CN108727335A - 一种苯磺贝他斯汀的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺贝他斯汀的纯化方法，属于药物分离纯化技术领域，其具体是采用β‑环糊精键合硅胶为吸附剂，利用柱层析硅胶对苯磺贝他斯汀粗品中的杂质进行吸附，并利用β‑环糊精实现异构体的分离，从而得到纯化的苯磺贝他斯汀。本发明方法具有较高的选择性和适用性，可分离去除苯磺贝他斯汀中的R异构体，并同时去除结晶法难以去除杂质，其纯化后苯磺贝他斯汀的纯度可达99.5%以上，再经进一步重结晶后可达99.9%，可用于工业化制备高纯度苯磺贝他斯汀原料药。

Description

一种苯磺贝他斯汀的纯化方法

技术领域

本发明属于药物分离纯化技术领域，具体涉及一种苯磺贝他斯汀的纯化方法。

背景技术

苯磺贝他斯汀（Bepotastine Beslilate），化学名为：4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，分子量为547.06，CAS号为：190786-44-8，其结构式如下：

。

苯磺贝他斯汀是日本田边（Tanabe Seiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，其对组胺H1受体有高度选择性。还有研究发现，苯磺贝他斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此能缓解鼻粘膜的炎症反应。另外，苯磺贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。

现有研究显示，苯磺贝他斯汀不同异构体在药理作用上的显著差异，其中S异构体比R异构体药理作用强100倍以上，且S异构体血浆蛋白结合率比R型高，故作为杂质的苯磺贝他斯汀中R异构体的含量越少越好。现有文献中没有专门关于苯磺贝他斯汀纯化的报道，常采用重结晶法进行纯化。重结晶法虽然可以得到纯度95%的苯磺贝他斯汀，但是要进一步纯化得到纯度99.5%以上的苯磺贝他斯汀，同时使光学异构体控制在检测限以下，现有纯化方法还无法实现。因此急需提出新的方案对苯磺贝他斯汀进行有效纯化。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种可有效提高苯磺贝他斯汀纯度，且可操作性好、适合于大规模工业化生产的纯化方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种苯磺贝他斯汀的纯化方法，其包括以下步骤：

1）将苯磺贝他斯汀粗品溶解于有机溶剂中，形成苯磺贝他斯汀溶液；

2）将β-环糊精键合硅胶用有机溶剂溶散，形成键合硅胶溶液；

3）在搅拌条件下将苯磺贝他斯汀溶液滴入键合硅胶溶液中，过滤、水洗后取有机层浓缩至干，得到纯化的苯磺贝他斯汀。

所述苯磺贝他斯汀粗品的纯度为95%-98%，光学纯度为0.5%-1%。

所用β-环糊精键合硅胶与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为3-4:1，以保证充分去除杂质，并避免β-环糊精键合硅胶用量过大而导致的溶剂用量的增加以及收率的降低。

有机溶剂加入量过多可能导致杂质不能吸附完全，加入量过少可能导致收率降低，因此，操作中所用有机溶剂与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为5-20:1；其中，所述有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种，优选乙酸乙酯。

步骤3）中滴加的时间控制在1-2小时。

步骤3）采用过滤除去吸附杂质的固形物时，滤饼可用乙酸乙酯清洗，以使滤饼中的苯磺贝他斯汀洗出；清洗时优选0-5℃的乙酸乙酯，其可有效洗出苯磺贝他斯汀而不洗脱杂质，达到较佳的分离效果。

步骤3）中所述水洗是在滤液中加入其体积0.2-0.3倍的水清洗两次，以除去有机相中可能混有的β-环糊精等杂质。

经上述步骤纯化后，所得苯磺贝他斯汀的纯度可达99.5%，其还可经重结晶进一步纯化，其具体步骤为：将所得纯化的苯磺贝他斯汀于溶剂中加热溶解，然后将其降温至0-20℃，使其析出固体，再经过滤、干燥得到高纯度苯磺贝他斯汀。

所述溶剂与纯化的的苯磺贝他斯汀的重量比为5-20:1；其中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、正庚烷中的一种或几种。

本发明的显著优点在于：

（1）本发明中将苯磺贝他斯汀粗品溶解于有机溶剂，再用β-环糊精键合硅胶对溶液中的绝大部分杂质进行有效吸附，而不影响目标物苯磺贝他斯汀，再采用过滤和浓缩的方法得到纯度99.5%以上的苯磺贝他斯汀。经进一步重结晶纯化后，能够有效去除苯磺贝他斯汀粗品中的杂质和异构体，所得高纯度苯磺贝他斯汀的纯度可达99.9%，R异构体杂质低于检测限。

（2）本发明无需采用操作难度大、不适合工业化生产的硅胶柱层析方法进行纯化，仅利用β-环糊精键合硅胶吸附以及重结晶方法进行纯化，其纯化过程操作简便，操作时间短，对操作人员要求不高，并省去了大量有机溶剂的使用，且产品收率高，纯度高，异构体也降到检测限附近，适用于高纯度苯磺贝他斯汀规模化工业生产。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

在50L反应釜中，加入无水二甲基甲酰胺30L和0.5kg干燥过的β-环糊精，并加入2.5g金属钠，搅拌混合；称取5kg柱层析用硅胶、0.05kg经干燥过的3-缩水甘油基氧丙基三甲氧基硅烷，加入反应釜中，搅拌混合；升温至105℃，反应12小时，过滤，滤饼用无水二甲基甲酰胺、丙酮、水各洗三次，60℃条件下减压干燥5小时，得到β-环糊精键合硅胶。

其中，所用柱层析硅胶为100-300目，优选200-300目，较细硅胶具有较好的杂质吸附效果，而且分离和过滤较容易。

1. β-环糊精键合硅胶吸附纯化苯磺贝他斯汀粗品

将乙酸乙酯和苯磺贝他斯汀粗品加入玻璃瓶中，搅拌溶解后得到苯磺贝他斯汀溶液，备用；将β-环糊精键合硅胶和乙酸乙酯投入反应釜中，搅拌溶散后得到键合硅胶溶液；在搅拌条件下将苯磺贝他斯汀溶液滴入键合硅胶溶液中，滴加时间1-2小时；然后过滤，滤饼用乙酸乙酯清洗后合并滤液和洗液，加入其体积0.2-0.3倍的水洗两次，取乙酸乙酯层浓缩至干，得到苯磺贝他斯汀。

上述操作中，苯磺贝他斯汀粗品投料量、纯度、反应釜容积、溶剂用量、β-环糊精键合硅胶用量及经β-环糊精键合硅胶吸附纯化后得到的苯磺贝他斯汀的纯化结果如表1实施例1-5所示。

表1 β-环糊精键合硅胶吸附纯化苯磺贝他斯汀粗品的参数及结果

由表1可见，纯度95.1%-97.6%、异构体含量0.82%-0.99%的苯磺贝他斯汀粗品经过β-环糊精键合硅胶纯化后，苯磺贝他斯汀纯度得到大幅提升，纯度均达到99.5%以上，同时异构体含量也降到0.3%以下，符合苯磺贝他斯汀原料药质量标准的基本要求。

2. 重结晶纯化苯磺贝他斯汀

将上述制得的苯磺贝他斯汀用有机溶剂加热回流溶解，降温至T℃析出固体，过滤、干燥得到高纯度苯磺贝他斯汀，其纯化效果见表2。

表2苯磺贝他斯汀进一步纯化的参数及结果

由表2可见，所得苯磺贝达他斯汀经进一步重结晶纯化后，所得成品的纯度均达到99.9%以上，成品中异构体均为未检出（低于最低检出限）。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）将苯磺贝他斯汀粗品溶解于有机溶剂中，形成苯磺贝他斯汀溶液；

2）将β-环糊精键合硅胶用有机溶剂溶散，形成键合硅胶溶液；

3）在搅拌条件下将苯磺贝他斯汀溶液滴入键合硅胶溶液中，过滤、水洗后取有机层浓缩至干，得到纯化的苯磺贝他斯汀。

2.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：所述苯磺贝他斯汀粗品的纯度为95%-98%。

3.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：所用β-环糊精键合硅胶与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为3-4:1。

4.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：操作中所用有机溶剂总量与苯磺贝他斯汀粗品的重量比为5-20:1；

其中，所述有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：步骤3）中滴加的时间控制在1-2小时。

6.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：步骤3）中所述水洗是在滤液中加入其体积0.2-0.3倍的水清洗两次。

7.根据权利要求1所述苯磺贝他斯汀的纯化方法，其特征在于：将所得纯化的苯磺贝他斯汀于溶剂中加热溶解，然后将其降温至0-20℃，使其析出固体，再经过滤、干燥得到高纯度苯磺贝他斯汀。

8.根据权利要求7所述的苯磺贝他斯汀纯化方法，其特征在于：所述溶剂与纯化的的苯磺贝他斯汀的重量比为5-20:1；

其中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、正庚烷中的一种或几种。