CN107873031A - 作为tnf活性调节剂的苯并噁嗪酮衍生物及其类似物 - Google Patents

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Abstract

一系列的取代的3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑3‑酮衍生物及其类似物是有效的人TNFα活性调节剂，从而有益于治疗和/或预防多种人类疾患，包括自身免疫与炎性疾病；神经性与神经变性疾病；疼痛与伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼部疾病；和肿瘤疾病。

Description

作为TNF活性调节剂的苯并*嗪酮衍生物及其类似物
本发明涉及一类杂环化合物和它们的治疗用途。更具体的说，本发明涉及有药理活性的取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮衍生物及其类似物。这些化合物是TNFα信号传导的调节剂，因此是有益的药用成分，尤其用于治疗不良的炎性与自身免疫疾病、神经性与神经变性疾病、疼痛与伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病和肿瘤疾病。
TNFα是肿瘤坏死因子(TNF)超家族蛋白的原型成员，分担调节细胞存活和细胞死亡的重要功能。所有已知的TNF超家族成员共同的一种结构特性是生成三聚体复合物，其结合并激活特异性TNF超家族受体。举例来说，TNFα以可溶性跨膜形式存在，通过两种受体TNFR1和TNFR2传导信号，功能端点显著不同。
已有多种能够调节TNFα活性的产品可从商业渠道购买。它们都被批准用于治疗炎性与自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。所有目前获得批准的产品都是大分子，通过抑制人TNFα与其受体的结合来发挥作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。可商购的抗-TNFα抗体的实例包括全人源抗体，例如阿达木单抗(adalimumab)和戈利木单抗(golimumab)嵌合抗体，例如英夫利昔单抗(infliximab)和聚乙二醇化Fab′片段，例如赛妥珠单抗(certolizumab pegol)可商购的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普(etanercept)
包括TNFα本身在内的TNF超家族成员牵涉在多种据信参与一系列有显著医学意义的条件的生理和病理功能中(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski《今日药物发现》Drug Discovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等《性医学杂志》J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物作为有效的人TNFα活性调节剂，从而有益于治疗和/或预防多种人类疾患。它们包括自身免疫与炎性疾病；神经性与神经变性疾病；疼痛与伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼部疾病；和肿瘤疾病。
另外，根据本发明的化合物作为有益的药理标准，可以用于开发新的生物学试验和寻找新的药理学成分。因而，在实施方式中，本发明化合物可以在检测药理活性化合物的测定法中用作放射性配体。在其他的实施方式中，特定的本发明化合物可以用于与荧光团连接形成荧光共轭物，能够用在检测药理活性化合物的测定法中(例如荧光偏振测定法)。
特定的具体的1,2,3-***-4-基甲基-取代的1,3-苯并唑-2(3H)-酮衍生物由S.Haider等描述在《欧洲医药化学杂志》Eur.J.Med.Chem.,2013,70,579中，其中之一(称为化合物3i)据说显示出比吲哚美辛更显著的TNFα抑制活性。不过，该文献没有公开其中R1是除氢、氯或甲基以外的化合物。
WO 2013/186229、WO 2014/009295和WO 2014/009296描述了稠合的咪唑衍生物，它们是人TNFα活性的调节剂。
未决国际专利申请PCT/EP2014/076845、即公布于2015年6月18日的WO 2015/086506，描述了稠合的咪唑和吡唑衍生物，它们是人TNFα活性的调节剂。
不过，迄今没有现有技术公开或提示由本发明提供的杂环化合物的明确结构类别。
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐：
其中
A代表C-R0或N；
B代表C-R1或N；
D代表C-R2或N；
E代表共价键；或者E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3)-或-N(R3)-；或者E代表任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Q代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR4)-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(R5a)(R5b)-；
X代表共价键；或者X代表式-C(R6a)(R6b)-、-CH2C(R6a)(R6b)-或-C(R6a)(R6b)CH2-基团；或者X代表-O-，此时Q代表-C(O)-或-C(R5a)(R5b)-；
Y代表杂芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z代表C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R0代表氢、卤素或C1-6烷基；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基(sulphoximinyl)或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表氢或C1-6烷基；
R5a和R5b独立地代表氢或C1-6烷基；
R6a和R6b独立地代表氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基；或者
R6a和R6b当与它们二者都连接的碳原子一起时代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R5a和R6a与两个间插碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明也提供用在疗法中的如上定义式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
本发明也提供用在疾病治疗和/或预防中的如上定义式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐，就所述疾病而言TNFα功能调节剂的给药是适用的。
另一方面，本发明提供用在如下疾病治疗和/或预防中的如上定义式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐：炎性或自身免疫疾病、神经性或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病或者肿瘤疾病。
本发明也提供治疗和/或预防疾病的方法，就所述疾病而言TNFα功能调节剂的给药是适用的，该方法包含向需要这类治疗的患者给予有效量的如上定义式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗和/或预防炎性或自身免疫疾病、神经性或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病或者肿瘤疾病的方法，该方法包含向需要这类治疗的患者给予有效量的如上定义式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
若规定了上式(I)化合物中的任意基团是任选被取代的，该基团可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。通常，这类基团将是未取代的，或者被一个、两个或三个取代基取代。
就医药用途来说，式(I)化合物的盐将是药学上可接受的盐。不过，其他的盐也可以用于制备用在本发明中的化合物或者它们药学上可接受的盐。讲述药学上可接受的盐的选择和制备的标准原理例如描述于《药用盐手册：性质、选择和应用》Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl&C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。
本发明在其范围内包括上式(I)化合物的溶剂化物。这类溶剂化物可以是与普通有机溶剂或水生成的。
本发明在其范围内还包括上式(I)化合物的共晶体。技术术语“共晶体”用于描述中性分子组分在结晶性化合物内以一定的化学计量比存在的情形。药用共晶体的制备能够对活性药用成分的结晶形式进行修饰，进而能够改变它的物理化学性质而无损于它的预期生物活性(参见《药用盐和共晶体》Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters&L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
适合存在于用在本发明中的化合物之上的烷基包括直链与支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链或支链的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生的表述也作相应的解释，例如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”。
“C1-4亚烷基链”的表述表示二价的直链或支链亚烷基链，含有1至4个碳原子。典型实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
适合的C2-6链烯基包括乙烯基和烯丙基。
适合的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
本文所用的术语“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生的一价3至7碳原子基团，可以包含其苯并稠合的类似物。适合的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、二氢化茚基、环己基和环庚基。
本文所用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生的一价4至7碳原子基团。适合的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文所用的术语“芳基”表示从单一芳族环或多个缩合的芳族环衍生的一价碳环芳族基团。适合的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
适合的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
本文所用的术语“C3-7杂环烷基”表示饱和单环的环，含有3至7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子，可以包含其苯并稠合的类似物。适合的杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢苯并异噻唑基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫二氮杂环庚烷基和azocanyl。
本文所用的术语“C3-7杂环烯基”表示单不饱和或多不饱和单环的环，含有3至7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子，可以包含其苯并稠合的类似物。适合的杂环烯基包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
本文所用的术语“杂芳基”表示从单一环或多个缩合环衍生的一价芳族基团，含有至少5个原子，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子代替。适合的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]-吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二英基、4,5,6,7,8-五氢噻吩并[3,2-c]氮杂基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、吡唑基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]-嘧啶基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[4,5-c]氮杂基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[5,4-c]氮杂基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、***基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、苯并***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和苯并吡喃基。
本文所用的术语“卤素”旨在包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
若式(I)化合物具有一个或多个不对称中心，它们可以相应地作为对映异构体存在。若用在本发明中的化合物具备两个或多个不对称中心，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明被理解为扩展至所有这类对映异构体和非对映异构体及其任意比例混合物、包括外消旋体的用途。式(I)和下文描绘的结构式旨在代表所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物，另有规定或指示除外。另外，式(I)化合物可以作为互变体存在，例如互变体或者 互变体。式(I)和下文描绘的结构式旨在代表所有单个的互变体和其所有可能的混合物，另有规定或指示除外。
所要理解的是，存在于式(I)或下文描绘的结构式中的每个单个的原子可以在事实上以任意其天然存在的同位素形式存在，最富含的同位素是优选的。因而举例来说，存在于式(I)或下文描绘的结构式中的每个单个的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地举例来说，存在于式(I)或下文描绘的结构式中的每个单个的碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
适宜的话，X代表共价键或式-C(R6a)(R6b)-。
在第一实施方式中，X代表共价键，由此整体Q直接连接于羰基(C＝O)。
在第二实施方式中，X代表式-C(R6a)(R6b)-基团。
在第三实施方式中，X代表式-CH2C(R6a)(R6b)-基团。
在第四实施方式中，X代表式-C(R6a)(R6b)CH2-基团。
在第五实施方式中，X代表-O-，此时Q代表-C(O)-。
在第六实施方式中，X代表-O-，此时Q代表-C(R5a)(R5b)-。
具体的根据本发明的化合物的亚类是由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)代表的：
其中A、B、D、E、Y、Z、R5a、R5b、R6a和R6b是如上定义的。
适宜的话，本发明提供如上描绘的式(IA)或(IB)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第一实施方式中，本发明提供如上描绘的式(IA)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第二实施方式中，本发明提供如上描绘的式(IB)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第三实施方式中，本发明提供如上描绘的式(IC)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第四实施方式中，本发明提供如上描绘的式(ID)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第五实施方式中，本发明提供如上描绘的式(IE)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在第六实施方式中，本发明提供如上描绘的式(IF)化合物，或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
在实施方式中，A代表C-R0。在另一种实施方式中，A代表N。
在实施方式中，B代表C-R1。在另一种实施方式中，B代表N。
在实施方式中，D代表C-R2。在另一种实施方式中，D代表N。
在第一实施方式中，A代表C-R0，B代表C-R1，D代表C-R2。
在第二实施方式中，A代表C-R0，B代表C-R1，D代表N。
在第三实施方式中，A代表C-R0，B代表N，D代表C-R2。
在第四实施方式中，A代表C-R0，B代表N，D代表N。
在第五实施方式中，A代表N，B代表C-R1，D代表C-R2。
在第六实施方式中，A代表N，B代表C-R1，D代表N。
在第七实施方式中，A代表N，B代表N，D代表C-R2。
在第八实施方式中，A代表N，B代表N，D代表N。
通常，A代表C-R0，B代表C-R1，D代表C-R2；或者A代表C-R0，B代表N，D代表C-R2；或者A代表N，B代表C-R1，D代表C-R2。
适宜的话，A代表C-R0，B代表C-R1，D代表C-R2；或者A代表N，B代表C-R1，D代表C-R2。
若根据本发明的化合物包含任选被取代的直链或支链亚烷基链，其典型代表包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-),(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，任意这些链可以任选地被一个或多个取代基取代。适宜的话，这类链是未取代的、单取代的或二取代的。通常，这类链是未取代的或单取代的。在一种实施方式中，这类链是未取代的。在另一种实施方式中，这类链是单取代的。在进一步的实施方式中，这类链是二取代的。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基实例包括卤素、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的具体取代基实例包括氟、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、氨基、乙酰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在第一实施方式中，E代表共价键，由此整体Y直接连接于含Q环中的氮原子。
在第二实施方式中，E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3)-或-N(R3)-。在该实施方式的第一方面，E代表-O-。在该实施方式的第二方面，E代表-S-。在该实施方式的第三方面，E代表-S(O)-。在该实施方式的第四方面，E代表-S(O)2-。在该实施方式的第五方面，E代表-S(O)(NR3)-。在该实施方式的第六方面，E代表-N(R3)-。
在第三实施方式中，E代表任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方式的第一方面，E代表任选被取代的亚甲基(-CH2-)链。在该实施方式的第二方面，E代表任选被取代的(甲基)亚甲基链。在该实施方式的第三方面，E代表任选被取代的(乙基)亚甲基链。
一般来说，E代表共价键；或者E代表-N(R3)-；或者E代表任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
通常，E代表-N(R3)-；或者E代表任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
适宜的话，E代表共价键；或者E代表-N(R3)-；或者E代表亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
一般来说，E代表-N(R3)-；或者E代表亚甲基(-CH2-)或(甲基)亚甲基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适的话，E代表亚甲基(-CH2-)或(甲基)亚甲基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
由E代表的链上的精选典型取代基实例包括卤素、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟-甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
由E代表的链上的典型取代基具体实例包括氟、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
E的典型代表包括-N(R3)-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CO2H)-、-CH(NH2)-、-CH(NHCOCH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2苄基)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)(OH)-和-CH(CH2CH3)-；或者E可以代表共价键。
适合的E包括-CH2-和-CH(CH3)-。
在实施方式中，E代表-CH2-。
在另一种实施方式中，E代表-CH(CH3)-。
适宜的话，Q代表-O-或-C(R5a)(R5b)-。
在第一实施方式中，Q代表-O-。在第二实施方式中，Q代表
-S-。在第三实施方式中，Q代表-S(O)-。在第四实施方式中，Q代表
-S(O)2-。在第五实施方式中，Q代表-S(O)(NR4)-。在第六实施方式中，Q代表-N(R4)-。在第七实施方式中，Q代表-C(O)-。在第八实施方式中，Q代表-C(R5a)(R5b)-。
一亚类具体的根据本发明的化合物包括式(IA-1)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)和(IB-5)化合物：
其中E、Y、Z、R1、R2、R5a、R5b、R6a和R6b是如上定义的。
适宜的话，任选被取代的杂芳基部分Y可以是任选被取代的单环杂芳基环；或者任选被取代的稠合二环杂芳基环系。
在第一实施方式中，Y代表单环杂芳基环，它可以任选地被一个或多个取代基取代。单环杂芳基环Y的典型实例包括吡唑基、异唑基、咪唑基、***基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
在第二实施方式中，Y代表稠合二环杂芳基环系，它可以任选地被一个或多个取代基取代。稠合二环杂芳基环系Y的典型实例包括咪唑并[1,2-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
通常，杂芳基部分Y可以是未取代的，或者被一个、两个或三个取代基取代。在第一实施方式中，Y是未取代的。在第二实施方式中，Y是单取代的。在第三实施方式中，Y是二取代的。在第四实施方式中，若化合价允许，Y是三取代的。
通常，Y代表吡唑基、异唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、***基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
杂芳基部分Y上的任选取代基的典型实例包括卤素、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基苯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基-氧基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基-磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、氧杂环丁烷基-氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基杂芳基、(C1-6)烷氧基杂芳基、羟基(C1-6)烷基杂芳基、氧代杂芳基和吗啉基杂芳基氧基(C1-6)烷基。
杂芳基部分Y上的任选取代基的合适实例包括卤素、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基苯基、羟基(C1-6)烷基、氰基、氧杂环丁烷基氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基杂芳基、(C1-6)烷氧基杂芳基、羟基(C1-6)烷基-杂芳基、氧代杂芳基和吗啉基杂芳基氧基(C1-6)烷基。
杂芳基部分Y上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、甲磺酰基-苯基、羟基、羟甲基、羟基乙基、羟基异丙基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基-氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲磺酰基-氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、氧杂环丁烷基氧基甲基、甲基吡唑基、甲氧基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、氧代吡啶基和吗啉基嘧啶基氧基甲基。
杂芳基部分Y上的具体取代基的合适实例包括氟、氯、溴、甲基、氟甲基、甲氧基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基-乙氧基甲基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰基苯基、羟甲基、氰基、氧杂环丁烷基氧基甲基、甲基吡唑基、甲氧基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、氧代吡啶基和吗啉基嘧啶基氧基甲基。
Y的典型代表包括(氯)(二甲基)吡唑基、三甲基吡唑基、(二甲基)(氟甲基)吡唑基、(二甲基)(甲氧基甲氧基甲基)吡唑基、(二甲基)(甲氧基乙氧基甲基)吡唑基、(二甲基)(甲硫基)吡唑基、(二甲基)-(甲磺酰基)吡唑基、(二甲基)(羟甲基)吡唑基、(二甲基)-(氧杂环丁烷基氧基甲基)吡唑基、(二甲基)(甲氧基吡啶基)吡唑基、(二甲基)-(氧代吡啶基)吡唑基、(二甲基)(吗啉基嘧啶基氧基甲基)吡唑基、二甲基异唑基、三甲基咪唑基、甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基、甲磺酰基-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氟)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(溴)-(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氰基)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(甲氧基-吡啶基)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氧代吡啶基)(甲基)咪唑并[1,2-a]-吡啶基、(溴)(氟)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氰基)(氟)(甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氟)(甲基)(甲基吡唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氟)(羟基异丙基嘧啶基)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、(氰基)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪基、(甲氧基)(甲基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二甲基***基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、二甲基-哒嗪基和二甲基嘧啶基。
适宜的话，Z代表芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
或者，Z代表芳基或杂芳基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
若Z代表任选被取代的芳基，它通常可以是任选被取代的苯基。
若Z代表任选被取代的C3-7杂环烷基，它通常可以是吡咯烷基、二氢苯并异噻唑基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
若Z代表任选被取代的C3-7杂环烯基，它通常可以是任选被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
若Z代表任选被取代的杂芳基，它通常可以是4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、4,5,6,7,8-五氢噻吩并[3,2-c]氮杂基、吲哚基、吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]三嗪基、吡唑基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、4,5,6,7,8-五氢-噻唑并[4,5-c]氮杂基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[5,4-c]氮杂基、吡啶基、喹啉基、酞嗪基或嘧啶基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Z可以是未取代的，或者被一个、两个或三个取代基取代。在第一实施方式中，Z是未取代的。在第二实施方式中，Z是单取代的。在第三实施方式中，Z是二取代的。在第四实施方式中，若化合价允许，Z是三取代的。
通常，Z代表苯基、吡咯烷基、二氢苯并异噻唑基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、4,5,6,7,8-五氢噻吩并[3,2-c]氮杂基、吲哚基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、吡唑基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[4,5-c]氮杂基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[5,4-c]氮杂基、吡啶基、喹啉基、酞嗪基或嘧啶基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z上的任选取代基的典型实例包括卤素、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、环丙硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、C1-6烷基磺酰基苯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基]-[N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、苄基、吗啉基、杂芳基、(C1-6)烷基杂芳基、(C1-6)烷氧基杂芳基、羟基(C1-6)烷基杂芳基和氧代杂芳基。
Z上的任选取代基的合适实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、环丙硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、羟基(C1-6)烷基、氧代、C2-6烷基-羰基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、苄基、吗啉基和杂芳基。
Z上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、环丙硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、甲磺酰基苯基、羟基、羟甲基、羟基乙基、羟基异丙基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基-甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、苄基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基、甲氧基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基和氧代吡啶基。
Z上的具体取代基的合适实例包括氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、环丙硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、羟甲基、氧代、乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、苄基、吗啉基和吡唑基。
Z的典型代表包括甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、甲硫基-苯基、甲基亚磺酰基苯基、甲磺酰基苯基、环丙硫基苯基、环丙基-亚磺酰基苯基、环丙基磺酰基苯基、乙酰基苯基、氨基羰基苯基、氨基-磺酰基苯基、甲基硫砜亚胺基苯基、吡唑基苯基、(羟甲基)(甲基-亚磺酰基)苯基、(氨基磺酰基)(氟)苯基、(氟)(甲基硫砜亚胺基)苯基、吡咯烷基、甲磺酰基吡咯烷基、乙酰基吡咯烷基、(乙酰基)(二氟)吡咯烷基、二氧代二氢苯并异噻唑基、哌啶基、甲磺酰基哌啶基、乙酰基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、氨基羰基哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)-哌啶基、(氨基羰基)(甲基)哌啶基、(氟)(氧代)-1,2,3,4-四氢-喹啉基、氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、(氟)(氧代)-1,2,3,4-四氢-异喹啉基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢-吡啶基、苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基、氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、氧代-4,5,6,7,8-五氢噻吩并[3,2-c]氮杂基、吲哚基、氧代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、甲基吡唑基、甲氧基吲唑基、甲磺酰基吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、甲基吡唑并[4,3-b]吡啶基、氧代-4,5,6,7,8-五氢噻唑并[4,5-c]氮杂基、(二甲基)(氧代)-4,5,6,7,8-五氢噻唑并[5,4-c]氮杂基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、(氟)(甲氧基)吡啶基、喹啉基、氧代酞嗪基和吗啉基嘧啶基。
适宜的话，R0代表氢、氟或甲基。
在第一实施方式中，R0代表氢。在第二实施方式中，R0代表卤素，尤其氟。在第三实施方式中，R0代表C1-6烷基，尤其甲基。
通常，R1代表氢、卤素、C1-6烷基或三氟甲基。
R1的典型代表包括氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫代、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
R1的示范代表包括氢、氟、甲基和三氟甲基。
适宜的话，R1代表氢或卤素。在第一实施方式中，R1代表氢。在第二实施方式中，R1代表卤素，尤其氟。
通常，R2代表氢或三氟甲基。
R2的典型代表包括氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫代、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在第一实施方式中，R2代表氢。在第二实施方式中，R2代表三氟甲基。
适宜的话，R3代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R3代表氢。在第二实施方式中，R3代表C1-6烷基，尤其甲基。
适宜的话，R4代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R4代表氢。在第二实施方式中，R4代表C1-6烷基，尤其甲基。
适宜的话，R5a代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R5a代表氢。在第二实施方式中，R5a代表C1-6烷基，尤其甲基。
适宜的话，R5b代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R5b代表氢。在第二实施方式中，R5b代表C1-6烷基，尤其甲基。
通常，R6a代表氢、氟、三氟甲基或甲基。
适宜的话，R6a代表氢、氟或甲基。
在第一实施方式中，R6a代表氢。在第二实施方式中，R6a代表卤素。在该实施方式的一个方面，R6a代表氟。在第三实施方式中，R6a代表三氟甲基。在第四实施方式中，R6a代表C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R6a代表甲基。
通常，R6b代表氢、氟或甲基。
适宜的话，R6b代表氢或氟。
在第一实施方式中，R6b代表氢。在第二实施方式中，R6b代表卤素。在该实施方式的一个方面，R6b代表氟。在第三实施方式中，R6b代表三氟甲基。在第四实施方式中，R6b代表C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R6b代表甲基。
或者，R6a和R6b可以一起构成任选被取代的螺结构。因而，R6a和R6b当与它们二者都连接的碳原子一起时可以代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以是未取代的，或者被一个或多个取代基、通常一个或两个取代基取代。在实施方式中，R6a和R6b当与它们二者都连接的碳原子一起时可以适宜地代表任选被取代的环丙基环。在另一种实施方式中，R6a和R6b当与它们二者都连接的碳原子一起时可以适宜地代表任选被取代的氧杂环丁烷基环。
由R6a和R6b构成的螺环上的任选取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R6a和R6b构成的螺环上的具体取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
或者，R5a和R6a可以一起构成任选被取代的稠合二环环系。因而，R5a和R6a当与两个间插碳原子一起时可以代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以是未取代的，或者被一个或多个取代基、通常一个或两个取代基取代。在实施方式中，R5a和R6a当与两个间插碳原子一起时可以适宜地代表任选被取代的环丙基环。在另一种实施方式中，R5a和R6a当与两个间插碳原子一起时可以适宜地代表任选被取代的氧杂环丁烷基环。
由R5a和R6a构成的稠合二环环系上的任选取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R5a和R6a构成的稠合二环环系上的具体取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
一亚类示范的根据本发明的化合物是由式(IIA)代表的化合物及其N-氧化物和其药学上可接受的盐：
其中
R11代表氢、卤素或C1-6烷基；且
R16代表氢、卤素或C1-6烷基；
A、Y和Z是如上定义的。
适宜的话，R11代表氢或卤素。
在第一实施方式中，R11代表氢。在第二实施方式中，R11代表卤素。在该实施方式的一个方面，R11代表氟。在第三实施方式中，R11代表C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R11代表甲基。
R11的合适代表包括氢、氟和甲基。
R11的具体代表包括氢和氟。
适宜的话，R16代表氢或C1-6烷基。
在第一实施方式中，R16代表氢。在第二实施方式中，R16代表卤素。在该实施方式的一个方面，R16代表氟。在第三实施方式中，R16代表C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R16代表甲基。
R16的合适代表包括氢、氟和甲基。
R16的具体代表包括氢和甲基。
另一亚类示范的根据本发明的化合物是由式(IIB)代表的化合物及其N-氧化物和其药学上可接受的盐：
其中
Y、Z和R11是如上定义的。
具体的根据本发明的新化合物包括每种在随附实施例中描述其制备的化合物及其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物有益于治疗和/或预防多种人类疾患。它们包括自身免疫与炎性疾病；神经性与神经变性疾病；疼痛与伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼部疾病；和肿瘤疾病。
炎性与自身免疫疾病包括***性自身免疫疾病、自身免疫性内分泌疾病和器官特异性自身免疫疾病。***性自身免疫疾病包括***性红斑狼疮(SLE)、牛皮癣、牛皮癣性关节病、结节性脉管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、全身性硬化、关节强硬性脊椎炎、类风湿性关节炎、非特异炎性关节炎、青少年炎性关节炎、青少年自发性关节炎(包括其少关节类型和多关节类型)、慢性病贫血(ACD)、斯提耳氏病(青少年和/或成年发作)、贝切特氏病和斯耶格伦氏综合征。自身免疫性内分泌疾病包括甲状腺炎。器官特异性自身免疫疾病包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱发的AKI)、糖尿病性肾病(DN)、阻塞性尿路病(包括顺铂诱发的阻塞性尿路病)、肾小球性肾炎(包括古德帕斯彻氏综合征、免疫复合物-介导的肾小球性肾炎和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球性肾炎)、狼疮性肾炎(LN)、微小病变疾病、格雷夫斯氏病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、未定型性结肠炎和结肠袋炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性***不育、骨质疏松、骨量减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维组织形成疾病(包括多种类型的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫综合征、败血病、发热、肌营养不良(包括杜兴氏肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种移植物排斥)。
神经性与神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、局部贫血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头部创伤、癫痫发作和癫痫。
心血管疾病包括血栓形成、心肥大、高血压、心脏不规则收缩(例如在心衰期间)和性机能障碍(包括***功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂也可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢疾病包括糖尿病(包括胰岛素-依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂障碍和代谢综合征。
眼部疾病包括视网膜病(包括糖尿病性视网膜病、增生性视网膜病、非增生性视网膜病和早产儿视网膜病)、黄斑水肿(包括糖尿病性黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑变性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成)、视网膜静脉闭合和多种类型的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤疾病可以是急性的或慢性的，包括增生性疾病，尤其癌症，和癌症-相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。具体的癌症种类包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体肿瘤癌症、肉瘤、脑脊膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓样的或淋巴样的。白血病的种类包括淋巴母细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括***、肺、乳腺、直肠、结肠、***、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂也可以用于提高TNF的有效抗癌效果的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等,《临床研究杂志》J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了药物组合物，包含如上所述根据本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、口腔、肠胃外、鼻腔、局部、眼用或直肠给药的形式，或者适合于吸入或吹入给药的形式。
就口服给药而言，药物组合物可以采取例如片剂、锭剂或胶囊的形式，通过常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。口服给药用液体制备物可以采取例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以被呈递为干燥产物，在使用前用水或其他适合的溶媒冲兑。这类液体制备物可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂、乳化剂、非水溶媒或防腐剂。制备物根据情况也可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
口服给药用制备物可以被适当地配制以实现活性化合物的控制释放。
就口腔给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方式配制。
式(I)化合物可以经过配制以供肠胃外注射给药，例如快速浓注或输液。注射制剂可以在单位剂型中被呈递，例如玻璃安瓿或多剂容器，例如玻璃小瓶。注射组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配药成分，例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可以粉末形式，在使用前用适合的溶媒冲兑，例如无菌无热原的水。
除了上述制剂以外，式(I)化合物还可以被配制成长效制剂。这类长时间发挥作用的制剂可以通过植入或肌内注射给药。
就鼻腔给药或吸入给药而言，根据本发明的化合物可以以气溶胶喷雾的形式被方便地递送，供加压包装或喷雾器呈递，其中使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他适合的气体或混合气体。
如果需要的话，组合物可以在药包或分配装置中被呈递，其中可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。药包或分配装置可以附有给药说明书。
就局部给药而言，用在本发明中的化合物可以被方便地配制在适合的软膏中，其中活性组分悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中。具体的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者，用在本发明中的化合物可以被配制在适合的润肤露中，其中活性组分悬浮或溶解在或多种药学上可接受的载体中。具体的载体包括例如矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
就眼用给药而言，用在本发明中的化合物可以被方便地配制成在等渗的pH-调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，其中含有或不含防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸洗必太。或者，就眼用给药而言，化合物可以被配制在软膏中，例如凡士林。
就直肠给药而言，用在本发明中的化合物可以被方便地配制成栓剂。它们可以通过混合活性组分与适合的非刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，以释放活性组分。这类材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用在本发明中的化合物预防或治疗特定病症所需的量将因所选择的化合物和所治疗的患者条件而异。不过一般来说，每日剂量可以从约10ng/kg至1000mg/kg不等，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如约0.01mg/kg至40mg/kg体重，就口服或口腔给药而言；从约10ng/kg至50mg/kg体重，就肠胃外给药而言；从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg，就鼻腔给药或者吸入或吹入给药而言。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性成分共同给药，例如抗炎分子。
上式(I)化合物可以通过如下过程制备，包括在过渡金属催化剂的存在下，使式Z-H或Z-M1化合物与式(III)化合物反应：
其中A、B、D、E、Q、X、Y和Z定义如上，L1代表适合的离去基团，M1代表硼酸部分-B(OH)2或其与有机二醇生成的环状酯，所述醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇，或者M1代表-Sn(Alk)3，其中Alk代表C1-6烷基，通常为正丁基或甲基，或者M1代表-ZnHal，其中Hal代表卤原子，例如氯。
离去基团L1通常为卤原子，例如溴或氯。
适合用在上述反应中的过渡金属催化剂可以选自[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)、四(三苯膦)钯(0)、双(三苯膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。该反应适宜如下进行，在升高的温度下，在适合的溶剂中，例如环状醚，例如1,4-二烷，通常在碱的存在下，例如无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在适当时，可以在反应混合物中另外包括一种试剂，例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-Phos)或2-二环己基-膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯。
若在上述反应中生成C-N键，适合的过渡金属催化剂可以是碘化铜(I)，在这种情况下反应通常是在1,3-二(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二酮的存在下进行的。该反应适宜如下进行，在升高的温度下，在适合的溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺，通常在碱的存在下，例如无机碱，例如碳酸钾。
在另一种工艺中，上式(I)化合物可以通过如下过程制备，包括使式Z-L1化合物与式(IV)化合物反应：
其中A、B、D、E、Q、X、Y、Z、L1和M1定义如上，反应条件类似于上述化合物(III)与式Z-H或Z-M1化合物之间的反应。
其中M1代表硼酸部分的频哪醇酯的上式(IV)中间体可以如下制备，使双(频哪醇)二硼与如上定义的式(III)化合物反应，反应条件类似于上述化合物(III)与式Z-H或Z-M1之间的反应。
在另一种工艺中，上式(I)化合物可以通过如下过程制备，包括使式Y-E-OH化合物与式(V)化合物反应：
其中A、B、D、E、Q、X、Y和Z是如上定义的。
该工艺适合在三苯膦和偶氮二羧酸的C1-6烷基酯的存在下进行，例如二异丙基偶氮二羧酸酯。或者，该工艺可以在(氰基亚甲基)三丁基正膦的存在下进行。反应适宜如下进行，在适合的溶剂中，例如环状醚，例如四氢呋喃，或者氯化溶剂，例如二氯甲烷，或者有机腈，例如乙腈。
或者，该工艺可以在磺酸衍生物的存在下进行，例如C1-6烷基磺酸，例如甲磺酸。反应适宜如下进行，在升高的温度下，在适合的溶剂中，例如环状醚，例如1,4-二烷。
在另一种工艺中，上式(I)化合物可以通过如下过程制备，包括使式Y-E-L2化合物与如上定义的式(V)化合物反应。
离去基团L2适合为卤原子，例如氯，或者磺酸酯衍生物，例如C1-6烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯。
若L2是卤素，该工艺适合在碱的存在下进行，例如碱金属氢化物，例如氢化钠，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯或碳酸钾。反应适宜在适合的溶剂中进行，例如偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
若L2是磺酸酯衍生物，例如甲磺酸酯，该工艺适合在碱的存在下进行，例如碱金属氢化物，例如氢化钠。反应适宜如下进行，在升高的温度下，在适合的溶剂中，例如偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。
其中L2是氯的式Y-E-L2中间体可以如下制备，将相应的式Y-E-OH化合物用氯化剂处理，例如亚硫酰氯。该反应适宜在适合的溶剂中进行，例如环状醚，例如四氢呋喃，或者氯化溶剂，例如二氯甲烷。
其中L2是甲磺酸酯的式Y-E-L2中间体可以如下制备，通常在碱的存在下，例如碱金属氢化物，例如氢化钠，将相应的式Y-E-OH化合物用甲磺酸酐处理。反应适宜如下进行，在升高的温度下，在适合的溶剂中，例如偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基-甲酰胺。
上式(III)中间体可以如下制备，使式Y-E-OH化合物与式(VI)化合物反应：
其中A、B、D、E、Q、X、Y和L1定义如上，反应条件类似于上述化合物(V)与式Y-E-OH化合物之间的反应。
或者，上式(III)中间体可以如下制备，使式Y-E-L2化合物与如上定义的式(VI)化合物反应，反应条件类似于上述式(V)化合物与式Y-E-L2化合物之间的反应。
上式(V)中间体可以如下制备，使式Z-M1化合物与如上定义的式(VI)化合物反应，反应条件类似于上述化合物(III)与式Z-M1化合物之间的反应。
若它们不可从商业渠道购买，制备式(VI)原料的方法可以类似于随附实施例所述那些，或者是本领域技术人员熟知的标准方法。
将被理解的是，任意最初从任意上述过程得到的式(I)化合物可以根据情况随后通过本领域已知的技术加工成其他的式(I)化合物。举例来说，其中E代表-C(O)-的化合物可以如下转化为其中E代表-CH(OH)-的相应化合物，用还原剂处理，例如硼氢化钠。
其中E代表-CH(OH)-的化合物可以如下转化为其中E代表-CH2-的相应化合物，在二乙基1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二羧酸酯(汉奇酯)和碱的存在下，例如有机碱，例如N,N-二异丙基-乙基胺，在乙酸中与元素碘和次膦酸加热；或者用三乙基硅烷和酸处理，例如有机酸，例如三氟乙酸，或者路易斯酸，例如三氟化硼二***合物；或者用氯三甲基硅烷和碘化钠处理；或者工艺分两步，包含：(i)用亚硫酰溴处理；和(ii)将由此得到的产物用过渡金属催化剂处理，例如(2,2′-双吡啶)二氯-钌(II)水合物。
其中E代表-CH2-的化合物可以如下转化为其中E代表-CH(CH3)-的相应化合物，在碱的存在下，例如双三甲基硅基胺基锂，用甲基卤化物处理，例如甲基碘。
含有甲氧基甲氧基甲基的化合物可以如下转化为含有羟甲基的相应化合物，与无机酸加热，例如盐酸。
含有羟基的化合物可以如下烷基化，在碱的存在下，例如氢化钠或氧化银，用适当的烷基卤化物处理。含有羟基的化合物可以如下转化为相应的氟取代的化合物，用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(BAST)处理。含有羟基的化合物可以经由两步工艺转化为相应的二氟取代的化合物，包含：(i)用氧化剂处理，例如二氧化锰；和(ii)将由此得到的含有羰基的化合物用DAST处理。
含有N-苄基部分的化合物可以被催化氢化作用转化为含有N-H部分的相应化合物，通常是在氢气氛下，用氢化作用催化剂处理，例如披钯炭或披氢氧化钯碳。
含有N-H部分的化合物可以如下被烷基化，通常在升高的温度下，在有机溶剂中，例如乙腈；或者在环境温度下，在碱的存在下，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯，在适合的溶剂中，例如偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。用适当的烷基卤化物处理。或者，含有N-H部分的化合物可以如下被烷基化，在碱的存在下，例如无机碱，例如氢化钠，或者有机碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，用适当的烷基甲苯磺酸酯处理。
含有N-H部分的化合物可以如下被甲基化，在还原剂的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠，用甲醛处理。
含有N-H部分的化合物可以如下被酰基化，通常在环境温度下，在碱的存在下，例如有机碱，例如三乙胺或吡啶，用适当的酰氯处理，例如乙酰氯，或者用适当的羧酸酐处理，例如乙酸酐。
含有N-H部分的化合物可以如下转化为其中氮原子被C1-6烷基磺酰基、例如甲磺酰基取代的相应化合物，通常在环境温度下，在碱的存在下，例如有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，用适当的C1-6烷基磺酰氯处理，例如甲磺酰氯，或者用适当的C1-6烷基磺酸酐处理，例如甲磺酸酐。
含有N-H部分的化合物可以用氰酸钾处理转化为其中氮原子被氨基羰基取代的相应化合物。
被氨基(-NH2)取代的化合物可以如下转化为被C1-6烷基磺酰基氨基、例如甲磺酰基氨基、或者双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、例如双(甲磺酰基)氨基取代的相应化合物，用适当的C1-6烷基磺酰基卤化物处理，例如C1-6烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯。类似地，被羟基(-OH)取代的化合物可以如下转化为被C1-6烷基磺酰基氧基、例如甲磺酰基氧基取代的相应化合物，用适当的C1-6烷基磺酰基卤化物处理，例如C1-6烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯。
含有-S-部分的化合物可以用3-氯过苯甲酸处理转化为含有-S(O)-部分的相应化合物。同样，含有-S(O)-部分的化合物可以用3-氯过苯甲酸处理转化为含有-S(O)2-部分的相应化合物。或者，含有-S-部分的化合物可以用(过一硫酸钾)处理转化为含有-S(O)2-部分的相应化合物。
含有(C1-6)烷基亚磺酰基的化合物可以经由两步工艺转化为含有(C1-6)烷基硫砜亚胺基的相应化合物，包含：(i)在氧化镁、乙酸铑(II)二聚物和碘苯I,I-二乙酸盐的存在下，用2,2,2-三氟乙酰胺处理；和(ii)将由此得到的产物用碱处理，例如碳酸钠。
含有芳族氮原子的化合物可以用3-氯过苯甲酸处理转化为相应的N-氧化物衍生物。
溴苯基衍生物可以用吡咯烷-2-酮或唑烷-2-酮或者其适当取代的类似物处理转化为相应的任选被取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代唑烷-3-基苯基衍生物。该反应适宜如下进行，在升高的温度下，在碘化铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱、例如碳酸钾的存在下。
含有卤原子、例如溴或碘的芳基或杂芳基化合物可以用适当被取代的芳基或杂芳基硼酸或者其与有机二醇、例如频哪醇、1,3-丙烷二醇或新戊基二醇所生成的环状酯处理，转化为含有任选被取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物。该反应通常如下进行，在过渡金属催化剂的存在下，例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、或二氯双(三苯膦)钯(II)，在碱的存在下，例如无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾、或磷酸钾、或氟化钾。
含有卤原子、例如溴或碘的芳基或杂芳基化合物可以与氰化铜(I)加热转化为含有氰基的相应化合物。
含有卤原子、例如溴或碘的芳基或杂芳基化合物可以如下被脱卤化，在氢转移试剂的存在下，例如甲酸铵，用氢化作用催化剂处理，例如披钯炭。
一般来说，含有-C＝C-官能团的化合物可以被催化氢化作用转化为含有-CH-CH-官能团的相应化合物，通常是在氢气氛下，任选地在碱的存在下，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，或者有机碱，例如三乙胺，用氢化作用催化剂处理，例如披钯炭或披氢氧化钯碳。
含有吡啶基的化合物可以被催化氢化作用转化为含有哌啶基的相应化合物，一般是在氢气氛下，通常在无机酸的存在下，例如盐酸，用氢化作用催化剂处理，例如氧化铂(IV)。
含有6-甲氧基吡啶-3-基的化合物可以如下转化为含有2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物，用盐酸吡啶处理，或者与无机酸加热，例如盐酸。利用相似的方法，含有6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的化合物可以转化为含有4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物，含有6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基的化合物可以转化为含有3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物。
含有2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的化合物可以被催化氢化作用转化为含有2-氧代哌啶-5-基的相应化合物，通常是在氢化作用催化剂的存在下，例如氧化铂(IV)，用气态氢处理。
含有酯部分、例如C2-6烷氧基羰基、例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物可以用酸处理转化为含有羧基(-CO2H)部分的相应化合物，酸例如无机酸，例如盐酸。
含有N-(叔丁氧基羰基)部分的化合物可以用酸处理转化为含有N-H部分的相应化合物，酸例如无机酸，例如盐酸，或者有机酸，例如三氟乙酸。
含有酯部分、例如C2-6烷氧基羰基、例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物也可以用碱处理转化为含有羧基(-CO2H)部分的相应化合物，碱例如碱金属氢氧化物，选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，或者有机碱，例如甲醇钠或乙醇钠。
含有羧基(-CO2H)部分的化合物可以如下转化为含有酰胺部分的化合物，在缩合剂的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，或者在偶联剂的存在下，例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧代六氟磷酸盐(HATU)，用氯化铵或适当的胺处理。
含有羰基(C＝O)部分的化合物可以用甲基溴化镁处理转化为含有-C(CH3)(OH)-部分的相应化合物。类似地，含有羰基(C＝O)部分的化合物可以用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理转化为含有-C(CF3)(OH)-部分的相应化合物。含有羰基(C＝O)部分的化合物可以用硝基甲烷处理转化为含有-C(CH2NO2)(OH)-部分的相应化合物。
含有羟甲基部分的化合物可以用氧化剂、例如戴斯-马丁过碘烷处理，转化为含有甲酰基(-CHO)部分的相应化合物。含有羟甲基部分的化合物可以用氧化剂、例如四丙基过钌酸铵处理，转化为含有羧基部分的相应化合物。类似地，含有-CH(OH)-部分的化合物可以用氧化剂、例如四丙基过钌酸铵处理，转化为含有-C(O)-部分的相应化合物。
含有氧代部分的化合物可以如下转化为含有乙氧基羰基亚甲基部分的相应化合物，在碱的存在下，例如氢化钠，用膦酰乙酸三乙酯处理。
若从任意上述根据本发明的化合物制备过程得到产物的混合物，在适当阶段通过常规方法可以从中分离所需产物，例如制备型HPLC，或者柱色谱，采用例如二氧化硅和/或氧化铝以及适当的溶剂***。
若上述根据本发明的化合物的制备过程产生立体异构体的混合物，通过常规技术可以分离这些异构体。更具体的说，若需要得到式(I)化合物的特定对映异构体，利用任意适合于拆分对映异构体的常规工艺可以从相应的对映异构体混合物生成之。因而，例如，通过式(I)对映异构体混合物、例如外消旋体与适当的手性化合物、例如手性碱的反应，可以生成非对映异构体衍生物，例如盐。然后通过任意适宜的手段可以分离非对映异构体，例如结晶法，再回收所需的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情形中是用酸处理。在另一种拆分过程中，利用手性HPLC可以分离式(I)外消旋体。而且，如果需要的话，在上述过程之一中使用适当的手性中间体，可以得到特定的对映异构体。或者，可以如下得到特定的对映异构体，进行对映异构体-特异性酶的生物转化作用，例如使用酯酶的酯水解作用，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构体纯的水解酸。若需要得到本发明的特定的几何异构体，也可以针对中间体或终产物采用色谱法、重结晶法和其他常规分离工艺。
在任意上述合成顺序期间，可能有必要和/或需要保护任意有关分子上的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如在《有机化学中的保护基团》Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999中描述的那些。利用本领域已知的方法可以在任意适宜的后续阶段除去保护基团。
下列实施例阐述根据本发明的化合物的制备。
当在本文所述荧光偏振测定法中测定时，根据本发明的化合物有效抑制荧光共轭物与TNFα的结合。事实上，当在该测定法中测定时，本发明化合物表现出IC50值为50μM或以下，一般为20μM或以下，经常为5μM或以下，通常为1μM或以下，适当为500nM或以下，理想为100nM或以下，优选为20nM或以下(技术人员将领会到，IC50数值越低，表明化合物活性越强)。
在可从商业渠道购买的HEK-293衍生的报导细胞系HEK-BlueTMCD40L中，特定的根据本发明的化合物有效抵消TNFα的活性。这是一种稳定的HEK-293转染细胞系，在与五个NF-κB结合位点融合的IFNβ最小启动子的控制下表达SEAP(所分泌的胚胎碱性磷酸酶)。这些细胞分泌SEAP以浓度-依赖性方式受到TNFα的刺激。当在HEK-293生物测定法中测定时，本文也称之为报导基因测定法，特定的本发明化合物表现出IC50值为50μM或以下，一般为20μM或以下，经常为5μM或以下，通常为1μM或以下，适当为500nM或以下，理想为100nM或以下，优选为20nM或以下(同上，技术人员将领会到，IC50数值越低，表明化合物活性越强)。
荧光偏振测定法
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑–下文称之为“化合物(A)”–可以通过WO2013/186229实施例499所述工艺或其类似工艺制备。
荧光共轭物的制备
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶于DMSO(2mL)。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶于DMSO(1mL)，得到浅黄色溶液。在室温下混合这两种溶液，混合物变为红色。在室温下搅拌混合物。混合后不久取20μL试样，稀释在AcOH:H2O的80:20混合物中，在1200RR-6140LC-MS***上供LC-MS分析。色谱显示有两个邻近洗脱的峰，保留时间为1.42和1.50分钟，二者质量皆为(M+H)+＝860.8amu，对应于两种5-和6-取代的羧基荧光素基团产物。另一保留时间2.21分钟的峰的质量为(M+H)+＝502.8amu，对应于化合物(A)。没有观察到未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯的峰。这三种信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，表明在该时间点有61.6％转化为所需荧光共轭物的两种异构体。若干小时后另取20μL试样，搅拌过夜后，如上稀释，进行LC-MS分析。测定在这些时间点的转化百分比，分别为79.8％和88.6％。在UV-导向制备型HPLC***上纯化混合物。汇集经过纯化的级分，冷冻干燥以除去过量溶剂。冷冻干燥后，回收橙色固体(23.3mg)，相当于0.027mmol荧光共轭物，对应于反应与制备型HPLC纯化的总收率为53％。
荧光共轭物与TNFα结合的抑制
在最终测定浓度为5％的DMSO中，从25μM开始如下测定10种浓度的化合物，在环境温度下，在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％Tween 20中，与TNFα预温育60分钟，然后加入荧光共轭物，进一步在环境温度下温育20小时。TNFα和荧光共轭物的最终浓度分别为10nM和10nM，总测定体积为25μL。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器或Envision平板读数器)上读取平板。利用XLfitTM(4参数对数模型)在ActivityBase中计算IC50值。
当在荧光偏振测定法中测定时，发现随附实施例的化合物都表现50μM或更佳的IC50值。
因此，当在荧光偏振测定法中测定时，随附实施例的化合物表现出来的IC50值一般在约0.01nM至约50μM的范围内，经常在约0.01nM至约20μM的范围内，通常在约0.01nM至约5μM的范围内，适当地在约0.01nM至约1μM的范围内，合适地在约0.01nM至约500nM的范围内，理想地在约0.01nM至约100nM的范围内，优选地在约0.01nM至约25nM的范围内。
报导基因测定法
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
HEK-293细胞受TNFα刺激会引起NF-κB途径的活化。用于测定TNFα活性的报导细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L是一种稳定的HEK-293转染细胞系，在与五个NF-κB结合位点融合的IFNβ最小启动子的控制下表达SEAP(所分泌的胚胎碱性磷酸酶)。这些细胞分泌SEAP以剂量-依赖性方式受到TNFα的刺激，人TNFα的EC50为0.5ng/mL。从10mM DMSO储备液开始稀释化合物(最终测定浓度为0.3％DMSO)，生成10-点3-倍系列稀释曲线(例如30,000nM至2nM最终浓度)。将稀释后的化合物与TNFα预温育60分钟，然后加入到384-孔微量滴定平板中，温育18h。测定平板中的最终TNFα浓度为0.5ng/mL。使用比色底物测定上清液中的SEAP活性，例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM检测培养基(InvivoGen)。计算在DMSO对照与最大抑制(过量对照化合物)之间的化合物稀释液抑制百分比，利用XLfitTM(4参数对数模型)在ActivityBase中计算IC50值。
当在报导基因测定法中测定时，发现特定的随附实施例的化合物表现50μM或更佳的IC50值。
因此，当在报导基因测定法中测定时，随附实施例的化合物表现出来的IC50值一般在约0.01nM至约50μM的范围内，经常在约0.01nM至约20μM的范围内，通常在约0.01nM至约5μM的范围内，适当地在约0.01nM至约1μM的范围内，合适地在约0.01nM至约500nM的范围内，理想地在约0.01nM至约100nM的范围内，优选地在约0.01nM至约25nM的范围内。
实施例
缩写
DCM:二氯甲烷
EtOAc:乙酸乙酯
MeOH:甲醇
DMSO:二甲基亚砜
EtOH:乙醇
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
Et2O:二***
CDI:1,1′-羰基二咪唑
AcOH:乙酸
IPA:异丙醇
DIAD:二异丙基偶氮二羧酸酯
PCC:氯铬酸吡啶鎓
LDA:二异丙基氨基锂
LiHMDS:双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
DEA:二乙胺
TEA:三乙胺
AIBN:2,2′-(E)-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈)
TBAB:三叔丁基四氟硼酸盐
Pd(dppf)Cl2:[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
X-Phos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Ir(fppy)3:三[2-(4,6-二氟苯基)吡啶合(pyridinato)-C2,N]铱(III)
Pearlman催化剂:披氢氧化钯碳
HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧代六氟磷酸盐
苏丹III:1-[(E)-{4-[(Z)-苯基二氮烯基]苯基}二氮烯基]萘-2-酚
h:小时
M:质量
r.t.室温
RT:保留时间
HPLC:高效液相色谱
LCMS:液相色谱质谱
命名法
通过ACD/Name Batch(Network)12.0版对化合物进行命名。
分析条件
所有牵涉空气或水分敏感性试剂的反应均在氮气氛下进行，使用经过干燥的溶剂和玻璃容器。
利用方法A－F或HPLC-MS测定LCMS数据。利用制备型方法A－D进行所有化合物所需要的制备型HPLC。
方法A
柱:Waters Atlantis dC18,2.1x 100mm,3μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速0.6mL/分钟，柱温40℃):
方法B
柱:Waters Atlantis dC18,2.1x 50mm,3μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速1.0mL/分钟，柱温40℃):
方法C
柱:Waters Atlantis dC18,2.1x 30mm,3μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速1.0mL/分钟，柱温40℃):
方法D
柱:Phenomenex Kinetex-XB C18,2.1x 100mm,1.7μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速0.6mL/分钟，柱温40℃):
方法E
柱:Phenomenex Gemini C18,2.0mm x 100mm,3μm
移动相A:2mM碳酸氢铵/水
移动相B:乙腈
梯度程序(流速0.5mL/分钟，柱温50℃):
方法F
柱:Phenomenex Gemini C18,2.0mm x 50mm,3μm
移动相A:2mM碳酸氢铵/水
移动相B:乙腈
梯度程序(流速1.0mL/分钟，柱温60℃):
HPLC-MS
柱:Waters Acquity UPLC,BEH C18,2.1x 50mm,1.7μm
移动相A:10mM甲酸铵+0.1％氨水
移动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
梯度程序(流速1.0mL/分钟，柱温40℃):
制备型方法A
柱:Waters Sunfire,C18,30mm x 100mm,10μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速40mL/分钟):
制备型方法B
柱:Waters Sunfire,C18,30mm x 100mm,10μm
移动相A:0.1％甲酸/水
移动相B:0.1％甲酸/乙腈
梯度程序(流速40mL/分钟):
制备型方法C
柱:Waters Sunfire,C18,19mm x 100mm,5μm
移动相A:水
移动相B:乙腈
梯度程序(流速20mL/分钟):
制备型方法D
柱:Waters Sunfire,C-18,30mm x 100mm,5μm
移动相A:0.2％氢氧化铵/水
移动相B:0.2％氢氧化铵/乙腈
等度程序(流速40mL/分钟):
中间体1
(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲醇
向乙基2,4-二甲基吡啶-3-羧酸酯(2g,11.2mmol)的无水THF(10mL)溶液——预先冷却至-10℃——逐份加入2.4M氢化铝锂(9.3mL,22.4mmol)。继续搅拌16h。逐滴加入水(0.8mL)，随后是15％氢氧化钠水溶液(0.8mL)，然后是更多的水(2.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用DCM萃取(2x 100mL)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.53g,100％)，为白色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 138,RT 0.26分钟。
中间体2
(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)甲醇
从乙基1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-羧酸酯制备，方法类似于制备中间体1.δH(500MHz,CDCl3)4.50(s,2H),3.87(s,3H),2.08(s,3H)。
中间体3
(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
从中间体18制备，方法类似于制备中间体1.δH(500MHz,CDCl3)4.55(s,2H),3.54(s,3H),2.34(s,3H),2.14(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 141,RT 0.25分钟(100％)。
中间体4
(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲醇
从中间体14制备，方法类似于制备中间体1.δH(500MHz,CDCl3)8.85(s,1H),4.78(s,2H),2.81(s,3H),2.48(s,3H)。
中间体5
(6-氯吡嗪-2-基)甲醇
从甲基6-氯吡嗪-2-羧酸酯制备，方法类似于制备中间体1。方法B HPLC-MS:MH+m/z 145-147,RT 0.84分钟(83％)。
中间体6
{5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇
从中间体19制备，方法类似于制备中间体1.δH(500MHz,CDCl3)4.62(s,2H),4.60(s,2H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H),2.28(s,4H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 201,RT 0.97分钟(100％)。
中间体7
[1,5-二甲基-3-(甲硫基)吡唑-4-基]甲醇
从中间体34制备，方法类似于制备中间体1.HPLC-MS:MH+m/z 173,RT 0.16分钟。
中间体8
乙基(2E)-2-乙酰基-3-甲氧基丁-2-烯酸酯
在室温下，向乙基2-乙酰基-3-氧代丁酸酯(4.53mL,29.04mmol)在MeOH(20mL)与THF(30mL)中的溶液加入2M(重氮甲基)(三甲基)硅烷(36.3mL)。将反应混合物在40℃下搅拌2h，然后用乙酸(5mL)淬灭。在真空中除去溶剂。将残余物溶于DCM(30mL)，顺序用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-70％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(3g,55％)，为澄清的油。方法B HPLC-MS:MH+m/z 187,RT 1.40分钟(90％)。
中间体9
乙基4,6-二甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯
向中间体8(3g,16.11mmol)的EtOH(20mL)溶液加入碳酸钾(2.45g,17.72mmol)和甲基硫代氨基甲酰亚胺酯硫酸盐(methyl carbamimidothioate sulfate)(2:1)(3.5mL,16.11mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc(30mL)，顺序用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂。所得粗的黄色油经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-25％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(2g,55％)，为澄清的油。方法B HPLC-MS:MH+m/z 227,RT 1.97分钟(97％)。
中间体10
[4,6-二甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇
向中间体9(2g,8.84mmol)的无水THF(20mL)溶液——冷却至0℃——缓慢加入2M氢化铝锂(4.42mL,8.84mmol)，同时搅拌。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用缓慢顺序加入的水(0.3mL)、1M氢氧化钠水溶液(0.3mL)和另外的水(0.9mL)淬灭，间隔10分钟。所得精细白色沉淀经由过滤除去，用EtOAc洗涤(2x 20mL)。收集滤液，经Na2SO4干燥，然后在真空中除去溶剂。所得粗的澄清油经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(1g,55％)，为澄清的油，放置后结晶。方法B HPLC-MS:MH+m/z 185,RT 1.25分钟(87％)。
中间体11
(4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲醇
向中间体10(800mg,3.9mmol)的EtOH(30mL)溶液加入兰尼镍(水中浆状物,4mL,23.45mmol)，将混合物在80℃氮气氛下搅拌15h。加入更多的兰尼镍(8mL,47mmol)，将混合物在100℃下加热3h，然后冷却至室温，通过Celite硅藻土垫过滤，用MeOH(100mL)洗涤。残余物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-10％MeOH的DCM溶液，得到标题化合物(276mg,51％)，为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.87(s,1H),4.80(s,2H),2.62(s,6H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 139,RT 0.44分钟(>95％)。
中间体12
乙基3-氧代-2-(2-氧代乙基)丁酸酯
向被搅拌的乙基2-乙酰基戊-4-烯酸酯(90％,4g,21.15mmol)在DCM(120mL)与MeOH(12mL)混合物中的溶液加入苏丹III(4mg)，形成红色/粉色溶液。将反应混合物冷却至-78℃，然后通入臭氧气体，直到浅橙色已经消失(大约4h)。然后一次性加入聚合物-支撑的三苯膦(16g,1.4-2.0mmol/g装载量)，反应混合物任其升温至环境温度。继续搅拌另外2h，然后过滤除去聚合物。在真空中浓缩滤液。残余物经过Biotage色谱纯化，采用EtOAc/庚烷梯度，得到标题化合物(1.25g,31％)，为黄色的油。δH(250MHz,CDCl3)9.75(s,1H),4.21(q,J 7.1Hz,2H),4.03(dd,J 7.9,5.7Hz,1H),3.19(dd,J 19.2,7.9Hz,1H),3.00(dd,J19.2,5.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.28(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 173,RT 1.33分钟(85％)。
中间体13
乙基3-甲基哒嗪-4-羧酸酯
在0℃下，向被搅拌的中间体12(1.24g,0.01mol)的EtOH(14mL)溶液逐滴加入肼水合物(1:1)(0.32mL,0.01mol)的EtOH(6mL)溶液。反应混合物任其升温至环境温度，继续搅拌另外2h。加入亚硝酸钠(0.76g,0.01mol)的水(0.5mL)溶液，随后是乙酸(3mL)，继续搅拌另外2.5h。加入饱和NaHCO3水溶液至pH 8，然后反应混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并有机萃取液，用水与盐水的1:1混合物(30mL)、再用盐水(15mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂。残余物经过Biotage色谱纯化，采用EtOAc/庚烷梯度，得到标题化合物(535mg,45％)，为红色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.26(d,J 5.1Hz,1H),7.86(d,J 5.1Hz,1H),4.44(q,J 7.1Hz,2H),3.01(s,3H),1.43(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 167,RT1.29分钟(100％)。
中间体14
乙基3,5-二甲基哒嗪-4-羧酸酯
在环境温度下，将硫酸铁(I I)水合物(1:1:7)(720mg,2.59mmol)的水(1mL)溶液和叔丁基过氧化氢(6M壬烷溶液,0.4mL)同时逐滴加入到被搅拌的中间体13(430mg,2.59mmol)的10％硫酸水溶液(8mL)中。继续搅拌另外1h，然后将溶液用浓氨水碱化，用DCM萃取(2x 50mL)。合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(458mg,86％)，无需进一步纯化即可用于下一步。δH(500MHz,CDCl3)8.99(s,1H),4.47(q,J 7.2Hz,2H),2.73(s,3H),2.36(s,3H),1.42(t,J 7.1Hz,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 181,RT 1.38分钟(93％)。
中间体15
乙基2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸酯
将乙基2-(甲基氨基)乙酸酯盐酸盐(5.0g,32.6mmol)溶于DMF(55mL)，加入三乙胺(5mL,35.8mmol)。将所得溶液冷却至0℃，历经5分钟逐份加入二碳酸二叔丁酯(8.53g,39.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其升温至环境温度，搅拌过夜。18h后，将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并有机层，用水(15mL)、饱和氯化铵水溶液(15mL)、水(15mL)、饱和氯化铵水溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-30％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(6.42g,91％)，为淡黄色油。δH(500MHz,CDCl3)4.30-4.14(m,2H),4.07-3.75(m,2H),3.01-2.85(m,3H),1.53-1.38(m,9H),1.34-1.19(m,3H)。
中间体16
乙基2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-氧代丁酸酯
在氮下，向冷却至-78℃的LiHMDS(1M THF溶液,62mL,62mmol)逐滴加入中间体15(6.4g,29.5mmol)的无水THF(10mL)溶液。混合物放置到-40℃，搅拌1h。加入乙酰氯(2.33mL,32.4mmol)，使混合物升温至室温，然后搅拌16h。加入饱和氯化铵水溶液(70mL)，随后是EtOAc(100mL)，分离各层。含水相用EtOAc萃取(2x 30mL)，合并有机层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-30％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(3.46g,68％纯,27％收率)。方法B HPLC-MS:[M-tBu]+m/z 160,RT2.03分钟(68％)。
中间体17
乙基(2E)-3-羟基-2-(N-甲基乙酰氨基)丁-2-烯酸酯
在室温下，将中间体16(3g,11.6mmol)用盐酸(4M 1,4-二烷溶液)(40mL,160mmol)处理。除去溶剂，残余物用EtOAc共沸若干次，然后将所得黄色油溶于水(30mL)。加入乙酸酐(5.4mL,57.9mmol)，随后是乙酸钠(2.85g,34.7mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)，经MgSO4干燥，然后过滤并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。方法B HPLC-MS:MH+m/z202,RT 1.49分钟(75％)。
中间体18
乙基1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯
向中间体17(2.33g,11.6mmol)的乙酸(50mL)溶液加入乙酸铵(8.8g,116mmol)，将混合物在110℃搅拌15h后，加入更多的乙酸铵(3g,39mmol)，继续在110℃下搅拌总计64h。然后在室温下冷却混合物，然后旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。含水层用EtOAc萃取(2x 30mL)，合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc的庚烷溶液，随后是0-10％MeOH的EtOAc溶液，得到标题化合物(650mg,31％)，为黄色的油。δH(500MHz,CDCl3)4.32(d,J 7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),1.37(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 183,RT 0.65分钟(97％)。
中间体19
乙基5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
在0℃下，向乙基5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(按照《杂环化学杂志》J.Heterocyclic Chem.,1979,16,1117所述方法制备)(1.06g,5.32mmol)与DIPEA(1.85mL,10.64mmol)的无水DCM(26mL)溶液历经2分钟加入氯(甲氧基)甲烷(0.61mL,7.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后使其升温至室温过夜。加入更多的DIPEA(1.85mL,10.64mmol)，随后加入氯(甲氧基)甲烷(0.61mL,7.98mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水洗涤(2x 50mL)。合并含水洗液，进一步用DCM(25mL)萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为20-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(1.13g,73％)，为浅黄色油。方法B HPLC-MS:MH+m/z 243,RT 1.59分钟(100％)。
中间体20
1,3-二甲基-5-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基]-1H-吡唑
向氧杂环丁烷-3-醇(0.273mL,4.14mmol)的无水DMF(5mL)溶液加入氢化钠(在矿物油中含60％,265.5mg,5.53mmol)，将混合物在室温下搅拌约1h。加入5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(400mg,2.76mmol)的DMF(5mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌16h。在真空下除去DMF后，将残余物溶于DCM(50mL)和水(20mL)。含水层用DCM萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，蒸发至干。粗残余物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为25-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(349mg,69％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z183,RT 1.09分钟(100％)。
中间体21
{1,3-二甲基-5-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
向被搅拌的中间体20(349mg,1.91mmol)的水(6mL)混悬液一次性加入甲醛(2.85mL,38.3mmol)，然后加入对甲苯磺酸(36mg,0.19mmol)，在密封的试管中将反应混合物在80℃下加热16h。加入更多的甲醛(2mL)，继续加热另外10h。向反应混合物加入DCM(20mL)、水(10mL)和6M盐酸(10mL)，然后分离各层。含水相用固体NaHCO3碱化，然后用DCM萃取两次，用异丙醇/氯仿(1:1)萃取一次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为1-10％MeOH的DCM溶液，得到标题化合物(155mg,38％)。δH(500MHz,CDCl3)4.75-4.70(m,2H),4.65-4.59(m,1H),4.57-4.53(m,2H),4.50(s,2H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),2.25(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 213,RT 0.86分钟(94％)。
中间体22
{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇
从中间体28制备，以类似于中间体21所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 215,RT0.97分钟(87％)。
中间体23
[1,3-二甲基-5-({[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇
从中间体31制备，以类似于中间体21所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 320,RT1.67分钟(100％)。
中间体24
3-(羟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体32制备，以类似于中间体21所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.10(s,1H),7.62(d,J 9.3Hz,1H),7.48(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),5.23(s,1H),4.82(s,2H),2.38(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 188,RT 0.95分钟(100％)。
中间体25
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
从6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶制备，以类似于中间体21所述的方式。δH(250MHz,CDCl3)8.36(s,1H),7.41(d,J 9.4Hz,1H),7.28(d,J 1.7Hz,1H),4.93(s,2H),2.42(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 241-243,RT 0.26分钟(>90％)。
中间体26
{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}甲醇
从2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪制备，以类似于中间体21所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.93(d,J 1.4Hz,1H),8.39(dd,J 4.6,1.4Hz,1H),7.89(d,J 4.6Hz,1H),5.26(t,J 5.3Hz,1H),4.81(d,J 4.9Hz,2H),2.42(s,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 164,RT0.98分钟(100％)。
中间体27
{6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲醇
从中间体33制备，以类似于中间体21所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.70(d,J6.9Hz,1H),7.55(d,J 9.7Hz,1H),5.14(t,J 5.5Hz,1H),4.75(d,J 5.4Hz,2H),2.31(s,3H)。
中间体28
5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑
向(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(400mg,3.17mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入NaH(在矿物油中含60％,228mg,4.75mmol)，将混合物在室温下搅拌约1h。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.596mL,6.34mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在60℃下加热3h。在真空下除去DMF后，将残余物溶于DCM(50mL)和水(20mL)。分离各层，含水相用DCM萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。粗残余物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为25-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(330mg,55％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 185,RT 1.19分钟(98％)。
中间体29
[6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲醇
向被脱气的中间体25(5g,20.74mmol)、[4-(甲磺酰基)-苯基]硼酸(4.26g,21.3mmol)与2M Na2CO3水溶液(33mL)在1,4-二烷(200mL)中的混合物加入双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]-铁DCM二氯化钯(0.85g,1.04mmol)。将反应混合物进一步用氮脱气，然后在100℃下加热3h。冷却混合物，经Kieselguhr硅藻土过滤，用1,4-二烷洗涤(3x 30mL)。收集固体，用水(3x 300mL)和丙酮(3x 20mL)洗涤，然后干燥，得到标题化合物(4.52g,69％)，为米色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.71(s,1H),8.03(s,4H),7.64(dd,J9.3,1.8Hz,1H),7.59(d,J 9.4Hz,1H),5.17(d,J 5.5Hz,1H),4.86(d,J5.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.37(s,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 317,RT 1.06分钟(100％)。
中间体30
2-氯-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶
在氮下，将被搅拌的2-氯-5-羟基嘧啶(0.2g,1.53mmol)与碳酸铯(1.5g,4.6mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物在60℃下加热15分钟，然后逐滴加入5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(0.22g,1.53
mmol)的无水DMF(20mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌1.3h。过滤除去所得白色固体，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(0.4g,>99％)，为暗黄色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 239/241,RT 1.54分钟(100％)。
中间体31
4-{5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}吗啉
将中间体30(0.2g,0.84mmol)与吗啉(0.22mL,2.51mmol)在无水1,4-二烷(2.7mL)中的混合物在100℃微波反应器中加热1h，同时搅拌，随后是120℃下2h。加入更多的吗啉(0.22mL,2.51mmol)，将混合物在120℃微波反应器中加热另外4h。在减压下蒸发挥发物，粗产物经过柱色谱纯化，用17-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.23g,94.5％)，为浅黄色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 290,RT 1.67分钟(100％)。
中间体32
2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
向6-氨基吡啶-3-腈(2g,16.79mmol)的无水EtOH(30mL)溶液逐份加入溴化钠(0.86g,8.39mmol)和氯丙酮(6.75mL,83.95mmol)。将反应混合物在80℃下加热17h，然后任其冷却至环境温度。过滤除去盐。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(50mL)与饱和Na2CO3水溶液(50mL)之间分配。收集有机相，含水相用EtOAc再萃取(2x 50mL)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化，采用EtOAc/庚烷梯度，得到标题化合物(1.41g,53％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.27(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J 9.3Hz,1H),7.43(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),2.37(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 158,RT 0.29分钟(100％)。
中间体33
6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(5g,26.18mmol)溶于EtOH(50mL)，加入氯丙酮(4.25mL,52.82mmol)。将反应混合物在90℃下加热16h，然后加入另外的氯丙酮(2.5mL)，将反应混合物在90℃下搅拌另外4h。在真空中浓缩反应混合物，重新溶于EtOAc(15mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。含水层用EtOAc再萃取(2x 10mL)，然后合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗残余物在二氧化硅(Biotage,100g)上纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.18g,20％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J 9.8Hz,1H),2.30(s,3H)。
中间体34
乙基1,5-二甲基-3-(甲硫基)吡唑-4-羧酸酯
将乙基5-甲基-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(1.0g,5.0mmol)溶于DMF(20mL)，在冰浴中冷却，然后加入氢化钠(0.24g,6.0mmol)。五分钟后，加入碘甲烷(0.85g,6.0mmol)，将反应混合物搅拌3h，然后在EtOAc(25mL)与水(25mL)之间分离。有机层用水洗涤(5x 50mL)，然后干燥(相分离器)，在真空中蒸发，得到标题化合物(750mg,70％)。HPLC-MS:MH+m/z 215,RT 0.78分钟。
中间体35
3-(氯甲基)-2,4-二甲基吡啶
在室温下，向中间体1(0.99g,7.2mmol)的DCM(15mL)溶液逐滴加入亚硫酰氯(4.75mL,65.49mmol)。将混合物在55℃下搅拌55分钟，然后在真空中浓缩。残余物用DCM共沸五次，直至得到固体。产物无需进一步纯化即可使用。
中间体36
4-(氯甲基)-1,3,5-三甲基-1H-吡唑
从(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体37
3-(氯甲基)-2-甲基吡啶
从(2-甲基吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体38
4-(氯甲基)-3,5-二甲基哒嗪
从中间体4制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体39
3-(氯甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
从(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体40
6-溴-3-(氯甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
从中间体25制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体41
5-(氯甲基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑
从中间体3制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体42
4-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑盐酸盐
从中间体22制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体43
3-(氯甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]盐酸吡啶
从中间体29制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体44
5-(氯甲基)-1,4-二甲基***
从中间体2制备，以类似于中间体35所述的方式。
中间体45
(R)-甲基2-[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙酸酯
在氮气氛下，在0℃下将DIAD(19.2mL,98mmol)逐滴加入到6-溴-2-硝基吡啶-3-醇(21.5g,98mmol)、(S)-甲基2-羟基-丙酸酯(10.2g,98mmol)与三苯膦(25.8g,98mmol)的THF(无水,300mL)溶液中。10分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。将残余物从二***(250mL)中研制30分钟，然后过滤，用二***(50mL)洗涤。合并滤液，在真空中蒸发，然后残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；洗脱剂：DCM)，得到标题化合物(29.5g,98％)。δH(300MHz,CDCl3)7.64(d,J8.7Hz,1H),7.33(d,J 8.7Hz,1H),4.85(q,J 6.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.69(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体46
(R)-6-溴-2-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
将铁(27.0g,483mmol)加入到中间体45(29.5g,97mmol)的乙酸(300mL)溶液中，在110℃下加热30分钟。使反应混合物冷却，经Kieselguhr硅藻土过滤，然后在真空中浓缩滤液。将残余物加入到饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM与MeOH的混合溶液，吸附在ISOLUTE上，然后经过柱色谱纯化两次(二氧化硅；洗脱剂：0至20％EtOAc的庚烷溶液和20％EtOAc的庚烷溶液)，从二***中研制，得到第一批标题化合物(3.25g,14％)。用乙酸(大约1L)冲洗Kieselguhr硅藻土滤饼，在真空中浓缩滤液。将残余物加入到饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到第二批标题化合物(6.55g,28％)。δH(300MHz,CDCl3)8.33(s,1H),7.14(d,J 8.2Hz,1H),7.09(d,J 8.2Hz,1H),4.71(q,J 6.9Hz,1H),1.61(d,J 6.9Hz,3H).LCMS:[M+H]+243/245,RT 2.377分钟。
中间体47
(S)-6-溴-2-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
以类似于中间体46所述的方式制备，始于(S)-甲基2-[(6-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙酸酯，得到标题化合物(62％，两步收率)。δH(300MHz,CDCl3)8.72(s,1H),7.14(d,J8.2Hz,1H),7.09(d,J 8.2Hz,1H),4.73(q,J 6.9Hz,1H),1.61(d,J 6.9Hz,3H).LCMS:[M+H]+243/245,RT 2.38分钟。
中间体48
4-氯-2-氟-6-硝基苯酚
在15℃下，将发烟硝酸(100％,2.9mL,71.6mmol)在10分钟内逐滴加入到在水浴冷却(冷自来水～11℃)下的4-氯-2-氟苯酚(10g,68.2mmol)的乙酸(100mL)溶液中。在加入期间，反应温度增加至27℃。加入完全后，反应混合物维持在～25℃水浴下冷却1h，然后缓慢倒在水(1.5L)中，同时搅拌。1h后，滤出沉淀，用水洗涤，然后在滤器上通过空气流干燥，得到标题化合物(9.88g,76％)。δH(300MHz,CDCl3)10.36(s,1H),7.94(t,J 2.3Hz,1H),7.44(dd,J 9.5,2.5Hz,1H)。
中间体49
(R)-甲基2-(4-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸酯
从中间体48制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(300MHz,CDCl3)7.61(t,J2.2Hz,1H),7.35(dd,J 10.7,2.6Hz,1H),4.89(q,J 6.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.68(d,J6.8Hz,3H)。
中间体50
(R)-甲基2-[(6-氯-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙酸酯
从中间体51制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(300MHz,CDCl3)7.52(d,J8.7Hz,1H),7.45(d,J 8.7Hz,1H),4.87(q,J 6.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.69(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体51
6-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在5-10℃下，将发烟硝酸(99mL,2.21mol)在45分钟内逐滴加入到在水/冰浴冷却下的6-氯吡啶-3-醇(220g,1.70mol)的乙酸(2L)溶液中。加入完全后，反应混合物维持在室温下过夜。将反应混合物用氮净化，然后在真空中浓缩。将残余物从水(150mL)中研制，过滤，用二异丙醚(150mL)洗涤，然后在滤器上通过空气流干燥，得到标题化合物(170.8g,57％)。LCMS[M+H]+175/177,RT 1.35分钟。
中间体52
(R)-6-氯-8-氟-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
从中间体49制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)10.96(s,1H),7.10(dd,J 10.4,2.4Hz,1H),6.78-6.72(m,1H),4.80(q,J 6.8Hz,1H),1.45(d,J6.8Hz,3H).LCMS[M+H]+216/218,RT 2.68分钟。
中间体53
(R)-6-氯-2-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
从中间体50制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(300MHz,CDCl3)9.08(s,1H),7.23(d,J 8.3Hz,1H),6.94(d,J 8.3Hz,1H),4.73(q,J 6.9Hz,1H),1.61(d,J 6.9Hz,3H).LCMS[M+H]+199/201,RT 2.30分钟。
中间体54
(R)-乙基2-[(6-溴-4-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙酸酯
从中间体64制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(300MHz,CDCl3)7.56(s,1H),4.60(q,J 6.8Hz,1H),4.16(qd,J 7.1,1.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.62(d,J 6.8Hz,3H),1.24(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体55
(R)-甲基2-(4-溴-2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸酯
从4-溴-2-氟-6-硝基苯酚制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(300MHz,CDCl3)7.75(t,J 2.2Hz,1H),7.48(dd,J 10.5,2.4Hz,1H),4.90(q,J 6.9Hz,1H),3.73(s,3H),1.67(dd,J 6.8,0.7Hz,3H)。
中间体56
(R)-6-溴-2,8-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
从中间体54制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)11.34(s,1H),7.13(s,1H),4.77(q,J 6.8Hz,1H),2.18(s,3H),1.44(d,J 6.8Hz,3H).LCMS[M+H]+257/259,RT 2.711分钟。
中间体57
(R)-6-溴-8-氟-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
从中间体55制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),7.21(dd,J 10.1,2.2Hz,1H),6.88(t,J 2.0Hz,1H),4.80(q,J 6.8Hz,1H),1.45(d,J6.8Hz,3H).LCMS[M+H]+260/262,RT 2.761分钟。
中间体58
5-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮
将2-氨基-4-溴苯酚(50.1g,266mmol)与1,1′-羰基-二咪唑(51.9g,320mmol)的THF(1L)溶液在回流下搅拌2h。冷却至室温后，混合物用HCl水溶液(2M)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。将残余物从EtOAc(30mL)与庚烷(3mL)的混合物中研制，得到第一批标题化合物(32.5g,56％)。浓缩母液，得到第二批标题化合物(24.5g,41％)。δH(300MHz,DMSO-d6)11.84(s,1H),7.26(s,3H).LCMS[M-H]-212/214,RT 2.603分钟。
中间体59
2-氨基-4-溴-6-氟苯酚
向被搅拌的4-溴-2-氟-6-硝基苯酚(15g,0.072mol)的EtOH(750mL)溶液加入SnCl2(67.5g,0.36mol)。将反应混合物在80℃下加热2h，然后倒在冰中。使用NaOH水溶液调节pH至7－8，然后含水层用EtOAc萃取(2x 600mL)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(10.5g,70％)，为灰色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.21(s,1H),6.72-6.45(m,2H),5.17(br s,2H)。
中间体60
5-溴-7-氟-3H-1,3-苯并唑-2-酮
向被搅拌的中间体59(10.5g,0.050mol)的THF(210mL)溶液加入CDI(9.8g,0.069mol)。将反应混合物在60℃下加热15h，然后用2N HCl(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(2x850mL)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅100-200目；20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(9.5g,80％)，为灰色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)12.18(s,1H),7.37(dd,J 10.0,1.8Hz,1H),7.15(dd,J 1.8,0.7Hz,1H)。
中间体61
4-甲基吡啶-3-基乙酸酯
将乙酸酐(1000mL,10.6mol)加热至回流。除去加热浴，分批加入4-甲基吡啶1-氧化物(496g,4.55mol)，以维持回流。加入完全后(1.5h),使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将残余物与饱和NaHCO3水溶液一起搅拌，用DCM萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到暗色的油(553.5g)，含有标题化合物(67％)。
中间体62
4-甲基吡啶-3-醇
将氢氧化锂一水合物(32.1g,764mmol)加入到中间体61(127g,841mmol)的THF(500mL)与水(500mL)溶液中。6h后，在真空中除去THF，然后加入DCM和1M氢氧化钠水溶液。分离各层。将含水相用浓HCl酸化直至pH约为4－5，然后用氯化钠饱和，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到标题化合物(19g,21％)。δH(300MHz,CDCl3)10.72(s,1H),8.16(s,1H),7.93(d,J 4.9Hz,1H),7.14(d,J 4.9Hz,1H),2.31(s,3H)。
中间体63
4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
在冰/水浴中冷却的同时，将中间体62(59g,545mmol)逐份加入到浓硫酸(290mL)中，保持温度低于40℃。在0℃下，历经约45分钟逐滴加入冰冷却的发烟硝酸(25.5mL,600mmol)在浓硫酸(58mL)中的混合物，保持温度低于20℃。加入完全后，将反应混合物在室温下搅拌2h，然后倒在冰水混合物(1.5L)中。向所得混合物小心地加入氢氧化铵，直至pH约为1－2。过滤所得沉淀，干燥，得到标题化合物(69.5g,83％)。δH(300MHz,DMSO-d6)10.40(s,1H),7.93(d,J 4.5Hz,1H),7.57(d,J 4.5Hz,1H),2.32(s,3H)。
中间体64
6-溴-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
在氮气氛下，将甲醇钠(30wt％的MeOH溶液,85mL,454mmol)加入到中间体63(70g,454mmol)的MeOH(500mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后逐滴加入溴(23.4mL,454mmol)的MeOH(100mL)溶液，同时在冰浴中冷却。在室温下搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。使残余物在水(600mL)与EtOAc(600mL)之间分配，分离各层。含水相用氯化钠饱和，用EtOAc(600mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。使残余物从异丙醇中结晶，得到标题化合物(65g,61％)。δH(300MHz,CDCl3)10.52(s,1H),7.60(s,1H),2.41(d,J 0.8Hz,3H)。
中间体65
乙基(E)-3-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯
向被脱气的2,5-二氯吡啶-3-胺(10g,0.0613mmol)、丙烯酸乙酯(12.9g,0.128mmol)、DIPEA(28.7mL,0.1655mmol)与TBAB(19.7g,0.0613mmol)的DMF(200mL)溶液加入1,4-双(二苯基膦基)丁烷(5.2g,0.0122mmol)，随后是Pd(OAc)2(1.37g,0.00613mmol)。使反应混合物脱气另外30分钟，在140℃下加热30h，然后用H2O淬灭。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩，然后经过柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目；50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(7.2g,52％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.95(d,J 17.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.19(s,2H),6.75(d,J 17.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.21(q,2H),1.21(t,3H).LCMS:m/z 227(97.7％纯度)。
中间体66
乙基3-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙酸酯
向中间体65(10g,0.0441mol)的MeOH(100mL)溶液加入NiCl2(2.85g,0.0220mol)，随后是NaBH4(3.3g,0.0882mol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后通过Cel i te硅藻土过滤。滤液用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目；10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(8g,79％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.65(d,J2.2Hz,1H),6.96(d,J 2.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.03(q,J 7.1,4.0Hz,2H),2.78(t,J 6.7,1.1Hz,2H),2.69(t,J 6.7,1.3Hz,2H),1.16(t,3H).LCMS:m/z 229(97.6％纯度)。
中间体67
7-氯-3,4-二氢-1H-1,5-萘啶-2-酮
向中间体66(8g,0.0350mol)的THF(80mL)溶液加入叔丁醇钾(5.88g,0.0524mol)。将反应混合物搅拌1h，然后用H2O稀释。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(5.2g,81％)，无需任何进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)10.27(s,1H),8.11(d,J 2.2Hz,1H),7.22(d,J 2.3Hz,1H),3.01(dd,J 8.5,7.0Hz,2H),2.60(dd,J 8.5,6.9Hz,2H).LCMS:m/z 183(95.6％纯度)。
中间体68
2-氨基-6-氯吡啶-3-羧酸
在密封的试管中，将2,6-二氯吡啶-3-羧酸(3g,0.0157mol)的氨水(30mL)溶液在130℃下加热12h。浓缩反应混合物，所得粗固体用二***研制，得到标题化合物(2.5g,93％)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(d,J 8.0Hz,1H),7.55(s,2H),6.62(d,J 8.0Hz,1H).LCMS:m/z 173(97.70％)。
中间体69
(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)甲醇
向维持在0℃下的中间体68(10g,0.058mol)的THF(100mL)溶液加入2M硼烷二甲基硫复合物的THF溶液(87mL,0.174mol)。将反应混合物在回流下加热2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目；2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(2.5g,27％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.39(d,J 7.6Hz,1H),6.54(d,J 7.5Hz,1H),6.12(s,2H),5.19(t,J 5.5Hz,1H),4.53-4.08(m,2H).LCMS:m/z 159(90.92％)。
中间体70
2-氨基-6-氯吡啶-3-醛
向维持在0℃下的中间体69(5g,0.0316mol)的DCM(100mL)溶液加入PCC(20.41g,0.0949mol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用二***(10mL)稀释，通过Cel i te硅藻土过滤。浓缩有机层，将所得胶状固体溶于EtOAc。将有机层用H2O洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(3.25g,66％)。δH(400MHz,DMSO-d6)9.84(s,1H),8.04(d,J7.9Hz,1H),7.90(s,2H),6.77(d,J 7.9Hz,1H).LCMS:m/z 156.95(91.80％)。
中间体71
乙基(E)-3-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸酯
向维持在0℃下的NaH(2.53g,0.063mol)的DMF(20mL)混悬液加入三乙基膦酰乙酸酯(14.19g,0.063mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入中间体70(6.5g,0.042mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用冰水淬灭。含水层用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(7g,72％)，无需进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)7.88(d,J 8.0Hz,1H),7.74(d,J 15.7Hz,1H),6.86(s,2H),6.58(dd,J8.0,0.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.17(q,J 7.1Hz,2H),1.25(t,J 7.1Hz,3H).LCMS:m/z227.05(82.91％)。
中间体72
乙基3-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)丙酸酯
向中间体71(7g,0.030mol)的MeOH(50mL)溶液加入NiCl2(0.788g,0.0061mol)，随后是NaBH4(2.34g,0.061mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用H2O稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，在上NaSO4干燥，浓缩，得到标题化合物(6.5g,92％)，无需任何进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)7.21(d,J 7.6Hz,1H),6.48(d,J 7.6Hz,1H),6.24(s,2H),4.04(q,J 7.1Hz,2H),2.64(t,J 7.4Hz,2H),2.57-2.45(m,2H),1.16(t,J 7.1Hz,3H).LCMS:m/z 229.05(90.65％)。
中间体73
7-氯-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮
向中间体72(6.65g,0.028mol)的THF(50mL)溶液加入叔丁醇钾(4.7g,0.042mol)。将反应混合物搅拌1h，然后用H2O稀释。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(4.6g,90％)，无需任何进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)10.68(s,1H),7.63(d,J 7.7Hz,1H),7.03(d,J 7.7Hz,1H),2.87(dd,J 8.3,7.0Hz,2H),2.50(d,J 15.3Hz,2H).LCMS:m/z 225(CH3CN adduct；91.18％)。
中间体74
7-氯-1-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2-酮
向维持在0℃下的NaH(6.5g,0.164mol)的DMF(40mL)混悬液加入中间体73(4.6g,0.032mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入中间体36(12.7g,0.065mol)，将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用H2O淬灭。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(5g,65％)，无需进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)7.65(d,J 7.6Hz,1H),7.08(dd,J 7.7,2.0Hz,1H),4.93(s,2H),3.54(s,3H),2.80(t,J 7.5Hz,2H),2.65(t,J 7.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.07(s,3H).LCMS:m/z305.10(97.94％)。
中间体75
7-氯-1-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
向维持在0℃下的NaH(3.2g,0.1369mol)的DMF(100mL)混悬液加入中间体67(5g,0.0273mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入中间体36(10.6g,0.0546mol)，将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用淬灭H2O。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(5.9g,71％)，无需任何进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)8.14(d,J 2.1Hz,1H),7.45(d,J 2.1Hz,1H),4.95(s,2H),3.55(s,3H),2.97(dd,J8.8,6.2Hz,2H),2.75(dd,J 8.7,6.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.00(s,3H).LCMS:m/z 305(93.3％纯度)。
中间体76
7-氯-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
向维持在-78℃下的中间体75(2g,6.6mmol)的THF(40mL)溶液加入LDA(7.28mL,13mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入碘甲烷(1.19g,8.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用H2O淬灭。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(2g,96％)，无需任何进一步纯化即可使用。δH(400MHz,DMSO-d6)8.15(d,1H),7.45(d,1H),5.25(d,J 15.8Hz,1H),4.91(d,J 15.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.05(m,1H),2.86(m,2H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.23-1.12(m,3H).LCMS:m/z 319(89.3％纯度)。
中间体77
7-氯-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2-酮
向维持在-78℃下的中间体74(3g,0.0098mol)的THF(20mL)溶液加入LDA(13.6mL,0.0245mol)，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入碘甲烷(1mL,0.014mol)，将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用H2O淬灭。含水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(2.3g,74％)。δH(400MHz,CDCl3)7.38(d,J 7.6Hz,1H),6.90(dd,J 7.7Hz,1H),5.20(d,J 14.6Hz,1H),5.00(d,J 14.5Hz,1H),3.64(s,3H),2.84(ddd,J 15.2,5.3,0.8Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.53(ddd,J 15.4,11.1,1.1Hz,1H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.27(d,J 6.8Hz,3H).LCMS:m/z 319.10(85.51％)。
中间体78
5-溴-7-氟-3-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2-酮
从中间体36和中间体60制备，以类似于中间体74所述的方式，得到标题化合物(5.5g,72％)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.48-7.40(m,1H),7.30(s,1H),4.81(s,2H),3.62(s,3H),2.25(s,3H),2.08(s,3H).LCMS:m/z 354(99.2％)。
中间体79
6-(3-甲氧基苯基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮(1.82g,7.95mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(1.45g,9.54mmol)与2M Na2CO3水溶液(12mL)在无水1,4-二烷(80mL)中的混合物用氮脱气10分钟。向该混合物加入双(环戊基二苯基磷烷)二氯-钯铁(294.7mg,0.4mmol)，将所得混合物在100℃下加热3h。使反应混合物冷却至室温，再用EtOAc稀释。混悬液通过Celite硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液。粗残余物经过柱色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)，得到标题化合物(32％)。δH(250MHz,DMSO-d6)11.31(s,1H),7.53(m,3H),7.37(dd,J 14.3,8.0Hz,2H),6.95(m,1H),4.67(s,2H),3.80(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 257,RT 1.72分钟。
中间体80
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体52(5.0g,23.19mmol)与吡啶-3-基硼酸(3.4g,27.66mmol)在2M Na2CO3水溶液(35mL)与1,4-二烷(100mL)中的混悬液用氮脱气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(531mg,0.58mmol)和X-Phos(553mg,1.16mmol)，混合物用氮脱气。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却，用水(100mL)和DCM(100mL)稀释。通过Celite硅藻土过滤除去固体，然后残余物用水(50mL)和DCM(2x 100mL)洗涤。含水层用DCM萃取(2x 100mL)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中除去溶剂。所得红色固体用热的叔丁基甲基醚(100mL)研制，过滤收集，得到标题化合物(4.66g,78％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.85(brs,1H),8.80(d,J 2.2Hz,1H),8.56(dd,J 4.7,1.4Hz,1H),7.98(dt,J 8.0,1.9Hz,1H),7.48(dd,J 7.9,4.8Hz,1H),7.32(dd,J 11.7,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.83(q,J 6.8Hz,1H),1.48(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 259.1,RT 1.28分钟(100％)。
中间体81
8-氟-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(500mg,2.03mmol)与2M Na2CO3水溶液(2.03mL,4.06mmol)的1,4-二烷(10mL)混悬液用吡啶-3-基硼酸(375mg,3.05mmol)处理，然后加入Pd(dppf)Cl2(166mg,0.20mmol)。将混合物在100℃下加热2h，然后冷却。加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。过滤除去固体，得到标题化合物(451mg,91％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.84-8.77(m,1H),8.56(d,J 4.1Hz,1H),7.98(d,J 7.9Hz,1H),7.48(dd,J 7.8,4.8Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.01(s,1H),4.70(s,2H)。
中间体82
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体81(445mg,1.82mmol)在EtOH(15mL)与水(1.7mL)中的混悬液用甲磺酸(0.19mL,1.82mmol)处理。加入氧化铂(IV)(86mg,0.38mmol)，将混合物在氢下搅拌1天。通过Kieselguhr硅藻土过滤除去固体，然后用MeOH/水洗涤(2:1,3x 15mL)。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(1mL)处理，然后在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配。有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。按照中间体84所述工艺将残余物用乙酸酐和DIPEA乙酰化，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)10.87(s,1H),6.85(d,1H),6.61(s,1H),4.63(s,2H),4.48-4.33(m,1H),3.79(d,J 31.5,13.0Hz,1H),3.11-2.92(m,1H),2.85-2.53(m,1H),2.02(s,3H),1.94-0.87(m,5H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 293,RT 1.51分钟(98％)。
中间体83
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(哌啶-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体80制备，以类似于中间体82所述的方式(省略乙酰化步骤)，得到标题化合物(3.33g,88％)，为灰白色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)10.78(br s,1H),6.77(dd,J 11.8,1.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.72(q,J 6.8Hz,1H),3.00-2.91(m,2H),2.57-2.51(obs m,1H),2.48-2.44(obs m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.43(d,J6.8Hz,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 265.2,RT 1.58分钟(100％)。
中间体84
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将乙酸酐(0.79mL,8.36mmol)加入到中间体83(2.1g,7.55mmol)与DIPEA(1.5mL,9.08mmol)的DCM(40mL)混悬液中。将混合物在20℃下搅拌2天，然后在0.5M盐酸水溶液(50mL)与DCM(50mL)之间分配。含水层用DCM萃取(2x 50mL)，合并有机层，用饱和Na2CO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂。所得灰白色固体经过柱色谱纯化(SiO2；50％EtOAc/庚烷至10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(1.99g,75％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.81(s,1H),6.90(d,J 11.9Hz,0.5H),6.82(dd,J 11.8,1.5Hz,0.5H),6.63(s,0.5H),6.58(s,0.5H),4.80-4.67(m,1H),4.39(app t,J 13.8Hz,1H),3.88-3.71(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.69-2.56(m,0.5H),2.54-2.41(obs m,1.5H),2.01(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.87(app d,J 11.8Hz,1H),1.79-1.66(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.54-1.46(m,0.5H),1.43(d,J 6.8Hz,3H),1.42-1.29(m,0.5H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 307.0,RT 1.64分钟(87％)。
通过手性SFC分离中间体84，使用Lux Amylose 2柱,250x 21.2mm,5μm；洗脱剂：MeOH(30％)。没有加入改性剂，流速为50mL/分钟，波长218nm，得到分离的异构体，为中间体84A(191mg,99％d.e.)和中间体84B(576mg,98.5％d.e.)。
中间体85
叔丁基3-[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基]-1H-吡咯-1-羧酸酯
向中间体57(4.44g,17.06mmol)的1,4-二烷(100mL)溶液加入叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(5g,17.06mmol)，随后是2MNa2CO3水溶液(25.58mL)。使所得混合物脱气5分钟，再加入Pd(dppf)Cl2(0.7g,0.85mmol)。使反应混合物脱气另外5分钟，然后在100℃下加热2h，然后任其冷却至室温。加入EtOAc(100mL)和水(100mL)，分离各层。含水相用更多的EtOAc(100mL)萃取，合并有机级分，用盐水(100mL)洗涤。在真空下浓缩有机层。所得粗的暗色固体(10.96g)经过柱色谱纯化(用EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(3.92g,65％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.80(s,1H),7.59(t,J 1.9Hz,1H),7.31(dd,J 3.2,2.2Hz,1H),7.25(dd,J 11.9,1.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(dd,J 3.3,1.8Hz,1H),4.78(q,J 6.8Hz,1H),1.58(s,9H),1.46(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 347.05,RT 2.30分钟(91％)。
中间体86
叔丁基3-[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基]-吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下，将10％披钯碳(50％水分)(2.95g,2.77mmol)和中间体85(3.92g,11.09mmol)在EtOH(50mL)与THF(75mL)中的混悬液在氢气氛下搅拌4.5h。通过Cel i te硅藻土垫抽吸过滤除去催化剂，用EtOAc(100mL)和THF(2x 100mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(3.871g,91％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.80(s,1H),6.87(d,J 11.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.74(q,J 6.9Hz,1H),3.66(t,J 8.2Hz,1H),3.44(t,J 9.3Hz,1H),3.31-3.21(m,2H),3.08(td,J 9.9,4.3Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),1.93-1.78(m,1H),1.45(s,3H),1.41(d,J 4.8Hz,9H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 351.1,RT 3.36分钟(90％)。
手性色谱(柱:Cel lulose 3 25cm；移动相:10％MeOH:90％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:7分钟)显示有两个峰在RT 4.03分钟和5.40分钟，相当于非对映异构体的1:1混合物。
中间体87
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮盐酸盐
向中间体86(1.4g,3.8mmol)的EtOH(50mL)溶液加入4M HCl的1,4-二烷溶液(47.45mL)。将反应混合物在回流下加热2h，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(1.19g,定量).δH(500MHz,DMSO-d6)10.90(s,1H),9.04(s,2H),6.96(dd,J 11.7,1.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.75(q,J 6.7Hz,1H),3.57(m,1H),3.39(m,2H),3.24-3.15(m,1H),2.99(td,J 10.9,4.5Hz,1H),2.30(s,1H),1.87(p,J 9.7Hz,1H),1.45(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 250.95,RT 1.13分钟(94％)。
中间体87A是从中间体87制备的，以类似于中间体88A所述的方式，得到分离的异构体，为中间体87A(0.85g,100％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.90(s,1H),9.38(s,2H),7.03-6.87(m,1H),6.72-6.57(m,1H),4.74(q,J 6.8Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.22-3.10(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.34-2.22(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.50-1.37(m,3H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 251,RT 0.71分钟(100％)。
中间体88
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将乙酸酐(0.37mL,3.96mmol)加入到被搅拌的中间体87(1090mg,3.57mmol)与DIPEA(1.3mL,7.87mmol)的DCM(100mL)混悬液中。将反应混合物搅拌80分钟，然后在0.5M盐酸水溶液(50mL)与DCM(50mL)之间分配。分离有机相，含水层用DCM萃取(2x 50mL)。合并有机萃取液，用饱和Na2CO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物(1.15g,定量).δH(500MHz,DMSO-d6)10.91-10.70(m,1H),6.98-6.74(m,1H),6.72-6.55(m,1H),4.74(q,J 6.8Hz,1H),3.87-3.73(m,1H),3.66-3.44(m,2H),3.29-3.06(m,2H),2.31-2.12(m,1H),1.98-1.94(m,3H),1.94-1.77(m,1H),1.49-1.39(m,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 293,RT 1.54分钟(99％)。
通过SFC分离中间体88(Chiralpak AS,250x 20mm,5μm；洗脱剂MeOH(20％)；没有改性剂加入；流速50mL/分钟)，得到分离的异构体，为中间体88A(97％ee)和中间体88B(97％ee)。
中间体88A:δH(500MHz,DMSO-d6)10.91-10.78(m,1H),7.00-6.81(m,1H),6.72-6.54(m,1H),4.74(q,J 6.7Hz,1H),3.90-3.81(m,0.5H),3.81-3.72(m,0.5H),3.67-3.38(m,2H),3.32-3.05(m,2H),2.30-2.23(m,0.5H),2.20-2.12(m,0.5H),1.99-1.94(m,3H),1.94(s,1H),1.49-1.39(m,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 293,RT 1.05分钟(97％)。
中间体89
叔丁基3-(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯
从6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮和叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯制备，以类似于中间体85所述的方式，得到标题化合物(37％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.85(s,1H),7.59(t,J 1.9Hz,1H),7.31(dd,J 3.2,2.2Hz,1H),7.25(dd,J 11.9,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.60(dd,J 3.3,1.8Hz,1H),4.66(s,2H),1.58(s,9H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 333,RT 2.07分钟(72％)。
中间体90
叔丁基3-(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯
从中间体89制备，以类似于中间体86所述的方式，得到标题化合物(1.0g,100％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.85(s,1H),6.86(d,J 11.7Hz,1H),6.62(s,1H),4.63(s,2H),3.69-3.62(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.45-1.37(m,10H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 336,RT 1.95分钟(99％)。
中间体91
8-氟-6-(吡咯烷-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体90制备，以类似于中间体87所述的方式，得到标题化合物(209mg,33％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 237,RT 0.91分钟(93％)。
中间体92
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体91制备，以类似于中间体88所述的方式，得到标题化合物(285mg,100％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.87(s,1H),6.99-6.79(m,1H),6.71-6.52(m,1H),4.67-4.60(m,2H),3.87-3.73(m,1H),3.65-3.48(m,2H),3.30-3.06(m,2H),2.29-2.10(m,1H),1.98-1.93(m,3H),1.94-1.77(m,1H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 279,RT 1.45分钟(94％)。
中间体93
叔丁基3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯
从6-溴-2H-1,4-苯并嗪-3(4H)-酮和叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯制备，以类似于中间体85所述的方式，得到标题化合物(52％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.64(s,1H),7.48(t,J 1.9Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19(dd,J 8.3,2.1Hz,1H),7.08(d,J 2.1Hz,1H),6.93(d,J 8.3Hz,1H),6.56(dd,J 3.2,1.8Hz,1H),4.57(s,2H),1.57(s,9H)。方法C HPLC-MS:MH+(-叔丁基)m/z 259,RT 1.41分钟(92％)。
中间体94
叔丁基3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯从中间体93制备，以类似于中间体86所述的方式，得到标题化合物(90％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.64-10.63(s,1H),6.88(d,J8.2Hz,1H),6.83(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.52(s,2H),3.65(dd,J 10.3,7.7Hz,1H),3.44(t,J 9.2Hz,1H),3.32(s,2H),3.12-3.01(m,1H),2.22-2.08(m,1H),1.84(h,J 11.1Hz,1H),1.41-1.40(s,9H)。方法C HPLC-MS:MH+(-叔丁基)m/z 263,RT 1.31分钟(92％)。
中间体95
6-(吡咯烷-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮盐酸盐
从中间体94制备，以类似于中间体87所述的方式，得到标题化合物(100％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.74(s,1H),9.42(br s,2H),6.94-6.88(m,2H),6.82(d,J 1.5Hz,1H),4.54(s,2H),3.76-3.27(obs m,3H),3.23-3.12(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 219,RT 1.31分钟(87％)。
中间体96
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体95制备，以类似于中间体88所述的方式，得到标题化合物(87％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.65(s,1H),6.92-6.81(m,2H),6.81-6.76(m,1H),4.53(s,2H),3.88-3.72(m,1H),3.64-3.51(m,1H),3.51-3.06(obs m,3H),2.30-2.11(m,1H),1.98-1.94(m,3H),1.93-1.75(m,1H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 261,RT 0.93分钟(99％)。
中间体97
8-氟-6-[3-(甲亚磺酰基)苯基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
向6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮(500mg,2.03mmol)和3-(甲亚磺酰基)苯基硼酸(90％,457.08mg,2.24mmol)在1,4-二烷(24mL)与2M Na2CO3水溶液(3.05mL)中的混合物通入氮，脱气10分钟。向反应混合物加入双[3-(二苯基-磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁DCM二氯化钯(82.98mg,0.1mmol)，脱气另外5分钟。将反应混合物在100℃回流下加热4h，然后在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机相，含水层用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，在真空中浓缩。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(396mg,54％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),7.87(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68(m,2H),7.34(dd,J11.8,2.0Hz,1H),7.07(s,1H),4.73(s,2H),2.81(s,3H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 306,RT1.08分钟(84％)。
中间体98
(2R)-6-[3-(甲亚磺酰基)苯基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体46和3-(甲亚磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于中间体97所述的方式，得到标题化合物(261mg,42％)，为黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)11.37(s,1H),8.31(m,1H),8.13(dt,J 4.9,1.7Hz,1H),7.68(m,1H),7.67(m,1H),7.65(m,1H),7.50(m,1H),4.83(q,J6.8Hz,1H),2.80(s,3H),1.48(d,J 6.8Hz,3H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 303,RT 1.03分钟(100％)。
中间体99
2,2,2-三氟-N-{[3-(8-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基)苯基](甲基)(氧代)-λ6-亚硫基}乙酰胺
在室温下，向中间体97(84％,200mg,0.55mmol)、2,2,2-三氟-乙酰胺(124.4mg,1.1mmol)、MgO(88.71mg,2.2mmol)与乙酸铑(I I)二聚物(6.08mg,0.01mmol)的DCM(5.5mL)混悬液加入碘苯I,I-二乙酸盐(265.84mg,0.83mmol)，将混合物搅拌17.75h。将所得混悬液通过Cel i te硅藻土垫过滤，用DCM(20mL)洗涤，然后在真空中浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度，得到标题化合物(131mg,50％)。δH(500MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.84(t,J 7.9Hz,1H),7.41(dd,J 11.7,2.0Hz,1H),7.08(s,1H),4.74(s,2H),3.86(s,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 417,RT 1.43分钟(87％)。
中间体1002,2,2-三氟-N-[(甲基){3-[(2R)-2-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基]苯基}(氧代)-λ6-亚硫基]乙酰胺
从中间体98和2,2,2-三氟乙酰胺制备，以类似于中间体99所述的方式，得到标题化合物(127mg,35％)，为澄清的油。δH(500MHz,DMSO-d6)11.44(s,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J 7.0Hz,1H),8.01(d,J8.2Hz,1H),7.84(t,J 7.9Hz,1H),7.72(dd,J 8.2,3.0Hz,1H),7.54(d,J 8.2Hz,1H),4.86(q,J 6.7Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(d,J 6.8Hz,3H)。方法C HPLC-MS:MH+m/z 414,RT 1.30分钟(99％)。
中间体101
(2R)-6-氯-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
在0℃下，向中间体52(2.0g,9.28mmol)与碳酸铯(9.0g)的DMF(20mL)混悬液逐滴加入中间体36(1.6g,10.2mmol)的DMF(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(100mL)，然后用水(2x 50mL)和盐水洗涤。含水层用EtOAc萃取(2x 50mL)，合并有机层，用Na2SO4干燥，然后在真空中除去溶剂。从DCM中研制，随后经过柱色谱纯化(SiO2；DCM)，得到标题化合物(2.0g,60％)。δH(DMSO-d6)7.20(dd,J 10.1,2.2Hz,1H),7.01(d,J 1.8Hz,1H),5.09(d,J 15.8Hz,1H),4.90(q,J 6.7Hz,1H),4.84(d,J15.8Hz,1H),3.56(s,3H),2.18(s,4H),1.99(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 338/340,RT 1.92分钟。
中间体102
6-溴-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体35和6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(250MHz,DMSO-d6)8.30(d,J 4.9Hz,1H),7.52(d,J 8.2Hz,1H),7.34(d,J 8.2Hz,1H),7.15(d,J 5.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.00(s,2H),2.69(s,3H),2.55(s,3H)。
中间体103
(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体37和57制备，以类似于中间体101所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z365/367,RT 1.51分钟(96％)。
中间体104
(2R)-6-溴-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]-[1,4]嗪-3-酮
从中间体35和46制备，以类似于中间体101所述的方式.
中间体105
(2R)-6-溴-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
从中间体37和46制备，以类似于中间体101所述的方式.
中间体106
6-溴-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
从6-溴-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和中间体37制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)1.53(3H,d,J 6.87Hz),2.62(3H,s),5.06(1H,d,J 6.87Hz),5.12(2H,d,J 4.12Hz),7.14(1H,dd,J 7.78,4.73Hz),7.26(1H,d,J8.24Hz),7.35-7.39(1H,m),7.43(1H,d,J 8.24Hz),8.32(1H,dd,J 4.81,1.45Hz)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 348/350,RT 1.37分钟。
中间体107
6-溴-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从6-溴-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和中间体36制备，以类似于中间体101所述的方式。方法A HPLC-MS:MH+m/z 365/367,RT 1.37分钟。
中间体108
(2R)-6-溴-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体38和46制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.83(s,1H),7.39(d,J 8.2Hz,1H),7.21(d,J 8.2Hz,1H),5.26(d,J 15.2Hz,1H),5.09(d,J15.2Hz,1H),4.97(q,J 6.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.33(s,3H),1.51(d,J 6.8Hz,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 363/365,RT 1.64分钟。
中间体109
6-溴-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和中间体37制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)2.62(3H,s),4.93(2H,s),5.12(2H,s),7.14(1H,dd,J 7.71,4.81Hz),7.25(1H,d,J8.24Hz),7.40(1H,d,J 8.09Hz),7.42-7.47(1H,m),8.32(1H,dd,J 4.73,1.53Hz)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 336,RT 1.17分钟。
中间体110
6-溴-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从6-溴-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和中间体39制备，以类似于中间体101所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 387/389,RT 1.44分钟。
中间体110A
(2R)-6-溴-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体39和46制备，以类似于中间体101所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z387/389,RT 1.46分钟。
中间体111
6-溴-4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)2.53(3H,s),4.87(2H,s),5.49(2H,s),6.92(1H,td,J 6.82,1.02Hz),7.14-7.23(1H,m),7.26(1H,d,J8.20Hz),7.36(1H,d,J 8.20Hz),7.43(1H,d,J 8.98Hz),8.56(1H,d,J 6.94Hz)。
中间体112
6-溴-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
从中间体36和6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)7.34(d,J 8.2Hz,1H),7.22(d,J 8.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.80(s,2H),3.56(s,3H),2.26(s,3H),2.10(s,3H)。
也从6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 351-353,RT1.86分钟。
中间体113
6-溴-4-[(4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮和中间体11制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 366-368,RT 1.73分钟。
中间体114
(2R)-6-溴-2,8-二甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇和中间体56制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.19(s,1H),4.97(d,J 14.7Hz,1H),4.91-4.80(m,2H),3.54(s,3H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.46(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 379,RT 2.04分钟。
中间体115
6-溴-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
从中间体4和189制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.83(s,1H),7.16(s,1H),5.15(s,2H),4.86(s,2H),2.67(s,3H),2.34(s,3H),2.16(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 363,RT 1.66分钟。
中间体116
(2R)-6-溴-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体4和57制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)8.83(s,1H),7.02(dd,J 9.2,2.0Hz,1H),6.65(t,J 1.8Hz,1H),5.23(d,J 16.1Hz,1H),5.06(d,J16.0Hz,1H),4.68(q,J 6.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.34(s,3H),1.62(d,J 6.8Hz,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 380/382,RT 1.79分钟。
中间体117
(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇和中间体57制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)8.14(d,J 6.9Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11(t,J 1.9Hz,1H),6.96(dd,J 9.2,2.1Hz,1H),6.80(t,J 6.8Hz,1H),5.52(d,J16.3Hz,1H),5.38(d,J 16.2Hz,1H),4.74(q,J 6.8Hz,1H),2.64(s,3H),1.64(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 404/406,RT 1.46分钟。
中间体118
(2R)-6-溴-4-({1,3-二甲基-5-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体21和57制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)6.97(dd,J 9.2,2.0Hz,1H),6.92(t,J 1.8Hz,1H),4.99(m,2H),4.71(m,3H),4.56(m,3H),4.39(m,2H),3.79(s,3H),2.23(s,3H),1.61(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 454/456,RT 1.85分钟。
中间体119
(2R)-6-溴-8-氟-4-({3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体57和199制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z442/444,RT 2.02分钟。
中间体120
6-溴-8-氟-4-({5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮和中间体6制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 428/430,RT 1.92分钟。
中间体121
(2R)-6-溴-4-{[1,3-二甲基-5-({[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体23和57制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z561/563,RT 2.12分钟。
中间体122
6-溴-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮和中间体4制备，以类似于中间体143所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 366/368,RT 1.68分钟。
中间体123
6-溴-8-氟-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮和(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)8.22(d,J 6.6Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.12(s,1H),6.99(dd,J 9.2,2.0Hz,1H),6.93-6.85(m,1H),5.47(s,2H),4.74(s,2H),2.69(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 390/392,RT 1.44分钟。
中间体124
(2R)-6-氯-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和(2R)-6-氯-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从(2-甲基吡啶-3-基)甲醇和中间体182制备，以类似于中间体143所述的方式，得到异构体混合物。HPLC-MS:MH+m/z 372,RT 2.07分钟。
中间体125
3-{[(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体24和57制备，以类似于中间体143所述的方式。HPLC-MS:MH+m/z 429/431,RT 1.99分钟。
中间体126
(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体26和57制备，以类似于中间体143所述的方式。方法A HPLC-MS:MH+m/z405/407,RT 3.83分钟(99％)。
中间体127
(2R)-6-溴-4-[(3,5-二甲基-3H-***-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体2和57制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.39(dd,J 9.8,2.0Hz,1H),7.27(d,J 1.7Hz,1H),5.37(d,J 16.7Hz,1H),5.26(d,J 16.7Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.11(s,3H),1.51(d,J 6.7Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 370,RT 1.91分钟。
中间体128
6-溴-4-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]-2-甲基吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体46和4-(氯甲基)-3,5-二甲基异唑制备，以类似于中间体101所述的方式。LCMS(ES+)(M+H)+352/354,RT 1.58分钟。
中间体129
6-溴-4-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]-2-氟-2-甲基吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
在-78℃下，向中间体128(0.183g,0.52mmol)的THF溶液加入LiHMDS(0.4mL的2MTHF溶液,0.73mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后加入N-氟苯磺酰亚胺(0.016g,1.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭。将反应混合物倒在EtOAc/水中。分离各层，有机层用水洗涤三次，然后经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过梯度二氧化硅柱色谱纯化，用0-80％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.04g,21％)，为白色固体。方法B LCMS(ES+)(M+H)+370/372,RT 1.61分钟(方法2)。
中间体130
(2R)-6-溴-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-2-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体2和46制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.41(d,J 8.2Hz,1H),7.28(d,J 8.2Hz,1H),5.23(d,J 15.6Hz,1H),5.17(d,J 15.6Hz,1H),5.00(q,J 6.7Hz,1H),4.06(s,3H),2.20(s,3H),1.52(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 352/354,RT 1.82分钟。
中间体131
6-氯-8-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体36和193制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(250MHz,CDCl3)6.79(s,1H),5.06(s,2H),4.65(s,2H),3.70(s,3H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.19(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 321,RT 1.84分钟。
中间体132
(2R)-6-溴-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体36和46制备，以类似于中间体101所述的方式.
中间体133
6-溴-2,2-二氟-4-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体36和139制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.80(d,J 8.3Hz,1H),7.51(d,J 8.3Hz,1H),5.00(s,2H),3.58(s,3H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 387-389,RT 2.03分钟。
中间体134
6-溴-8-氟-4-[(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体41和6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.01(dd,J 9.2,2.0Hz,1H),6.98(s,1H),5.10(s,2H),4.69(s,2H),3.41(s,3H),2.36(s,6H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 368/370,RT 1.29分钟。
中间体135
(2R)-6-溴-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体36和57制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.31(dd,J 9.7,2.0Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),5.10(d,J 15.8Hz,1H),4.91(q,J 6.7Hz,1H),4.85(d,J 15.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.19(s,3H),2.00(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 382/384,RT 1.94分钟。
中间体136
(2R)-6-溴-8-氟-4-({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体42和57制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)6.98-6.93(m,2H),5.07-4.94(m,2H),4.70(q,J 6.8Hz,1H),4.61-4.48(m,2H),3.80(s,3H),3.61-3.56(m,2H),3.53(m,2H),3.35(s,3H),2.20(s,3H),1.62(d,J 6.8Hz,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 456/458,RT 1.95分钟。
中间体137
6-溴-8-氟-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体36和6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.30(dd,J 9.8,2.1Hz,1H),7.13(t,J 1.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.82(s,2H),3.58(s,3H),2.20(s,3H),2.02(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 368/370,RT 1.91分钟。
中间体138
6-溴-8-氟-4-({6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体43和6-溴-8-氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮制备，以类似于中间体101所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.77(s,1H),8.06(d,J 8.4Hz,2H),7.95(d,J 8.4Hz,2H),7.67(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.59(d,J9.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(dd,J 9.7,2.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.91(s,2H),3.28(s,3H),2.45(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 544/546,RT 1.57分钟。
中间体139
6-溴-2,2-二氟-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(500mg,2.29mmol)的DMF(5mL)溶液用碳酸钾(367.5mg,2.66mmol)处理。历经10分钟逐滴加入2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(566mg,2.93mmol)，同时在冰水浴中冷却。使反应混合物历经3h升温至室温，然后在50℃下加热18h。在减压下浓缩所得混合物，然后加入EtOAc(5mL)和水(5mL)。分离有机层，用2MHCl水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。在减压下浓缩粗产物。所得褐色的油用DCM研制，得到标题化合物(180mg,26％)，为橙色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 264/266,RT 1.91分钟(100％)。
中间体140
6-溴-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]螺[1,4-苯并嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
从中间体35和196制备，以类似于中间体101所述的方式。LCMS(ES+)(M+H)+372/374,RT 2.42分钟。
中间体141
7-溴-1-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]喹啉-2-酮
从7-溴-1H-喹啉-2-酮和4-(氯甲基)-3,5-二甲基-异唑制备，以类似于中间体101所述的方式。方法B LCMS(ES+)(M+H)+333/335,RT 1.33分钟。
中间体142
5-溴-3-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]-1a,7b-二氢-1H-环丙[c]-喹啉-2-酮
向三甲基氧化硫碘(0.21g,0.95mmol)的DMSO(4mL)溶液加入叔丁醇钾(1M THF溶液,1mL,0.11g,0.95mmol)。将溶液在室温下搅拌1h，然后加入中间体141(0.3g,0.90mmol)的DMSO(4mL)溶液，将溶液在60℃下加热24h。将反应混合物倒在EtOAc/水中。分离各层，有机层用水洗涤三次，然后经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过梯度二氧化硅柱色谱纯化，用0-80％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.23g,74％)，为白色固体。LCMS(ES+)(M+H)+347/349,RT 1.33分钟。
中间体143
(2R)-6-溴-2-甲基-4-[(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将中间体46(420mg,1.73mmol)、中间体3(242mg,1.73mmol)与三苯膦(504mg,1.9mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃，逐滴加入DIAD(0.4mL,1.9mmol)的DCM(5mL)溶液。5分钟后，使溶液历经2h升温至室温。加入水(30mL)，分离各层，含水相用DCM(50mL)萃取。合并有机层，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc的庚烷溶液，随后是0-10％NH3(7N MeOH溶液)的EtOAc溶液梯度，得到标题化合物(631mg,54％)。δH(500MHz,CDCl3)7.10(d,J 8.2Hz,1H),7.07(d,J 8.2Hz,1H),5.26(d,J 15.3Hz,1H),5.15(d,J 15.3Hz,1H),4.68(q,J 6.8Hz,1H),3.60(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.58(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 365/367,RT 1.32分钟。
中间体144
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
在氮气氛下，将中间体107(1g,2.74mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.95g,7.67mmol)溶于1,4-二烷(40mL)。加入乙酸钾(0.80g,8.21mmol)，使反应混合物脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.11g,0.14mmol)，将反应混合物在110℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，然后通过Cel i te硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。在真空中浓缩滤液。将所得粗的浓稠的油在庚烷(～20mL)和二***(～10mL)中研制，声波处理5分钟。在溶液中生成白色固体和黑色粘性固体。从黑色固体分离白色固体，然后过滤干燥，得到标题化合物(493.4mg,41％)。δH(250MHz,DMSO-d6)7.40(d,J 7.8Hz,1H),7.31(d,J 7.8Hz,1H),5.09(d,J 14.4Hz,1H),5.00(d,J 14.4Hz,1H),4.88(q,J 6.6Hz,1H),3.52(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.46(d,J 6.8Hz,3H),1.30(s,12H)。
中间体145
8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体137制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.15(s,1H),7.08(d,J 10.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.85(s,2H),3.57(d,J 4.4Hz,3H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.28(s,12H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 416,RT 2.12分钟。
中间体146
4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体102制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.08(d,J4.9Hz,1H),7.33(d,J 7.9Hz,1H),7.31(d,J 7.9Hz,1H),6.93(d,J 4.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.83(s,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),1.28(s,12H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z314(硼酸),RT 1.02分钟。
中间体147
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体112制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.41(d,J7.8Hz,1H),7.32(d,J 7.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.80(s,2H),3.55(s,3H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体148
4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体111制备，以类似于中间体144所述的方式.
中间体149
(2R)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体127制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.15(m,J7.9Hz,2H),5.41(d,J 16.5Hz,1H),5.30(d,J 16.5Hz,1H),5.00(q,J 6.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.23(s,3H),1.53(d,J 6.7Hz,3H),1.29(s,12H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 417,RT2.14分钟。
中间体150
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体135制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.15(s,1H),7.08(d,J 10.0Hz,1H),5.10(d,J 15.8Hz,1H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),4.87(d,J15.7Hz,1H),3.56(s,3H),2.24(s,3H),2.02(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.29(s,12H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 430,RT 2.22分钟。
中间体151
(2R)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体132制备，以类似于中间体144所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.47(d,J7.8Hz,1H),7.15(d,J 7.8Hz,1H),5.29-5.16(m,2H),4.67(q,J 6.8Hz,1H),3.63(s,3H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),1.54(d,J 6.8Hz,3H),1.36(s,12H)。
中间体152
(2R)-6-乙烯基-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
向中间体101(1.09g,3.23mmol)的无水1,4-二烷(15mL)溶液加入乙烯基硼酸酐吡啶复合物(932mg,3.87mmol)，随后是2M Na2CO3水溶液(4.84mL)。使混合物在N2下脱气5分钟，再加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(147mg,0.16mmol)和二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(153mg,0.32mmol)。使混合物在N2下进一步脱气5分钟，然后置于压力试管中，在110℃下加热18h。将混合物冷却至室温，加入EtOAc(20mL)和水(20mL)，然后有机层用水和盐水洗涤。含水层用EtOAc萃取(2x 20mL)，然后合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度:庚烷至100％EtOAc)，得到标题化合物(1.06g,91％)。δH(DMSO-d6)7.13(dd,J 11.4,1.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.60(dd,J 17.6,10.9Hz,1H),5.76(d,J 17.6Hz,1H),5.26(d,J 10.9Hz,1H),5.12(d,J 15.7Hz,1H),4.95-4.80(m,2H),3.55(s,3H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.48(d,J 6.7Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 330,RT 1.90分钟(97％)。
中间体153
(2R)-6-(1-苄基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
在0℃、氮下，向被搅拌的中间体152(600mg,1.82mmol)与N-(甲氧基-甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(0.7mL,2.73mmol)的无水DCM(16mL)溶液历经4分钟逐滴加入三氟乙酸(15μL)的DCM(4mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后使其升温至室温。继续搅拌18h。在0℃下加入另一份N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(0.45mL,1.78mmol)和三氟乙酸(15μL)的DCM(2mL)溶液，然后使混合物升温至室温，搅拌2h。在0℃下加入另一份N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(0.45mL,1.78mmol)和三氟-乙酸(15μL)的DCM(2mL)溶液。在室温下搅拌18h后，在真空中浓缩反应混合物。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；100％庚烷至100％EtOAc,然后0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(718mg,88％)。
中间体154
6-乙烯基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
从中间体112和乙烯基硼酸酐吡啶复合物制备，以类似于中间体152所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.35(d,J 8.1Hz,1H),7.14(d,J 8.1Hz,1H),6.74(dd,J 17.4,10.8Hz,1H),6.09(dd,J 17.4,1.5Hz,1H),5.39(dd,J 10.8,1.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.73(s,2H),3.53(s,3H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 299.0,RT 1.80分钟(99％)。
中间体155
6-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体154制备，以类似于中间体153所述的方式，得到标题化合物(39％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.34-7.26(m,5H),7.23(dq,J 6.3,3.3,2.8Hz,1H),6.96(d,J 8.1Hz,1H),5.01(d,J 1.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.67-3.56(m,2H),3.54(s,3H),3.49-3.38(m,1H),2.90(t,J 8.4Hz,1H),2.70(q,J 8.1Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),2.53(1H,obs),2.17(m,4H),2.00(s,3H),1.93(ddt,J 12.7,8.5,6.4Hz,1H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 432,RT 1.26分钟(99％)。
中间体156
甲基2-(4-甲氧基苯基)乙基氨甲酸酯
在0℃、氮气氛下，将甲基氯甲酸酯(235mL,3.04mol)加入到2-(4-甲氧基苯基)乙基胺(90g,595mmol)与三乙胺(99mL,714mmol)的无水THF(2.7L)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(360mL)。分离各层，含水相用二***萃取。合并有机层，用1MHCl水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到标题化合物(120.7g,90％)。δH(300MHz,CDCl3)7.10(d,J 8.6Hz,2H),6.84(d,J 8.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.66(s,3H),3.40(q,J 6.6Hz,2H),2.74(t,J 7.0Hz,2H)。
中间体157
7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将五氧化磷(126g,890mmol)分批加入到甲磺酸(445mL,6.86mol)中，在130℃下加热1h。加入中间体156(93.15g,445mmol)，在140℃下加热混合物，直至气体放出停止。使反应混合物冷却，倒在冰上淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。使残余物从甲苯中共蒸发，经过柱色谱纯化(二氧化硅；洗脱剂：50-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(38.16g,48％)。δH(300MHz,CDCl3)7.60(d,J2.8Hz,1H),7.13(d,J 8.3Hz,1H),7.01(dd,J 8.3,2.8Hz,1H),6.14(s,1H),3.85(s,3H),3.55(td,J 6.6,2.9Hz,2H),2.94(t,J 6.6Hz,2H)。
中间体158
7-羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
在氮气氛下，将中间体157(19g,107mmol)溶于DCM(250mL)，冷却至-78℃。在1.5h内向所得混悬液逐滴加入三溴化硼(1M的DCM溶液,430mL,430mmol)。30min后，除去冷却浴，使反应混合物升温至室温，然后搅拌过夜。小心地逐滴加入MeOH(114mL,2.81mol)以淬灭反应混合物，将所得溶液搅拌1.5h，然后在真空中浓缩。使残余物从MeOH中共蒸发，从水中结晶，然后过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(14.6g,81％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.47(s,1H),7.83(s,1H),7.25(d,J 2.7Hz,1H),7.09(d,J 8.2Hz,1H),6.85(dd,J 8.1,2.7Hz,1H),3.31(td,J 6.6,2.8Hz,2H),2.76(t,J 6.6Hz,2H)。
中间体159
1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基三氟甲磺酸酯
在氮气氛下，将中间体158(38.3g,235mmol)悬浮在DCM(1L)中，然后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(84g,235mmol)和三乙胺(33mL,235mmol)。将混合物搅拌过夜，用水稀释，分离各层。含水层用DCM(500mL)萃取。合并有机层，用HCl水溶液(1M)和水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。使残余物从二异丙醚中结晶，然后在40℃真空下干燥2天，得到标题化合物(37.9g,55％)。δH(300MHz,CDCl3)7.97(s,1H),7.42-7.29(m,2H),7.02(s,1H),3.61(td,J 6.7,2.9Hz,2H),3.04(t,J 6.6Hz,2H)。
中间体160
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将中间体159(48.38g,164mmol)、双(频哪醇合)二硼(54.1g,213mmol)与乙酸钾(80g,819mmol)的1,4-二烷(2L)混悬液用氩净化，然后加热至80℃。加入Pd(dppf)Cl2(1.7g,2.08mmol)，将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物经过柱色谱纯化(二氧化硅；洗脱剂：30-100％EtOAc的庚烷溶液)，然后从二异丙醚中研制，得到标题化合物(33.5g,73％)。δH(300MHz,CDCl3)8.53(s,1H),7.86(d,J 7.5Hz,1H),7.22(d,J 7.5Hz,1H),6.38(s,1H),3.56(td,J 6.6,2.8Hz,2H),3.01(t,J 6.6Hz,2H),1.33(s,12H)。
中间体161&162
7-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和7-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮
在0℃下，将6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg,2.18mmol)在DCM(13mL)与甲磺酸(6.5mL)混合物中的溶液缓慢地用叠氮化钠(115.32μL,3.27mmol)处理。使所得混合物升温至室温，搅拌1.5h。缓慢加入硝酸铈铵(5.5％的水溶液,25mL)，使混合物在DCM(50mL)与水(25mL)之间分配。含水层用DCM(50mL)萃取，合并有机层，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂，得到标题化合物的混合物(1:1)(410mg)，无需分离即可使用。
中间体163
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢酞嗪-1-酮
在氮下，将7-溴-1,2-二氢酞嗪-1-酮(4.1g,18.22mmol)与双(频哪醇合)二硼(12.95g,51.01mmol)的混合物溶于1,4-二烷(150mL)。加入乙酸钾(5.36g,54.66mmol)，将反应混合物用N2脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.74g,0.91mmol)，将混合物在110℃下加热1.5h，然后冷却，用DCM稀释。通过Cel i te硅藻土过滤除去固体。残余物用DCM洗涤，合并有机相，在真空中浓缩。所得固体在庚烷(30mL)和二***(15mL)中研制。固体进一步在庚烷(30mL)和二***(15mL)中研制，然后过滤收集沉淀，得到标题化合物(5.1g,81％)。δH(250MHz,DMSO-d6)12.68(s,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),8.10(dd,J 7.8,1.1Hz,1H),7.88(d,J 7.8Hz,1H),1.30(s,12H)。方法B:HPLC-MS MH+m/z 273,RT 1.78分钟(97％)。
中间体164
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
从中间体171和双(频哪醇合)二硼制备，以类似于中间体163所述的方式，得到标题化合物(74％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.91(d,J 7.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.62-7.53(m,2H),4.43(s,2H),1.31(s,12H)。
中间体165
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1-磺酰胺
从3-溴苯-1-磺酰胺和双(频哪醇合)二硼制备，以类似于中间体163所述的方式，得到标题化合物(100％)，为暗褐色-灰色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 284,RT 1.74分钟(94％)。
中间体166
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮
在氮下，将6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(350mg,1.45mmol)和双(频哪醇合)-二硼(1.03g,4.07mmol)溶于1,4-二烷(12mL)。加入乙酸钾(855mg,8.71mmol)，使反应混合物脱气10分钟。加入双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁DCM二氯化钯(119mg,0.145mmol)，将反应混合物在100℃下加热4h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，然后通过Cel i te硅藻土过滤，浓缩至干。粗产物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(200mg,29％收率,60％纯度)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 289,RT 1.60分钟(60％)。
中间体167
2-溴-5,6,7,8-四氢噻唑并[4,5-c]氮杂-4-酮
在0℃下，将2-溴-6,7-二氢-5H-1,3-苯并噻唑-4-酮(0.36g,1.55mmol)的DCM:甲磺酸(2:1)溶液缓慢地用叠氮化钠处理。使所得混合物升温至室温，搅拌3h。使反应混合物在DCM与氢氧化钠水溶液(1.0N,10mL)之间分配。含水层用DCM萃取。合并有机层，顺序用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM，经由柱色谱纯化(二氧化硅)，用EtOAc/DCM、再用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物(230mg,60％)，为淡橙色固体，为单一的区域异构体。LCMS(ES+)(M+H)+247/249,RT 0.96分钟(方法2)。
中间体168&169
6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和6-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在室温下搅拌6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg,2.52mmol)与碳酸铯(1234.04mg,3.79mmol)的DMF(7.5mL)溶液。加入碘甲烷(189μL,3.03mmol)，将反应混合物搅拌1.5h。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在水(25mL)与EtOAc(25mL)之间分配。含水相进一步用EtOAc(25mL)萃取。合并有机相，用盐水(25mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(584.8mg)，为区域异构体的7:3混合物，无需进一步分离即可用于下一步。方法B HPLC-MS:MH+m/z 212/214,RT 1.47分钟(26％)和1.56分钟(72％)。
中间体170
5-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺酰胺
在氮下，将5-溴-2-甲基苯-1-磺酰胺(950mg,3.8mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(709.84mg,3.99mmol)在无水乙腈(9.5mL)中的混合物在90℃下搅拌5分钟。加入AIBN(124.74mg,0.76mmol)，将反应混合物在90℃下加热另外80分钟。在真空中除去溶剂，使残余物在水(20mL)与DCM(40mL)之间分配。有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在真空中除去溶剂。将残余物在DCM(3mL)中研制两次，滤出所得沉淀，合并，得到标题化合物(614.8mg,40％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.00(d,J 2.1Hz,1H),7.84(dd,J 8.3,2.1Hz,1H),7.77(s,2H),7.63(d,J 8.3Hz,1H),5.00(s,2H)。
中间体171
6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
在氮气氛下，将中间体170(2.50g,4.03mmol)与NaHCO3(1.01g,12.1mmol)的乙腈(75mL)溶液在90℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温。滤出所生成的沉淀，在真空中浓缩滤液。残余物在二氧化硅(Biotage)上纯化，洗脱剂采用0-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(473.7mg,47％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.11(d,J 1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J 8.2,1.8Hz,1H),7.53(d,J 8.2Hz,1H),4.37(s,2H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 248/250,RT 1.51分钟(100％)。
中间体172
6-氯-4-(甲磺酰基)-1H-吲唑
向4-溴-6-氯-1H-吲唑(100mg,0.43mmol)的DMSO(7mL)溶液加入甲亚磺酸钠(165mg,1.62mmol)、CuI(8.2mg,0.04mmol)、N,N′-二甲基亚乙基二胺(0.01mL,0.09mmol)和K2CO3(119.41mg,0.86mmol)。将反应混合物在100℃下加热3.75h，然后在140℃下加热16.25h，然后在160℃下加热3.5h。将反应混合物用另一份甲亚磺酸钠(165mg,1.62mmol)、CuI(24.68mg,0.13mmol)和N,N′-二甲基亚乙基二胺(0.03mL,0.26mmol)再处理，所得混合物在160℃下加热2h。将反应混合物用EtOAc萃取(2x 15mL)，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。所得粗产物经过柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc梯度、随后是DCM/MeOH梯度，得到标题化合物(24.6mg,19％)。δH(500MHz,DMSO-d6)13.85(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.65(s,1H),3.38(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 231,RT 1.42分钟(81％)。
中间体173
2-溴-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-酮
向N-溴琥珀酰亚胺(547mg,3.08mmol)的己烷(3mL)混悬液加入4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-酮(468mg,3.08mmol)，随后是70％高氯酸(10mol％,0.026mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，反应混合物用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩滤液。粗残余物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为20-80％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(450mg,63％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.34(s,1H),2.97(t,J 6.1Hz,2H),2.47(m,2H),2.10(p,J 6.2Hz,2H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 231/233,RT 1.87分钟(95％)。
中间体174
2-溴-4H,5H,6H,7H,8H-噻吩并[3,2-c]氮杂-4-酮
在0℃下，向中间体173(310mg,1.34mmol)在DCM(8.1mL)与甲磺酸(3.9mL)中的溶液逐份加入叠氮化钠(130.8mg,2.01mmol)，然后使所得混合物升温至室温，搅拌过夜。使反应混合物在DCM与氢氧化钠水溶液(1.0N,4.0mL)之间分配。含水层用DCM萃取。合并有机层，顺序用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化，洗脱梯度为5-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(82mg,25％)，为白色固体。方法B HPLC-MS:MH+m/z 246/248,RT 1.61分钟(100％)。
中间体175
2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈
向5-氨基吡嗪-2-腈(0.6g,4.99mmol)的无水EtOH(9mL)溶液逐份加入溴化钠(0.257g,2.49mmol)和氯丙酮(2.01mL,24.95mmol)。将反应混合物在80℃下加热16h，同时搅拌，然后使其冷却至r.t。在真空中除去溶剂，然后将固体溶于DCM(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离有机相，含水相用DCM萃取(2x 50mL)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)洗涤，浓缩。经过柱色谱纯化，用EtOAc/庚烷(20-100％)洗脱，得到标题化合物(220mg,28％)。
中间体176
3-(羟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈
从中间体175制备，以类似于中间体21所述的方式。方法C HPLC-MS:MH+m/z188.9,RT 0.46分钟(100％)。
中间体177
(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
从6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶制备，以类似于中间体21所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.46(dd,J 4.7,2.4Hz,1H),7.52(dd,J 9.8,5.3Hz,1H),7.28(ddd,J9.8,8.4,2.5Hz,1H),5.09(t,J 5.4Hz,1H),4.76(d,J 5.2Hz,2H),2.34(s,3H)。方法EHPLC-MS:MH+m/z 181,RT 0.17分钟(96％)。
中间体178
(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇
向(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲醇(0.3g,1.24mmol)的MeOH(4mL)溶液加入10％NaOH水溶液(2.07mL)。将混合物在100℃、微波辐射下加热30分钟，同时搅拌。在真空中浓缩反应混合物，然后经过反相柱色谱纯化，采用0-100％MeCN水溶液，得到标题化合物(167mg,70％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.68(d,J 1.3Hz,1H),7.92(d,J 1.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.89(s,3H),2.40(s,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 194.2,RT 0.91分钟(100％)。
中间体179
(2R)-6-(2,2-二氟乙烯基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将磷酸三钾水溶液(1.27M,1.43mL)加入到2,2-二氟乙烯基4-甲基苯-1-磺酸酯(按照《有机化学杂志》J.Org.Chem.,2008,73,3404所述工艺制备)(250mg,1.07mmol)与中间体150(76％,603mg,1.07mmol)的1,4-二烷(7mL)溶液中。向混合物通入氮气流脱气，同时声波处理10分钟。在氮下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.44mg,0.03mmol)和三环己基-四氟硼酸(19.65mg,0.05mmol)，在密封的试管中将混合物在105℃下加热4h，同时搅拌。使混合物冷却至室温，然后在饱和Na2CO3水溶液(30mL)与EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相，含水层用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(322mg,55％)。δH(500MHz,DMSO-d6)6.98(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),6.87(s,1H),5.72(dd,J 27.3,3.9Hz,1H),5.08(d,J 15.9Hz,1H),4.90(q,J 6.7Hz,1H),4.84(d,J 15.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.17(s,3H),1.96(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z366.1,RT 2.01分钟(100％)。
中间体180
(2R)-6-(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体179制备，以类似于中间体153所述的方式，得到标题化合物(15％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 499.2,RT 1.94分钟(77％)。
中间体181
(2R)-6-溴-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和57制备，以类似于中间体143所述的方式.
中间体182
(2R)-6-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮和(2R)-6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将磷酸钾(二元)(1.3g,7.6mmol)和Ir(fppy)3(0.096g,0.13mmol)加入到经过烘箱干燥的圆底烧瓶中，用氮脱气和冲洗。经由隔片加入(2R)-6-氯-2-甲基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮(0.5g,2.52mmol)的乙腈(1mL)溶液。将混合物在丙酮/干冰浴中冷却，用氮脱气和冲洗，然后使其升温至室温。加入三氟甲磺酰氯(3.4g,20mmol)。在离烧瓶2cm处放置荧光灯泡(25W bel l)，在该区域周围宽松地放置铝箔。将混合物搅拌过夜。加入另外的三氟甲磺酰氯(3.4g,20mmol)。使反应混合物在EtOAc(20mL)与NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机层干燥(相分离器)，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,0-10％MeOH:DCM)，得到标题化合物(80mg,2％)，分别为7-CF3和8-CF3异构体的4:1混合物，为灰白色固体。HPLC-MS:MH-m/z 266,RT 0.86分钟。
中间体183
(2R)-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-7-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮和(2R)-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-8-(三氟甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将3-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.38g,1.8mmol)、[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(I I)DCM复合物(0.098g,0.12mmol)、Na2CO3(0.25g,2.4mmol)和中间体182(340mg,1.35mmol)悬浮在1,4-二烷(25mL)中，在回流下搅拌过夜。在EtOAc与水之间分离反应混合物。水层用EtOAc(25mL)萃取，然后合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,1-100％Et2O:DCM)，得到标题化合物(260mg,54％)，分别为7-CF3和8-CF3异构体的3:1混合物。异构体A HPLC-MS:MH+m/z 387,RT 0.88分钟。异构体BHPLC-MS:MH+m/z 387,RT 0.84分钟。
中间体184
(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲硫基)苯基]-4H-1,4-苯并嗪-3-酮
向3-(甲硫基)苯基硼酸(1.3g,7.7mmol)的1,4-二烷(30mL)溶液加入Na2CO3(0.83g,7.8mmol)的水(1mL)溶液、中间体57(1.0g,3.8mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(I I)DCM复合物(0.14g,0.17mmol)。将反应混合物脱气，用氮冲洗，在回流下加热3h。一旦冷却，在EtOAc(25mL)与盐水(25mL)之间分离混合物。含水层进一步用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,10-30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(0.81g,69％)。HPLC-MS:MH+m/z 304,RT2.16分钟。
中间体185
(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4H-1,4-苯并嗪-3-酮
将3-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.60g,2.9mmol)、[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.16g,0.19mmol)和中间体57(0.5g,1.92mmol)溶于被脱气的1,4-二烷(5mL)，用Na2CO3(0.41g,3.8mmol)的水(2mL)溶液处理。将混合物在回流下加热7h，然后在EtOAc(25mL)与盐水(25mL)之间分离。将有机相干燥(相分离器)，在真空中蒸发，然后经过柱色谱纯化(SiO2,10-100％EtOAc:DCM)，得到标题化合物(375mg,58％)，为黄色固体。HPLC-MS:MH+m/z 336,RT 1.50分钟。
中间体186
(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-4H-1,4-苯并嗪-3-酮在0℃下，向中间体184(0.49g,1.60mmol)的DCM(15mL)溶液加入3-氯过苯甲酸(0.24g,1.42mmol)。将混合物在氮下搅拌过夜，然后用DCM(25mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤两次(2x25mL)。将残余物干燥(相分离器)，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(0.43g,76％)。HPLC-MS:MH+m/z 320,RT 1.41分钟。
中间体187
2,2,2-三氟-N-[{3-[(2R)-8-氟-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-6-基]苯基}-(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基]乙酰胺
将中间体186(0.43g,1.22mmol)溶于DCM(20mL)，加入2,2,2-三氟乙酰胺(0.28g,2.49mmol)、氧化镁(0.21g,5.1mmol)、乙酸铑(II)二聚物(0.028g,0.064mmol)和碘苯I,I-二乙酸盐(0.53g,1.65mmol)。在室温下18h后，将粉红色溶液通过Cel ite硅藻土垫过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,20-60％EtOAc:DCM)，得到标题化合物(0.39g,90％)。HPLC-MS:MH+m/z 431,RT 2.00分钟。
中间体188
甲基2-[(6-溴-4-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸酯
从中间体64和乙醇酸甲酯制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.60(d,J 0.7Hz,1H),4.62(s,2H),3.81(s,3H),2.47(d,J 0.6Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 306.8,RT 1.80分钟(96％)。
中间体189
6-溴-8-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体188制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)11.38(s,1H),7.12(s,1H),4.66(s,2H),2.16(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 243,RT 1.63分钟(99％)。
中间体190
6-氯-4-甲基吡啶-3-醇
历经1h将亚硝酸钠水溶液(0.5M,50.5mL)加入到冷的(0-5℃)6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(3g,21.04mmol)的50％H2SO4(75mL)水溶液中，维持温度为0-5℃。将反应混合物搅拌20分钟，然后历经30分钟加入到100℃的乙酸(60mL)中。继续搅拌2h，然后将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3水溶液、随后是固体NaHCO3中和至pH 7。将残余物用EtOAc萃取(4x 200mL)，干燥(Na2SO4)，然后过滤，浓缩。经过Biotage纯化(洗脱剂0-100％EtOAc:庚烷；RF 0.33于1:1EtOAc:庚烷)，得到标题化合物(1.47g,48.8％)。δH(500MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),7.83(s,1H),7.23(s,1H),2.14(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 143.9/145.9,RT 1.48分钟(100％)。
中间体191
6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
从中间体190制备，利用中间体48所述方法，得到标题化合物(73％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 189/191,RT 1.59分钟(97％)。
中间体192
甲基2-[(6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酸酯
从中间体191和乙醇酸甲酯制备，以类似于中间体45所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.45(s,1H),4.63(s,2H),3.81(s,3H),2.48(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 261,RT1.80分钟(96％)。
中间体193
6-氯-8-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体192制备，以类似于中间体46所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)11.36(s,1H),6.99(s,1H),4.66(s,2H),2.17(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 199,RT 1.52分钟(97％)。
中间体194
7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
将中间体33(0.6g,2.6mmol)与氰化铜(I)(0.19g,2.2mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液在150℃、微波辐射下加热1h，然后在175℃下加热另外2h。将反应混合物用EtOAc(20mL)处理，然后用稀氨水溶液(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(150mg,33％)，为白色固体。HPLC-MS:MH-m/z 176,RT 1.0分钟。
中间体195
7-氟-3-(羟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
将中间体194(0.15g,0.86mmol)悬浮在水(5.0mL)中，升温至40℃，然后加入甲醛水溶液(37质量％,0.7mL,9mmol)。将所得混悬液在80℃下加热12h，然后冷却。过滤分离所得白色沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(110mg,63％)，为白色粉末。HPLC-MS:MH-m/z 206,RT 0.6分钟。
中间体196
6-溴螺[4H-1,4-苯并嗪-2,1′-环丙烷]-3-酮
从2-氨基-4-溴苯酚和1-溴环丙烷羰基氯制备，以类似于中间体139所述的方式，得到标题化合物。方法B HPLC-MS:MH+m/z 254/256；RT 1.35分钟。
中间体197
(2R)-6-(1-乙酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体151和1-(5-溴-1,2,3,4-四氢吡啶-1-基)-乙烷-1-酮制备，按照实施例154所述的工艺，得到标题化合物，51％收率。方法B HPLC-MS:MH+m/z 410,RT 1.77分钟(96％)。
中间体198
乙基3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
在0℃下，历经大约2分钟向乙基3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(《杂环化学杂志》J.Heterocycl.Chem.,1979,16,1117)(91％,0.58g,2.67mmol)和DIPEA(0.93mL,5.33mmol)的无水DCM(13mL)溶液逐滴加入氯甲基甲基醚(0.3mL,4mmol)。使混合物升温至室温过夜，然后加入更多的DIPEA(0.93mL,5.33mmol)和氯-甲基甲基醚(0.3mL,4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后三次加入水(25mL)淬灭。混合物用DCM(25mL)萃取，有机相用水(25mL)洗涤。合并含水洗液，进一步用DCM(10mL)萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，然后过滤，在真空中浓缩。所得粗的黄色油(0.736g)利用柱色谱纯化(SiO2，洗脱梯度为15-100％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(0.55g,84.6％)，为澄清的油。δH(500MHz,CDCl3)4.80(s,2H),4.77(s,2H),4.30(q,J 7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.43(s,3H),2.51(s,3H),1.35(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 243,RT 1.69分钟(100％)。
中间体199
{3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇
在0℃下，向中间体198(0.54g,2.22mmol)的无水THF(46mL)溶液加入二异丁基氢化铝(1.0M庚烷溶液,6.67mL)。将反应混合物在0℃下加热7h，然后用饱和酒石酸钾水溶液(50mL)淬灭。使混合物升温至室温过夜。分离有机相，含水相用DCM(50mL)、随后用EtOH/CHCl3的1:2混合物(50mL)萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，然后过滤，在真空中浓缩。所得粗的浅黄色液体(0.727g)利用Biotage Isolera 4快速纯化***纯化，采用柱色谱(SiO2，洗脱梯度为MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.46g,103％)，为浅黄色油。δH(500MHz,CDCl3)4.71(s,2H),4.62(s,2H),4.48(s,2H),3.75(s,3H),3.41(s,3H),2.26(s,3H)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 201,RT 1.15分钟(97％)。
中间体200
1-氯-3-氟-5-(甲硫基)苯
将3-氯-5-氟苯硫酚(1.0g,6.1mmol)溶于丙酮(20mL)，加入碳酸钾(0.93g,6.76mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后逐滴加入碘甲烷(0.96g,6.76mmol)。在乙酸乙酯与盐水之间分离反应混合物。有机层用水洗涤，穿过相分离器，然后在真空中蒸发，得到标题化合物(0.90g,82％)，为黄色的油。δH(400MHz,DMSO-d6)7.16(m,3H),2.53(s,3H)。
中间体201
1-氯-3-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯
将中间体2000(0.51g,2.83mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在冰浴中冷却。加入3-氯过苯甲酸(0.51g,2.83mmol)，在室温下搅拌混合物。90分钟后，将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，然后用碳酸钠水溶液(2x 50mL)和水(50mL)洗涤。使有机层穿过相分离器，然后在真空中蒸发，得到标题化合物(550mg,93％)。HPLC-MS:MH+m/z 193,RT1.65分钟。
中间体202
3-({(2R)-8-氟-6-[3-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
向中间体201(0.25g,1.30mmol)的1,4-二烷(2mL)溶液加入双(频哪醇合)二硼(0.98g,3.76mmol)，随后是乙酸钾水合物(386mg,3.94mmol)、二苄基乙酸钯(12mg,0.013mmol)和X-Phos(25mg,0.05mmol)。将混合物在微波辐射下加热1h，然后加入中间体125(200mg,0.47mmol)，随后是碳酸钠(89mg,0.84mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在100℃、微波辐射下加热3h。一旦冷却，在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分离反应混合物。含水层用另外的乙酸乙酯(25mL)萃取。合并有机层，用水洗涤水(2x 25mL)，干燥(相分离器)，然后在真空中蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(148mg,69％)，为白色粉末。HPLC-MS:MH+m/z 507,RT 2.22分钟。
中间体203
[4-溴-2-(甲硫基)苯基]甲醇
将4-溴-2-(甲硫基)苯甲醛(0.5g,2.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴中冷却。加入硼氢化锂(0.071g,3.25mmol)，使混合物历经1h升温至室温。2h后，将混合物在冰浴中冷却，加入2M盐酸(3mL)，随后是水(5mL)。过滤除去所得白色沉淀，，得到标题化合物(440mg,88％)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.34(m,3H),5.33(t,1H,J 5.5Hz),4.42(d,2H,J5.5Hz),2.50(s,3H)。
中间体204
[4-溴-2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲醇
将中间体2033(0.24g,1.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰浴中冷却。加入3-氯过苯甲酸(0.19g,1.03mmol)，在室温下搅拌混合物。1h后，加入另外的3-氯过苯甲酸(100mg)。另外30分钟后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后用碳酸钠溶液(2x 50mL)和水(50mL)洗涤。使有机层穿过相分离器，然后在真空中蒸发，得到标题化合物(0.25g,97％)，为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)7.95(d,1H,J 2.1Hz),7.71(dd,1H,J 8.1,2.1Hz),7.43(d,1H,J 8.1Hz),5.56(t,1H,J 5.4Hz),4.54(d,2H,J 5.3Hz),2.76(s,3H).HPLC-MS:MH-m/z247249,RT 1.70分钟。
中间体205
[2-(甲基亚磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇
将中间体204(0.2g,0.80mmol)的1,4-二烷(25mL)溶液用双(频哪醇合)二硼(0.31g,1.20mmol)、乙酸钾(0.096g,0.96mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(I I)二氯甲烷复合物(0.066g,0.080mmol)处理。将混合物用氮脱气和冲洗，然后在回流下加热2.5h。所得产物无需进一步纯化即可使用。HPLC-MS:MH+m/z 297,RT 1.10分钟。
中间体206
3-({(2R)-8-氟-6-[4-(羟甲基)-3-(甲基亚磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体125和205制备，以类似于中间体202所述的方式。所得产物经过柱色谱纯化(SiO2,MeOH:DCM,1-10％梯度)，得到标题化合物(0.28g,83％)。δH(400MHz,DMSO-d6)9.20(m,1H),8.07(dd,1H,J 6.3,2.0Hz),7.54(m,6H),5.73(m,2H),5.51(m,1H),5.03(m,1H),4.63(m,2H),2.80(s,3H),2.33(m,3H),1.56(d,3H,J 6.6Hz).HPLC-MS:MH+m/z 519,RT1.78分钟。
实施例1
4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向被搅拌的中间体102(180mg,0.52mmol)与中间体160(155mg,0.57mmol)的无水1,4-二烷(4mL)溶液加入2M Na2CO3水溶液(0.80mL,1.60mmol)，反应混合物用N2脱气10分钟。加入双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁DCM二氯化钯(21mg,0.030mmol)，反应混合物用N2脱气另外5分钟。将反应混合物在100℃压力试管中加热2h，然后冷却至环境温度。加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。含水相用EtOAc(20mL)萃取，合并有机相，用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2:DCM/MeOH)，得到标题化合物(135mg,63％)，为奶油状固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.32(d,J1.9Hz,1H),8.14(d,J 4.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.58(d,J8.3Hz,1H),7.51(d,J 8.2Hz,1H),7.38(d,J 8.0Hz,1H),7.04(d,J 5.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.82(s,2H),3.43-3.37(m,2H),2.94(t,J 6.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.33(s,3H)。方法AHPLC-MS:MH+m/z 415,RT 2.71分钟(100％)。
实施例2
7-{4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
将中间体148(120mg,0.32mmol)的无水1,4-二烷(3mL)溶液用7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(99.78mg,0.44mmol)和2N Na2CO3水溶液(0.77mL)处理。反应混合物用N2脱气5分钟，然后加入双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁DCM二氯化钯(18mg,0.016mmol)。将混合物用N2脱气10分钟，在130℃、微波辐射下加热2.5h，同时搅拌。加入另一份7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.22mmol)、1,4-二烷(3mL)、2N Na2CO3水溶液(0.5mL)和双[3-(二苯基磷烷基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁DCM二氯化钯(18mg,0.016mmol)。将混合物脱气，在130℃、微波辐射下加热1h，同时搅拌。将混合物冷却，然后加入EtOAc(10mL)和水(10mL)。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。残余物利用制备型HPLC纯化(方法A)，得到标题化合物(10mg,5％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 6.9Hz,1H),8.48(d,J 1.8Hz,1H),8.09(dd,J 7.9,1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.65(d,J 8.2Hz,1H),7.51(d,J 8.2Hz,1H),7.41(t,J 7.9Hz,2H),7.18-7.12(m,1H),6.74(t,J 6.5Hz,1H),5.73(s,2H),4.86(s,2H),3.42(td,J 6.6,2.6Hz,2H),2.98(t,J 6.5Hz,2H),2.31(s,3H)。方法D(uPLC):MH+m/z 440.1,RT 1.68分钟(100％)。
实施例3
7-{2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体106和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.17(d,J 1.9Hz,1H),8.08(d,J 3.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.44(d,J8.3Hz,1H),7.35(d,J 8.2Hz,1H),7.16(dd,J 13.9,7.6Hz,2H),6.92(dd,J 7.7,4.8Hz,1H),5.16(d,J 15Hz,1H),5.11(d,J 15Hz,1H),4.88(q,J 6.7Hz,1H),2.72(t,J 6.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.38(d,J 6.8Hz,3H),2H被DMSO峰掩蔽。方法A HPLC-MS:MH+m/z 415,RT3.10分钟(100％)。
实施例4
7-{2-甲基-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体107和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.37(d,J 1.9Hz,1H),8.01(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J 8.2Hz,1H),7.41(d,J8.2Hz,1H),7.33(d,J 8.0Hz,1H),5.07(d,J 15Hz,1H),5.04(d,J 15Hz,1H),4.79(q,J6.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(2H,obscured by DMSO),2.87(t,J 6.5Hz,2H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.40(d,J 6.8Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 432,RT 3.94分钟(100％)。
实施例5
6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮
从7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮和中间体147制备，以类似于实施例2所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.48(d,J 1.8Hz,1H),8.37(s,1H,formate),8.08(dd,J 1.9,8.2Hz,1H),7.60(d,J 8.2Hz,1H),7.48(d,J 8.2Hz,1H),7.40(d,J 7.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.79(s,2H),3.58(t,J 6.7Hz,2H),3.53(s,3H),3.05(s,3H),3.03(t,J 6.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.97(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 432.10,RT 3.67分钟(100％)。
实施例6
(2R)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体103和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.32(d,J 3.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J 1.9Hz,1H),7.61(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.36-7.30(m,3H),7.15(dd,J 7.7,4.8Hz,1H),6.96(s,1H),5.30(d,J 17.2Hz,1H),5.23(d,J17.1Hz,1H),5.09(q,J 6.7Hz,1H),3.40(m,2H),2.90(t,J 6.5Hz,2H),2.57(s,3H),1.58(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:18％EtOH:82％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:20分钟；UV于215nm；RT 12.4分钟。方法D HPLC-MS:MH+m/z 432.1,RT 2.00分钟(97％)。
实施例7
7-{(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体105和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.17(d,J 1.9Hz,1H),8.08(d,J 3.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.44(d,J8.3Hz,1H),7.35(d,J 8.2Hz,1H),7.16(dd,J 13.9,7.6Hz,2H),6.92(dd,J 7.7,4.8Hz,1H),5.16(d,J 15Hz,1H),5.11(d,J 15Hz,1H),4.88(q,J 6.7Hz,1H),2.72(t,J 6.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.38(d,J 6.8Hz,3H),2H被DMSO峰掩蔽。柱:Chiralpak OD-H；移动相:15％EtOH:85％庚烷；运行时间:40分钟；RT 25.0分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z 415,RT3.10分钟(100％)。
实施例8
7-{3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从7-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮和中间体147制备，以类似于实施例2所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.45(d,J1.8Hz,1H),8.10(dd,J 7.9,1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J 8.2Hz,1H),7.48(d,J 8.2Hz,1H),7.42(d,J 8.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.79(s,2H),3.53(s,3H),3.40(td,J 6.5,2.5Hz,2H),2.95(t,J6.5Hz,2H),2.15(s,3H),1.97(s,3H)。方法AHPLC-MS:MH+m/z 418.15,RT 3.42分钟(100％)。
实施例9
4-[(4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体113和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.71(s,1H),8.07(d,J 2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.70(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.41(d,J 8.0Hz,1H),7.37(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.34(s,2H),4.82(s,2H),3.40(td,J 6.6,2.8Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.48(s,6H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 433,RT 3.50分钟(97％)。
实施例10
7-{2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮从中间体110和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J 6.9Hz,1H),8.48(d,J 1.6Hz,1H),8.07(dd,J 7.9,1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.65(d,J 8.2Hz,1H),7.52(d,J 8.2Hz,1H),7.39(t,J7.4Hz,2H),7.14(t,J 7.6Hz,1H),6.74(t,J 6.8Hz,1H),5.71(s,2H),4.94(q,J 6.7Hz,1H),2.96(t,J 6.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)；2H被DMSO峰掩蔽。方法AHPLC-MS:MH+m/z 454.20,RT 2.95分钟(99％)。
实施例11
7-{8-甲基-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体131和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.47(d,J 1.9Hz,1H),8.12(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J 8.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.80(s,2H),3.53(s,3H),3.42(td,J 6.6,2.7Hz,2H),2.96(t,J 6.5Hz,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.98(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 432.05,RT 3.68分钟(98％)。
实施例12
7-{4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体109和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.35(d,J 1.8Hz,1H),8.28(d,J 3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J 7.9,1.9Hz,1H),7.62(d,J8.3Hz,1H),7.51(d,J 8.2Hz,1H),7.44(d,J 7.5Hz,1H),7.33(d,J 8.0Hz,1H),7.09(dd,J7.7,4.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.96(s,2H),3.37(td,J 6.6,2.7Hz,2H),2.90(t,J 6.5Hz,2H),2.63(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 401.05,RT 2.75分钟(96％)。
实施例13
8-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体137和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.91(d,J 1.9Hz,1H),7.70(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.41(d,J 7.9Hz,1H),7.30(dd,J 11.5,1.7Hz,1H),7.07(s,1H),5.08(s,2H),4.86(s,2H),3.62(s,3H),3.41(td,J 6.6,2.6Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.98(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z435.2,RT 2.60分钟(99％)。
实施例14
7-{2,2-二氟-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体133和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.48(d,J 1.9Hz,1H),8.15(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.97-7.83(m,2H),7.47(d,J8.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.58(s,3H),3.41(td,J 6.7,2.8Hz,2H),2.98(t,J 6.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.99(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 453.95,RT 3.92分钟(99％)。
实施例15
7-{(2R)-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-2-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体108和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.87(s,1H),8.27(d,J 1.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.61(d,J 8.2Hz,1H),7.55(d,J 8.2Hz,1H),7.37(d,J 8.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.97(q,J 6.8Hz,1H),3.40(dt,J 6.5,2.8Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.30(s,3H),1.50(d,J6.8Hz,3H).手性分析:91％ee,(R)异构体于8.86分钟；柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:25％MeOH:75％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:15分钟；UV于215nm。方法D HPLC-MS:MH+m/z430,RT 2.20分钟(98％)。
实施例16
8-氟-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体123和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.32(d,J 6.9Hz,1H),8.07(d,J 1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.59(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.42(d,J9.0Hz,1H),7.37(d,J 7.9Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.95(t,J 6.8Hz,1H),5.71(s,2H),4.91(s,2H),3.40(td,J 6.5,2.6Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.39(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 456.95,RT 2.94分钟(98％)。
实施例17
(2R)-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体116和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.88(s,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J 2.1Hz,1H),7.68(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.39(d,J 8.0Hz,1H),7.36(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.10(s,1H),5.40(d,J 16.1Hz,1H),5.27(d,J 16.1Hz,1H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),3.39(td,J 6.6,2.7Hz,2H),2.93(t,J 6.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.32(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 447,RT 3.45分钟(99％)。
实施例18
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体135和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.90(d,J 2.0Hz,1H),7.70(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.40(d,J 7.9Hz,1H),7.29(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.17(d,J 15.8Hz,1H),5.03-4.87(m,2H),3.61(s,3H),3.40(d,J 1.9Hz,2H在水峰之下),2.94(t,J 6.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.96(s,3H),1.53(d,J 6.7Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 449,RT 3.80分钟(100％)。
实施例19
4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体122和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.89(s,1H),8.03(br s,1H),7.97(d,J 2.0Hz,1H),7.69(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.40(d,J8.0Hz,1H),7.37(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),7.11(s,1H),5.33(s,2H),4.84(s,2H),3.45-3.37(m,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.60(s,3H),2.34(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 433,RT 3.29分钟(99％)。
实施例20
7-{4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]-[1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体115和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.87(s,1H),8.28(d,J 1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.37(d,J 7.9Hz,1H),5.38(s,2H),4.86(s,2H),3.40(dt,J 6.4,3.2Hz,2H),2.95(t,J 6.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.31(s,3H),2.30(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 430.05,RT 3.36分钟(96％)。
实施例21
8-氟-4-({5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体120和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.04(s,1H),7.89(d,J 1.8Hz,1H),7.68(dd,J 7.9,1.9Hz,1H),7.39(d,J 7.9Hz,1H),7.28(dd,J 11.4,1.4Hz,1H),7.13(s,1H),5.14(s,2H),4.84(s,2H),4.65(s,2H),4.48(s,2H),3.70(s,3H),3.43-3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.02(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 495,RT 3.96分钟(100％)。
实施例22
7-{(2R)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-2-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮从中间体130和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.44(d,J 1.9Hz,1H),8.06(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J 8.2Hz,1H),7.56(d,J 8.2Hz,1H),7.42(d,J 8.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.99(q,J 6.7Hz,1H),4.03(s,3H),3.41(td,J 6.5,2.6Hz,2H),2.96(t,J6.5Hz,2H),2.05(s,3H),1.52(d,J 6.8Hz,3H).柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:20％MeOH:80％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；e.e.97％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 419.1,RT 2.46分钟(96％)。
实施例23
7-{(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体143和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.43(d,J 1.9Hz,1H),8.08(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J 8.2Hz,1H),7.52(d,J8.2Hz,1H),7.42(d,J 8.0Hz,1H),5.30(d,J 3.2Hz,2H),4.91(q,J 6.7Hz,1H),3.45(s,3H),3.40(dt,J 6.6,3.3Hz,2H),2.95(t,J 6.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.92(s,3H),1.49(d,J6.8Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:30％MeOH+0.1％DEA:70％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:10分钟；UV于215nm。方法D HPLC-MS:MH+m/z 432,RT 1.80分钟(99％)。
实施例24
(2R)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-5-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体127和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.05(d,J 1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(dd,J 7.9,1.9Hz,1H),7.41(d,J 8.0Hz,1H),7.38(d,J10.0Hz,1H),7.22(s,1H),5.49(d,J 16.7Hz,1H),5.40(d,J 16.6Hz,1H),5.00(q,J 6.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.40(dt,J 6.4,3.1Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.55(d,J6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:22％MeOH+0.1％DEA:78％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:10分钟；UV于215nm。方法D HPLC-MS:MH+m/z436.1,RT 2.61分钟(100％)。
实施例25
8-氟-4-({6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-甲基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体138和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.83(s,1H),8.05(d,J 1.9Hz,1H),8.03-7.97(m,3H),7.90(d,J 8.4Hz,2H),7.64(dd,J 9.4,1.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.45(s,1H),7.32(dd,J 11.3,1.6Hz,1H),7.24(d,J 7.9Hz,1H),5.80(s,2H),4.94(s,2H),3.40-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.90(t,J 6.5Hz,2H),2.39(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 611,RT 2.08分钟(100％)。
实施例26
(2R)-8-氟-6-(5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体150和161制备，以类似于实施例2所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.15(s,1H),7.80(d,J 1.6Hz,1H),7.71(dd,J 10.5,1.7Hz,1H),7.39(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.12(s,1H),5.19(d,J 15.8Hz,1H),5.03-4.93(m,2H),3.61(s,3H),3.43(td,J 6.6,2.8Hz,2H),2.93(t,J 6.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.96(s,3H),1.54(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:25％EtOH:75％CO2；流速:4mL/分钟；UV于254nm；运行时间:10分钟；e.e.98％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 467.5,RT 3.00分钟(99％)。
实施例27
(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体124和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.41(m,1H),8.30(m,1H),7.98(m,2H),7.84(s,1H),7.44(m,1H),7.37(d,1H,J 8.1Hz),7.11(m,1H),5.33(m,3H),3.40(m,2H),2.94(m,2H),2.48(s,3H),1.61(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 483,RT 2.13分钟。
实施例28
(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体124和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.29(m,1H),7.99(d,1H,J 0.4Hz),7.91(m,2H),7.41(d,1H,J8.0Hz),7.36(s,2H),7.13(m,1H),5.22(m,3H),3.41(m,2H),2.96(m,2H),2.48(s,3H),1.61(d,3H,J 6.8Hz).HPLC-MS:MH+m/z483,RT 2.07分钟。
实施例29
(2R)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体126和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.95(d,J 1.4Hz,1H),8.53(dd,J 4.7,1.4Hz,1H),8.14(d,J 2.1Hz,1H),8.07(m,1H),8.02(d,J4.7Hz,1H),7.68(dd,J 7.9,2.1Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),5.84(s,1H),5.78(s,1H),5.06(q,J6.7Hz,1H),3.46(td,J 6.6,2.7Hz,2H),3.00(t,J 6.5Hz,2H),2.46(s,3H),1.62(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 472,RT 2.56分钟(96％)。
实施例30
(2R)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-6-(5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体149和161制备，以类似于实施例2所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.14(s,1H),7.95(d,J 1.7Hz,1H),7.74(dd,J 10.5,1.8Hz,1H),7.47(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.30(s,1H),5.50(d,J 16.6Hz,1H),5.41(d,J 16.6Hz,1H),5.00(q,J 6.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.43(td,J 6.6,2.8Hz,2H),2.93(t,J 6.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.55(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OJ-H 25cm；移动相:50:50EtOH:MeOH；流速:1mL/分钟；UV于254nm；运行时间:12分钟；e.e.97％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 454.1,RT 2.77分钟(100％)。
实施例31
(2R)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-6-(5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体149和162制备，以类似于实施例2所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)10.37(s,1H),7.25(dd,J 11.2,1.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.14-7.06(m,1H),6.88(s,1H),5.44(d,J 16.7Hz,1H),5.34(d,J 16.6Hz,1H),4.99(q,J 6.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.91(t,J7.6Hz,2H),2.56-2.51(m,2H),2.09(s,3H),1.54(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H25cm；移动相:40％EtOH:60％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；e.e.95％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 454.1,RT 2.85分钟(96％)。
实施例32
7-{2-甲基-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(对映体A)
从实施例4制备，利用手性色谱分离两种对映体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.37(d,J1.9Hz,1H),8.01(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J 8.2Hz,1H),7.41(d,J8.2Hz,1H),7.33(d,J 8.0Hz,1H),5.07(d,J 15Hz,1H),5.04(d,J 15Hz,1H),4.79(q,J6.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(2H,被DMSO峰掩蔽),2.87(t,J 6.5Hz,2H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.40(d,J 6.8Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 432,RT 3.94分钟(100％)。
实施例33
7-{2-甲基-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(对映体B)
从实施例4制备，利用手性色谱分离两种对映体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.37(d,J1.9Hz,1H),8.01(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J 8.2Hz,1H),7.41(d,J8.2Hz,1H),7.33(d,J 8.0Hz,1H),5.14-4.98(m,2H),4.79(q,J 6.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(2H,被DMSO峰掩蔽),2.87(t,J 6.5Hz,2H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.40(d,J6.7Hz,3H)。
实施例34
8-氟-4-{[5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例21(233mg,0.47mmol)在THF:6M HCl的1:1混合物(10mL)中的溶液在55℃下加热12h，然后冷却，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。混合物用DCM萃取(3x 10mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，然后在真空中除去溶剂。残余物经过制备型HPLC纯化(方法D)，固体用MeOH洗涤，得到标题化合物(35mg,17％)，为灰白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.90(d,J 1.9Hz,1H),7.71(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.39(d,J 8.0Hz,1H),7.29(dd,J11.4,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.15(s,3H),4.84(s,2H),4.61(s,2H),3.70(s,3H),3.40(td,J 6.5,2.7Hz,2H),2.94(t,J 6.5Hz,2H),1.99(s,3H)。方法E HPLC-MS:MH+m/z 451,RT3.67分钟(100％)。
实施例35
8-氟-4-{[5-(氟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
在氮和室温下，向被搅拌的实施例34(25mg,0.051mmol)的无水DCM(1mL)混悬液加入(二乙氨基)三氟化硫(13.35μL,0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至0℃，加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌4h，然后含水相用DCM萃取(3x2mL)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过制备型HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(3.7mg,16％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.04(s,1H),7.90(d,J 2.0Hz,1H),7.71(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.39(d,J 8.0Hz,1H),7.30(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),7.15(s,1H),5.63(d,J 48.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.85(s,2H),3.75(s,3H),3.40(td,J 6.5,2.9Hz,2H),2.94(t,J 6.6Hz,2H),2.04(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z453,RT 2.69分钟(100％)。
实施例36
(2R)-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
向中间体132(150mg,0.41mmol)的无水1,4-二烷(5mL)溶液加入3-(甲磺酰基)苯基硼酸(90.36mg,0.45mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.62mL)。混合物用N2脱气5分钟，再加入Pd(dppf)Cl2(16.77mg,0.02mmol)。将混合物在100℃下加热1h。将混合物冷却，然后加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。含水相用EtOAc(20mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-100％EtOAc的庚烷溶液，随后是0-10％MeOH的DCM溶液)，然后制备型HPLC纯化(方法C)，得到标题化合物(135mg,73％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.52(s,1H),8.36(d,J 7.9Hz,1H),7.96(d,J 8.4Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.57(d,J 8.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.92(q,J 6.7Hz,1H),3.52(s,3H),3.29(s,3H),2.14(s,3H),1.97(s,3H),1.50(d,J 6.8Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H 25cm；移动相:23％MeOH:77％CO2；流速:4mL/分钟,运行时间:6分钟,UV于215nm,e.e.95％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 441.1,RT 1.76分钟(100％)。
实施例37
(2R)-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体110A和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.61(d,J 6.9Hz,1H),8.54(t,J 1.6Hz,1H),8.30(d,J 8.0Hz,1H),7.98(d,J 7.8Hz,1H),7.78(d,J 8.2Hz,1H),7.75(t,J 7.8Hz,1H),7.59(d,J 8.2Hz,1H),7.39(d,J 9.0Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),6.74(td,J 6.8,1.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.98(q,J6.7Hz,1H),3.30(s,3H),2.29(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H).手性分析:(R)异构体于3.89分钟；柱:Chiralpak AD-H 25cm；移动相:35％MeOH+0.1％TEA:65％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:10分钟；UV:254nM。方法D HPLC-MS:MH+m/z 463,RT 1.87分钟(100％)。
实施例38
(2R)-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体135和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(d,J 7.8Hz,1H),7.92(d,J 7.9Hz,1H),7.75(t,J7.8Hz,1H),7.46(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),7.20(s,1H),5.21(d,J 15.8Hz,1H),5.03-4.94(m,2H),3.55(s,3H),3.29(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,3H),1.54(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H 25cm；移动相:20％MeOH+80％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:7分钟；UV于215nm。方法D HPLC-MS:MH+m/z 458,RT 2.95分钟(100％)。
实施例39
8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-({5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体120和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.91(d,J 7.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J 7.7Hz,1H),7.62(t,J7.7Hz,1H),7.04(dd,J 10.6,1.4Hz,1H),6.96(s,1H),5.15(s,2H),4.78(s,2H),4.61(s,2H),4.46(s,2H),3.83(s,3H),3.26(s,3H),3.08(s,3H),2.19(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 503.95,RT 3.67分钟(100％)。
实施例40
(2R)-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2,8-二甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体114和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.52(s,1H),8.36(d,J 7.9Hz,1H),7.95(d,J 7.8Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),5.16(s,2H),4.88(q,J 6.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.29(s,3H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),1.96(s,3H),1.49(d,J 6.8Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H25cm；移动相:20％MeOH:80％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:7分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z 455.05,RT4.06分钟
(100％)。
实施例41
8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-[(1,3,5-三甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体134和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。
实施例42
(2R)-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体117和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:25％IPA:75％CO2；流速:4mL/分钟；UV于254nm；运行时间:20分钟；RT 15.1分钟。
实施例43
8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-({6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体138和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.83(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J 8.4Hz,2H),7.94-7.86(m,4H),7.67-7.59(m,2H),7.59-7.49(m,3H),5.82(s,2H),4.97(s,2H),3.30-3.25(m,6H),2.37(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 620,RT 2.10分钟(98％)。
实施例44
(2R)-4-({1,3-二甲基-5-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体118和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.91(dt,J 7.6,1.4Hz,1H),7.85(t,J 1.7Hz,1H),7.69(dt,J 7.8,1.4Hz,1H),7.64(t,J 7.7Hz,1H),7.05(dd,J 10.5,1.9Hz,1H),6.98-6.96(m,1H),5.21-5.08(m,2H),4.79(q,J 6.8Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.60-4.53(m,1H),4.53-4.45(m,2H),4.45-4.40(m,2H),3.85(s,3H),3.08(s,3H),2.19(s,3H),1.67(d,J 6.8Hz,3H).柱:ChiralpakAD-H 25cm；移动相:12％EtOH:88％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:20分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z 530.0,RT 3.61分钟(100％)。
实施例45
(2R)-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-({3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体119和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。方法B HPLC-MS:MH+m/z 518,RT 1.95分钟(99％)。
实施例46
(2R)-4-{[1,3-二甲基-5-({[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体121和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.05(s,2H),8.04(t,J 1.7Hz,1H),7.94(d,J 7.9Hz,1H),7.85(d,J7.8Hz,1H),7.62(t,J 7.8Hz,1H),7.41(dd,J 11.3,1.7Hz,1H),7.34(s,1H),5.29(d,J15.9Hz,1H),5.15-5.05(m,3H),4.86(q,J 6.7Hz,1H),3.70-3.63(m,7H),3.61-3.55(m,4H),3.29(s,3H),2.06(s,3H),1.44(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:15％EtOH+0.1％DEA:85％CO2；流速:4mL/分钟；UV于254nm；运行时间:40分钟；无基线分离。方法A HPLC-MS:MH+m/z 637,RT 4.19分钟(100％)。
实施例47
(2R)-8-氟-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体136和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备，以类似于实施例36所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)7.93-7.89(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.62(t,J 7.7Hz,1H),7.04(dd,J 10.6,1.9Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),5.22-5.09(m,2H),4.79(q,J 6.8Hz,1H),4.64-4.55(m,2H),3.83(s,3H),3.56-3.51(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.26(s,3H),3.08(s,3H),2.17(s,3H),1.67(d,J 6.8Hz,3H).柱:Chiralpak IC 25cm；移动相:30％EtOH:70％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:20分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z531.95,RT 4.00分钟(100％)。
实施例48
(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体183和(2-甲基吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)8.41(s,1H),8.29(dd,1H,J 4.9,1.6Hz),8.23(m,1H),8.04(s,1H),7.93(m,1H),7.70(dd,1H,J 7.8,7.8Hz),7.44(m,1H),7.10(dd,1H,J 7.8,4.8Hz),5.35(m,3H),3.24(s,3H),2.62(s,3H),1.62(d,3H,J 6.8Hz).HPLC-MS:MH+m/z 492,RT 2.18分钟。
实施例49
(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体183和(2-甲基吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)8.29(dd,1H,J 4.7,1.5Hz),8.01(m,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.73(t,1H,J 7.8Hz),7.64(m,1H),7.42(dd,1H,J 7.8,1.4Hz),7.12(dd,1H,J 7.7,4.8Hz),5.23(m,3H),3.24(s,3H),2.45(s,3H),1.61(d,3H,J 6.8Hz).HPLC-MS:MH+m/z 492,RT2.22分钟。
实施例50
(2R)-4-{[1,5-二甲基-3-(甲硫基)吡唑-4-基]甲基}-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体7和185制备，以类似于中间体143所述的方式。HPLC-MS:MH+m/z 490,RT2.23分钟。
实施例51
7-氟-3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体187和195制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)9.31(d,1H,J 6.4Hz),8.10(m,1H),7.93(d,1H,J 7.8Hz),7.87(d,1H,J 8.0Hz),7.69(m,1H),7.63(d,1H,J 10.5Hz),7.49(m,2H),5.71(m,2H),5.02(m,1H),4.25(s,1H),3.14(s,3H),2.26(s,3H),1.55(d,3H,J 6.3Hz).HPLC-MS:MH+m/z 522,RT 2.00分钟。
实施例52
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和187制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.82(d,1H,J 6.7Hz),8.15(s,1H),7.94(m,1H),7.84(d,1H,J 8.2Hz),7.68(m,1H),7.54(d,1H,J 9.5Hz),7.48(m,2H),5.72(m,2H),5.03(q,1H,J 6.6Hz),4.27(s,1H),3.15(s,3H),2.50(s,3H)2.29(d,3H,J 6.3Hz).HPLC-MS:MH+m/z 575/577,RT 2.15分钟。
实施例53
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和185制备，以类似于中间体143所述的方式。δH(300MHz,DMSO-d6)8.81(d,1H,J 6.7Hz),8.17(s,1H),7.93(m,2H),7.73(m,1H),7.53(m,3H),5.72(m,2H),5.02(m,1H),3.39(s,3H),2.27(s,3H),1.56(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 576/578,RT 2.42分钟。
实施例54
(2R)-4-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体185(0.3g,0.89mmol)溶于DMF(25mL)，在冰浴中冷却，然后加入氢化钠(0.054g,1.34mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入5-氯-4-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(0.19g,0.98mmol)。18h后，将反应混合物倒在冰水(25mL)上，萃取到EtOAc中(2x 50mL)。所得褐色固体经过柱色谱纯化(SiO2,1-100％EtOAc:DCM)，得到标题化合物(0.24g,57％)，为白色粉末。δH(300MHz,DMSO-d6)8.10(s,1H),7.99(m,1H),7.92(m,1H),7.74(dd,1H,J7.8,7.8Hz),7.49(dd,1H,J 11.5,1.9Hz),7.22(s,1H),5.15(m,3H),3.64(s,3H),3.34(s,3H),2.07(m,3H),1.54(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 479,RT 2.21分钟。
实施例55
(2R)-4-{[1,5-二甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例50(0.06g,0.12mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴中冷却。加入3-氯过苯甲酸(0.032g,0.18mmol)，然后使反应混合物升温至室温，搅拌3h。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤(3x 20mL)。有机层干燥，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,20-100％EtOAc:DCM)，得到标题化合物，为白色粉末。δH(400MHz,DMSO-d6)8.07(s,1H),7.97(d,1H,J 8.0Hz),7.90(d,1H,J 8.1Hz),7.71(dd,1H,J 7.8,7.8Hz),7.49(dd,1H,J11.4,1.7Hz),7.43(s,1H),5.51(m,1H),5.30(d,1H,J 16.2Hz),4.98(q,1H,J 6.7Hz),3.76(s,3H),3.30(s,3H),3.19(s,3H),2.13(s,3H),1.56(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z522,RT 2.00分钟。
实施例56
(2R)-8-氟-4-{[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例54(0.09g,0.19mmol)、2-甲氧基吡啶-5-基硼酸(0.06g,0.38mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.013g,0.019mmol)和氟化钾(0.022g,0.38mmol)溶于DMF(3mL,38.7mmol)，在110℃、微波辐射下加热2.5h。在EtOAc(25mL)与NaHCO3水溶液(25mL)之间分离反应混合物。有机层用水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)，然后在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.075g,65％)，为灰白色粉末。δH(300MHz,DMSO-d6)8.00(m,1H),7.92(m,2H),7.74(m,2H),7.40(m,2H),6.83(s,1H),6.68(dd,1H,J8.5,0.6Hz),5.28(d,1H,J 15.9Hz),4.92(d,1H,J 15.9Hz),4.68(1H,q,J 6.5Hz),3.83(s,3H),3.44(s,3H),3.31(s,3H),2.18(s,3H),1.38(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 552,RT2.22分钟。
实施例57
(2R)-4-{[1,3-二甲基-5-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)吡唑-4-基]甲基}-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例56(0.055g,0.089mmol)与盐酸吡啶(1.0g,8.5mmol)在145℃下加热熔化达30分钟。一旦冷却，在EtOAc与NaHCO3水溶液之间分离残余物。有机层用氯化铵水溶液洗涤，干燥(相分离器)。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,0-20％MeOH EtOAc)，得到标题化合物(25mg,52％)，为白色粉末。δH(400MHz,DMSO-d6)11.83(m,1H),8.02(s,1H),7.92(m,1H),7.82(m,1H),7.73(t,1H,J 7.8Hz),7.41(dd,1H,J 11.3,1.7Hz),7.27(d,1H,J 0.5Hz),7.08(dd,1H,J 9.4,2.5Hz),6.93(s,1H),6.16(d,1H,J 9.4Hz),5.29(d,1H,J 16.0Hz),4.93(d,1H,J 15.9Hz),4.76(q,1H,J 6.7Hz),3.47(s,3H),3.31(s,3H),2.15(s,3H),1.44(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 537,RT 1.67分钟。
实施例58
(2R)-8-氟-4-[(7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
向被脱气的实施例53(0.03g,0.05mmol)与甲酸铵(0.5g,7.93mmol)的EtOH(5mL)溶液加入披钯炭(10wt％,0.005g,0.047mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后通过Cel ite硅藻土过滤，在真空中蒸发。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液洗涤(2x 50mL)。有机级分经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物(19mg,73％)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.37(dd,1H,J 7.4,5.9Hz),8.17(s,1H),7.93(m,2H),7.74(dd,1H,J7.8,7.8Hz),7.49(m,2H),7.28(dd,1H,J 9.9,2.5Hz),7.04(td,1H,J 7.6,2.7Hz),5.78(m,1H),5.65(m,1H),5.02(q,1H,J 6.6Hz),3.30(s,3H),2.31(s,3H),1.57(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 498,RT 2.08分钟。
实施例59
7-氟-3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
将实施例53(0.1g,0.17mmol)与氰化铜(I)(0.3470mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)溶液在200℃、微波辐射下加热1h，然后在210℃下加热另外2h。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10mg,11％)，为冻干白色粉末。δH(400MHz,DMSO-d6)9.32(d,1H,J 6.4Hz),8.11(s,1H),7.95(m,2H),7.74(dd,1H,J 7.8,7.8Hz),7.64(d,1H,J 10.4Hz),7.53(m,2H),5.72(m,2H),5.03(q,1H,J 6.7Hz),3.29(s,3H),2.26(s,3H),1.55(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 523,RT 2.25分钟。
实施例60
3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}-甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
向中间体125(2.0g,4.2mmol)的1,4二烷(5mL)溶液加入3-(甲硫基)苯基硼酸(1.2g,6.8mmol)，随后是Na2CO3(856mg,8.4mmol)的水(1mL)溶液。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(I I)DCM复合物(0.048g,0.059mmol)，在氮下将混合物在回流下加热5h。一旦冷却，在EtOAc(50mL)与水(25mL)之间分离反应混合物。水层进一步用EtOAc(25mL)萃取。合并有机层，用水洗涤(2x 25mL)，干燥(相分离器)，然后在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2,10-100％EtOAc:DCM梯度)，得到标题化合物(1.05g).HPLC-MS:MH+m/z 473,RT 2.44分钟。
实施例61
3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}-甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
将实施例60(1.05g,2.22mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴中冷却。向混合物加入3-氯过苯甲酸(498mg,2.22mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。加入另一份3-氯过苯甲酸(150mg)，将反应混合物搅拌另外30分钟。反应混合物用DCM(20mL)稀释，然后用Na2CO3水溶液(2x 50mL)和水(50mL)洗涤。有机层通过相分离器干燥，然后在真空中蒸发，得到标题化合物(1.1g,91％)。HPLC-MS:MH+m/z 489,RT 2.11分钟。
实施例62&63
3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈(异构体A和B)
向实施例61(1.1g,2.0mmol)的DCM(20mL)溶液加入2,2,2-三氟-乙酰胺(510mg,4.5mmol)和氧化镁(370mg,9.0mmol)，随后是乙酸铑(I I)二聚物(100mg,0.23mmol)。向所得粉红色混悬液加入碘苯I,I-二乙酸盐(1.1g,3.4mmol)，将反应混合物在氮下搅拌7h。在真空中蒸发反应混合物。将橙色残余物用MeOH(5mL)和Na2CO3(50mg)处理，搅拌45分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM(20mL)，然后通过Cel i te硅藻土过滤，用水洗涤，利用相分离器干燥。残余物利用制备型HPLC纯化，得到非对映异构体混合物(39mg,4％)，为白色粉末。HPLC-MS:MH+m/z 505,RT 1.68分钟。非对映异构体经过制备型HPLC分离(移动相:100％MeOH+0.1％二乙胺；固定相:Chiralcel OD-H)，得到单个的标题化合物。
异构体A(实施例62):δH(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.13(s,1H),7.93(dd,1H,J7.8,1.5Hz),7.81(m,1H),7.67(m,1H),7.60(dd,1H,J 9.3,0.8Hz),7.49(m,3H),5.75(m,2H),5.03(m,1H),4.26(s,1H),3.15(d,3H,J 0.8Hz),2.30(s,3H),1.56(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 505,RT 1.68分钟。
异构体B(实施例63):δH(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.13(s,1H),7.93(m,1H),7.81(m,1H),7.67(m,1H),7.60(dd,1H,J 9.3,0.7Hz),7.48(m,3H),5.75(m,2H),5.03(m,1H),4.26(s,1H),3.14(d,3H,J 0.8Hz),2.30(s,3H),1.56(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 505,RT 1.68分钟。
实施例64
3-[(8-氟-6-{3-[(亚氨基)(甲基)(氧代)-λ6-硫基]苯基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-4-基)甲基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
在室温、氮下，将DIAD溶液(82.09μL,0.42mmol)历经2分钟缓慢加入到被搅拌的中间体99(131.2mg,0.28mmol)、中间体24(92％,84.64mg,0.42mmol)与三苯膦(109.1mg,0.42mmol)的DCM(5.6mL)溶液中。将反应混合物在室温、氮下搅拌18.5h。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度，随后是0-10％MeOH的DCM溶液梯度。将所分离的产物溶于MeOH(10mL)，然后加入Na2CO3(176.35mg,1.66mmol)，将所得混悬液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度，随后是0-10％MeOH的DCM溶液梯度，得到标题化合物(46mg,33％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.25(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J 7.8Hz,1H),7.81(d,J 8.0Hz,1H),7.67(t,J 7.8Hz,1H),7.60(d,J 9.1Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),5.75(s,2H),4.94(s,2H),4.27(s,1H),3.14(s,3H),2.32(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 490,RT 2.19分钟(98％)。
实施例65
3-{[(2R)-6-{3-[(亚氨基)(甲基)(氧代)-λ6-硫基]苯基}-2-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体24和100制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.47(s,1H),8.52(dt,J 3.8,1.8Hz,1H),8.21-8.19(m,1H),7.98(d,J 8.0Hz,1H),7.77(dd,J8.2,2.1Hz,1H),7.68(t,J 7.8Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.43(dd,J9.3,1.6Hz,1H),5.80-5.73(m,2H),4.99(q,J 6.7Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),3.13(s,3H),2.34(d,J 2.2Hz,3H),1.51(d,J 6.8Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 487,RT 1.96分钟(99％)。
实施例66
(2R)-8-氟-4-{[3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例45(180mg,0.348mmol)在THF与6N HCl水溶液的1:1混合物(10mL)中的溶液在55℃下加热5h，同时搅拌。加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用DCM萃取(3x 20mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过高pH制备型HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(145mg,88％)。δH(500MHz,CDCl3)8.05(t,J 1.7Hz,1H),7.90(d,J 7.8Hz,1H),7.76(d,J 7.9Hz,1H),7.62(t,J 7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.09(dd,J 10.7,1.9Hz,1H),5.21(q,J 15.8Hz,2H),4.81(q,J 6.8Hz,1H),4.65(s,2H),3.73(s,3H),3.10(s,3H),2.20(s,3H),1.68(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 474,RT 1.68分钟(97％)。
实施例67
(2R)-8-氟-4-{[3-(氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
向被搅拌的实施例66(100mg,0.211mmol)的无水DCM(5mL)混悬液加入(二乙氨基)三氟化硫(0.056mL,0.422mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。使反应混合物升温至r.t。分离有机相，含水相用DCM萃取(3x 20mL)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过制备型HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(55mg,55％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.06(t,J 1.6Hz,1H),7.99(d,J 7.9Hz,1H),7.91(d,J 7.8Hz,1H),7.74(t,J 7.8Hz,1H),7.46(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.20(m,4H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),3.66(d,J 1.8Hz,3H),3.29(s,3H),2.27(s,3H),1.53(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:35％IPA:65％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟,e.e.99％。方法A HPLC-MS:MH+m/z 476,RT 3.78分钟(100％)。
实施例68
(2R)-8-氟-6-[4-(甲磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
向中间体150(34.34mg,0.08mmol)的无水1,4-二烷(3mL)溶液加入中间体172(24.6mg,0.08mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.12mL)。将混合物用N2脱气5分钟，然后加入X-Phos(7.63mg,0.02mmol)和Pd2(dba)3(3.66mg,4μmol)。将混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃密封的试管中加热1h，同时搅拌。将反应混合物冷却，然后加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。含水相用EtOAc(20mL)萃取。合并有机级分，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-10％MeOH/DCM)和制备型HPLC纯化(方法A)，得到标题化合物(5mg,11％)。δH(500MHz,DMSO-d6)13.90(s,1H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J 10.6Hz,1H),7.22(s,1H),5.22(d,J 15.7Hz,1H),5.05-4.95(m,2H),3.57(s,3H),3.37(s,3H),2.24(s,3H),1.99(s,3H),1.55(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H 25cm；移动相:40％EtOH:60％CO2；流速:4mL/分钟；UV于254nm；运行时间:5分钟；e.e.99％。方法D HPLC-MS:MH+m/z 498.1,RT 2.68分钟(98％)。
实施例69
7-{(2R)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]-[1,4]嗪-6-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮
向用氮脱气的中间体163(139mg,0.38mmol)、中间体104(127mg,0.37mmol)与2MNa2CO3水溶液(0.57mL)在1,4-二烷(5.5mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)。反应混合物进一步用N2脱气，在100℃下加热3h。将混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。加入1,4-二烷(10mL)，对混合物进行声波处理。通过Kieselguhr硅藻土过滤除去固体，残余物用1,4-二烷洗涤(2x 10mL)。在真空中浓缩滤液。加入EtOAc(30mL)和水(10mL)，对混合物进行声波处理。过滤除去固体，残余物用EtOAc洗涤(2x 5mL)。含水层用EtOAc萃取(2x 5mL)，合并有机层，用盐水洗涤(2x 5mL)，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；1-10％MeOH的DCM溶液梯度)，得到标题化合物(25mg,15％)。δH(500MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.32(dd,J8.3,1.8Hz,1H),8.15(d,J 4.9Hz,1H),7.99(d,J 8.3Hz,1H),7.80(d,J 8.2Hz,1H),7.59(d,J 8.2Hz,1H),7.05(d,J 5.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.97(q,J 6.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.50(d,J 6.8Hz,3H).柱:Chiralpak AD-H 25cm；移动相:50:50EtOH:MeOH；流速:1mL/分钟；UV于254nm；运行时间24.38分钟；88％e.e。方法D HPLC-MS:MH+m/z 428,RT1.71分钟(98％)。
实施例70
7-{4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮
从中间体102和163制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.31(dd,J 8.3,1.6Hz,1H),8.15(d,J 4.9Hz,1H),7.99(d,J 8.3Hz,1H),7.79(d,J 8.2Hz,1H),7.57(d,J 8.2Hz,1H),7.05(d,J 4.9Hz,1H),5.41(s,2H),4.86(s,2H),2.47(s,3H),2.35(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 414,RT 1.53分钟(98％)。
实施例71
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体135和163制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.20(dd,J 8.2,2.0Hz,1H),8.03(d,J 8.3Hz,1H),7.50(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),7.23(s,1H),5.22(d,J 15.9Hz,1H),5.05-4.95(m,2H),3.61(s,3H),2.28(s,3H),1.97(s,3H),1.55(d,J 6.7Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 448,RT3.60分钟(98％)。
实施例72
(2R)-4-[(3,5-二甲基哒嗪-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-6-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体116和163制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)12.72(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),8.36(d,J 1.8Hz,1H),8.18(dd,J 8.3,1.9Hz,1H),8.01(d,J 8.3Hz,1H),7.57(dd,J11.3,1.7Hz,1H),7.34(s,1H),5.40(d,J 16.0Hz,1H),5.30(d,J 16.0Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),1.49(d,J 6.7Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 446,RT 2.32分钟(98％)。
实施例73
7-{(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮
从中间体110A和163制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(250MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),8.82(d,J 1.6Hz,1H),8.62(d,J 7.0Hz,1H),8.53(dd,J 8.3,1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.01(d,J 8.3Hz,1H),7.86(d,J 8.3Hz,1H),7.58(d,J 8.3Hz,1H),7.38(d,J9.0Hz,1H),7.20-7.02(m,1H),6.72(td,J6.8,1.2Hz,1H),5.74(s,2H),4.98(q,J 6.8Hz,1H),2.27(s,3H),1.50(d,J 6.7Hz,3H).手性分析SFC-MS:MH+m/z 453,RT 2.93分钟。方法AHPLC-MS:MH+m/z 453,RT 2.86分钟(100％)。
实施例74
3-{2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}苯甲酰胺
从中间体110和(3-氨甲酰基苯基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.64(d,J 6.91Hz,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J 7.82Hz,1H),7.92(d,J 7.76Hz,1H),7.71(d,J 8.24Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48(s,1H),7.38(d,J 8.97Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.69(t,J 6.79Hz,1H),5.75(d,J2.50Hz,2H),4.96(q,J 6.71Hz,1H),2.28(s,3H),1.50(d,J 6.74Hz,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 428,RT2.80分钟(100％)。
实施例75
3-{4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代螺[1,4-苯并嗪-2,1′-环丙烷]-6-基}苯甲酰胺
从中间体140和(3-氨甲酰基苯基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.29(d,1H,J 5.0Hz),7.98(d,1H,J 7.3Hz),7.55-7.46(m,3H),7.26(s,1H),7.11(d,1H,J 8.3Hz),6.98(d,1H,J 4.9Hz),6.94(d,1H,J 8.3Hz),6.78(d,1H,J1.4Hz),5.79(m,1H),5.40(s,2H),2.79(s,3H),2.33(s,3H),1.49(m,2H),1.29(m,2H).LCMS(ES+)(M+H)+414,RT 1.85分钟(方法2)。
实施例76
3-{4-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]-2-氟-2-甲基-3-氧代吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}苯甲酰胺
从中间体129和(3-氨甲酰基苯基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.51(t,1H,J 1.7Hz),8.16(m,1H),7.95(m,1H),7.73(m,1H),7.62(m,2H),5.36(m,2H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.98(d,3H,J 18.7Hz).LCMS(ES+)(M+H)+411,RT2.09分钟(方法2)。
实施例77
3-[(3,5-二甲基异唑-4-基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1a,7b-二氢-1H-环丙[c]喹啉-2-酮
从中间体142和3-甲氧基苯基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)7.45(d,1H,J 7.8Hz),7.35(m,1H),7.24(dd,1H,J 7.8,1.6Hz),7.00-6.98(m,1H),6.95-6.87(m,3H),5.22(d,1H,J 16.2Hz),4.86(d,1H,J 16.1Hz),3.88(s,3H),2.63(td,1H,J 8.0,5.1Hz),2.44(m,1H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.69(m,1H),0.66(q,1H,J 4.8Hz).LCMS(ES+)(M+H)+375,RT 2.41分钟(方法2)。
实施例78
3-{(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}苯-1-磺酰胺
从中间体110A和165制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.60(d,J 6.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J 7.9Hz,1H),7.87(d,J 7.8Hz,1H),7.69(t,J8.2Hz,1H),7.66(d,J 15.7Hz,1H),7.59(d,J 8.2Hz,1H),7.51(br s,2H),7.40(d,J9.0Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),6.78-6.69(m,1H),5.83-5.66(m,2H),4.98(q,J 6.7Hz,1H),2.29(s,3H),1.51(d,J 6.7Hz,3H).Chiral SFC-MS:MH+m/z 464,RT 4.93分钟。方法DHPLC-MS:MH+m/z 464,RT 2.86分钟(95％)。
实施例79
3-{6-氧代-5-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基}苯甲酰胺
从中间体75和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.42(d,J 1.8Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.77(dt,J 7.9,1.4Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.45(d,J18.1Hz,1H),5.03(s,2H),3.52(s,3H),3.01(dd,J 8.7,6.2Hz,2H),2.77(dd,J 8.7,6.2Hz,2H),2.18(s,3H),1.94(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+390,RT 1.62分钟(97％)。
实施例80
7-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮
从中间体75和2-[3-(甲磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.49(d,J 1.8Hz,1H),8.08(d,J 1.8Hz,1H),8.03(dt,J 7.9,1.4Hz,1H),7.97(dt,J 7.9,1.3Hz,1H),7.79(t,J 7.8Hz,1H),7.60(d,J 2.1Hz,1H),5.08(s,2H),3.54(s,3H),3.30(s,3H),3.06(dd,J 8.6,6.3Hz,2H),2.81(dd,J 8.7,6.3Hz,2H),2.21(s,3H),1.98(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+425,RT 1.66分钟(99％)。
实施例81
7-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮
从中间体75和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.37(d,J 2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.56(d,J 7.4Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),6.06(s,1H),5.05(s,2H),3.71(s,3H),3.61(d,J 6.7Hz,2H),3.17(t,J 7.7Hz,2H),3.06(t,J 6.7Hz,2H),2.87(t,J7.9Hz,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+416,RT 1.69分钟(100％)。
实施例82
7-(3-甲氧基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮
从中间体75和2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.40(d,J 1.8Hz,1H),7.54(d,J2.1Hz,1H),7.41(t,J 7.9Hz,1H),7.30-7.07(m,2H),6.99(dd,J 8.2,2.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.83(s,3H),3.52(s,3H),3.02(dd,J 8.6,6.3Hz,2H),2.79(dd,J 8.6,6.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+377,RT 1.89分钟(100％)。
实施例83
3-{7-甲基-6-氧代-5-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7,8-二氢-1,5-萘啶-3-基}苯甲酰胺
从中间体76和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.57-8.32(m,2H),8.19-8.00(m,1H),7.91(dt,J 7.9,1.3Hz,1H),7.80(dt,J 8.0,1.3Hz,1H),7.70-7.31(m,2H),5.25(d,J15.8Hz,1H),4.91(d,J 15.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.12(q,J 11.6Hz,2H),2.96-2.73(m,2H),2.20(s,3H),1.96(s,3H),1.23(d,J 5.8Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+404,RT 1.61分钟(99％)。
实施例84
3-甲基-7-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体76和2-[3-(甲磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.36(d,J 1.9Hz,1H),8.06-7.84(m,2H),7.83-7.53(m,2H),7.25(m,1H),5.23(d,J15.9Hz,1H),4.90(d,J 15.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.26(dd,J 15.5,5.2Hz,1H),3.09(s,3H),3.03-2.76(m,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),1.37(d,J 6.6Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+439,RT 1.89分钟(96％)。
实施例85
3-甲基-7-(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体76和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.39(d,J 1.8Hz,1H),8.05(t,J 2.8Hz,1H),7.93(d,J2.1Hz,1H),7.76(dd,J 7.8,2.1Hz,1H),7.45(d,J7.7Hz,2H),5.24(d,J 15.8Hz,1H),4.90(d,J 15.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.41(td,J 6.3,2.5Hz,2H),3.11(t,J 10.8Hz,1H),2.96(t,J 6.6Hz,2H),2.84(qd,J 10.2,9.1,5.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.95(s,3H),1.23(d,J 5.6Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+430,RT 1.73分钟(97％)。
实施例86
7-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体76和2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.51-8.25(m,1H),7.54(d,J1.9Hz,1H),7.41(t,J 7.9Hz,1H),7.26-7.11(m,2H),6.99(dd,J 8.3,2.5Hz,1H),5.24(d,J15.8Hz,1H),4.92(d,J 15.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.52(s,3H),3.24-2.96(m,2H),2.97-2.66(m,2H),2.14(s,3H),1.99(s,3H),1.22(d,J 5.8Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+391,RT2.15分钟(98％)。
实施例87
3-甲基-7-(吡啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体76和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(d,J 2.3Hz,1H),8.62(dd,J 4.9,1.5Hz,1H),8.47(d,J 1.8Hz,1H),8.08(dt,J 8.0,2.0Hz,1H),7.64(d,J 1.8Hz,1H),7.54(dd,J 7.9,4.8Hz,1H),5.25(d,J 15.8Hz,1H),4.91(d,J 15.8Hz,1H),3.51(s,3H),3.22-2.97(m,1H),2.94-2.73(m,2H),2.14(s,3H),1.98(s,3H),1.22(d,J 5.9Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+362,RT 1.69分钟(100％)。
实施例88
7-(吡啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体75和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.92(s,1H),8.61(d,1H),8.43(s,1H),8.10(m,1H),7.63(s,1H),6.93(m,1H),5.08(s,2H),3.58(s,3H),3.02(dd,J 8.6,6.3Hz,2H),2.79(dd,J 8.6,6.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+348,RT 1.54分钟(98％)。
实施例89
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从中间体76和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.48(d,J 2.5Hz,1H),8.41(d,J 1.8Hz,1H),8.01(dd,J 8.6,2.6Hz,1H),7.57(d,J 1.9Hz,1H),6.97(d,J 8.7Hz,1H),5.24(d,J 15.8Hz,1H),4.90(d,J15.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.51(s,3H),3.08(t,J 10.8Hz,1H),2.93-2.65(m,2H),2.14(s,3H),1.98(s,3H),1.21(d,J 6.1Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+392,RT 1.98分钟(97％)。
实施例90
3-{7-氧代-8-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基}苯甲酰胺
从中间体74和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备，以类似于实施例69所述的方式。LCMS(ES+)(M+H)+390.2,RT 1.88分钟(96％)。
实施例91
7-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体74和2-[3-(甲磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.51(t,J1.8Hz,1H),8.27(dt,J7.9,1.4Hz,1H),7.98(ddd,J 7.9,1.9,1.1Hz,1H),7.68(t,J 7.8Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43(d,J 7.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.61(s,3H),3.11(s,3H),2.89(dd,J 8.7,6.1Hz,2H),2.73(dd,J 8.7,6.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.05(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+425.2,RT2.01分钟(96％)。
实施例92
7-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体74和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)8.49(d,J 2.0Hz,1H),8.13(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),8.02(t,J 2.7Hz,1H),7.72(d,J 7.7Hz,1H),7.59(d,J7.7Hz,1H),7.43(d,J 8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.51(s,3H),3.41(td,J 6.6,2.8Hz,2H),2.96(t,J 6.5Hz,2H),2.85(dd,J 8.6,6.1Hz,2H),2.69-2.63(m,2H),2.11(s,3H),1.93(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+416.3,RT 1.81分钟(99％)。
实施例93
7-(3-甲氧基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体74和2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J 7.7Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.39(t,J 8.0Hz,1H),7.05-6.94(m,1H),5.17(s,2H),3.82(s,3H),3.50(s,3H),2.84(t,J 7.0Hz,2H),2.65(t,J 7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+377.2,RT 2.23分钟(97％)。
实施例94
7-(吡啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体74和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)9.16(d,J 2.3Hz,1H),8.64(dd,J 4.9,1.7Hz,1H),8.24(dt,J 8.1,2.0Hz,1H),7.54(d,J 7.6Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),5.30(s,2H),3.60(s,3H),2.87(dd,J 8.8,5.9Hz,2H),2.72(dd,J 8.7,5.9Hz,2H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+348.2,RT 1.80分钟(98％)。
实施例95
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体74和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.75(dd,J 2.4,0.8Hz,1H),8.16(dd,J 8.7,2.5Hz,1H),7.49(dt,J 7.7,0.9Hz,1H),7.27(d,J 7.7Hz,1H),6.83(dd,J 8.6,0.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.00(s,3H),3.60(s,3H),2.84(dd,J 8.9,5.8Hz,2H),2.70(dd,J 8.5,5.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.06(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+378.2,RT 2.10分钟(99％)。
实施例96
3-{6-甲基-7-氧代-8-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基}苯甲酰胺
从中间体77和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.18(t,J 1.8Hz,1H),8.12-8.02(m,1H),7.90(ddd,J 7.8,1.9,1.1Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.37(d,J 7.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.79(s,1H),5.25(d,J 8.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.80-2.56(m,2H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.30(d,J 6.4Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+404.3,RT 1.86分钟(100％)。
实施例97
3-甲基-7-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体77和2-[3-(甲磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.52(t,J 1.8Hz,1H),8.27(ddd,J 8.0,1.8,1.1Hz,1H),7.98(ddd,J 7.9,1.9,1.1Hz,1H),7.67(t,J 7.8Hz,1H),7.56(dd,J7.6,1.3Hz,1H),7.42(d,J 7.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.61(s,3H),3.11(s,3H),3.00-2.88(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.30(d,J 6.4Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+439.2,RT 2.03分钟(99％)。
实施例98
3-甲基-7-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体77和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)8.60(d,J 2.0Hz,1H),8.18(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.51(d,J 7.7Hz,1H),7.46(d,J 7.6Hz,1H),7.33(d,J8.0Hz,1H),5.32(d,J 2.8Hz,2H),3.70-3.54(m,5H),3.08(q,J 7.6,6.6Hz,2H),2.91(dd,J14.1,4.3Hz,1H),2.80-2.46(m,2H),2.21(s,3H),2.06(s,3H),1.28(d,J 6.4Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+430.3,RT 1.95分钟(98％)。
实施例99
7-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体77和2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J 7.7Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.40(t,J 7.9Hz,1H),7.00(dd,J 8.3,2.6Hz,1H),5.17(d,J 9.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.50(s,3H),2.95(dd,J 14.9,4.9Hz,2H),2.80-2.55(m,2H),2.10(s,3H),1.93(s,3H),1.17(d,J 6.5Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+391.2,RT 2.49分钟(99％)。
实施例100
3-甲基-7-(吡啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体77和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)9.16(d,J 3.0Hz,1H),8.73-8.53(m,1H),8.25(d,J 7.9Hz,1H),7.54(d,J 7.6Hz,1H),7.46-7.31(m,2H),5.29(s,2H),3.60(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.77-2.54(m,2H),2.18(s,3H),2.04(s,3H),1.29(d,J 6.3Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+362.3,RT 1.88分钟(98％)。
实施例101
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从中间体77和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.79(m,1H),8.32(d,J 7.6Hz,1H),7.05(m,1H),7.48(m,1H),6.92(m,1H),5.13(m,2H),4.08(s,3H),3.60(s,3H),3.01(m,1H),2.81-2.60(m,2H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),1.20(d,3H).LCMS(ES+)(M+H)+392.2,RT 1.20分钟(98％)。
实施例102
7-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.26(ddd,J 8.3,6.6,1.3Hz,1H),7.04(dd,J 11.4,1.8Hz,1H),6.89(dt,J11.4,1.8Hz,1H),6.76(ddd,J 8.6,6.7,1.9Hz,2H),4.86(s,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+400.2,RT 2.48分钟(100％)。
实施例103
7-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.31(d,J 2.6Hz,1H),7.87(dd,J 8.8,2.5Hz,1H),7.22(d,J 11.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.89(d,J 8.7Hz,1H),4.93(s,2H),3.95(s,3H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+383.2,RT 2.27分钟(97％)。
实施例104
7-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)11.35(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.18(t,J 7.7Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.34(s,1H),4.90(s,2H),3.63(s,3H),2.24(s,3H),2.08(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+391.2,RT 2.32分钟(99％)。
实施例105
7-氟-5-(吡啶-3-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和吡啶-3-硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.76(s,1H),8.56(d,J 4.8Hz,1H),8.05(dd,J 8.0,2.2Hz,1H),7.67-7.42(m,1H),7.33(d,J 11.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.95(d,J 1.5Hz,2H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+353.1,RT 1.96分钟(99％)。
实施例106
5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和3-(二氟甲氧基)苯基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.49(t,J 7.9Hz,1H),7.41(d,J 7.8Hz,1H),7.34-6.67(m,5H),4.93(s,2H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+418.2,RT 2.71分钟(97％)。
实施例107
叔丁基4-{7-氟-2-氧代-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,3-二氢-1,3-苯并唑-5-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
从中间体78和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.05(d,J11.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.08(s,1H),4.88(s,2H),4.06(s,2H),3.70(s,3H),3.61(m,2H),2.46(t,J 5.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.49(s,9H).LCMS(ES+)(M+H)+457.3,RT2.77分钟(98％)。
实施例108
7-氟-5-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.56(s,2H),7.21(d,J 11.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.86(s,2H),3.83(q,J4.4,4.0Hz,4H),3.76(q,J 4.3Hz,4H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+439.2,RT 2.30分钟(97％)。
实施例109
7-氟-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和6-甲氧基吡啶-2-硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.76-7.64(m,2H),7.59(d,J 1.7Hz,1H),7.39(d,J 7.7Hz,1H),6.74(d,J8.2Hz,1H),4.94(d,J 1.6Hz,2H),4.00(d,J 1.6Hz,3H),3.68(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+383.2,RT 2.49分钟(98％)。
实施例110
7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和2-甲氧基吡啶-4-硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.22-8.15(m,1H),7.35(dt,J 11.4,1.7Hz,1H),7.15(dd,J 8.1,2.4Hz,2H),6.96(s,1H),4.94(d,J 1.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.23(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+383.2,RT 2.20分钟(98％)。
实施例111
5-(3-乙酰基苯基)-7-氟-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和3-乙酰基苯基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.12(d,J 2.1Hz,1H),8.01(d,J 7.6Hz,1H),7.81(d,J 7.7Hz,1H),7.60(t,J 7.8Hz,1H),7.30(d,J 11.3Hz,1H),7.10(s,1H),4.94(s,2H),3.71(s,3H),2.66(s,3H),2.36(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+394.2,RT 2.45分钟(98％)。
实施例112
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和1-甲基-1H-吡唑-5-基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.50(t,J 1.9Hz,1H),7.14(d,J 10.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.39(m,1H),4.92(s,2H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),2.31(s,3H),2.19(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+356.2,RT 2.16分钟(100％)。
实施例113
7-氟-5-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.79-7.67(m,2H),7.63-7.41(m,2H),7.35(d,J 11.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.57(s,1H),4.95(s,2H),3.70(s,3H),2.36(s,3H),2.23(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+418.2,RT 2.46分钟(99％)。
实施例114
7-氟-5-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.97(s,1H),7.78(t,J 4.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J 4.4Hz,2H),7.31(d,J 11.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.75(d,J2.3Hz,1H),4.94(s,2H),3.69(s,3H),2.35(s,3H),2.24(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+418.2,RT 2.29分钟(99％)。
实施例115
7-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和(2-氟吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.21(dq,J 4.5,2.5,2.0Hz,1H),8.04(ddd,J 9.8,7.5,2.1Hz,1H),7.42(ddt,J 7.6,4.6,2.2Hz,1H),7.25(dd,J 11.4,2.6Hz,1H),7.09(q,J 1.9Hz,1H),4.92(s,2H),3.69(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+371.1,RT 2.22分钟(99％)。
实施例116
7-氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和(6-氟吡啶-3-基)硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.40(d,J 2.6Hz,1H),8.18-8.07(m,1H),7.29(d,J 11.1Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),4.93(s,2H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+371.2,RT 2.36分钟(99％)。
实施例117
7-氟-5-(喹啉-8-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和喹啉-8-基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)8.84(dd,J 4.2,2.0Hz,1H),8.44(m,1H),7.98(d,J 8.0Hz,1H),7.80-7.48(m,3H),7.23(d,J 11.2Hz,1H),7.19(s,1H),4.91(s,2H),3.65(s,3H),2.23(s,3H),2.19(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+403.2,RT 2.41分钟(100％)。
实施例118
7-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从中间体78和3-甲氧基苯基硼酸制备，以类似于实施例69所述的方式。δH(400MHz,CD3OD)7.35(t,J 8.0Hz,1H),7.21(dd,J 11.4,1.9Hz,1H),7.09(d,J 7.6Hz,1H),7.04(d,J 3.6Hz,2H),6.94(dd,J 8.4,2.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),2.33(s,3H),2.23(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+382.2,RT 2.62分钟(99％)。
实施例119
3-{(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}苯甲酰胺
从外消旋的实施例74(300mg)制备，利用手性制备型HPLC分离对映体(柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:90:10庚烷:EtOH；流速:18mL/分钟；UV于215nm)，得到标题化合物(147mg)和相应的(S)-异构体(50mg).δH(500MHz,DMSO-d6)8.64(d,J 6.9Hz,1H),8.50(m,1H),8.12(m,2H),7.92(m,1H),7.71(d,J 8.2Hz,1H),7.55(m,2H),7.46(s,1H),7.38(d,J 9.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.69(td,J 6.8,1.0Hz,1H),5.75(m,2H),4.96(q,J6.7Hz,1H),2.29(s,3H),1.51(d,J 6.7Hz,3H).SFC-MS:MH+m/z 428,RT 56.65分钟(99％e.e.)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 428,RT 2.75分钟(100％)。
实施例120
7-(哌啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2-酮
向实施例94(1.6g,0.045mol)的EtOH(25mL)与1N HCl(16mL)溶液加入PtO2。将反应混合物在60ps i氢气氛和环境温度下搅拌8h，然后通过Cel i te硅藻土过滤。浓缩有机层，将粗残余物溶于DCM(25mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7。分离有机层，干燥，浓缩。粗残余物利用柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目；2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(1.2g,75％)。δH(400MHz,CDCl3)7.42(dd,J 7.5,1.1Hz,1H),6.82(d,J 7.5Hz,1H),5.13(d,J 1.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.56-3.42(m,1H),3.39-3.27(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.83(t,J 7.6Hz,2H),2.67(td,J 7.6,7.0,2.4Hz,2H),2.27(s,3H),2.07(t,J 12.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.70(m,2H).LCMS(ES+)(M+H)+354.4,RT 1.39分钟(91％)。
实施例121
3-{7-氧代-8-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基}哌啶-1-酰胺
向维持在0℃下的实施例120(0.2g,0.00054mol)的AcOH(3mL)溶液加入KOCN(0.883g,0.01mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后溶于EtOAc(15mL)。用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7。分离有机层，干燥，浓缩。粗残余物经过制备型TLC纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物(5.9mg,32％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.55(d,J 7.5Hz,1H),6.92(d,J 7.5Hz,1H),5.91(s,2H),5.05(s,2H),4.00(dd,1H),3.54(s,3H),2.85-2.73(m,2H),2.68(t,J11.7Hz,2H),2.60(dd,J 8.7,6.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.97(s,3H),1.91(q,J7.1,4.6Hz,2H),1.71-1.57(m,2H),1.53-1.38(m,2H).LCMS(ES+)(M+H)+397,RT 1.80分钟(98％)。
实施例122
3-甲基-7-(哌啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,5-萘啶-2-酮
从实施例87制备，以类似于实施例120所述的方式，得到标题化合物(52mg).δH(400MHz,DMSO-d6)8.00(s,1H),7.19(s,1H),5.20(m,1H),4.80(m,1H),4.10(br s,1H),3.58(s,3H),3.19(s,1H),3.00(m,3H),2.78(m,2H),2.72-2.48(m,3H),2.19(s,3H),1.99(s,3H),1.80-1.75(m,2H),1.95(d,J 5.9Hz,3H)。
实施例123
3-{7-甲基-6-氧代-5-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基}哌啶-1-酰胺
从实施例122制备，以类似于实施例121所述的方式，得到标题化合物(18mg,8％)。δH(400MHz,CD3OD)8.05(s,1H),7.27(s,1H),5.21(d,J 15.8Hz,1H),4.94(d,J 15.9Hz,1H),4.02(t,J 11.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.11(t,J 10.7Hz,1H),3.00-2.53(m,5H),2.23(d,J3.2Hz,3H),2.09(d,J 2.5Hz,3H),1.95(d,J 10.8Hz,2H),1.79(dd,J 10.7,5.2Hz,2H),1.64(q,J 12.4Hz,2H),1.27(d,J 5.8Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+411,RT 1.35分钟(97％)。
实施例124
7-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
向维持在0℃下的实施例120(0.2g,0.00056mol)的DCM(3mL)溶液加入吡啶(0.134mL,0.0016mol)，随后是乙酰氯(0.048mL,0.00067mol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩，经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(34mg,15％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.57(t,J 7.4Hz,1H),6.94(dd,J 17.0,7.5Hz,1H),5.06(d,J 15.0Hz,2H),4.43(dd,1H),3.85(t,J 15.2Hz,1H),3.54(s,3H),3.20(t,J 12.3Hz,1H),3.04(t,J 13.0Hz,1H),2.78(t,J 7.4Hz,2H),2.72-2.55(m,2H),2.16(s,3H),2.071.89(m,6H),1.73(t,J 11.9Hz,1H),1.52(d,J 13.0Hz,1H),1.39(d,J 12.7Hz,1H),1.23(s,2H).LCMS(ES+)(M+H)+396.3,RT1.73分钟(100％)。
实施例125
7-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
向维持在0℃下的实施例120(0.2g,0.00056mol)的DCM(3mL)溶液加入吡啶(0.134mL,0.0016mol)，随后是甲磺酰氯(0.078mL,0.00078mol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩，经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(36mg,15％)。δH(400MHz,CDCl3)7.39(d,J 7.6Hz,1H),6.82(d,J 7.4Hz,1H),5.18(q,J 14.6Hz,2H),4.01-3.74(m,2H),3.65(s,3H),2.97(d,J 10.7Hz,1H),2.81(d,J 13.2Hz,5H),2.67(q,J 8.2,7.4Hz,3H),2.26(s,3H),2.05(s,3H),1.91(d,1H),1.72(dt,4H).LCMS(ES+)(M+H)+432.3,RT 1.90分钟(98％)。
实施例126
3-{6-甲基-7-氧代-8-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氢-1,8-萘啶-2-基}哌啶-1-酰胺
从实施例100制备，以类似于实施例120然后实施例121所述的方式，得到标题化合物(30mg,18％)。δH(400MHz,CD3OD)7.53(d,J 7.5Hz,1H),6.94(d,J 7.6Hz,1H),5.35-5.05(m,2H),4.08(dd,J 63.1,11.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.14-2.73(m,3H),2.73-2.48(m,2H),2.23(s,3H),2.13-1.94(m,5H),1.78(t,J 12.4Hz,2H),1.63(t,J 13.3Hz,1H),1.21(dd,J6.3,2.0Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+411.3,RT 1.68分钟(99％)。
实施例127
7-(1-乙酰基哌啶-3-基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从实施例100制备，以类似于实施例120然后实施例124所述的方式，得到标题化合物(8mg).LCMS(ES+)(M+H)+410.3,RT 2.05分钟(96％)。
实施例128
3-甲基-7-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
从实施例100制备，以类似于实施例120然后实施例125所述的方式，得到标题化合物(25％)。δH(400MHz,CDCl3)7.38(d,J 7.4Hz,1H),6.94-6.68(m,1H),5.36-4.97(m,2H),4.08-3.75(m,2H),3.65(d,J 2.0Hz,3H),3.07-2.92(m,1H),2.91-2.74(m,4H),2.74-2.45(m,4H),2.25(d,J 5.9Hz,4H),2.06(d,J 6.7Hz,4H),1.78-1.65(m,2H),1.25(dd,J 6.5,3.5Hz,3H).LCMS(ES+)(M+H)+446.3,RT 2.00分钟(97％)。
实施例129
6-{2-甲基-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
向中间体144(250mg,0.57mmol)的无水1,4-二烷(5mL)溶液加入6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(162mg,0.63mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.85mL)，混合物用N2脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(23.27mg,0.03mmol)，混合物用N2脱气5分钟，然后在100℃密封的试管中加热1h。冷却后，加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。含水层用EtOAc(20mL)萃取，合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。残余物经过制备型HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(145mg,55％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.35(s,1H),8.34(d,J 8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J 8.2Hz,1H),7.67(d,J 8.1Hz,1H),7.54(d,J 8.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.93(q,J 6.7Hz,1H),4.47(s,2H),3.54(s,3H),2.17(s,3H),1.96(s,3H),1.51(d,J 6.7Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 454.3,RT 2.56分钟(98％)。
实施例130
6-{4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
从中间体146和6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.15(d,J 4.9Hz,1H),8.09(dd,J 6.2,1.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.71(d,J 8.2Hz,1H),7.61(d,J 8.6Hz,1H),7.54(d,J 8.2Hz,1H),7.06(d,J5.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.85(s,2H),4.44(s,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z437.1,RT 2.98分钟(99％)。
实施例131
6-{2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
从中间体146和164制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.16-8.10(m,3H),7.83(s,1H),7.80(d,J 8.3Hz,1H),7.57(dd,J 8.2,4.1Hz,2H),7.39(d,J 7.0Hz,1H),7.10(dd,J 7.8,4.8Hz,1H),5.36(d,J 15.8Hz,1H),5.30(d,J 15.8Hz,1H),5.12(q,J 6.7Hz,1H),4.41(s,2H),2.62(s,3H),1.58(d,J 6.8Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 437.1,RT 1.69分钟(98％)。
实施例132
6-{8-氟-3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基}-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物
从中间体145和6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.03(d,J 1.2Hz,1H),7.94(dd,J 8.1,1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J 8.1Hz,1H),7.47(dd,J 11.5,1.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.12(s,2H),4.87(s,2H),4.45(s,2H),3.54(s,3H),2.19(s,3H),1.99(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z457,RT 2.52分钟(98％)。
实施例133
8-氟-6-(4-氧代-5,6,7,8-四氢噻唑并[4,5-c]氮杂-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体145和167制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(400MHz,CDCl3)7.45(s,1H),7.36(dd,1H,J 10.4,1.8Hz),6.52-6.46(m,1H),5.08(s,2H),4.78(s,2H),3.69(s,3H),3.40(m,2H),3.18(t,2H,J 7.1Hz),2.37(s,3H),2.24-2.16(m,5H).LCMS(ES+)(M+H)+456,RT 1.66分钟(方法2)。
实施例134
8-氟-6-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体145和2-溴-6,7-二氢-5H-苯并噻吩-4-酮制备，以类似于实施例129所述的方式。方法D HPLC-MS:MH+m/z 440,RT 3.97分钟(98％)。
实施例135
8-氟-6-(4-氧代-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体145和6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮制备，以类似于实施例129所述的方式。LCMS(ES+)(M+H)+423,RT 1.21分钟(方法3)。
实施例136
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体150和168制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.83(d,J 1.9Hz,1H),8.41-8.36(m,1H),8.31(s,1H),7.55(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),7.38(s,1H),5.25(d,J 15.8Hz,1H),5.02(d,J 15.7Hz,1H),4.97(q,J 6.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.52(s,3H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.55(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:15％EtOH:85％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:6分钟。方法D HPLC-MS:MH+m/z 435.2,RT 2.72分钟(100％)。
实施例137
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体150和169制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.79(d,J 2.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.31-8.23(m,1H),7.50(dd,J 11.4,1.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.24(d,J 15.8Hz,1H),5.02(d,J 15.8Hz,1H),4.96(q,J 6.7Hz,1H),4.25(s,3H),3.52(s,3H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.54(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:32％EtOH:68％CO2；流速:2mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟。方法D HPLC-MS:MH+m/z 435.2,RT 2.54分钟(97％)。
实施例138
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体150和6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)13.52(s,1H),8.77(d,J 2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.50(dd,J 11.3,1.8Hz,1H),7.29(s,1H),5.22(d,J 15.8Hz,1H),5.00(d,J 15.8Hz,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),3.52(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H),1.53(d,J 6.7Hz,3H)。方法AHPLC-MS:MH+m/z 421.05,RT＝3.48分钟(99％)。
实施例139
8-氟-6-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体145和6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)13.22(s,1H),8.05(s,1H),7.40(d,J 11.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.20(s,1H),6.72(s,1H),5.12(s,2H),4.86(s,2H),4.01(s,3H),3.55(s,3H),2.20(s,3H),2.03(s,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 436.1,RT 2.83分钟(100％)。
实施例140
4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(4-氧代-4H,5H,6H,7H,8H-噻吩并[3,2-c]氮杂-2-基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体146和174制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.20(d,J 4.9Hz,1H),7.98(t,J 5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J 8.2Hz,1H),7.53(d,J8.2Hz,1H),7.07(d,J 5.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.83(s,2H),3.25-3.18(m,2H),3.13(t,J6.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.05(dt,J12.6,6.9Hz,2H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z435,RT 2.97分钟(97％)。
实施例141
8-氟-6-(4-氧代-4H,5H,6H,7H,8H-噻吩并[3,2-c]氮杂-2-基}-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体145和174制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)7.94(t,J 5.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.26(dd,J 11.2,1.8Hz,1H),7.08(s,1H),5.07(s,2H),4.83(s,2H),3.57(s,3H),3.17(q,J 5.5Hz,2H),3.08(t,J 6.9Hz,2H),2.24(s,3H),2.03(s,3H),2.02-1.98(m,2H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 455,RT 3.53分钟(99％)。
实施例142
6-(7,7-二甲基-4-氧代-6,8-二氢-5H-噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
从中间体146和2-溴-7,7-二甲基-6,8-二氢-5H-噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮制备，以类似于实施例129所述的方式。δH(400MHz,DMSO-d6)7.33(d,1H,J 8.2Hz),6.50(t,1H,J 4.8Hz),5.25(s,2H),4.70(s,2H),3.68(s,3H),3.17(d,2H,J 5.3Hz),3.05(s,2H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.16(s,6H).LCMS(ES+)(M+H)+467,RT 1.92分钟(方法2)。
实施例143
(2R)-8-氟-2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体101(340mg,1.01mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)-硼酸(165mg,1.21mmol)、2MNa2CO3水溶液(1.51mL)与X-Phos(24mg,0.05mmol)的1,4-二烷(10mL)溶液用N2脱气10分钟。加入Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)，将混合物在100℃下加热3h，然后冷却。残余物用EtOAc(10mL)稀释，通过Kieselguhr硅藻土过滤除去固体。在减压下蒸发滤液。所得黄色固体经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-6％MeOH/DCM)，得到标题化合物(168mg,38％)。方法BHPLC-MS:MH+m/z 395,RT 1.49分钟(85％)。
实施例144
6-(3-甲氧基苯基)-4-[1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙基]吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-3-酮
在0℃下，向中间体79(0.15g,0.59mmol)的DMF溶液逐份加入氢化钠，将混合物搅拌10分钟。逐滴加入3-(1-氯-乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.13g,0.67mmol)的DMF(2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌另外30分钟。将反应混合物倒在EtOAc/水中。分离各层，有机层用水洗涤三次，然后经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过梯度二氧化硅柱色谱纯化，用0-80％EtOAc的DCM溶液洗脱，随后是制备型色谱纯化，得到标题化合物(10mg,4％)，为白色固体。δH(400MHz,CDCl3)8.20(d,1H,J 7.0Hz),7.54-7.43(m,2H),7.45-7.41(m,3H),7.34(d,1H,J 8.2Hz),7.10(dt,1H,J 1.1,6.8Hz),7.07-6.93(m,2H),6.64(dt,1H,J 1.2,6.8Hz),4.59(dd,2H,J 15.1Hz),3.90(s,3H),2.66(s,3H),2.17(d,3H,J 7.3Hz).LCMS(ES+)(M+H)+415,RT 2.05分钟(方法2)。
实施例145
4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-6-(3-甲氧基苯基)-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将中间体40的DMF(2mL)溶液逐滴加入到中间体79(250.85mg,0.98mmol)的DMF(10mL)混悬液中。将混合物用氢化钠(60％油分散系,117.46mg,2.94mmol)处理，在室温下搅拌2h，然后在50℃下加热搅拌16h。将混合物冷却，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。过滤除去固体，在真空中浓缩滤液至干。残余物经过制备型色谱纯化(方法C)，得到标题化合物(31mg,7％)，为白色固体。δH(250MHz,DMSO-d6)8.95(d,J 1.1Hz,1H),7.65(d,J8.3Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.41-7.31(m,2H),7.25(dd,J 9.5,1.9Hz,1H),6.97(dd,J7.2,2.4Hz,1H),5.68(s,2H),4.83(s,2H),3.80(s,3H),2.31(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 478,RT 1.70分钟(100％)。
实施例146
6-(3-甲氧基苯基)-4-{[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将实施例145(31mg,0.07mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(10.19mg,0.07mmol)与2M Na2CO3水溶液(0.1mL)在1,4-二烷(1mL)中的混合物用氮脱气10分钟。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(I I)(0.003mmol,0.002mmol)。将混合物在100℃下加热18h，然后冷却，用EtOAc稀释。通过Cel i te硅藻土过滤除去固体。在真空中浓缩滤液，得到粗的标题化合物，无需进一步纯化即可使用。方法B HPLC-MS:MH+m/z 508,RT 1.73分钟(82％)。
实施例147
5-(3-{[6-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
将实施例146(33mg,65μmol)的1,4-二烷(1mL)溶液用6MHCl水溶液(0.108mL)处理，混合物在70℃下加热16h。在减压下除去溶剂，残余物经过中性制备型色谱纯化(方法C)，得到标题化合物(5.5mg,62％)。δH(250MHz,CD3OD)9.03(s,1H),7.64-7.33(m,9H),7.29(t,J 7.9Hz,1H),6.87(d,J 8.3Hz,1H),6.29(d,J 9.4Hz,1H),5.81(s,2H),4.74(s,2H),3.77(s,3H),2.55(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 494,RT 1.42分钟(99％)。
实施例148
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
向中间体153(580mg,1.25mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入乙酸酐(0.118mL,1.25mmol)和乙酸(0.035mL,1.88mmol)。加入披钯碳(10％,134mg,0.13mmol)，将反应混合物在H2气氛和室温下搅拌18h。将混合物用更多的催化剂(10％Pd/C,100mg)处理，在H2下搅拌另外6h，然后用DCM稀释。通过Cel ite硅藻土过滤除去固体。残余物用MeOH洗涤，在真空中浓缩滤液。经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(405mg,75％)，为非对映异构体混合物。方法B HPLC-MS:MH+m/z 415,RT 2.40分钟(99％)。
实施例149
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体A)
从实施例148制备，利用SFC分离非对映异构体混合物(10％IPA+0.1％DEA:90％CO2采用Chiralpak AD-H).δH(DMSO-d6)6.94(m,1H),6.83(m,1H),5.12(m,1H),4.89-4.78(m,2H),3.80(m,1H),
3.65-3.58(m,0.5H),3.56(s,3H+0.5H),3.47(m,0.5H),3.36(s,0.5H),3.31-3.19(m,1.5H),3.07-2.98(m,0.5H),2.19(m,0.5H),2.19(s,3H),2.14(m,0.5H),2.00-1.90(m,6H),1.90(m,0.5H),1.86-1.76(m,0.5H),1.48(d,J 6.7Hz,3H).手性分析:d.e.100％；柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:15％IPA+0.1％DEA:85％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:40分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z 415,RT 3.45分钟(100％)。
实施例150
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体B)
从实施例148制备，利用SFC分离非对映异构体混合物(10％IPA+0.1％DEA:90％CO2采用Chiralpak AD-H).δH(DMSO-d6)6.95(m,1H),6.84(m,1H),5.10(dd,J 15.7,5.7Hz,1H),4.85(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.62(t,J 8.1Hz,0.5H),3.54(s,3H+0.5H),3.50-3.44(m,0.5H),3.37(s,0.5H),3.30-3.20(m,1.5H),3.08-2.98(m,0.5H),2.24(m,0.5H),2.19(s,3H),2.17-2.11(m,0.5H),1.99-1.94(m,6H),1.92(m,0.5H),1.88-1.76(m,1.5H),1.48(dd,J 6.7,1.6Hz,3H).手性分析:d.e.92％；柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:15％IPA+0.1％DEA:85％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:40分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z415,RT 3.47分钟(100％)。
实施例151
(2R)-6-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将中间体132(300mg,0.82mmol)、1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(245.78mg,0.82mmol)与2M Na2CO3水溶液(1.23mL)的1,4-二烷(10mL)溶液用N2脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(67.08mg,0.08mmol)。将混合物在60℃下加热1h，然后冷却至室温，在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配。含水层用EtOAc萃取(2x 25mL)，然后合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(300mg,80％)。δH(500MHz,CDCl3)7.39(s,2H),7.31(t,J 7.4Hz,2H),7.26(s,1H,包括氯仿峰),7.16(d,J 8.2Hz,1H),6.97(d,J8.2Hz,1H),6.58(d,J 3.9Hz,1H),5.11(q,J 14.5Hz,2H),4.59(q,J 6.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.65(s,3H),3.48(s,2H),2.64(s,2H),2.36(d,J 37.3Hz,2H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),1.57(d,J 12.3Hz,2H),1.52(d,J 6.8Hz,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 458,RT 1.38分钟(99％)。
实施例152
(2R)-2-甲基-6-(哌啶-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将实施例151(299.8mg,0.66mmol)的EtOH(20mL)溶液用Pearlman催化剂(10％披钯碳,180mg,0.14mmol)处理，在氢气氛和室温下搅拌1天。通过Kieselguhr硅藻土过滤除去催化剂，用EtOH洗涤，在减压下浓缩。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(63mg,24％)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 398,RT 1.52分钟(91％)。
实施例153
(2R)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
在0℃下，向实施例152(133.8mg,0.23mmol)与三乙胺(64.61μL,0.46mmol)的DCM(1mL)溶液加入甲磺酰氯(36μL,0.46mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2h。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，混合物用DCM萃取(3x 5mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(56mg,52％)。δH(500MHz,CDCl3)7.26(s,2H),7.17(d,J 8.0Hz,1H),6.82(d,J 8.0Hz,1H),5.22-5.04(m,2H),4.68-4.54(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.67(2x s,3H),3.05-2.90(m,1H),2.82-2.62(m,5H),2.27(2x s,3H),2.14(2x s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.91(dd,J10.2,3.1Hz,1H),1.83-1.48(m,5H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 448.1,RT 2.76分钟(96％)。
实施例154
6-(1-乙酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将中间体147(0.81g,1.8mmol)、1-(5-溴-1,2,3,4-四氢-吡啶-1-基)乙烷-1-酮(0.43g,1.8mmol)的1,4-二烷(20mL)溶液与2M Na2CO3水溶液(2.76mL,5.5mmol)的1,4-二烷(10mL)溶液用氮脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.074g,0.09mmol)。将混合物用氮脱气，在60℃下加热2h，然后冷却，通过Cel i te硅藻土过滤。残余物用EtOAc(20mL)洗涤，合并有机层，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(216mg,28％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.69(s,1H),7.35(dd,J 11.0,8.3Hz,1H),7.15(d,J 8.2Hz,1H),5.08(d,J 7.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.63(dt,J 16.5,5.6Hz,2H),3.55(s,3H),2.24(s,2H),2.18(s,3H),1.99(d,J7.6Hz,3H),1.90(dt,J 33.8,5.7Hz,2H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 396,RT 1.69分钟(89％)。
实施例155
6-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-8-氟-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体137(1.5g,4.07mmol)的1,4-二烷(15mL)混悬液用1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢-吡啶(1.34g,4.48mmol)和2MNa2CO3水溶液(6.1mL,12.2mmol)处理。混合物用N2脱气5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2·DCM(333mg,0.41mmol)。将混合物在60℃下加热3h，然后冷却，在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。含水层用EtOAc萃取(2x 30mL)，合并有机层，用盐水(40mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；0-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(983mg,51％)。δH(500MHz,CDCl3)7.46-7.27(m,5H),6.74(dd,J 11.3,1.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.96(s,1H),4.96(s,2H),4.67(s,2H),3.69(s,2H),3.64(s,3H),3.21(s,2H),2.60(s,2H),2.32(s,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 461,RT 1.52分钟(98％)。
实施例156
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体25(86mg,0.36mmol)的DCM(2mL)溶液用亚硫酰氯(0.2mL,2.76mmol)处理，加热至回流达1h。将混合物冷却，然后在真空中除去挥发物。将所得产物溶于DMF(1mL)，然后加入到中间体82(40mg,0.14mmol)与Cs2CO3(186mg,0.57mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌18h，然后加入水(10mL)。过滤收集沉淀，用水洗涤(2x2mL)，溶于MeOH，在真空下浓缩，得到标题化合物(45mg,64％)。方法B HPLC-MS:MH+m/z517,RT 1.50分钟(94％)。
实施例157
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-4-({6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将Pd(dppf)Cl2(4mg,4.9μmol)加入到实施例156(45mg,0.09mmol)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(22mg,0.11mmol)与2M Na2CO3水溶液(0.15mL)在1,4-二烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物用氮脱气，在100℃下加热3h，然后冷却。在真空中除去挥发物。加入DMSO(1.25mL)和水(0.25mL)，过滤除去固体。滤液经过制备型HPLC纯化(方法C)，得到标题化合物(20mg,39％)。δH(500MHz,CDCl3)8.63-8.57(m,1H),8.09-8.02(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.51-7.43(m,1H),6.90-6.80(m,1H),6.76-6.69(m,1H),5.75-5.32(m,2H),4.78-4.59(m,3H),3.88-3.70(m,1H),3.11(s,3H),3.10-2.92(m,1H),2.66(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.15-2.06(m,3H),2.00-1.91(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.65-1.50(m,2H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 591,RT 1.95分钟(100％)。
实施例158
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将Pear lman催化剂(15mg)加入到中间体197(58.9mg,0.14mmol)的EtOH(2mL)溶液中，将混合物在氢气氛和在室温下搅拌22h。加入另外的Pear lman催化剂(15mg)，将混合物在氢气氛和室温下搅拌另外18h。通过Kieselguhr硅藻土过滤除去催化剂，在真空中浓缩反应混合物。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(19.3mg,34％)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 412,RT 2.5分钟(99％)。
实施例159
(2R)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮(异构体A)
从实施例153(40mg)制备，利用手性SCF色谱分离非对映异构体混合物(ChiralpakAD-H 25cm,用含8％EtOH的超临界CO2洗脱)，得到标题化合物(14.1mg,35.4％)。δH(500MHz,CDCl3)7.19(d,J 8.0Hz,1H),6.84(d,J 8.0Hz,1H),5.14(dd,J 18.3Hz,2H),4.64(q,J6.8Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.84(d,J 11.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.99(tt,J 11.0,3.8Hz,1H),2.83-2.76(m,4H),2.71(td,J 11.6,2.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.93(dt,J 13.0,3.2Hz,1H),1.77(m,2H),1.57(d,J 6.8Hz,3H)。方法DHPLC-MS:MH+m/z 448,RT 2.76分钟(100％)。
实施例160
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
在氢气氛下，在压力容器中将实施例154(216mg,0.52mmol)的EtOH/二氯乙烷(1:1,30mL)溶液用钯(碳上5％,52mg,0.02mmol)处理，在50℃下搅拌24h。通过Cel i te硅藻土过滤除去固体，然后残余物用EtOAc洗涤(3x 20mL)，在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-10％MeOH/DCM,然后20-100％EtOAc/DCM/0.5％TEA,然后0-5％MeOH/EtOAc/0.5％TEA)，得到标题化合物(67mg,34％)。δH(500MHz,CDCl3)7.17(dd,J 16.0,8.0Hz,1H),6.80(d,J 8.0Hz,1H),5.30-5.05(m,2H),4.77-4.62(m,1H),4.60(d,J 6.9Hz,2H),4.01-3.79(m,1H),3.67(d,J 3.8Hz,3H),3.30-3.01(m,1H),2.87-2.53(m,2H),2.28(d,J 4.3Hz,3H),2.15(d,J 3.8Hz,3H),2.11(d,J 17.3Hz,3H),2.08-2.03(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.70-1.53(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 398,RT 2.27分钟(96％)。
实施例161&162
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮(异构体A和B)
从外消旋的实施例160(60mg)制备，利用SFC手性HPLC分离对映体(85％CO2/15％IPA/0.1％DEA,25cm AD-H柱；运行时间25分钟；RT15.6&19.2分钟)，得到对映体A(20mg)和对映体B(20mg)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 398,RT 2.27分钟(98％)。
实施例163
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将实施例155(400mg,0.85mmol)、乙酸酐(100μL,1.06mmol)与乙酸(73μL,1.28mmol)的DCM(8mL)溶液用钯(10％披钯碳,91mg,0.09mmol)处理，在氢气氛和室温下搅拌18h。将混合物用钯(10％披钯碳,45mg,0.04mmol)处理，在室温下和氢气氛下搅拌另外24h。通过Cel i te硅藻土过滤除去固体，残余物用DCM(10mL)洗涤。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中浓缩残余物。所得黄色胶状物经过制备型HPLC纯化(方法A)，得到标题化合物(193mg,55％)。方法D HPLC-MS:MH+m/z415,RT 2.43分钟(100％)。
实施例164
3-{[(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈(异构体A)
在-20℃下，将DIAD(0.14mL,0.68mmol)的DCM(2mL)溶液缓慢加入到中间体84A(191mg,0.62mmol)、中间体24(126.85mg,0.68mmol)与三苯膦(179.53mg,0.68mmol)在无水DCM(4mL)中的混合物中。使混合物升温至室温，继续搅拌90h。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；梯度0-100％EtOAc/庚烷随后是0-10％MeOH/DCM)，然后制备型HPLC纯化(方法A)，得到标题化合物(12mg,4％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.45-9.23(m,1H),7.68-7.56(m,1H),7.56-7.40(m,1H),7.10-6.88(m,2H),5.80-5.63(m,1H),5.60-5.43(m,1H),4.96-4.84(m,1H),4.53-4.22(m,1H),3.93-3.59(m,1H),3.08-2.89(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.30-2.25(m,3H),2.04-1.94(m,3H),1.68(s,2H),1.55-1.27(m,5H).柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:20％EtOH:80％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；90％d.e。方法D HPLC-MS:MH+m/z 476.2,RT 2.46分钟(98％)。
实施例165
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体44(1.7mmol)的DMF(10mL)溶液加入到中间体84(400mg,1.3mmol)与Cs2CO3(1.28g,3.92mmol)的DMF(10mL)混悬液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后水(30mL)和盐水(10mL)稀释。过滤收集固体残余物，经过柱色谱纯化(SiO2；0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(400mg,74％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.01(dd,J 32.6,11.3Hz,1H),6.93(d,J27.9Hz,1H),5.44-5.32(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.94-4.85(m,1H),4.38(dd,J 61.1,12.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.87-3.66(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.71-2.53(m,2H),2.12-2.05(m,3H),2.05-1.97(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.52-1.48(m,3H),1.42-1.30(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 416.1,RT 2.46分钟(96％)。
实施例166
3-{[(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈(异构体B)
从中间体24和84B制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.42-9.31(m,1H),7.68-7.57(m,1H),7.57-7.46(m,1H),7.05-7.01(m,1H),7.01-6.91(m,1H),5.75-5.66(m,1H),5.59-5.49(m,1H),4.94-4.86(m,1H),4.48-4.21(m,1H),3.86-3.58(m,1H),3.05-2.80(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.27(s,3H),2.04-1.93(m,3H),1.77-1.64(m,2H),1.61-1.27(m,5H).柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:20％EtOH:80％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；97％e.e。方法D HPLC-MS:MH+m/z 476.2,RT 2.48分钟(100％)。
实施例167
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体84和(2-甲基吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于实施例164所述的方式。柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:15％EtOH+0.1％TEA:85％CO2；流速:0.3mL/分钟；UV于254nm；运行时间:80分钟；RT 44.4&59.3分钟(非对映异构混合物)。方法D HPLC-MS:MH+m/z412,RT 1.87分钟(95％)。
实施例168
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体26和84制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,CD3OD)8.89(d,J 4.0Hz,1H),8.48(d,J 4.3Hz,1H),7.96(t,J 4.3Hz,1H),6.93(m,1H),6.88(m,1H),5.84-5.44(m,2H),4.78(m,1H),4.63-4.40(m,1H),4.00-3.71(m,1H),3.23-2.91(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.52(m,3H),2.14(s,2H),2.08(s,1H),1.97-1.72(m,2H),1.68-1.44(m,5H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 452,RT 3.47分钟(95％)。
实施例169
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和88制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.99-8.86(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.09-7.02(m,1H),7.01-6.93(m,1H),5.72-5.63(m,1H),5.53-5.44(m,1H),4.94-4.86(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.63-3.51(m,1H),3.50-2.85(m,3H),2.29-2.21(m,3H),2.20-2.03(m,1H),1.97-1.89(m,3H),1.88-1.70(m,1H),1.50(d,J6.7Hz,3H).柱:Chiralcel OD-H 25cm；移动相:10％MeOH:90％CO2；流速:2mL/分钟；UV于215nm；运行时间:60分钟；非对映异构体的1:1混合物。方法D HPLC-MS:MH+m/z 533,RT2.27分钟(97％)。
实施例170
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体88和(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.41-8.31(m,1H),7.44(dd,J 9.0,4.8Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.04-6.91(m,3H),5.69(dd,J 16.5,8.7Hz,1H),5.52(dd,J 16.3,7.2Hz,1H),4.94-4.86(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.62-3.43(m,2H),3.31-2.98(m,2H),2.39-2.33(m,3H),2.19-2.02(m,1H),1.96-1.90(m,3H),1.89-1.68(m,1H),1.52(d,J 6.7Hz,3H).柱:Chiralpak AS-H 25cm；移动相:85:15庚烷:EtOH+0.1％甲酸；流速:1mL/分钟；UV于254nm；运行时间:80分钟；非对映异构体的1:1混合物。方法D HPLC-MS:MH+m/z 436.9,RT 2.84分钟(100％)。
实施例171
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和92制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.01-8.94(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.07-7.01(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.58(s,2H),4.82(s,2H),3.79-3.71(m,1H),3.63-3.51(m,1H),3.49-3.28(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.16-2.91(m,1H),2.27(s,3H),2.19-2.04(m,1H),1.97-1.90(m,3H),1.90-1.72(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 519.1,RT 2.03分钟(100％)。
实施例172
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和96制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.05-8.93(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.99-6.86(m,2H),5.58(s,2H),4.71(s,2H),3.78-3.70(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.49-3.16(m,2H),3.13-2.90(m,1H),2.27(s,3H),2.18-2.02(m,1H),1.97-1.89(m,3H),1.88-1.70(m,1H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 501,503,RT 3.04分钟(100％)。
实施例173
3-{[(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体24和88A制备，以类似于实施例164所述的方式。柱:Chiralcel OD-H25cm,移动相:12％MeOH:88％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；RT 4.2分钟；d.e.>95％。方法A HPLC-MS:MH+m/z 462.2,RT 2.26分钟(100％)。
实施例174
(2R)-6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体1和88A制备，以类似于实施例164所述的方式。柱:Chiralcel OD-H25cm；移动相:15％MeOH:85％CO2；流速:4mL/分钟；UV于215nm；运行时间:10分钟；RT 6.44分钟。方法A HPLC-MS:MH+m/z 412,RT 1.63分钟(100％)。
实施例175
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体1和82制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.20-8.12(m,1H),7.06-6.99(m,1H),6.98-6.84(m,1H),6.69-6.58(m,1H),5.31-5.13(m,2H),4.83-4.65(m,2H),4.47-4.37(m,0.5H),4.30-4.20(m,0.5H),3.87-3.73(m,0.5H),3.63-3.48(m,0.5H),3.03-2.91(m,0.5H),2.91-2.76(m,0.5H),2.59-2.51(m,1H),2.47-2.43(m,3H),2.42-2.37(m,1H),2.31-2.25(m,3H),2.04-1.94(m,3H),1.77-1.63(m,2H),1.58-1.21(m,2H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 412,RT 1.64分钟(100％)。
实施例176&177
6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体A和B)
从外消旋的实施例163(170mg)制备，利用SFC手性HPLC分离对映体(柱:ChiralpakAD-H 25cm；移动相:12％EtOH:88％CO2；流速:15mL/分钟)，得到标题化合物。利用SFC手性HPLC进行手性分析。δH(500MHz,DMSO-d6)6.97(d,J 11.4Hz,0.5H),6.91-6.83(m,1H),6.79(s,0.5H),5.13-4.85(m,2H),4.75(d,J 2.3Hz,2H),4.44(d,J 11.8Hz,0.5H),4.30(d,J8.6Hz,0.5H),3.82(d,J 13.2Hz,0.5H),3.70(d,J 11.3Hz,0.5H),3.56(d,J 6.5Hz,3H),3.05-2.92(m,1H),2.68-2.56(m,0.5H),2.48-2.44(m,1.5H),2.22(d,J 11.2Hz,3H),2.06-1.91(m,6H),1.82(d,J 13.0Hz,1H),1.72(t,J 13.2Hz,1H),1.67-1.57(m,1H),1.55-1.42(m,0.5H),1.41-1.25(m,0.5H)。
实施例178
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体A)
从实施例165制备，利用手性SCF色谱分离非对映异构体混合物(柱:ChiralpakOD-H 25cm,洗脱采用85％庚烷:15％EtOH)，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)7.08-6.95(m,1H),6.93(d,J 28.3Hz,1H),5.39(dd,J 16.6,6.7Hz,1H),5.33-5.18(m,1H),4.89(qd,J 6.6,3.4Hz,1H),4.50-4.38(m,0.5H),4.36-4.24(m,0.5H),3.95(s,3H),3.88-3.76(m,0.5H),3.72-3.64(m,0.5H),3.14-2.85(m,1H),2.72-2.62(m,0.5H),2.62-2.53(m,1H),2.48-2.43(m,0.5H),2.09(d,J 2.9Hz,3H),2.01(d,J 8.6Hz,3H),1.87-1.78(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.48-1.30(m,1H).Chiral SFC柱:Chiralpak OD-H 25cm,洗脱采用85％庚烷:15％EtOH,96％d.e。方法D HPLC-MS:MH+m/z416.1,RT 2.46分钟(100％)。
实施例179
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体B)
从实施例165制备，利用手性SCF色谱分离非对映异构体混合物(柱:ChiralpakOD-H 25cm,洗脱采用85％庚烷:15％EtOH)，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)7.07-6.97(m,1H),6.93(d,J 27.6Hz,1H),5.37(d,J 16.6Hz,1H),5.26(dd,J 16.5,4.9Hz,1H),4.89(qd,J 6.6,3.4Hz,1H),4.48-4.40(m,0.5H),4.36-4.28(m,0.5H),3.95(d,J 1.8Hz,3H),3.86-3.77(m,0.5H),3.75-3.66(m,0.5H),3.02(t,J 12.5Hz,1H),2.71-2.55(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.09(d,J 8.8Hz,3H),2.01(d,J 6.7Hz,3H),1.86-1.78(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.50(d,J 6.7Hz,3H),1.48-1.31(m,1H).Chiral SFC柱:Chiralpak OD-H 25cm,洗脱采用85％庚烷:15％EtOH,99％d.e。方法D HPLC-MS:MH+m/z416.1,RT 2.46分钟(96％)。
实施例180
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体A)
从实施例167制备，利用制备型手性SCF分离非对映异构体混合物(柱:ChiralpakAD-H 25cm；洗脱剂:10％IPA+0.1％TEA:90％CO2；流速:4mL/分钟；运行时间:40分钟；RT24.8分钟)，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)8.32(d,J 4.3Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.02-6.92(m,1H),6.72-6.62(m,1H),5.21-5.06(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.41-4.19(m,1H),3.80-3.57(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.65-2.40(m,2H),2.55(s,3H),1.99-1.90(m,3H),1.73(d,J 11.7Hz,1H),1.69-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,4H),1.47-1.20(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 412.2,RT 1.86分钟(99％)。
实施例181
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体B)
从实施例167制备，利用制备型手性SCF分离非对映异构体混合物(柱:ChiralpakAD-H 25cm；洗脱剂:15％EtOH:85％庚烷+0.1％TEA；流速:0.3mL/分钟；运行时间:80分钟；RT 45.9分钟)，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)8.35-8.30(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.03-6.91(m,1H),6.72-6.61(m,1H),5.23-5.15(m,1H),5.10-5.03(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.41-4.15(m,1H),3.79-3.54(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.55(s,3H),2.53-2.40(m,1H),1.97-1.90(m,3H),1.75(d,J 12.3Hz,1H),1.68-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.53(d,J 6.7Hz,3H),1.47-1.21(m,1H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 412.2,RT 1.88分钟(100％)
实施例182
乙基(3S)-3-甲基-1-{3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶并[3,2-b]-[1,4]嗪-6-基}哌啶-3-羧酸酯
将2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(0.024g,0.052mmol)与乙酸钯(I I)(0.0058g,0.026mmol)的1,4-二烷溶液在氮下脱气，在60℃下加热5分钟。将混合物冷却至室温，然后加入中间体112(0.13g,0.52mmol)、(S)-乙基3-甲基哌啶-3-羧酸酯(0.094g,0.55mmol)和碳酸铯(0.51g,1.56mmol)。将混合物再次脱气，然后在氮下加热至回流达2h。将反应混合物倒在EtOAc/水中。分离各层，有机层用水洗涤三次，然后经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过梯度二氧化硅柱色谱纯化，用0-80％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.060g,30％)，为淡黄色油。LCMS(ES+)(M+H)+442,RT 1.53分钟。
实施例183
(3S)-3-甲基-1-{3-氧代-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]-嗪-6-基}哌啶-3-酰胺
向实施例182(0.06g,0.14mmol)的THF/MeOH溶液加入2M NaOH水溶液(1mL)。将混合物在50℃下加热30分钟，然后冷却至室温，用2M HCl水溶液中和。在真空中浓缩有机层，然后冷冻干燥除去剩余的水。在室温下将粗残余物溶于DMF，然后加入氯化铵(0.073g,1.36mmol)、HATU(0.067g,0.18mmol)和三乙胺(0.14g,1.36mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物倒在EtOAc/水中。分离各层，有机层用水洗涤三次，然后经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过梯度二氧化硅柱色谱纯化，用0-80％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.017g,30％)，为白色固体。δH(400MHz,CDCl3)7.19(d,1H,J 8.5Hz),6.76(s,1H),6.32(d,1H,J 8.6Hz),5.26(s,1H),5.18-5.05(m,2H),4.60-4.50(m,2H),4.33(d,1H,J 13.3Hz),3.83-3.78(m,1H),3.68(s,3H),2.89-2.78(m,1H),2.71(d,1H,J 13.4Hz),2.26(m,3H),2.11(s,3H),1.78-1.62(m,3H),1.31(m,1H),1.22(s,3H).LCMS(ES+)(M+H)+413,RT 1.66分钟。
实施例184
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)加入到实施例171(114mg,0.2mmol)与2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(58mg,0.22mmol)在1,4-二烷(2mL)中的混合物中。向混合物通入氮气流脱气10分钟，同时声波处理。一次性加入Pd(dppf)Cl2(8.1mg,0.01mmol)，向混合物通入氮气流脱气5分钟，同时声波处理。在密封的试管中，将反应物在100℃、氮下加热90分钟，然后在室温下放置过夜。使混合物在EtOAc(30mL)与饱和Na2CO3水溶液(30mL)之间分配，然后分离有机相，含水层用EtOAc萃取(2x30mL)。合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过制备型HPLC分离(方法A)，得到标题化合物(41.8mg,37％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06-8.98(m,2H),8.89-8.83(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.93(m,1H),5.68-5.58(m,2H),5.19(s,1H),4.82(s,2H),3.78-3.68(m,1H),3.54-3.40(obs m,2H),3.23-2.91(obs m,2H),2.35-2.31(m,3H),2.17-2.00(m,1H),1.92-1.88(m,3H),1.87-1.67(m,1H),1.56(s,6H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 577.3,RT 1.82分钟(100％)。
实施例185
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-({7-氟-6-[2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从实施例172和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇制备，以类似于实施例184所述的方式，得到标题化合物。δH(500MHz,DMSO-d6)9.04-8.98(m,2H),8.91-8.84(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.98-6.88(m,2H),5.63(s,2H),5.18(s,1H),4.72(s,2H),3.77-3.67(m,1H),3.53-3.38(m,2H),3.23-2.90(m,2H),2.35-2.31(m,3H),2.16-1.98(m,1H),1.93-1.87(m,3H),1.87-1.66(m,1H),1.56(s,6H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 559.2,RT 1.75分钟(100％)。
实施例186
6-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-8-氟-4-{[7-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
从实施例171和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备，以类似于实施例184所述的方式，得到标题化合物(51％)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 521.1,RT 2.83分钟(100％)。
实施例187
6-(吡咯烷-3-基)-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]-[1,4]嗪-3-酮
将中间体155(187mg,0.42mmol)的无水DCM(5mL)溶液用氮冲洗两次。加入钯(150mg,1.18mmol)，将溶液用氮、随后是氢冲洗，然后在室温和氢下搅拌60h。反应混合物用DCM稀释，通过Celite硅藻土饼过滤，用MeOH洗涤。在真空中浓缩，得到标题化合物(136mg,83％)。δH(500MHz,CDCl3)9.95(s,1H),7.13(d,J 8.0Hz,1H),6.80(d,J 8.0Hz,1H),5.14-4.97(m,2H),4.55(s,2H),3.69-3.61(m,1H),3.60(s,3H),3.58-3.53(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.41-3.32(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.01(s,3H)。方法B HPLC-MS:MH+m/z 342,RT 1.09分钟(88％)。
实施例188
6-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮
将三乙胺(0.1mL,0.701mmol)加入到实施例187(136mg,0.351mmol)的DCM(3mL)溶液中。将所得混合物冷却至0℃,然后逐滴加入甲磺酰氯(0.054mL,0.701mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后用DCM稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。合并有机相洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗残余物经过制备型HPLC纯化(方法C)，得到标题化合物(75mg,51％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.36(d,J 8.0Hz,1H),7.01(d,J8.1Hz,1H),5.08-4.97(m,2H),4.73(s,2H),3.65(dd,J 9.5,7.9Hz,1H),3.56(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.35(m,1H),3.27(t,J 9.3Hz,1H),2.92(s,3H),2.23(m,1H),2.19(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.99(s,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 420,RT 3.24分钟(100％)。
实施例189
叔丁基4-{7-氟-2-氧代-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-5-基}哌啶-1-羧酸酯
向实施例107(500mg,1.096mmol)的EtOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(300mg)。将反应混合物在氢气氛和室温下搅拌6h.，然后通过Cel i te硅藻土过滤。浓缩有机层，得到标题化合物(450mg,80％)。LCMS:m/z 459.4(97％)。
实施例190
7-氟-5-(哌啶-4-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2-酮
向维持在0℃的实施例189(450mg,0.982mmol)的1,4-二烷(2mL)溶液加入4NHCl的1,4-二烷溶液(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后浓缩。将固体残余物溶于DCM(10mL)。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，然后浓缩，得到标题化合物(0.25g,71％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.02-6.91(m,2H),4.81(s,2H),3.61(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.68(m,2H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),2.01(m,3H),1.75(m,2H).LCMS:m/z 359(98％)。
实施例191
7-氟-5-(哌啶-3-基)-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
向实施例105(0.5g,1.42mmol)的EtOH(100mL)溶液加入1N HCl(5mL)和PtO2(0.2g)。将反应混合物在60ps i氢气氛和室温下搅拌6h，然后通过Cel i te硅藻土过滤。浓缩滤液。将粗残余物溶于DCM，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(450mg,88％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.18-7.00(m,2H),4.80(s,2H),3.61(s,3H),2.82(m,2H),2.80(m,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.68(m,1H).LCMS:m/z 359.3(98％)。
实施例192
5-(1-乙酰基哌啶-3-基)-7-氟-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-2-酮
在0℃下，向实施例191(0.2g,0.558mmol)的DCM(5mL)溶液加入乙酰氯(0.052g,0.67mmol)和三乙胺(0.2mL,1.676mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后用H2O(5mL)淬灭。含水层用DCM萃取,然后浓缩有机层。粗残余物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物(19mg).δH(400MHz,CD3OD)7.15(d,J 30.8Hz,1H),7.01(dd,J 15.6,11.5Hz,1H),5.00(d,J3.8Hz,2H),4.57(t,J 13.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.27-3.09(m,2H),2.96-2.60(m,3H),2.49(d,J 7.8Hz,4H),2.16(d,J 4.4Hz,2H),2.04(m,2H),1.86(m,2H),1.74-1.54(m,2H).LCMS:m/z 401.2,RT 2.15分钟(100％)。
实施例193
7-氟-5-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
在0℃下，向实施例191(0.2g,0.558mmol)的DCM(5mL)溶液加入甲磺酰氯(0.1mL,0.67mmol)和三乙胺(0.2mL,1.676mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后用H2O(～7mL)淬灭。含水层用DCM萃取,然后浓缩有机层。粗残余物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物(9mg).δH(400MHz,DMSO-d6)7.10-7.07(m,2H),4.80(s,2H),3.61(s,3H),3.57(m,2H),2.89(s,3H),2.79-2.62(m,3H),2.28(s,3H),2.10(s,3H),1.85(m,2H),1.60(m,2H).LCMS:m/z 437.2,RT 2.13分钟(99％)。
实施例194
3-{7-氟-2-氧代-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-苯并唑-5-基}-哌啶-1-酰胺
在0℃下，向实施例191(0.2g,0.558mmol)的THF(10mL)溶液加入AcOH(0.1mL,1.674mmol)和氰酸钾(0.678g,8.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后浓缩。粗残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(33mg)δH(400MHz,CD3OD)7.06-6.86(m,1H),6.80(s,1H),4.87(s,2H),4.18-3.91(m,2H),3.81(s,3H),2.80(ddd,J 42.6,21.5,11.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.20(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.91-1.45(m,3H).LCMS:m/z 402.3,RT1.73分钟(100％)。
实施例195
7-氟-5-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
从实施例190制备，以类似于实施例193所述的方式，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)7.05-7.00(m,2H),4.80(s,2H),3.67(dt,J 11.5,2.4Hz,2H),3.61(s,3H),2.90(s,3H),2.83(d,J 2.4Hz,2H),2.80(d,J 2.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.91-1.76(m,2H),1.67(qd,J 12.5,4.1Hz,2H).LCMS:m/z 437.2,RT 2.11分钟(99％)。
实施例196
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体A)
从中间体1和84A制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.17-8.12(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.86(m,1H),6.62(s,1H),5.42-5.30(m,1H),5.18-5.07(m,1H),4.86-4.79(m,1H),4.45-4.19(m,1H),3.82-3.58(m,1H),3.00-2.78(m,1H),2.47-2.38(m,5H),2.31-2.26(m,3H),2.02-1.96(m,3H),1.78-1.66(m,2H),1.47(m,5H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 426.3,RT 1.82分钟(98％)。
实施例197
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体27和84A制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.03-8.91(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.02-6.91(m,2H),5.74-5.67(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.48-4.25(m,1H),3.87-3.60(m,1H),3.04-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.30-2.25(m,3H),2.03-1.95(m,3H),1.74-1.65(m,2H),1.55-1.27(m,5H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 549.1,RT 2.48分钟(97％)。
实施例198
(2R)-6-(1-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-3-酮
将中间体180(74.5mg,0.12mmol)、10％披钯碳(50％水分)(12.25mg,0.01mmol)、乙酸酐(15.3μL,0.16mmol)与乙酸(15.3μL,0.27mmol)的DCM(3mL)混悬液在氢气氛下搅拌17.5h。使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，用1:1DCM/MeOH(100mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，然后使残余物在饱和Na2CO3水溶液(30mL)与EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相，含水层用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并有机萃取液，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗残余物(46mg)经过柱色谱纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液,然后0-10％MeOH的DCM溶液)，随后是HPLC(方法C),，得到标题化合物(4.6mg,9％)。δH(500MHz,DMSO-d6)7.09-6.97(m,1H),6.90-6.80(m,1H),5.18-5.03(m,1H),4.96-4.78(m,2H),4.10-3.76(m,4H),3.56(s,3H),3.53-3.36(m,1H),2.20-2.16(m,3H),2.04-1.99(m,3H),1.96-1.92(m,3H),1.53-1.47(m,3H)。方法E uPLC-MS:MH+m/z 451.2,RT 2.51分钟(99％)。
实施例199
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,4-苯并嗪-3-酮(异构体B)
从中间体1和84B制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.19-8.11(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.62(s,1H),5.46-5.27(m,1H),5.19-5.04(m,1H),4.83(q,J 6.6Hz,1H),4.48-4.20(m,1H),3.87-3.48(m,1H),3.04-2.80(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.47-2.42(m,3H),2.42-2.36(m,1H),2.32-2.26(m,3H),2.03-1.96(m,3H),1.76-1.65(m,2H),1.57-1.24(m,5H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 426.3,RT 1.80分钟(100％)。
实施例200
(2R)-6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体26和84A制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,CD3OD)8.89(d,J 4.0Hz,1H),8.48(d,J 4.3Hz,1H),7.96(t,J 4.3Hz,1H),6.93(m,1H),6.88(m,1H),5.84-5.44(m,2H),4.78(m,1H),4.63-4.40(m,1H),4.00-3.71(m,1H),3.23-2.91(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.52(m,3H),2.14(s,2H),2.08(s,1H),1.97-1.72(m,2H),1.68-1.44(m,5H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 452,RT 3.47分钟(95％)。
实施例201
3-{[6-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氟-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体24和82制备，以类似于实施例164所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)9.37(s,1H),7.62(dd,J 9.3,5.4Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.04-6.90(m,2H),5.62(d,J4.0Hz,2H),4.82(s,2H),4.50-4.25(m,1H),3.73(m,1H),3.00(t,J 12.2Hz,1H),2.91(t,J12.4Hz,0H),2.31(s,3H),1.99(s,3H),1.69(d,J 8.5Hz,2H),1.51(m,2H),1.25(s,2H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z462.0,RT 3.43分钟(96％)。
实施例202
(2R)-8-氟-4-[(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体177和187制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.57(dd,J 5.0,2.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J 7.1Hz,1H),7.79(d,J 7.9Hz,1H),7.66(t,J7.8Hz,1H),7.50(dd,J 9.8,5.4Hz,1H),7.46(dd,J 11.3,1.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(ddd,J 10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),5.68-5.61(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.27(s,1H),3.15(s,3H),2.33-2.27(m,3H),1.57(d,J6.7Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z497.2,RT 1.90分钟(100％)。
实施例203
3-({(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈
从中间体176和187制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,CDCl3)9.04-8.94(m,1H),8.92(s,1H),8.39-8.28(m,1H),8.03(d,J 6.7Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.16-7.10(m,1H),5.72-5.54(m,2H),4.88-4.77(m,1H),3.36-3.26(m,3H),2.61-2.55(m,3H),1.74-1.67(m,3H)。方法A HPLC-MS:MH+m/z 505.0,RT 3.60分钟(95％)。
实施例204
(2R)-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-4-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体187和(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.05-8.02(m,1H),7.93(d,J 7.9Hz,1H),7.89(d,J 8.0Hz,1H),7.70(t,J 7.8Hz,1H),7.42(d,J 11.4Hz,1H),7.18(s,1H),5.24-5.18(m,1H),5.02-4.94(m,2H),4.31(s,1H),3.57-3.56(m,3H),3.14(s,3H),2.23(m,3H),1.97(s,3H),1.54(m,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 457.2,RT 2.48分钟(96％)。
实施例205
(2R)-4-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基-亚氨亚磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体1和187制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.15-8.16(m,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J 7.7Hz,1H),7.79(d,J 7.9Hz,1H),7.67(t,J 7.8Hz,1H),7.43(d,J 11.1Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),5.46-5.42(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.95(q,J 6.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.14(s,3H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.52(d,J 6.7Hz,3H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 454.2,RT 1.70分钟(100％)。
实施例206
(2R)-8-氟-4-[(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-2-甲基-6-[3-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体178和187制备，以类似于实施例64所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.66(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J 7.8Hz,1H),7.80(d,J 7.6Hz,1H),7.65(t,J7.8Hz,1H),7.48(d,J 11.3Hz,1H),7.43(s,1H),5.80(d,J 16.6Hz,1H),5.69(d,J 16.5Hz,1H),5.04(q,J 6.6Hz,1H),4.30(s,1H),3.83(s,3H),3.15(s,3H),2.35(s,3H),1.56(d,J6.7Hz,3H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 510.1,RT 3.58分钟(98％)。
实施例207
3-({(2R)-6-[3-(环丙硫基)苯基]-8-氟-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体125和3-(环丙硫基)苯基硼酸制备，以类似于实施例60所述的方式，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(m,1H),7.62(dd,1H,J 9.3,0.8Hz),7.52(d,1H,J1.6Hz),7.34(m,6H),5.72(m,2H),5.02(m,1H),2.34(m,1H),2.27(s,3H),1.56(d,3H,J6.7Hz),1.08(m,2H),0.59(m,2H).HPLC-MS:MH+m/z 499,RT 2.88分钟。
实施例208
(2R)-4-[(6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-6-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-1,4-苯并嗪-3-酮
从中间体181和3-(甲硫基)苯基硼酸制备，以类似于实施例60所述的方式，随后是实施例61所述的氧化作用，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(d,1H,J 4.3Hz),7.87(d,1H,J 8.3Hz),7.71(m,3H),7.55(d,1H,J 9.6Hz),7.45(m,2H),5.69(m,2H),5.02(q,1H,J 6.7Hz),2.81(s,3H),2.27(s,3H),1.56(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 560 6,RT 2.30分钟。
实施例209
3-{[(2R)-8-氟-6-(4-氟-3-氨磺酰基苯基)-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基]-甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
如中间体144所述，在Pd(dppf)Cl2的存在下，将双(频哪醇合)二硼加入到5-溴-2-氟苯磺酰胺中。使所得产物与中间体125反应，以类似于实施例36所述的方式，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),7.91(m,2H),7.61(dd,1H,J 9.3,0.7Hz),7.50(m,4H),7.36(dd,1H,J 11.2,1.7Hz),5.72(m,2H),5.01(m,1H),2.30(s,3H),1.55(d,3H,J6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z 524,RT1.98分钟。
实施例210
3-({(2R)-6-[3-(环丙基磺酰基)苯基]-8-氟-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从实施例207制备，以类似于实施例61所述的方式，得到标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.21(m,1H),8.09(s,1H),7.89(m,2H),7.72(m,1H),7.60(dd,1H,J 9.3,0.8Hz),7.50(m,3H),5.75(m,2H),5.03(m,1H),2.95(m,1H),2.29(s,3H),1.55(d,3H,J 6.7Hz),1.10(m,4H).HPLC-MS:MH+m/z 531,RT 2.30分钟。
实施例211
3-({(2R)-6-[3-(环丙基亚磺酰基)苯基]-8-氟-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从实施例207制备，以类似于实施例61所述的方式，得到标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.25(d,1H,J 1.2Hz),7.84(d,1H,J 7.0Hz),7.55(m,7H),5.73(m,2H),5.02(m,1H),2.49(m,1H),2.27(s,3H),1.55(d,3H,J 6.7Hz),0.90(m,4H).HPLC-MS:MH+m/z 515,RT2.11分钟。
实施例212
3-({(2R)-8-氟-6-[3-氟-5-(甲基亚氨亚磺酰基)苯基]-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基}甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体202制备，以类似于实施例62所述的方式，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.02(m,1H),7.74(m,2H),7.54(m,4H),5.75(m,2H),5.03(q,1H,J6.5Hz),4.43(s,1H),3.19(s,3H),2.29(s,3H),1.55(d,3H,J 6.7Hz).HPLC-MS:MH+m/z522,RT 1.99分钟。
实施例213
3-{[(2R)-8-氟-6-{4-(羟甲基)-3-[(R)-甲基亚磺酰基]苯基}-2-甲基-3-氧代-1,4-苯并嗪-4-基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈
从中间体206制备，以类似于实施例62所述的方式，得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)9.20(m,1H),8.07(dd,1H,J 6.3,2.0Hz),7.54(m,6H),5.73(m,2H),5.51(m,1H),5.03(m,1H),4.63(m,2H),2.80(s,3H),2.33(m,3H),1.56(d,3H,J 6.6Hz).HPLC-MS:MH+m/z519,RT 1.78分钟。
实施例214
7-{7-氟-2-氧代-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,3-二氢-1,3-苯并唑-5-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
从中间体78和160制备，以类似于实施例1所述的方式。δH(500MHz,DMSO-d6)8.08(d,J 1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(dd,J 7.9,2.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.31(d,J1.2Hz,1H),4.91(s,2H),3.64(s,3H),3.42(td,J 6.5,2.6Hz,2H),2.96(t,J 6.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.12(s,3H)。方法D uPLC-MS:MH+m/z 421.1,RT 2.76分钟(98％)。

Claims (19)

1.式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐：
其中
A代表C-R0或N；
B代表C-R1或N；
D代表C-R2或N；
E代表共价键；或者E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3)-或-N(R3)-；或者E代表任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Q代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR4)-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(R5a)(R5b)-；
X代表共价键；或者X代表式-C(R6a)(R6b)-、-CH2C(R6a)(R6b)-或-C(R6a)(R6b)CH2-基团；或者X代表-O-，此时Q代表-C(O)-或-C(R5a)(R5b)-；
Y代表杂芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z代表C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，任意的这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R0代表氢、卤素或C1-6烷基；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表氢或C1-6烷基；
R5a和R5b独立地代表氢或C1-6烷基；
R6a和R6b独立地代表氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基；或者
R6a和R6b当与它们二者都连接的碳原子一起时代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R5a和R6a与两个间插碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1所要求保护的化合物，其中E代表-CH2-或-CH(CH3)-。
3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中Q代表-O-或-C(R5a)(R5b)-，其中R5a和R5b是如权利要求1所定义的。
4.如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中X代表共价键或式-C(R6a)(R6b)-的基团，其中R6a和R6b是如权利要求1所定义的。
5.由式(IIA)代表的如权利要求1所要求保护的化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐：
其中
R11代表氢、卤素或C1-6烷基；
R16代表氢、卤素或C1-6烷基；且
A、Y和Z是如权利要求1所定义的。
6.由式(IIB)代表的如权利要求1所要求保护的化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐：
其中
Y和Z是如权利要求1所定义的；且
R11是如权利要求2所定义的。
7.如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中Y代表吡唑基、异唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-吡嗪基、***基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，任意的这些基团可以任选地被一个、两个或三个独立选自如下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基苯基、羟基(C1-6)烷基、氰基、氧杂环丁烷基氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基杂芳基、(C1-6)烷氧基杂芳基、羟基(C1-6)烷基-杂芳基、氧代杂芳基和吗啉基杂芳基氧基(C1-6)烷基。
8.如在先权利要求任意一项所要求保护的化合物，其中Z代表芳基或杂芳基，此二者基团中任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
9.如权利要求1至7任意一项所要求保护的化合物，其中Z代表苯基、吡咯烷基、二氢苯并异噻唑基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、4,5,6,7-四氢-苯并噻吩基、4,5,6,7,8-五氢噻吩并[3,2-c]氮杂基、吲哚基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪基、吡唑基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[4,5-c]氮杂基、4,5,6,7,8-五氢噻唑并[5,4-c]氮杂基、吡啶基、喹啉基、酞嗪基或嘧啶基，任意的这些基团可以任选地被一个、两个或三个独立选自如下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、环丙硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、羟基(C1-6)烷基、氧代、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、苄基、吗啉基和杂芳基。
10.如本文具体公开在任意一个实施例中的如权利要求1所要求保护的化合物。
11.用在治疗方法中的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
12.用在疾病治疗和/或预防中的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐，就所述疾病而言TNFα功能调节剂的给药是适用的。
13.用于治疗和/或预防炎性或自身免疫疾病、神经性或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病或者肿瘤疾病的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
15.如权利要求14所要求保护的药物组合物，进一步包含其他的药学活性成分。
16.如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，就所述疾病而言TNFα功能调节剂的给药是适用的。
17.如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎性或自身免疫疾病、神经性或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病或者肿瘤疾病的药物中的用途。
18.治疗和/或预防疾病的方法，就所述疾病而言TNFα功能调节剂的给药是适用的，所述方法包含对需要这类治疗的患者给予有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
19.治疗和/或预防炎性或自身免疫疾病、神经性或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼部疾病或者肿瘤疾病的方法，所述方法包含对需要这类治疗的患者给予有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其N-氧化物或者其药学上可接受的盐。
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