色固体粉末异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
(2)向2000mL三口瓶中加入水和二氯甲烷各454mL,降温至0℃左右,搅拌下加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(61.9g,0.234mol)和碳酸氢钠(19.4g,0.234mol),温度不超过10℃,调pH值至7。搅拌25min,分出有机层。水层用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,无水硫酸镁干燥2h以上,抽滤,备用。
(3)向2000mL三口瓶中加入二氯甲烷454mL和高哌嗪(93.7g,0.234mol),降温至0℃左右,机械搅拌下开始缓慢滴加上述干燥二氯甲烷溶液,控制温度不超过10℃。滴加完毕后,维持温度在-10~10℃,反应3.5h。10%的碳酸氢钠调pH至8,10℃以下水洗三次。有机层用6mol/L盐酸提取,弃去有机层。酸层用乙酸乙酯洗两次。加入乙醇,冷却析晶,过滤得盐酸法舒地尔粗品。
(4)将粗品加入到1000mL烧杯中,加入100mL甲醇,适当加热使之全溶。加入300mL乙酸乙酯,冷却析晶,抽滤,减压干燥6h,得白色结晶粉末70.8g,即为盐酸法舒地尔,收率:75%。
实施例2盐酸法舒地尔的制备
(1)20L反应釜中加入0.6kg异喹啉-5-磺酸和5L氯化亚砜,机械搅拌,再加入40mLDMF,回流反应4.5~6h。反应完毕,反应液降温至50~55℃左右,减压蒸出氯化亚砜后,降温至20~30℃,加入1.6L的CH2Cl2,搅拌,,抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,减压干燥后得到0.705kg的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
(2)20L反应釜中加入4.5L水和4.5L二氯甲烷,机械搅拌,加入0.705kg的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和0.2kg NaHCO3,温度控制不超过10℃,调pH值至7。搅拌反应30min后,静置分层,有机层放出,水层中加入0.5L的二氯甲烷,搅拌10min,静置分层,有机层放出后合并有机层,无水MgSO4干燥2~3h,过滤,用于下步反应。
(3)20L反应釜中加入5L二氯甲烷和0.94kg的高哌嗪,降温至-5℃左右,开始滴加上述干燥的二氯甲烷溶液,温度不超过5℃,2~3h内滴加完毕,控制温度在-10~10℃之间,搅拌反应2.5~3.5h后,加入10%NaHCO3溶液调pH至8,搅拌22min,静置分层,有机层水洗3次,搅拌下,有机层中6mol/L盐酸提取,静置分层。酸层中加入2L乙醇,冷却至析晶,抽滤得盐酸法舒地尔粗品。
(4)20L反应釜中加入上述盐酸法舒地尔粗品,先加入1.6L的甲醇,升温至回流,若有不溶物,可补加20%的甲醇,搅拌10~20min后,热过滤,冷却至室温,搅拌下,加入3L乙酸乙酯,冷却析晶,抽滤,减压干燥,称重得0.738kg盐酸法舒地尔,收率为78%。
Claims (10)
1.一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,按以下步骤进行:
(1)以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂,异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜回流反应4~8h后,减压蒸出未反应的氯化亚砜,加入二氯甲烷搅拌,抽滤,减压干燥,得异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐;
(2)以二氯甲烷和水为混合溶剂,低温下,依次加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和碳酸氢钠,调pH至6~7,静置分层,得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液留用;
(3)以二氯甲烷为溶剂,低温下,异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应,经碱中和,水洗,酸提取,加入与水互溶的有机溶剂,冷却析晶,过滤,得盐酸法舒地尔粗品;
(4)以甲醇与乙酸乙酯为混合溶剂,盐酸法舒地尔粗品经重结晶得含量(HPLC)大于99.95%以上的盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,N,N-二甲基甲酰胺为催化用量,回流反应的时间为5~6h,氯化亚砜与异喹啉-5-磺酸的摩尔比为12~24∶1。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,水和二氯甲烷的体积比为1∶1~2,温度控制在0~10℃;具体加料方式为:先加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐,再加入与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐等摩尔量的碳酸氢钠,可补加适量的碳酸氢钠,调pH至7。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,高哌嗪与异喹啉-5-磺酰氯的摩尔比为2.5~4.5∶1,温度控制在-10~10℃,反应3~5h。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,HPLC检测反应终点,反应完毕后,碱中和反应,调pH至7~8,水洗三次,回收溶有大量高哌嗪的水相。
6.根据权利要求5所述的碱为5~10%氢氧化钠,10~20%的碳酸氢钠。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,水洗之后,盐酸提取,弃去溶有二聚体杂质和色素杂质的有机层;酸提取液用乙酸乙酯洗涤两次之后,加入与水互溶的有机溶剂,冷却析晶,过滤得盐酸法舒地尔粗品。
8.根据权利要求7所述的盐酸为1~6mol/L的盐酸,其中与水互溶的有机溶剂是指C1~3的醇类,丙酮,乙腈,***,异丙醚,四氢呋喃或所述溶剂的混合物。
9.根据权利要求8所述的其中与水互溶的有机溶剂是指甲醇,乙醇。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1~4。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110304358.XA CN103030629B (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110304358.XA CN103030629B (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103030629A true CN103030629A (zh) | 2013-04-10 |
CN103030629B CN103030629B (zh) | 2015-02-25 |
Family
ID=48018074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110304358.XA Expired - Fee Related CN103030629B (zh) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103030629B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103864760A (zh) * | 2014-03-10 | 2014-06-18 | 洪军 | 一种盐酸法舒地尔化合物 |
CN104098547A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-15 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN104945381A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-09-30 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物 |
CN105866263A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-08-17 | 四川升和药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的质量控制方法 |
CN109705096A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-03 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN109970712A (zh) * | 2017-12-27 | 2019-07-05 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN111909088A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-11-10 | 浙江工业大学 | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102020638A (zh) * | 2009-09-16 | 2011-04-20 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物、其制备方法及应用 |
CN102070612A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-25 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法 |
-
2011
- 2011-10-10 CN CN201110304358.XA patent/CN103030629B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102020638A (zh) * | 2009-09-16 | 2011-04-20 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物、其制备方法及应用 |
CN102070612A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-25 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103864760A (zh) * | 2014-03-10 | 2014-06-18 | 洪军 | 一种盐酸法舒地尔化合物 |
CN103864760B (zh) * | 2014-03-10 | 2016-08-17 | 洪军 | 一种盐酸法舒地尔化合物 |
CN104098547A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-15 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN104945381A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-09-30 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物 |
CN105866263A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-08-17 | 四川升和药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的质量控制方法 |
CN109970712A (zh) * | 2017-12-27 | 2019-07-05 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN109705096A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-03 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN109705096B (zh) * | 2019-03-07 | 2023-06-09 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
CN111909088A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-11-10 | 浙江工业大学 | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 |
CN111909088B (zh) * | 2020-08-04 | 2022-03-01 | 浙江工业大学 | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103030629B (zh) | 2015-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103030629B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 | |
CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
CN101962379B (zh) | 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法 | |
CN102603715A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法 | |
CN108864050B (zh) | 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法 | |
CN102796079B (zh) | 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法 | |
CN102617542B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
CN104059025A (zh) | 一种新的用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法 | |
CN110183357B (zh) | 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法 | |
CN103396406B (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
CN101993447A (zh) | 一种人工合成普拉格雷的方法 | |
CN102911169B (zh) | 一种卢拉西酮的制备方法 | |
CN106008459B (zh) | 一种曲格列汀的制备方法 | |
CN102070648A (zh) | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
CN101555204B (zh) | 一种咖啡酸原料药的制备方法 | |
CN103588712B (zh) | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 | |
CN109912531A (zh) | 高纯度非布司他的制备方法 | |
CN102633779B (zh) | 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用 | |
WO2018090973A1 (zh) | Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN103509002A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法 | |
CN109836425B (zh) | 一种合成培美酸的制备工艺 | |
CN107739328B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
CN111484460A (zh) | 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 | |
CN104725349A (zh) | 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途 | |
CN103288751B (zh) | 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150225 Termination date: 20161010 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |