CN108794458A - 一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，包括1‑(2‑噻吩基)‑3‑(4‑(4‑甲基哌嗪基)苯基)‑丙烯酮的制备、4‑(2‑噻吩基)‑6‑(4‑(4‑甲基哌嗪基)苯基)‑嘧啶‑2‑胺的制备以及4‑(2‑噻吩基)‑6‑(4‑(4‑甲基哌嗪基)苯基)‑嘧啶‑2‑酰基化衍生物胺的制备，其以ABC超家族P‑gp外排***和RND家族AcrAB‑TolC外排***作为研究对象，设计芳基取代的嘧啶胺类酰基化衍生物的外排泵抑制剂，以4‑(4‑甲基哌嗪基)苯甲醛为主要原料，通过迈克尔加成消除、环合和酰基化三步反应而得到目标化合物，该制备方法选择性高、操作简单、原料易得、条件温和，希望该衍生物能够发挥抗菌增效活性，具有巨大的经济价值和深远的社会意义。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生 物的制备方法。
背景技术
2014年4月30日，WHO根据114个国家的数据进行调查，并发布报告称， 抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地。报告忠告医疗工作者应将抗生素处方控 制在必要的最小限度。同时呼吁普通患者仅在医师开具处方时才使用抗生素。 报道称，细菌对抗生素产生抗药性在美国已经成为了一个迅猛发展的问题。世 界卫生组织曾经警告称，这是全球健康的最重大威胁之一。由于抗生素的乱用， 在欧洲、加拿大与中国都曾发现超级病菌。英媒称，英国一份权威研究报告指 出，要是世界各国不就抗生素滥用等问题紧急采取行动，到2050年，所谓的超 级病菌将每三秒中导致一名病人死亡。报告还呼吁要在抗生素用药方面发起一场“革命”，针对其利害展开大规模的群众教育活动。
中国作为世界人用和兽用抗生素的最大消费国，誓言要加强新型抗菌药物 的研发并控制现有药物的过度使用，以应对不断加剧的细菌耐药性问题。中国 政府已经发布一项国家行动计划，将调动包括卫生、食品药品和农业等14个部 委的力量。政府的目标是：到2020年研发几种新型抗菌药物；凭处方才能销售 抗菌药物；加强对人用和兽用抗菌药物使用的监管；加强对医务人员和消费者 合理应用抗菌药物的培训。
据研究报道，细菌产生耐药性的主要原因在于外排泵***把抗菌药物排出 体外而导致的。然而，细菌的多重外排耐药机制分别由ABC超家族P-gp外排 ***和RND家族AcrAB-TolC外排***产生，而现在采用这两种外排***作为 研究对象，设计芳基取代的嘧啶胺类酰基化衍生物的外排泵抑制剂的制备方法 则未见报道。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本 发明的主要目的在于提供一种选择性高、操作简单、原料易得和条件温和的芳 基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤：
1)将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入4-(4-甲基 哌嗪基)苯甲醛，缓慢滴加2-乙酰噻吩，在30-60℃的温度下搅拌反应，用薄层 色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基 哌嗪基)苯基)-丙烯酮；
2)将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入1-(2-噻吩 基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮和盐酸胍，加热至温度为50-90℃， 搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末4-(2-噻吩基) -6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺；
3)将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺和有机溶剂 加入到反应瓶中，在冰水浴条件下，加入Lewis酸催化剂，然后缓慢滴加酰基 化物，在5-25℃的温度下搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，调节pH为 12，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂， 真空干燥，粗品用体积比为7:3:0.1的石油醚、丙酮和三乙胺进行硅胶柱层析分 离，得黄色固体粉末4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-酰 基化衍生物胺。
优选地，其中所述步骤1)中的碱：4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛：2-乙酰噻 吩的摩尔配比为(5-15)：1：(1-2)。
优选地，其中所述步骤1)和步骤2)中的有机溶剂均为无水乙醇、无水甲 醇、乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者任意两种以上的混合物。
优选地，其中所述步骤1)和步骤2)中的碱均为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种。
优选地，其中所述的步骤2)中的碱：1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌 嗪基)苯基)-丙烯酮：盐酸胍的摩尔配比为(5-15)：1：(1-2)。
优选地，其中所述的步骤3)中的4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基) 苯基)-嘧啶-2-胺：酰基化物：Lewis酸催化剂的摩尔配比为1：(2-5)：(3-6)。
优选地，其中所述的步骤3)中的酰基化物为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊 酰氯和己酰氯中的一种。
优选地，其中所述的步骤3)中的Lewis酸催化剂为无水三氯化铝、氯化铁、 氯化锌和三溴化铁中的一种或者任意两种以上的混合物。
优选地，其中所述的步骤3)中的有机溶剂为吡咯、吡啶和N-甲基吡咯烷酮 中的一种或者任意两种以上的混合物。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其反应路线如 下：
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明所提供的一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，以ABC超 家族P-gp外排***和RND家族AcrAB-TolC外排***这两个外排***作为研究 对象，设计了芳基取代的嘧啶胺类酰基化衍生物的外排泵抑制剂，并发明了该 衍生物的全合成制备方法，即以4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为主要原料，通过迈 克尔加成消除、环合和酰基化三步反应而得到目标化合物，该制备方法具有选 择性高、操作简单、原料易得和条件温和等特点，希望该衍生物能够发挥抗菌 增效活性，具有巨大的经济价值和深远的社会意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是 限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，包括1-(2-噻吩基)-3-(4- (4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基) 苯基)-嘧啶-2-胺的制备以及4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧 啶-2-酰基化衍生物胺的制备，具体制备步骤如下：
1)1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备，其合成 路线为：
具体为：将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入4-(4- 甲基哌嗪基)苯甲醛，缓慢滴加2-乙酰噻吩，在30-60℃的温度下搅拌反应，用 薄层色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末1-(2-噻吩基)-3-(4-(4- 甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮；
2)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备，其合 成路线为：
具体为：将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入1-(2- 噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮和盐酸胍，加热至温度为50-90℃， 搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末4-(2-噻吩基) -6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺；
3)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-酰基化衍生物胺 的制备，其合成路线为：
具体为：将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺和有 机溶剂加入到反应瓶中，在冰水浴条件下，加入Lewis酸催化剂，然后缓慢滴 加酰基化物，在5-25℃的温度下搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，调节 pH为12，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶 剂，真空干燥，粗品用体积比为7:3:0.1的石油醚、丙酮和三乙胺进行硅胶柱层 析分离，得黄色固体粉末4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2- 酰基化衍生物胺。
其中步骤1)中的碱：4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛：2-乙酰噻吩的摩尔配比 为(5-15)：1：(1-2)。
其中步骤1)和步骤2)中的有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯和 N-甲基吡咯烷酮中的一种或者任意两种以上的混合物。
其中步骤1)和步骤2)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和 氢化钠中的一种或者任意两种的混合物。
其中步骤2)中的碱：1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)- 丙烯酮：盐酸胍的摩尔配比为(5-15)：1：(1-2)。
其中步骤3)中的4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶 -2-胺：酰基化物：Lewis酸催化剂的摩尔配比为1：(2-5)：(3-6)。
其中步骤3)中的酰基化物为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯和己酰氯中 的一种。
其中步骤3)中的Lewis酸催化剂为无水三氯化铝、氯化铁、氯化锌和三溴 化铁中的一种或者任意两种以上的混合物。
其中步骤3)中的有机溶剂为吡咯、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者任 意两种以上的混合物。
实施例1：
(1)、1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备：
将氢氧化钠1.0mol和无水甲醇400ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后 加入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛0.1mol，缓慢滴加2-乙酰噻吩0.1mol，滴毕， 40℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡黄色固 体粉末，产率为80-85％。
(2)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备：
将氢氧化钠0.8mol和无水甲醇500ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后加 入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮0.1mol和盐酸胍0.12mol， 加热至65℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡 黄色固体粉末，产率为86-90％。
(3)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-乙酰基胺的 制备：
将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺0.01mol和吡 咯80ml加入到反应瓶中，室温搅拌，在冰水浴条件下，加入无水三氯化铝 0.03mol，然后缓慢滴加乙酰氯0.025mol，滴毕，15℃搅拌反应，用薄层色谱法 监控反应终点，反应毕，冰水条件下加入5％氢氧化钠溶液调节pH为12，乙酸 乙酯萃取3次(每次用30ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次有机层(每 次用30ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗品用石油醚：丙酮： 三乙胺＝7:3:0.1(体积比)进行硅胶柱层析分离，得黄色固体粉末，化学式为C21H23N5OS，产率为50-55％。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，制得4-(2-噻吩 基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-乙酰基胺的谱图数据为：
FAB-MS(m/z):394[M+H]+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ2.23(s,3H,NCH3)； 2.46(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；2.67(q,J＝7.5Hz,3H,COCH3)；3.31(t,J＝5.1Hz,4H, N(CH2)2)；7.02-7.09(m,2H,ArH)；7.27(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H,ArH)；7.80(dd,J＝5.1,1.1Hz, 1H,ArH)；8.09(s,1H,ArH)；8.18-8.21(m,2H,ArH)；8.24(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H,ArH)；10.32(s,1H,NH)。
实施例2：
(1)、1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备：
将碳酸钠1.25mol和无水乙醇500ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后加 入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛0.1mol，缓慢滴加2-乙酰噻吩0.2mol，滴毕，56℃ 搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡黄色固体粉 末，产率为80-84％。
(2)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备：
将氢氧化钠1.125mol和无水甲醇300ml和无水乙醇200ml加入到反应瓶 中，室温搅拌，然后加入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯 酮0.1mol和盐酸胍0.12mol，加热至80℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终 点，冷却至室温，抽滤，得淡黄色固体粉末，产率为85-90％。
(3)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-丙酰基胺的 制备：
将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺0.01mol和吡 啶80ml加入到反应瓶中，室温搅拌，在冰水浴条件下，加入三氯化铁0.045mol， 然后缓慢滴加丙酰氯0.025mol，滴毕，10℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应 终点，反应毕，冰水条件下加入5％氢氧化钠溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取 3次(每次用30ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次有机层(每次用30ml)， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗品用石油醚：丙酮：三乙胺＝7:3:0.1 (体积比)进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色固体粉末，化学式为C22H25N5OS， 产率为50-55％。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，制得4-(2-噻吩 基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-丙酰基胺的谱图数据为：
FAB-MS(m/z):408[M+H]+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ1.11(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；2.23(s,3H,NCH3)；2.46(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；2.67(q,J＝7.4Hz,2H,COCH2)；3.31(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；7.02-7.1(m,2H,ArH)；7.27(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H,ArH)；7.81 (dd,J＝5.1,1.1Hz,1H,ArH)；8.09(s,1H,ArH)；8.19-8.22(m,2H,ArH)；8.25(dd,J＝3.8,1.1Hz, 1H,ArH)；10.33(s,1H,NH)。
实施例3：
(1)、1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备：
将氢氧化钾0.5mol和无水乙醇200ml与乙酸乙酯200ml加入到反应瓶中， 室温搅拌，然后加入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛0.1mol，缓慢滴加2-乙酰噻吩0.1mol，滴毕，60℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤， 得淡黄色固体粉末，产率为85-90％。
(2)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备：
将氢氧化钾1.2mol和乙酸乙酯500ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后 加入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮0.1mol和盐酸胍0.12 mol，加热至72℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤， 得淡黄色固体粉末，产率为87-91％。
(3)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-丁酰基胺的 制备：
将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺0.01mol和吡 咯80ml和N-甲基吡咯烷酮70ml加入到反应瓶中，室温搅拌，在冰水浴条件下， 加入无水三氯化铝0.06mol，然后缓慢滴加丁酰氯0.05mol，滴毕，20℃搅拌反 应，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕，冰水条件下加入5％氢氧化钠溶液调 节pH为12，乙酸乙酯萃取3次(每次用30ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗 涤2次有机层(每次用30ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗 品用石油醚：丙酮：三乙胺＝7:3:0.1(体积比)进行硅胶柱层析分离，得到淡黄 色固体粉末，化学式为C23H27N5OS，产率为48-52％。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，制得4-(2-噻 吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-丁酰基胺的谱图数据为：
FAB-MS(m/z):422[M+H]+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ0.97(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；1.63(q,J＝7.5Hz,2H,CH2)；2.24(s,3H,NCH3)；2.46(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；2.66(t,J＝7.5Hz,2H,COCH2)；3.30(t,J＝5.2Hz,4H,N(CH2)2)；7.03-7.1(m,2H,ArH)；7.26(dd,J＝ 5.0,3.6Hz,1H,ArH)；7.83(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H,ArH)；8.08(s,1H,ArH)；8.20(d,J＝9.2Hz, 2H,ArH)；8.26(dd,J＝3.9,1.2Hz,1H,ArH)；10.34(s,1H,NH)。
实施例4：
(1)、1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备：
将氢化钠1.5mol和N-甲基吡咯烷酮600ml加入到反应瓶中，室温搅拌， 然后加入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛0.1mol，缓慢滴加2-乙酰噻吩0.2mol，滴 毕，60℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡黄 色固体粉末，产率为83-86％。
(2)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备：
将碳酸钠0.8mol和无水乙醇500ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后加 入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮0.1mol和盐酸胍0.15mol， 加热至52℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡 黄色固体粉末，产率为86-90％。
(3)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-戊酰基胺的 制备：
将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺3.55(0.01mol)、 吡咯80ml和吡啶60ml加入到反应瓶中，室温搅拌，在冰水浴条件下，加入氯 化锌0.05mol，然后缓慢滴加戊酰氯0.025mol，滴毕，10℃搅拌反应，用薄层色 谱法监控反应终点，反应毕，冰水条件下加入5％氢氧化钠溶液调节pH为12， 乙酸乙酯萃取3次(每次用30ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次有机层 (每次用30ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗品用石油醚： 丙酮：三乙胺＝7:3:0.1(体积比)进行硅胶柱层析分离，得到浅棕色固体粉末， 化学式为C24H29N5OS，产率为45-49％。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，制得4-(2-噻 吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-戊酰基胺的谱图数据为：
FAB-MS(m/z):436[M+H]+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ0.94(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；1.38(h,J＝7.5Hz,2H,CH2)；1.62(q,J＝7.6Hz,2H,CH2)；2.24(s,3H,NCH3)；2.45(t, J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；2.66(q,J＝7.4Hz,2H,COCH2)；3.31(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；7.06(d,J＝9.2Hz,2H,ArH)；7.27(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H,ArH)；7.82(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H,ArH)； 8.08(s,1H,ArH)；8.20(d,J＝9.2Hz,2H,ArH)；8.26(dd,J＝3.9,1.2Hz,1H,ArH)；10.34(s, 1H,NH)。
实施例5：
(1)、1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮的制备：
将氢氧化钠1.2mol和乙酸乙酯400ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后 加入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛0.1mol，缓慢滴加2-乙酰噻吩0.12mol，滴毕， 37℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡黄色固 体粉末，产率为85-89％。
(2)、4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺的制备：
将碳酸钾1.3mol和无水甲醇500ml加入到反应瓶中，室温搅拌，然后加 入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮0.1mol和盐酸胍0.18mol， 加热至90℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，冷却至室温，抽滤，得淡 黄色固体粉末，产率为88-92％。
(3)4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-己酰基胺的 制备：
将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺0.01mol和吡 咯80ml加入到反应瓶中，室温搅拌，在冰水浴条件下，加入三溴化铁0.05mol， 然后缓慢滴加己酰氯0.03mol，滴毕，25℃搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终 点，反应毕，冰水条件下加入5％氢氧化钠溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取3 次(每次用30ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次有机层(每次用30ml)， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗品用石油醚：丙酮：三乙胺＝7:3:0.1 (体积比)进行硅胶柱层析分离，得到橘黄色固体粉末，化学式为C25H31N5OS， 产率为40-43％。
本发明所提供的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，制得4-(2-噻吩 基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-己酰基胺的谱图数据为：
FAB-MS(m/z):450[M+H]+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ0.91(m,3H,CH3)；1.35 (m,4H,CH2CH2)；1.58-1.67(m,2H,CH2)；2.24(s,3H,NCH3)；2.47(t,J＝5.1Hz,4H, N(CH2)2)；2.66(q,J＝7.4Hz,2H,COCH2)；3.31(t,J＝5.1Hz,4H,N(CH2)2)；7.06-7.10(m,2H, ArH)；7.27(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H,ArH)；7.82(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H,ArH)；8.08(s,1H,ArH)；8.20(d,J＝9.2Hz,2H,ArH)；8.26(dd,J＝3.9,1.2Hz,1H,ArH)；10.34(s,1H,NH)。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变 化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该 以权利要求书的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，缓慢滴加2-乙酰噻吩，在30-60℃的温度下搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮；
2)将碱和有机溶剂加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后加入1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮和盐酸胍，加热至温度为50-90℃，搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，抽滤，得淡黄色固体粉末4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺；
3)将4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺和有机溶剂加入到反应瓶中，在冰水浴条件下，加入Lewis酸催化剂，然后缓慢滴加酰基化物，在5-25℃的温度下搅拌反应，用薄层色谱法监控反应终点，调节pH为12，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，真空干燥，粗品用体积比为7:3:0.1的石油醚、丙酮和三乙胺进行硅胶柱层析分离，得黄色固体粉末4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-酰基化衍生物胺。
2.根据权利要求1所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱：4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛：2-乙酰噻吩的摩尔配比为(5-15)：1：(1-2)。
3.根据权利要求1或2所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)中的有机溶剂均为无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者任意两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)中的碱均为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的碱：1-(2-噻吩基)-3-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-丙烯酮：盐酸胍的摩尔配比为(5-15)：1：(1-2)。
6.根据权利要求1所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的4-(2-噻吩基)-6-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-嘧啶-2-胺：酰基化物：Lewis酸催化剂的摩尔配比为1：(2-5)：(3-6)。
7.根据权利要求1或6所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的酰基化物为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯和己酰氯中的一种。
8.根据权利要求1所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的Lewis酸催化剂为无水三氯化铝、氯化铁、氯化锌和三溴化铁中的一种或者任意两种以上的混合物。
9.根据权利要求1所述的芳基取代嘧啶胺酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为吡咯、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者任意两种以上的混合物。
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