CN108707151B - 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 - Google Patents

嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶并‑哒嗪酮化合物及其用途。本申请提供新的嘧啶并‑哒嗪酮化合物以及用于制备和使用这些化合物的方法。通过向患者施用一种或更多种这些化合物，可将所述化合物用于治疗患者的炎症。在一个实施方案中，所述新的嘧啶并‑哒嗪酮化合物具有式(I)并且R1和R2在本文中定义。
Figure DDA0001667637000000011

Description

嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
本申请是申请日为2012年8月23日、申请号为“201280051788.8”、发明名称为“嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2012/051980的中国国家阶段申请。
技术领域
本发明涉及嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途。
背景技术
蛋白激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶大家族。几乎所有激酶都包含相似的250至300个氨基酸的催化结构域。可根据激酶磷酸化的底物将它们分类成家族。
JAK 2(Janus激酶2)是细胞内非受体酪氨酸激酶的家族。JAK2在患有急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)的儿童的造血细胞中普遍表达并且在原代白血病细胞中大量表达。JAK的下游底物包括信号转导转录激活子(signal transduceractivator of transcription，STAT)蛋白。STAT蛋白起到信号传导分子和转录因子二者的作用，并且最终与存在于细胞因子应答基因的启动子中的特定DNA序列相结合。JAK/STAT信号传导涉及介导许多异常免疫应答(例如***反应、哮喘)、自身免疫疾病(如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化和多发性硬化)，以及涉及实体和血液恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，syk)是蛋白质酪氨酸激酶syk家族的成员并且在炎性反应和***反应中起重要作用。Syk触发肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞中介导信号传导的IgE和IgG受体，导致脱粒和细胞因子释放。
免疫受体酪氨酸激活模体(immunoreceptor tyrosine activation motif，ITAM)介导的信号传导作为主要事件出现在负责人类病理学的信号传导途径中。ITAM介导的信号传导负责将在免疫细胞中经典免疫受体(如T细胞受体、B细胞受体和Fc受体)以及在血小板中GPVI和FcγRIIa起始的活化信号传递至下游细胞内分子(如Syk)。
配体与包含ITAM的受体的结合触发信号传导事件，这使得募集来自称作Src家族之非受体酪氨酸激酶家族的蛋白质。这些激酶使ITAM序列内的酪氨酸残基磷酸化，该区域与Syk或ZAP-70上串联SH2结构域相互作用。Syk与二磷酸化的ITAM序列的相互作用诱导激酶的构象变化，使得激酶自身酪氨酸磷酸化。
这些激酶不仅有助于正常的宿主防御，它们还在疾病的发病机理中起作用。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、***反应、哮喘、阿尔兹海默病以及激素相关疾病。因此，在药物化学中做出了大量努力以寻找蛋白激酶抑制剂用作治疗剂。
本领域需要为Syk/JAK2之双重抑制剂的化合物以及用于治疗可得益于这种抑制之病症的方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1和R2在本文中定义。
Figure GDA0003545120090000021
在另一个方面，本发明提供包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供用于通过向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物来共调节JAK-2和Syk的方法。
在另一个方面，提供用于治疗炎症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用式(I)化合物。
本发明的另一些方面和优点将从以下本发明的详细描述中易于明显。
附图说明
图1和2提供在雌性lewis大鼠中使用人类风湿性关节炎(RA)的胶原诱导的关节炎(Collagen Induced Arthritis，CIA)模型举例说明甲氨蝶呤、已知抗炎药和由式(I)化合物所涵盖之本文中所述化合物的抗炎作用的比较数据。II型胶原(cII)诱导CIA后，分别向单独的大鼠每日一次或每日两次施用实施例19化合物(2×30mg/kg)和甲氨蝶呤(0.5mg/kg)。
图1A举例说明作为水肿的量(mL)相对于时间(天)之函数的抗炎作用。黑色菱形(◆)表示对照的结果。三角形(▲)表示实施例19化合物的结果。十字形(×)表示甲氨蝶呤的结果。
图1B举例说明作为水肿的量(mL)相对于时间(天)之函数的抗炎作用。圆形(·)表示对照的结果。倒三角形
Figure GDA0003545120090000031
表示实施例62化合物的结果。星号(＊)表示实施例108化合物的结果。正方形(■)表示实施例189化合物的结果。菱形(◆)表示实施例191化合物的结果。
图2A举例说明作为关节炎得分(每只大鼠)相对于时间(天)之函数的抗炎作用。黑色菱形(◆)表示对照的结果。三角形(▲)表示实施例19化合物的结果。十字形(×)表示甲氨蝶呤的结果。
图2B举例说明作为关节炎得分(每只大鼠)相对于时间(天)之函数的抗炎作用。圆形(·)表示对照的结果。三角形(▲)表示实施例62化合物的结果。星号(＊)表示实施例108化合物的结果。正方形(■)表示实施例189化合物的结果。菱形(◆)表示实施例191化合物的结果。
具体实施方式
本发明提供能够减少或消除由组织损害、损伤或病理学所引起之炎症的化合物及其药物组合物。本发明还提供通过蛋白激酶抑制机制发挥功能的化合物和组合物。
在一个方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure GDA0003545120090000032
在该式中，R1为NR4R5、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C6至C14芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的3-10元单环或双环环烷基、或者任选取代的3-10元单环或双环杂环基。在一个方面，3-4元环烷基和杂环基是饱和的。在另一个方面，环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基。在另一个方面，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
i.在另一个实施方案中，R1为N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)或C1至C6烷氧基。
ii.在另一个实施方案中，R1为N(CH(CH3)2)2、N(CH3)2、OCH2CH3或OCH3。
iii.在另一个实施方案中，R1为任选取代的苯基。
iv.在另一个实施方案中，R1具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000041
其中，R22、R23、R24、R25和R26独立地为H、C(O)(C1至C6烷氧基)、C(O)OH、O(C1至C3全氟烷基)、O(C1至C6全氟烷氧基)、C1至C6烷氧基、卤素、(C1至C6烷基)杂环基、或(C1至C6烷基)CN。
v.在另一个实施方案中，R1为：
Figure GDA0003545120090000042
vi.在另一个实施方案中，R1为任选取代的5-9元饱和杂环基。
vii.在另一个实施方案中，R1具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000043
其中，R34、R35、R36和R37独立地为H、C1至C6烷基或CN；Y为(C(R8)2)x、NR7(C(R8)2)x、O、(S＝O)、SO2或NR7；R7和R8独立地为H、C1至C6烷基、C(O)OH、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6烷基)CN或CN；并且x为0至2。
viii.在另一个实施方案中，R1为：
Figure GDA0003545120090000051
ix.在另一个实施方案中，R1具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000052
其中，f、g、h、j和m独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)、Z或C＝O；R3为H、C(O)OH或C(O)O(C1至C6烷基)；R45、R46、R47和R48独立地为H或C1至C6烷基；并且Z为O、S、SO、SO2或NH。
x.在另一个实施方案中，R1为：
Figure GDA0003545120090000053
xi.在另一个实施方案中，R1为杂芳基。
xii.在另一个实施方案中，R1为噻吩、苯并氧杂环戊二烯(benzooxole)或吡啶。
xiii.在另一个实施方案中，R1为单环C3至C8环烷基。
xiv.在另一个实施方案中，R1为环庚基或环己基，二者均任选地被-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)取代。
xv.在另一个实施方案中，R1为被C(O)(C1至C6烷基)CN取代的哌啶。
xvi.在另一个实施方案中，R1为：
Figure GDA0003545120090000061
a.在一个实施方案中，R2为被C(O)NR4R5取代的苯基。
b.在另一个实施方案中，R2为被
Figure GDA0003545120090000062
取代的苯基。
c.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5取代的苯基。
d.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
e.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5与和它们相连接的氮原子一起形成6元环。
f.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5连接以形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090000063
其中，R10、R11、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；R14为卤素、OH、C(O)OH、C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)卤素、(C1至C6烷基)C(O)OH、C1至C6羟基烷基、C3至C8环烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NH(C1至C6羟基烷基)、(C1至C6烷基)C(O)N(C1至C6羟基烷基)2、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)杂芳基、或杂芳基；并且R18为C1至C6羟基烷基或C1至C6烷基-C(O)OH。
g.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且其中R4和R5连接以形成任选取代的哌啶或二氮杂环庚烷。
h.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5连接以形成：
Figure GDA0003545120090000071
i.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5连接以形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090000081
其中，a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)、Z或C＝O；R3为H、C(O)OH、C1至C6羟基烷基或C(O)O(C1至C6烷基)；R10、R11、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；并且Z为O、S或NH。
j.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5连接以形成：
Figure GDA0003545120090000082
k.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5一起形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090000083
其中，R10、R11、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；Y为O或NR9；并且R9为H、C1至C6烷基、OH、C(O)OH、C1至C6羟基烷基、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、(C1至C6烷基)(C1至C6烷氧基)、C(O)(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6羟基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)卤素、或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2；其中与同一碳原子连接的2个氢原子任选地被替换为＝O。
l.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5一起形成任选取代的吗啉或哌嗪。
m.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5一起形成：
Figure GDA0003545120090000091
n.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
o.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5为(C1至C6羟基烷基)。
p.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且NR4R5为：
Figure GDA0003545120090000092
q.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且R4和R5连接以形成任选取代的6元环。
r.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且NR4R5连接以形成以下6元环：
Figure GDA0003545120090000101
其中，R14为H、OH、C(O)OH、C1至C6烷基或(C1至C6烷基)CN。
s.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且NR4R5连接以形成以形成以下6元环：
Figure GDA0003545120090000102
其中，Y为O或NR9；并且R9为H、C1至C6烷基、OH、C1至C6羟基烷基、C(O)(C1至C6羟基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)卤素、C(O)(C1至C6烷基)CN、或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2。
t.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基，并且NR4R5连接以形成以下6元环：
Figure GDA0003545120090000103
其中，a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)或O；并且R3为H或C(O)OH。
u.在另一个实施方案中，R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的杂芳基。
v.在另一个实施方案中，R2为：
Figure GDA0003545120090000104
Figure GDA0003545120090000111
w.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5取代的杂芳基。
x.在另一个实施方案中，R2为被NR4R5取代的杂芳基，并且所述杂芳基为吡啶。
y.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000112
z.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000113
其中，R80为OH、-(C1至C6烷基)CN、C1至C6羟基烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)杂环、或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
aa.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000114
其中，p为1至6；并且R81为H或C(O)OH。
bb.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000115
其中，R90为H、C1至C6烷基、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、或C(O)C1至C6羟基烷基。
cc.在另一个实施方案中，其中R2为被一种或更多种以下基团取代的苯基：C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)卤素、C1至C6三氟烷氧基、(C1至C6烷基)C(O)OH、卤素、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-O-(C1至C6烷基)C(O)OH、-O-(C1至C6烷基)-NR4R5、-O-(任选取代的杂环)、-O(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、-O-(C1至C6烷基)NH2、C1至C6羟基烷基、-O-(C1至C6羟基烷基)、O-(C1至C6烷基)C(O)OH、-C1至C6烷氧基-C1至C6烷氧基、O-(杂环)-(C1至C6羟基烷基)、SO2-(C1至C6烷基)、或-(C1至C6烷基)-(C1至C6烷氧基)-卤素。
dd.在另一个实施方案中，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000121
其中，R6为H、(C1至C6烷基)C(O)OH或(C1至C6烷基)CN。
ee.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000122
其中，z为1、2、3、4、5或6。
ff.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000123
其中，R6为H或(C1至C6烷基)C(O)OH。
gg.在另一个实施方案中，R2为-O-(C1至C6烷基)NR4R5。
hh.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000131
其中，y为2至6；并且R50为H、OH、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
ii.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000132
其中，m为2至6；y为0或1；Z为O或NR60；并且R60为H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、-(C1至C6烷基)CN、-(C1至C6烷基)C(O)OH、-(C1至C6烷基)CONH2、或-C(O)(C1至C6烷基)OH；其中，与氮环的一个碳原子连接的2个氢原子被替换为氧代或任选取代的3-8元螺环。
jj.在另一个实施方案中，R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090000133
其中，r为2至6；并且R70为H、C(O)OH或C1至C6羟基烷基。
kk.在另一个实施方案中，R2为：
Figure GDA0003545120090000134
ll.在另一个实施方案中，R2为被-O-(C1至C6烷基)-杂环取代的芳基。
mm.在另一个实施方案中，R2为：
Figure GDA0003545120090000135
在一个方面，提供式(I)化合物或者其可药用盐或酯，其中R1为NR4R5、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C6至C14芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的3-10元单环或双环环烷基、或者任选取代的3-10元单环或双环杂环基。3-4元环烷基环和杂环基环是饱和的。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基。另外地或替代地，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。R2为苯基或者在骨架中含有至少一个N或NH的5-6元杂芳基，其中R2任选地被一个或更多个R19取代，并且当R2为4-吡啶基时，该4-吡啶基在2位上没有羰基取代基。R19为NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、被一个或更多个R21取代的C3至C8环烷基、或者被一个或更多个R21取代的杂环基。R21为(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4和R5独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基和(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)。或者，R4和R5连接以形成任选地还包含一个或更多个O、S(O)n或NR9的任选取代的3-8元杂环基。R9为H、OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、C1至C6羟基烷基、或C1至C6烷基，并且n为0至2。在一个实施方案中，R9为CH2CH2OH。杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选地被一个或更多个R20取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基。R20为C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。替代地或另外地，R9中任何杂环基或环烷基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
在另一个方面，提供式(I)化合物或者其可药用盐或酯，其中R1为NR4R5、C1至C6烷氧基、任选取代的苯基、杂芳基、任选取代的3-10元环烷基、或者任选取代的3-10元单环或双环杂环基。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基。另外地或替代地，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。R2为苯基或吡唑，其中R2任选地被一个或更多个R19取代。R19为NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、被一个或更多个R21取代的C3至C8环烷基、或者被一个或更多个R21取代的杂环基。R21为(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4和R5(a)独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基和(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)，或者(b)连接以形成任选地还包含一个或更多个O、S(O)n或NR9的任选取代的3-8元杂环基。R9为H、OH、C1至C6羟基烷基、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、或C1至C6烷基，并且n为0至2。在一个实施方案中，R9为CH2CH2OH。杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成任选地被一个或更多个R20取代的螺环烷基或螺杂环基。R20为C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。替代地或另外地，杂环基(b)或环烷基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
在另一个方面，提供式(I)化合物或者其可药用盐或酯，其中R1为NR4R5，C1至C6烷氧基，任选地被C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、O(C1至C3全氟烷基)、C1至C6烷氧基、卤素、CH2-杂环基或CH2CN取代的苯基，5-8元环烷基，杂芳基，或者任选地被(C1至C6烷基)C(O)OH、C1至C6烷基、CN、C(O)OH或(C1至C6烷基)CN取代的3-10元单环或双环杂环基。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基。另外地或替代地，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。R2为苯基或吡唑，其中R2任选地被一个R19取代。R19为NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、被一个或更多个R21取代的C3至C8环烷基、或者被一个或更多个R21取代的杂环基。R21为(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4和R5(a)独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基和(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)。R4和R5还可以(b)连接以形成任选地还包含一个或两个O、S(O)n或NR9的5-8元杂环基。R9为H、OH、C1至C6羟基烷基(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、或C1至C6烷基，并且n为0至2。在一个实施方案中，R9为CH2CH2OH。杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选地被一个或更多个R20取代的3-5元环烷基以形成螺环烷基。R20为C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。替代地或另外地，杂环基(b)或环烷基(b)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
本发明内一些化合物具有一个或更多个手性中心，并且本发明包括这些化合物的各自单独对映体以及对映体混合物。当多个手性中心存在于本发明的化合物中时，本发明包括化合物内手性中心的每个可能组合以及其所有可能的对映体和非对映体的混合物。结构的所有手性形式、非对映形式和外消旋形式均是预期的，除非特别指出特定的立体化学或异构形式。本领域公知如何制备光学活性的形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成。
除非本文另有所指，否则关于本发明的化合物使用以下定义。通常，存在于给定基团中的碳原子的数目表示为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。例如，表示为“C1-C6”的基团包含1至6个碳原子。用于本文中定义的碳数目是指碳骨架和碳支链，而不包含取代基的碳原子，例如烷氧基取代基等。除非另有所指，否则本文中未明确限定的取代基的命名法以通过从左至右命名来实现，官能团的末端部分接着朝向连接点的邻近官能团。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-O-C(O)-。本文中未限定的术语具有本领域技术人员所通常认为的含义。
“烷基”是指烃链，其可以是直链或支链，包含指定数目的碳原子，例如C1-C12烷基可在其中具有1至12个(含端值)碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、丙基、戊基、己基、庚基、3-甲基己-1-基、2,3-二甲基戊-2-基、3-乙基戊-1-基、辛基、2-甲基庚-2-基、2,3-二甲基己-1-基和2,3,3-三甲基戊-1-基。烷基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基酰胺基烷基-和NO2。
“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如上定义的烷基。示例性C1-C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、OH、烷氧基、NH2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(烷基)羧基酰胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(C1-C6烷基)-、(烷基)羧基-、羧基酰胺基烷基-或NO2。
芳基是指芳香的6至14元烃基团。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、二苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基(acenanaphthyl)。C6-C10芳基的实例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基和四氢萘基。芳基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、OH、羟基烷基、-O-(羟基烷基)、-O-(烷基)-C(O)OH、-(烷基)-(烷氧基)-卤素、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰胺基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基酰胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、-O-(杂环基)、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)NH-、(羟基烷基)2N、-SO2(烷基)或螺取代基。
本文中使用的术语“双环”或“双环的”是指以两个稠环为特征的分子，所述环为环烷基、杂环基或杂芳基。在一个实施方案中，环通过两个原子之间的键稠合。由此形成的双环部分共用环之间的键。在另一个实施方案中，双环部分由通过一系列环原子使两个环稠合以形成桥头来形成。相似地，“桥”是在多环化合物中一个或更多个连接两个桥头的原子的无分支链。在另一个实施方案中，双环分子是“螺”或“螺环”部分。螺环基团是通过螺环部分的单个碳原子与碳环部分或杂环部分的单个碳原子连接的碳环或杂环。在一个实施方案中，螺环基团是环烷基并且与另一个环烷基连接。在另一个实施方案中，螺环基团是环烷基并且与杂环基连接。在另一个实施方案中，螺环基团是杂环基并且与另一个杂环基连接。在另一个实施方案中，螺环基团是杂环基并且与环烷基连接。
“(芳基)烷基”是指如上文定义的烷基，其中一个或更多个烷基的氢原子被替换为如上定义的芳基。(C6-C14芳基)烷基-部分包括苄基、二苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、CN、NH2、OH、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基酰胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基酰胺基烷基-或NO2。
“(烷氧基)羰基-”是指基团烷基-O-C(O)-。示例性(C1-C6烷氧基)羰基-基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。(烷氧基)羰基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、OH、NH2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基酰胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、烷氧基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基酰胺基烷基-或NO2。
“(烷基)酰胺基-”是指-C(O)NH-基团，其中所述基团的氮原子与如上定义的C1-C6烷基连接。(C1-C6烷基)酰胺基-基团的代表性实例包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH-C(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。
“(烷基)氨基-”是指-NH基团，所述基团的氮原子与如上定义的烷基连接。(C1-C6烷基)氨基-基团的代表性实例包括但不限于CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、CH3CH2CH2CH2NH-、(CH3)2CHNH-、(CH3)2CHCH2NH-、CH3CH2CH(CH3)NH-和(CH3)3CNH-。(烷基)氨基可未被取代或者在烷基部分上被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基酰胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基酰胺基烷基-、或NO2。
“氨基烷基-”是指如上定义的烷基，其中一个或更多个烷基的氢原子被替换为-NH2；该NH2的一个或两个H可被取代基替换。
“烷基羧基-”是指如上定义的烷基，其通过羧基(C(O)-O-)官能团的氧原子与母体结构连接。(C1-C6烷基)羧基-的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丙基羧基和异戊基羧基。
“(烷基)羧基酰胺基-”是指-NHC(O)-基团，其中所述基团的羰基碳原子与如上定义的C1-C6烷基连接。(C1-C6烷基)羧基酰胺基-基团的代表性实例包括但不限于-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“(芳基)氨基”是指式(芳基)-NH-的基团，其中芳基如上定义。“(芳基)氧基”是指基团Ar-O-，其中Ar为如上定义的芳基。
“环烷基”是指非芳香的、饱和的、部分饱和的、单环、双环或多环烃3至12元环体系。C3-C12环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、环庚基、环辛基、十氢萘-1-基、八氢-1H-茚-2-基、十氢-1H-苯并[7]轮烯-2-基和十二氢-二环戊二烯并苯-4-基(dodecahydros-indacen-4-y])。C3-C10环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘-1-基和八氢-1H-茚-2-基。C3-C8环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和八氢并环戊二烯-2-基。环烷基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基酰胺基烷基-和NO2。另外，碳环的同一碳原子上任意两个氢原子各自可被氧原子替换以形成氧代(＝O)取代基。
“卤代”或“卤素”是指-F、-Cl、-Br和-I。
“C1-C6卤代烷基”是指如上定义的C1-C6烷基，其中一个或更多个C1-C6烷基的氢原子被替换为F、Cl、Br或I。每个取代基可独立地选自F、Cl、Br或I。C1-C6卤代烷基-基团的代表性实例包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“杂芳基”是指单环、双环或多环的包含至少一个选自杂原子氧、硫和氮之环原子的芳香环体系。C1-C9杂芳基的实例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、
Figure GDA0003545120090000201
唑、噻唑、异
Figure GDA0003545120090000202
唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-
Figure GDA0003545120090000203
二唑、1,2,4-***、1-甲基-1,2,4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并
Figure GDA0003545120090000204
唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异
Figure GDA0003545120090000205
唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环C1-C9杂芳基包括这些，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环与环中具有一个或两个氮原子、环中具有一个氮原子连同一个氧原子或一个硫原子或者具有一个O或S环原子的5元或6元单环杂芳基环稠合。单环C1-C4杂芳基的实例包括2H-四唑、3H-1,2,4-***、呋喃、噻吩、
Figure GDA0003545120090000206
唑、噻唑、异
Figure GDA0003545120090000207
唑、异噻唑、咪唑和吡咯。杂芳基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤代烷基、OH、CN、羟基烷基、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰胺基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基酰胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)NH-、(羟基烷基)2N或螺取代基。
“杂环”或“杂环基”是指单环、双环、多环或桥接头分子，其中至少一个环原子为杂原子。杂环可以是饱和的或部分饱和的。示例性C1-C9杂环基包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、四氢噻喃(thiane)、噻喃(thiine)、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、
Figure GDA0003545120090000208
嗪、5,6-二氢-4H-1,3-
Figure GDA0003545120090000209
嗪-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、5,7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、1,3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-、7-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3-1]壬-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure GDA0003545120090000211
嗪-7-基、噻嗪、二噻烷和二氧六环。预期的杂环或环体系最少为3元。因此，例如C1杂环基将包括但不限于
Figure GDA0003545120090000212
嗪烷基(oxaziranyl)、二氮杂环丙烷(diaziridenyl)和二氮杂环丙烯基(diazirinyl)，C2杂环基包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷和二氮杂环丁烷基，C9杂环基包括但不限于氮杂环癸烷基(azecanyl)、四氢喹啉基和全氢异喹啉基。杂环基可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、羟基烷基、-C(O)-(羟基烷基)、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN或NO2。
“杂环基(烷基)-”是指如上定义的烷基，其中一个或更多个烷基的氢原子被替换为如上定义的杂环基团。杂环基(C1-C6烷基)-部分包括1-哌嗪基乙基、4-吗啉基丙基、6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)可未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基酰胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、4元至7元单环杂环、芳基、杂芳基或环烷基。
“杂芳基(烷基)”是指与烷基连接的杂芳基并且杂芳基如上定义。
“羟基烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或更多个烷基的氢原子被替换为OH基团。C1-C6羟基烷基部分的实例包括，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH和高级同系物。
“全氟烷基-”是指如上定义的具有两个或更多个氟原子的烷基。C1-C6全氟烷基-基团的实例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
“对象”为哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或者非人灵长类动物(如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩)。
前提条件是当R2为4-吡啶基时，则在该4-吡啶基部分的2位上不可以是羰基取代基；
代表性的“可药用盐”包括但不限于例如水溶性盐或水不溶性盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物盐、丁酸盐、钙盐、氯化物盐、胆碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)(樟脑磺酸盐)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、钾盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐和硫酸盐。
使用以下缩写并且其具有所示定义：ACN为乙腈；DMSO为二甲基亚砜；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMF.DMA为二甲基甲酰胺二甲基缩醛；TFA为三氟乙酸；mCPBA为间氯过苯甲酸；RT为室温；THF为四氢呋喃；以及NMP为N-甲基吡咯烷酮。
用于制备式(I)化合物的方法在以下实例中提出并在方案I～III中概括。本领域技术人员将认识到方案I～III可适于产生根据本发明的式(I)化合物及式(I)化合物的可药用盐。在描述的反应中，反应性功能基团如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基(其中它们在最终产品中是期望的)可被保护以避免不期望的反应。可根据标准实践使用常规保护基团。
方案1
Figure GDA0003545120090000221
方案1提供式(I)化合物的合成。使用二硫化碳、有机碱或无机碱(如K2CO3)以及烷基化试剂，将乙酰乙酸乙酯1转化成相应的双(甲硫基)亚甲基衍生物2。在一个实施方案中，烷基化试剂为烷基碘化物、三氟甲磺酸烷基酯或磺酸烷基酯。在另一个实施方案中，烷基化试剂为甲基化试剂。在另一个实施方案中，烷基化试剂为碘甲烷。在碱的存在下2与R1-任选取代的盐酸脒反应产生嘧啶3。在一个实施方案中，用于形成嘧啶3的碱为Et3N或赫尼氏碱(Hünig’s base)。之后使用氧化剂使化合物3的嘧啶基团上的烷基氧化。在一个实施方案中，使用SeO2进行氧化。使用水合肼或盐酸肼将所得嘧啶醛4转化成嘧啶并-哒嗪酮5。使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或过氧化氢/乙酸将化合物5中的甲硫基氧化成甲基磺酰基。最后，化合物6的甲基磺酰基被替换为R2-取代的苯胺以提供化合物(I)。在一个实施方案中，R2-取代的苯胺为芳基或杂芳基取代的苯胺。
方案2
Figure GDA0003545120090000231
方案2提供由式(I)结构所涵盖化合物lB的合成。在该实施方案中，使用二硫化碳、K2CO3和碘甲烷将乙酰乙酸乙酯1转化成相应的双(甲硫基)亚甲基衍生物2。在Et3N的存在下2与R’-取代的盐酸苯甲脒的反应产生嘧啶3a。之后使用SeO2使与嘧啶3a的C原子连接的甲基氧化。使用水合肼或盐酸肼将所得嘧啶醛4a转化成嘧啶并-哒嗪酮5a。使用mCPBA将化合物5a中的甲硫基氧化成甲基磺酰基。最后，甲基磺酰基被替换为R″-取代的苯胺，以产生化合物1B。
方案3
Figure GDA0003545120090000241
方案3提供由式(I)结构所涵盖化合物IC的合成。将氯甲酸乙酯7用硫氰酸铵处理导致产生硫氰基甲酸乙酯8，再用3-氨基巴豆酸乙酯处理产生化合物9。通过用有机碱或无机碱处理将化合物9环化成化合物10。在一个实施方案中，有机碱或无机碱是强碱。在一个实施方案中，强碱为叔有机碱。在另一个实施方案中，强碱为Et3N水溶液。通过用氯化剂处理化合物10而获得二氯嘧啶11。在一个实施方案中，氯化剂为POCl3。在另一个实施方案中，该转化还可通过在有机碱(如TEA、三丁胺和N,N-二甲基苯胺)的存在下使用其他氯化剂(如PCl5、SOCl2)进行。之后通过与任选取代的(R2)苯胺反应来取代二氯嘧啶11的4位，以得到化合物12。之后使用偶联剂(如硼酸或硼酸酯试剂)使嘧啶12的2位R1取代，以提供化合物13。之后使用氧化剂(如SeO2)使嘧啶13的4位的甲基氧化以提供化合物14。使用水合肼将所得嘧啶醛14转化成嘧啶并-哒嗪酮1C。
方案4
Figure GDA0003545120090000251
方案4提供式(I)结构所涵盖化合物ID的合成。将氯甲酸乙酯7用硫氰酸铵处理导致产生硫氰基甲酸乙酯8，再用3-氨基巴豆酸乙酯处理产生化合物9。如方案3所述的，即通过用Et3N水溶液处理将化合物9环化成化合物10。通过将化合物10用POCl3处理来获得二氯嘧啶化合物11。之后通过与任选的R取代的苯胺反应来取代二氯嘧啶11的4位以得到化合物12a。之后使用硼酸或硼酸酯试剂使嘧啶化合物12a的2位被R′-取代的芳基或杂芳基取代，以提供化合物13a。在一个实施方案中，硼酸为(R′-芳基)-B(OH)2或(R′-杂芳基)-B(OH)2。之后使用SeO2使嘧啶13a上4位的甲基氧化。使用水合肼将所得嘧啶醛14a转化成嘧啶并-哒嗪酮1D。
方案5
Figure GDA0003545120090000261
方案5提供由式(I)结构所涵盖化合物IE的合成。将化合物12与任选取代的胺(NHR4R5)反应以提供化合物15。使化合物15的4位的甲基与DMF.DMA反应以提供化合物16。通过使化合物16的烯烃氧化断裂来获得化合物17。在一个实施方案中，使用NaIO4进行氧化断裂。最后，通过使醛17环化来获得嘧啶并-哒嗪酮IE。在一个实施方案中，使用如前所述的肼、水合肼或盐酸肼进行环化。
方案6
Figure GDA0003545120090000262
方案6提供由式(I)结构所涵盖化合物1F的合成。将化合物12a与任选取代的胺反应以产生15a。将15a的甲基与DMF.DMA反应以得到化合物16a。通过使16a中的烯烃氧化断裂来获得醛17a。在一个实施方案中，用NaIO4进行氧化断裂。最后，通过使醛17a环化来获得嘧啶并-哒嗪酮1F。在一个实施方案中，使用肼进行环化。
方案7
Figure GDA0003545120090000271
方案7提供由式(I)结构所涵盖化合物1G的合成。将化合物10与烷基化试剂反应以得到S-甲基化合物18。在一个实施方案中，在碱性条件下进行反应。在另一个实施方案中，烷基化试剂为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、硫酸二甲酯等。通过使化合物18氯化来获得化合物19。在一个实施方案中，使用POCl3使化合物18氯化。之后化合物19被任选取代的胺NR4R5取代以提供化合物20。将化合物20的甲基与DMF.DMA反应以得到化合物21。通过使化合物21中的烯烃基团氧化断裂来获得醛22。在一个实施方案中，用NaIO4进行氧化断裂。或者，可通过使用SeO2或CO2、叔丁基氢过氧化物和醇(如(C1至C6烷基)H2OH)的组合使甲基氧化来将化合物20直接转化成嘧啶醛22。使用水合肼或盐酸肼将所得嘧啶醛22转化成嘧啶并-哒嗪酮23。将化合物23中的甲硫基氧化成甲基磺酰基。在一个实施方案中，将化合物23与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或过氧化氢/乙酸反应。最后，化合物24的甲基磺酰基被替换为适当取代的苯胺以提供化合物1G。
方案8
Figure GDA0003545120090000281
方案8提供由式(I)结构所涵盖化合物1H的合成。在该方案中，将化合物19与任选取代的硼酸或硼酸酯偶联以得到化合物25。在一个实施方案中，在偶联剂(如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2)的存在下进行偶联。之后将化合物25中的甲基氧化成相应的醛。在一个实施方案中，使用SeO2或CO2、叔丁基氢过氧化物和醇(如(C1至C6烷基)H2OH)的组合来进行氧化以得到化合物26。使用水合肼或盐酸肼将化合物26转化成嘧啶并-哒嗪酮27。之后将化合物27中的甲硫基氧化成甲基磺酰基。在一个实施方案中，使用mCPBA或过氧化氢/乙酸进行氧化。最后，化合物28的甲基磺酰基被替换为适当取代的苯胺以提供化合物1H。
本发明的药物组合物包含式(I)化合物，任选地包含其他药物惰性或非活性成分。在一个实施方案中，药物惰性或非活性成分为一种或更多种可药用载体或赋形剂。本发明还预期使式(I)化合物与一种或更多种治疗剂(即，活性成分，如下所述)组合。在另一个实施方案中，使式(I)化合物与一种或更多种惰性/非活性成分和一种或更多种治疗剂组合。
本发明的药物组合物包含一定量的在对象中有效治疗炎症的式(I)化合物。特别地，用于实现治疗作用的式(I)化合物的剂量将取决于以下因素，如制剂，药物的药理效能，患者的年龄、体重和性别，所治疗病症，患者症状的严重程度，具体的式(I)化合物，递送途径，以及患者的响应方式。还预期可以以单位剂型施用式(I)化合物的治疗和剂量，并且本领域技术人员会调整单位剂型从而反映相对活性水平。关于待施用的特定剂量(和每天待施用的次数)的决定在普通技术医师的判断力内，并且可通过针对特定环境滴定剂量来进行改变以产生期望的治疗作用。
在一个实施方案中，治疗有效量为约0.0001％至约25％w/w。在另一个实施方案中，治疗有效量为少于约20％w/w、约15％w/w、约10％w/w、约5％w/w或约1％w/w。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.0001％至约10％w/w。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.005至约5％w/w。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.01至约5％w/w。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.01％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w或约5％w/w。
可在定期时间表(即，少于每日、每周、每月或每年)的基础上或按照具有日、周、月等变化施用的不定期时间表来提供治疗有效量。或者，待施用的治疗有效量可变。在一个实施方案中，首次剂量的治疗有效量高于一次或更多次后续剂量的治疗有效量。在另一个实施方案中，首次剂量的治疗有效量低于一次或更多次后续剂量的治疗有效量。可经不同的时期施用同等剂量，所述时期包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每月、约每2个月、约每3个月和约每6个月。将根据医疗从业者的判断来确定对应于完整疗程的剂量的数目和频率。本文中描述的治疗有效量是指给定时期所施用的总量；即，如果施用多于一种式(I)化合物，那么治疗有效量对应于所施用的总量。
考虑到已选择的特定条件，可通过任何途径施用式(I)化合物。可经口、通过注射(包括血管内，例如静脉内或动脉内)、吸入(鼻内和气管内)、经眼、经皮(经由简单被动扩散制剂或经由使用例如离子电渗(iontophoresis)、具有微针的微穿孔(microporation)、射频消融等的促进递送)、血管内、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、经直肠和经***等递送式(I)化合物。理想地，式(I)化合物可通过注射、经皮或表面施用。
在一个实施方案中，可将式(I)化合物例如作为溶液剂、混悬剂或软膏剂表面施用至眼。可使用的眼睛可相容载体的实例包括但不限于水溶液(如盐溶液)，油溶液或含有眼睛可相容防腐剂、表面活性剂、缓冲剂和黏性调节剂的软膏。这些组合物还可包含稳定剂、抗菌剂，并且可以以适合用于眼部施用的不同剂量单位进行制造。还可使用可溶性或不溶性惰性药物。
在另一个实施方案中，可通过注射施用式(I)化合物。注射或输注的溶液可制备成水溶液。期望地，式(I)化合物以约0.001μg/mL至1mg/mL的浓度存在，或者该量可根据需要较高或较低地调整。这些溶液还可包含稳定剂、抗菌剂、缓冲剂，并且可制备在不同剂量单位安瓿或瓶中。
在另一个实施方案中，可经直肠施用式(I)化合物。用于直肠施用的剂量单位可以以包含具有中性脂肪基质之混合物中式(I)化合物的软膏剂或栓剂的形式进行制备，或者它们可以以包含具有例如植物油或石蜡油之混合物中式(I)化合物的明胶-直肠胶囊的形式进行制备。包含至少一种式(I)化合物的软膏剂、栓剂或乳膏剂可用于治疗痔疮。
在另一个实施方案中，可经口施用式(I)化合物。经口施用的剂量单位包括但不限于片剂、囊片剂(caplet)、胶囊剂、散剂、混悬剂、微胶囊剂、可分散散剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和气雾剂，其包含式(I)化合物，任选地包含一种或更多种赋形剂。在一个实施方案中，将组合物被压制成片剂或囊片剂。在另一个实施方案中，可将片剂或囊片剂施用至对象。在另一个实施方案中，可将片剂或囊片剂添加至胶囊中。在另一个实施方案中，可将包含式(I)化合物的组合物直接添加至胶囊中。在一个实施方案中，胶囊包括羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素胶囊或硬壳明胶胶囊。在另一个实施方案中，任选地使用本领域技术人员已知的膜包衣对片剂或囊片剂进行膜包衣。在一个实施方案中，膜包衣选自聚合物，例如但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇及其组合。
虽然可单独(即，仅)施用式(I)化合物，但是也可在一种或更多种生理可相容的药物载体的存在下施用。药物载体的量通过式(I)化合物的溶解性和化学性质、选择的施用途径以及标准药理实践来确定。载体可以是干燥(固体)或液体形式并且必须是可药用的。液体药物组合物通常是无菌溶液或悬液。当液体载体用于肠胃外施用时，它们是期望的无菌液体。液体载体通常用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。已知多种合适的液体载体并且本领域技术人员可容易地进行选择。这些载体可包括，例如二甲基亚砜(DMSO)、盐水、缓冲盐水、环糊精、羟丙基环糊精(HPβCD)、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)及其混合物。在一个实施方案中，使式(I)化合物溶解于液体载体中。在另一个实施方案中，使式(I)化合物悬浮于液体载体中。制剂领域的技术人员应能够根据施用途径选择合适的液体载体。式(I)化合物可以替代地配制于固体载体中，其中本领域技术人员已知多种固体载体和赋形剂。在一个实施方案中，可将组合物压制成单位剂型，即片剂或囊片剂。在另一个实施方案中，可将组合物添加至单位剂型(即，胶囊)中。在另一个实施方案中，可将组合物配制成散剂以用于施用。固体载体可表现出多种功能，即，可表现出两种或更多种下述赋形剂的功能。例如，固体载体还可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂、崩解剂或包封材料。
还可将组合物细分以包含合适量的式(I)化合物。例如，单位剂量可以是经包装的组合物，例如经包装的散剂、小瓶、安瓿、预装填的注射器和含液体的小袋。
可与一种或更多种式(I)化合物组合的赋形剂的实例包括但不限于佐剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣、着色剂、压制助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯)、润肤剂、包封材料、填充剂、调味剂、助流剂、成粒剂、润滑剂、金属螯合剂、嗅觉调节剂、pH调节剂(例如，氢氧化钠)、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂(如糖精)、表面活性剂、助悬剂、糖浆剂、增稠剂(例如，羧基聚亚甲基或羟丙基甲基纤维素)、渗透增强剂(例如，羟基聚乙氧基十二烷、DMSO、DMAC、DDM等)或黏度调节剂(如用以提高黏度的聚合物)。参见，例如，描述于“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第五版，Rowe，Sheskey和Owen编，APhA Publications(Washington，DC)，2005年12月14日(其通过引用并入本文)中的赋形剂。
在一个实施方案中，组合物可用作吸入剂。对于该施用途径，可使用式(I)化合物和载剂将组合物制备成流体单位剂量以用于通过雾化喷射泵或通过吹入干燥粉末来递送。
在另一个实施方案中，组合物可用作气雾剂，即经口或鼻内。对于该施用途径，将组合物连同气体或液化抛射剂(例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮、丙烷等)配制用于加压的气雾剂容器中。还提供了以一次或更多次驱动来递送计量的剂量。
在另一个实施方案中，可通过改良释放递送设备来施用组合物。本文中使用的“改良释放”是指式(I)化合物的递送是受控制的，例如经至少约8小时(例如，延长递送)至至少约12小时(例如，持续递送)的时间。这种设备还可允许立即释放(例如，在约1小时内或在少于约2小时中实现治疗水平)。本领域技术人员已知合适的改良释放递送设备。对于在这种改良释放递送设备中的使用，如本文中描述地配制式(I)化合物。
施用式(I)化合物和其他药物或者治疗剂也是预期的。在一个实施方案中，在单一组合物中将式(I)化合物与其他药物或治疗剂组合。但是，本发明不限于此。在另一些实施方案中，可在一种或更多种与其他式(I)化合物或者如下所述的其他药物或治疗剂分开的制剂中施用式(I)化合物。
另外，一种或更多种通常用于治疗炎症的药剂可与本文中描述的方法、组合物或试剂盒中的本发明组合联合使用。这样的药剂包括但不限于非甾体抗炎药。
当用于输注或者用作区域镇痛或止痒时，式(I)化合物可与葡萄糖或右旋糖组合。
另外，式(I)化合物可与增稠剂组合以形成胶状物(jelly)，或还可包含渗透增强剂，以用于表面或真皮应用(如用于泌尿生殖器表面过程)。
最后，式(I)化合物可配制成用于施用至可接近之黏膜的软膏剂。
本文中还提供包含本文中所述式(I)化合物或组合物的药物制剂的试剂盒或包装。可将试剂盒组织成指示待在每个期望时间服用的单一制剂或制剂组合。
合适地，试剂盒包含具有配制用于期望递送途径的式(I)化合物的包装或容器。合适地，试剂盒包含给药说明书和关于式(I)化合物的插图。
任选地，试剂盒可还包含用于监测产品当前或循环水平的说明书和用于进行这种测定的材料，所述材料包括如试剂、孔板、容器、标志物或标签等。这种试剂盒容易以适合用于治疗期望适应症的方式包装。例如，试剂盒可还包含经口剂型(如丸剂、胶囊剂)、贴剂、喷雾泵或其他递送设备的使用说明书。考虑到期望适应症和递送途径，包含于这种试剂盒中的其他合适组分对于本领域技术人员而言容易是明显的。
本文中描述的式(I)化合物或组合物可以是单一剂量或者用于连续或周期性不连续施用。对于连续施用，包装或试剂盒可包含每个剂量单位(例如，溶液剂、洗剂、片剂、丸剂、药物洗脱贴剂或者上述或用于药物递送的其他单位)中的式(I)化合物，并任选地包含用于以小于每日、每日、每周或每月剂量施用预先确定或规定的时间长度的说明书。当以不连续方式周期性递送式(I)化合物时，在不递送式(I)化合物期间，包装或试剂盒可包含安慰剂。当期望随时间而改变组合物浓度、组合物组分浓度或者组合物内式(I)化合物或药剂的相对比例时，包装或试剂盒可包含提供期望可变性的一系列剂量单位。
在本领域中已知用于分配定期经口使用之药剂的包装或试剂盒的数目。在一个实施方案中，包装具有每个时期的指示物。在另一个实施方案中，包装为箔或起泡(blister)包装、带标签的安瓿、小瓶或者瓶子。
试剂盒的包装方式可以本身适于施用，例如吸入器、注射器、移液管、滴眼器或其他这样的装置，由此制剂可施用至身体的受影响区域(如，肺)、注射至对象，或者甚至施加至试剂盒的其他组分并与其混合。
还可以以干燥或冻干形式提供这些试剂盒中的一种或更多种组分。当将试剂或组分提供为干燥形式时，通常通过添加合适溶剂来重构。设想还可将溶剂提供于另一包装中。
本发明的试剂盒通常还将包含用于包含小瓶的工具或者在用于商业销售的严格限制的其他合适包装工具，例如将期望的小瓶保留在其中的注射或吹塑塑料容器。不论包装的数目或类型并且如上所述，试剂盒还可包含用于帮助在动物体内注射/施用或布置组合物的单独仪器或者与其一起包装。这种仪器可以是吸入器、注射器、移液管、钳子、量匙、滴眼器或任何这样的医学上认可的递送工具。
在一个实施方案中，提供试剂盒并且其包含式(I)化合物。式(I)化合物可存在或缺乏一种或更多种上述载体或赋形剂。试剂盒可任选地包含用于向患有炎症的对象施用式(I)化合物的说明书。
在另一个实施方案中，提供试剂盒并且其包含第二剂量单位中的式(I)化合物，和第三剂量单位中的一种或更多种上述载体或赋形剂。试剂盒可任选地包含用于向患有炎症的对象施用式(I)化合物的说明书。
如上所述，本发明的方法、组合物和试剂盒可用于治疗由多种病症引起的炎症。本文中使用的术语“炎症”包括所有类型的炎症。在一个实施方案中，炎症可以是急性的或慢性的。在另一个实施方案中，炎症可以是伤害感受性的(nociceptive)、功能障碍性的、特发性的、神经性的、躯体性的、内脏性的和/或处理性的。例如，炎症可来自偏头痛、妇科病症、分娩前或分娩、卒中、手术、神经痛、镰状细胞、间质性膀胱炎、泌尿病症(如尿道炎)、牙科作用(dental work)/损伤或头痛等。炎症还可在患有癌症的患者中发生，这可能是由于多种原因，例如由于因肿瘤侵袭或者肿瘤转移入骨或其他组织中的组织膨胀而引起的神经压迫和机械力。
在一个实施方案中，炎症由神经病(如带状疱疹后神经痛)引起。在另一个实施方案中，炎症由手术或处理引起。在另一个实施方案中，炎症由感染、癌症、结肠炎、膀胱炎、肠易激综合征或特发性神经病引起。
“躯体性炎症”包括骨、关节、肌肉、皮肤或***中的炎症。
“中枢性炎症”包括由脑外伤、卒中或脊髓损伤引起的炎症。
“内脏性炎症”包括内脏器官(如呼吸道或胃肠道以及胰、尿道和生殖器官)中的炎症。在一个实施方案中，内脏性炎症由器官囊的肿瘤介入引起。在另一个实施方案中，内脏性炎症由空腔内脏阻塞引起。
“特发性炎症”是指没有根本原因的炎症或是指由仍未确诊的病症引起的炎症。
“功能障碍性炎症”是指在没有有害刺激、组织损伤或神经***病变的情况下发生的炎症。在一个实施方案中，功能障碍性炎症是由风湿性病症(如关节炎和纤维肌痛)、紧张型头痛、肠易激紊乱以及红斑性肢痛引起的。
“伤害感受性炎症”包括由威胁或实际伤害身体组织的有害刺激引起的炎症。在一个实施方案中，伤害感受性炎症由以下引起：割伤、擦伤、骨折、挤压伤、烧伤、创伤、手术、分娩、扭伤、肿块、注射、牙科处理、皮肤活检或阻塞。在另一个实施方案中，伤害感受性炎症位于皮肤、肌肉骨骼***或内脏。
“神经性炎症”是由随着周围或中枢神经***的病变而发生的通过这些***之感觉输入的异常进行所引起的炎症。在一个实施方案中，神经性炎症是慢性的和非恶性的。在一个实施方案中，神经性炎症是由于创伤、手术、椎间盘成疝、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹(herpes zoster或shingles)感染、HIV/AIDS、晚期癌症、切断术(如***切除术)、腕管综合征、长期饮酒、暴露于辐射和作为神经毒性治疗剂(如某些抗HIV和化疗药物)的非期望副作用。
“处理性炎症”包括指由医学处理导致的炎症。医学处理可包括任何类型的医学、牙科或外科处理。在一个实施方案中处理性炎症是手术后的。在另一个实施方案中，炎症与以下有关：注射、排出脓肿、手术、皮肤病、牙科处理、眼处理、关节镜检查和其他医疗器械的使用、和/或美容手术。
“偏头痛”是头痛的一种，通常在临床上定义为是由支配脑之脑膜的感觉纤维的活化引起的。
术语“治疗”或其任何变体意指包括用于在患者或对象中补救健康问题或病症的治疗。在一个实施方案中，健康问题或病症可被永久消除或消除一小段时间。在另一个实施方案中，可预防健康问题或病症。在另一个实施方案中，健康问题或病症的严重程度或者健康问题或病症的一种或更多种症状特征的严重程度可被永久减轻或者减轻一小段时间。可使用任何标准炎症指数(如本文中描述的那些)或可基于患者主观炎症评价来确定治疗炎症的效力。如果有报道炎症减少或应引起炎症之刺激的反应减少，则认为患者被“治疗”。
在一个实施方案中，本文中描述的治疗方法包括向患者施用式(I)化合物。另外，可在式(I)化合物之前、与其一起或在其之后向患者施用任选的药剂(如上述用于组合的那些)。
本发明还通过以下举例说明制备根据本发明之式(I)化合物的实施例来进行示例，但是不限于此。
实施例
实施例1：4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[5，4-d]哒嗪-5(6H)-酮
Figure GDA0003545120090000351
a：2-(双(甲硫基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0003545120090000352
向乙酰乙酸乙酯(10g，76.9mmol)的DMF(40mL)溶液中添加K2CO3(10.6g，76.9mmol)，使反应混合物在室温下搅拌2小时。添加二硫化碳(8.8g，230mmol)并持续搅拌。2小时后，添加碘甲烷，并再持续搅拌10小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用水洗涤并经Na2SO4干燥，使溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱经硅胶使用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂来纯化粗制产物，以得到期望产物(8.8g)。
1H-NMR 400Hz(CDCl3)：δ4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，6H)，2.34(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/z235(M+1).
b：4-甲基-6-(甲硫基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000361
向2-(双(甲硫基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500mg，2mmol)的乙醇溶液中添加乙酸苯甲脒(732mg，6mmol)和三乙胺(1.41mL)，然后使反应混合物回流过夜。使反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用水洗涤并经Na2SO4干燥，使溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱经硅胶使用石油醚中1％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化粗制产物，以得到期望产物(350mg)。
1H-NMR 400Hz(CDCl3)：δ8.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.65(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/z288.7(M+1).
c：4-甲酰基-6-(甲硫基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000362
向4-甲基-6-(甲硫基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(5g，17.4mmol)的1.4-二氧六环(50mL)溶液中添加二氧化硒(9.6g，86.5mmol)和水(1.5mL)，使反应混合物回流12小时。在真空中除去二氧六环，将粗制固体悬浮于乙酸乙酯中并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱经硅胶使用石油醚中10％乙酸乙酯作为洗脱剂来进行纯化，以得到期望产物(3.1g)。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.54(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56-7.43(m，3H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.64(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/z303.1(M+1).
d：4-(甲硫基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮
Figure GDA0003545120090000371
向4-甲酰基-6-(甲硫基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(600mg，1.98mmol)的乙醇(15mL)溶液中添加二盐酸肼(0.2g，1.98mmol)，使混合物回流1小时。将沉淀的固体过滤并在真空中干燥。通过柱色谱经硅胶使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂而获得期望产物(520mg)。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ13.19(s，1H)，8.54(d，J＝8.0 Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.64-7.58(m，3H)，2.67(s，3H)；MSm/z271.1(M+1).
e：4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[5，4-d]哒嗪-5(6H)-酮
将4-(甲硫基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮(0.1g，0.37mmol)溶解于二氯甲烷中，添加间-氯过苯甲酸(0.19g)，使反应混合物在室温下搅拌10～12小时。将固体沉淀过滤并在真空下干燥。将粗制产物溶解于NMP中，添加4-(吗啉代甲基)苯胺(45mg，0.25mmol)，使反应混合物加热至60℃维持30分钟。使反应混合物冷却并添加冰水。将固体沉淀过滤并在真空下干燥以得到期望产物(38mg)。
实施例2：4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure GDA0003545120090000372
a：(Z)-3-氨基-2-(乙氧基羰基氨基硫代甲酰基)丁-2-烯酸乙酯
Figure GDA0003545120090000373
向冷却至0℃的氯甲酸乙酯(1g，9.2mm0l)的1,4-二氧六环溶液中添加硫氰酸铵(0.771g，10mmol)和吡啶(0.726g，9.2mmol)，使混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用***萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到粗制异硫氰基甲酸乙酯。在0～10℃下经2～3小时的时间将该粗制产物逐滴添加至3-氨基巴豆酸乙酯(1.19g，9.2mmol)的二氧六环溶液中。用冰水淬灭反应混合物并将所得固体过滤并干燥，以得到期望的粗制产物，其使用时不再进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.52(s，1H)，9.51(s，1H)，5.25(s，1H)，4.21-4.12(m，4H)，2.26(s，3H)，1.29-1.21(m，6H)；MSm/z261.1(M+1).
b：2-羟基-4-巯基-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000381
将(Z)-3-氨基-2-(乙氧基羰基氨基硫代甲酰基)丁-2-烯酸乙酯溶解于30％三乙胺水溶液中，使反应混合物在70℃下搅拌。2小时后，将反应混合物冷却并用冰醋酸中和，用EtOAc萃取混合物水溶液。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以得到期望产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.54(s，1H)，11.85(s，1H)，4.21(q，J＝7.6Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.24(t.J＝7.6Hz，3H)；MSm/z213.1(M-1).
c：2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000382
在0℃下将2-羟基-4-巯基-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.4g，6.54mmol)置于POCl3(13.67mL)中，添加三正丁胺，并将混合物加热至90℃维持5小时。将混合物冷却，缓慢地倾倒至碎冰上，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过柱纯化经硅胶使用3％EtOAc/己烷作为洗脱剂而获得纯产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.47(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.42(t.J＝6.8Hz，3H)；MSm/z235.1(M+1).
d：4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000391
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g，2.1mmol)和4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6g，2.06mmol)溶解于NMP中并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水上并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到期望化合物(0.62g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.58(s，1H)，7.58(d，J＝6.4Hz，2H)，7.31(d，J＝6.4Hz，2H)，4.45(q，J＝6.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.41(m，4H)，2.69(s，3H)，2.47(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z490.0(M+1).
e：4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000392
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.8g，1-63mmol)、K2CO3(0.56g，4mmol)、Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)溶解于二氧六环/水(20∶1)中，添加4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.38g，2.1mmol)，将混合物加热至100℃维持3小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过柱色谱经硅胶使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，以得到期望产物(0.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：69.88(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.49(s，2H)，2.68(m，4H)，2.50(s，3H)，2.33(m，4H)，1.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.39(s，9H)；MS m/z590.2(M+1).
f：4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000401
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.63g，1.06mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，添加SeO2(0.6g，5.4mmol)和水(0.096mL)，并在100℃将反应混合物加热3.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并将混合物加载至硅胶柱上，并用MeOH、二氯甲烷作为洗脱剂进行洗脱，以得到期望化合物(0.52g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，9.53(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.41(s，2H)，3.26(m，4H)，2.35(m，4H))，1.39(s，9H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z636.5(M+1).
g：4-(4-(2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)哌嗪e-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0003545120090000411
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g，0.82mmol)溶解于乙醇(5mL)中，添加水合肼(60μL，1.24mmol)，并将混合物回流2.5小时。将反应混合物冷却以获得固体沉淀。将沉淀过滤并将固体在真空下干燥(0-4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.41(s，1H)，11.52(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.51(s，2H)，3.29(t，J＝4.4Hz，4H)，2.34(t，J＝4.4Hz，4H)，1.39(s，9H)；MSm/z572.3(M+1).
h：4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-(4-(2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.175mmol)溶解于二氧六环.HCl(5mL)中并在室温下搅拌1.5小时。将所获得的固体过滤，将残余物用EtOAc洗涤并干燥，以得到期望产物(40mg)。
实施例3：2-吗啉代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐
Figure GDA0003545120090000421
a：4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000422
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.6g，1.23mmol)溶解于NMP(5mL)中，添加吗啉(0.14mL)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物倾倒至水中并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以得到期望产物(0.53g)。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.64(m，4H)，3.46-3.21(m，8H)，2.69(s，3H)，2.41(m，4H)，1.38(s，9H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z541.1(M+1).
b：(E)-4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000431
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(350mg，0.64mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.26mL)，并将混合物加热至130℃维持12小时。将反应混合物倾倒至水中并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以得到期望产物(0.23g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，7.94(d，J＝12.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(d，J＝12.2Hz，1H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.75-3.65(m，8H)，3.33(m，4H)，3.32(m，6H)，2.41(m，4H)，1.38(s，9H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z596.4(M+1).
c：4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲酰基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure GDA0003545120090000432
将(E)-4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(0.2g，0.336mmol)溶解于甲醇(4mL)中，并在室温下向该混合物中添加高碘酸钠(0.21g，1mmol)的甲醇溶液(4mL)。在室温下将混合物搅拌3小时并过滤沉淀。将滤液蒸发，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过柱色谱经硅胶使用丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂来纯化粗制产物。(0.11g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，10.02(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.75-3.65(m，8H)，3.33(m，4H)，2.32(m，4H)，1.38(s，9H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z555.5(M+1).
d：2-吗啉代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐
将4-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-6-甲酰基-2-吗啉代嘧啶-5-羧酸乙酯(100mg，0.18mmol)溶解于乙醇中，添加二盐酸肼(28mg，26mmol)，并使混合物回流3小时。将沉淀的固体过滤并在真空中干燥，以得到期望产物(49mg)。
通过重复以上实施例中描述的步骤，使用适当的原料，获得了以下表1中鉴定的式I化合物以及表2中它们的光谱数据。
Figure GDA0003545120090000451
Figure GDA0003545120090000461
Figure GDA0003545120090000471
Figure GDA0003545120090000481
Figure GDA0003545120090000491
Figure GDA0003545120090000501
Figure GDA0003545120090000511
Figure GDA0003545120090000521
Figure GDA0003545120090000531
Figure GDA0003545120090000541
Figure GDA0003545120090000551
Figure GDA0003545120090000561
Figure GDA0003545120090000571
Figure GDA0003545120090000581
Figure GDA0003545120090000591
Figure GDA0003545120090000601
Figure GDA0003545120090000611
Figure GDA0003545120090000621
Figure GDA0003545120090000631
Figure GDA0003545120090000641
Figure GDA0003545120090000651
Figure GDA0003545120090000661
Figure GDA0003545120090000671
Figure GDA0003545120090000681
Figure GDA0003545120090000691
Figure GDA0003545120090000701
Figure GDA0003545120090000711
Figure GDA0003545120090000721
Figure GDA0003545120090000731
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本领域技术人员使用上述方案、描述和实施例1～339制备了以下表A中的化合物。
Figure GDA0003545120090001421
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Figure GDA0003545120090002401
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Figure GDA0003545120090002501
Figure GDA0003545120090002511
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Figure GDA0003545120090002551
Figure GDA0003545120090002561
Figure GDA0003545120090002571
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Figure GDA0003545120090002591
Figure GDA0003545120090002601
预期以下化合物得到具有下表B中记录之M+值的MS。
Figure GDA0003545120090002611
Figure GDA0003545120090002621
Figure GDA0003545120090002631
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Figure GDA0003545120090002721
Figure GDA0003545120090002731
Figure GDA0003545120090002741
Figure GDA0003545120090002751
Figure GDA0003545120090002761
Figure GDA0003545120090002771
Figure GDA0003545120090002781
Figure GDA0003545120090002791
Figure GDA0003545120090002801
Figure GDA0003545120090002811
实施例340：酶Syk激酶活性的抑制
该测定的目的是通过放射性测量方法来检验化合物抑制Syk激酶的能力。
A.背景
脾酪氨酸激酶(Syk)是在炎症和***反应中起决定性作用的胞质蛋白质酪氨酸激酶。Syk在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞中触发IgE和IgG受体介导的信号传导，从而导致脱粒和细胞因子释放。Syk的异常功能还涉及造血恶性肿瘤的若干实例。
Syk能够使底物(如VAV、LAT、SLP-76)磷酸化，继而活化MAPK、PLCγ信号传导途径。Syk催化结构域(360～635)的结晶研究显示比全长Syk酶更高的活性。该体外测定测试了syk在ATP的存在下使底物肽磷酸化的能力。通过使用放射性标记形式的ATP，能够测量底物磷酸化的量。酶将放射性标记的磷酸基团从γ32P标记的ATP转移至pG4T。简要来说，将酶与含有或不含化合物的底物、放射性标记且冷的ATP和在缓冲液中的底物一起孵育。当反应结束时，将反应混合物转移至多筛选滤板上并将未反应的γ32P ATP洗掉。将滤板干燥并用闪烁计数器测量放射活性以评估底物上所包含的放射活性。通过比较在存在和不存在化合物的情况下的计数来计算酶活性的抑制百分比。
B.试剂和仪器
Figure GDA0003545120090002821
*参见Law,“Molecular Cloning of Human Syk”，J.Biol.Chem.，269(16)：12310-12319(1994)的图2A，其提供了人Syk的全长氨基酸序列。所用片段包含4个氨基酸的C′-端标签和15个氨基酸N端至激酶结构域的延伸(起始于第356位氨基酸)。还参见Yagi，“Cloning of the cDNA for the Deleted SYK Kinase Homologous to ZAP-70fromHuman Basophilic Leukemia Cell Line(KU812)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，200(1)：28-34(1994)。这两个公开内容均通过引用并入本文。
Figure GDA0003545120090002831
C.方案
将2.5μL的10％DMSO或10％DMSO中的化合物添加至96孔V底板的孔中。添加在测定缓冲液中稀释的0.035ng至7.5ng/反应的优化浓度之内部(in-house)Syk酶(以优化浓度使用不同批次的Syk(356～635)激酶结构域)至总体积为12.5μL。在室温下将化合物和蛋白质在平板振动器上孵育30分钟。将10μL含有100μM ATP(0.25μL)、γ-p32-ATP(0.1μL；10μCi/μL)、pG4T(0.25μL；10mg/mL)和1X测定缓冲液(9.4μL)的底物混合物添加至所有孔中。混合后使样品在30℃下孵育10分钟。通过添加含有100mM ATP的8N HCl(13μL)来使反应终止。将30μL样品转移至2×2cm2
Figure GDA0003545120090002832
P81色谱纸的中央。使样品干燥一分钟后，将测定方块(assay square)在正磷酸(0.5％)中洗涤3次，每次5分钟，并且在丙酮中洗涤一次。在30℃的烘箱中将测定方块干燥15分钟，并转移至96孔optiplate中。将
Figure GDA0003545120090002841
试剂(100μL，Perkin Elmer)添加至每孔中，将板用
Figure GDA0003545120090002842
微板密封并在振荡器上(以非常低的速度)在室温下孵育10分钟，并将板在
Figure GDA0003545120090002843
NXL仪器中读取。
进行以下计算：
诱导倍数＝阳性对照/底物对照中的放射活性计数(未校正值)。
采用校正值计算抑制百分比：
Figure GDA0003545120090002844
使用
Figure GDA0003545120090002845
Prism软件绘制相对于NCE浓度的化合物抑制％，从而计算活性NCE的IC50。
参见Rossi，J.Allergy Clin.Immunol.(2006)，118(3)：749-755和Eva Papp，″Steady State Kinetics 0f Spleen Tyrosine Kinase Investigated by a Real TimeFluorescence Assay″，Biochemistry(2007)46：15103-15114，其通过引用并入本文。
实施例341：酶JAK2激酶活性的抑制
该测定的目的是在时间分辨荧光共振能量转移(Time-resolved fluorescenceresonance energy transfer，TR-FRET)酶测定方法中筛选有抑制JAK2(Janus激酶)活性之潜力的化合物。在这些研究中抑制Syk和JAK2的化合物可潜在地用于治疗炎症。
A.背景
JAK 2(Janus激酶2)是通过JAK-STAT途径转导细胞因子介导之信号的细胞内非受体酪氨酸激酶的家族。这些激酶的表观分子量为约130Kda。它们最初被命名为“仅另一激酶(just another kinase)”1&2(因为它们仅是在基于PCR筛选激酶中大量发现的两种)，但是最终被公开为“Janus激酶”。JAK具有两个几乎相同的磷酸转移结构域。一个结构域表现出激酶活性，而另一个负调节第一个的激酶活性。它们是多种细胞因子、生长因子和干扰素的关键信号转导物。
TR-FRET测定是均匀的邻近测定(proximity assay)，其中Eu标记的抗磷酸酪氨酸抗体与用Ulight荧光受体标记的磷酸化底物结合。在复合物中Eu可将能量转移至Ulight受体，然后通过供体和受体染料之间的能量转移以及随后受体染料的光发射来检测经两种染料标记的结合伴侣的相互作用。光发射的强度与Ulight肽磷酸化的水平成比例。参见Rodig，″Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundantroles of the JAKs in cytokine-induced biologic responses″，Cell，93(3)：373-83(1998)和Yamaoka，″The Janus kinases(Jaks)″，Genome Biology,5：253(2004)，其通过引用并入本文。
B.试剂和设备
Figure GDA0003545120090002851
Figure GDA0003545120090002852
Figure GDA0003545120090002861
C.方案
在空白孔、底物对照孔和阳性对照孔中添加2μL的10％DMSO，并且在测试孔中添加2μL受试化合物。在空白孔和底物对照孔中添加13μL测定缓冲液，并且在阳性孔和测试孔中添加13μL酶缓冲液混合物。在室温下将反应混合物在平板振荡器上孵育30分钟。将UltraLight-pGT底物(5μL)[U Light TM染料标记的聚Glu-Tyr(4：1)，酪氨酸激酶底物]和ATP混合物添加至所有孔中。在室温下将反应物板在平板振荡器上孵育60分钟。通过添加缓冲液中的40mM EDTA(10μL)使反应终止。将10μL抗体添加至所有孔中。用
Figure GDA0003545120090002862
1420多标记计数器Victor 3仪器读取板(Ex：340nm，Em：615&665nm)。进行以下计算：
F@665值-缓冲液空白
F@615值-缓冲液空白
比例：(F@665缓冲液空白/F@615缓冲液空白)＊10000
F@665/F@615的比例-底物空白
活性％＝(受试样品/阳性对照)＊100
抑制％＝(100-活性％)
Figure GDA0003545120090002871
Figure GDA0003545120090002881
Figure GDA0003545120090002891
Figure GDA0003545120090002901
Figure GDA0003545120090002911
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Figure GDA0003545120090002951
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Figure GDA0003545120090003001
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Figure GDA0003545120090003021
Figure GDA0003545120090003031
Figure GDA0003545120090003041
Figure GDA0003545120090003051
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Figure GDA0003545120090003091
Figure GDA0003545120090003101
Figure GDA0003545120090003111
Figure GDA0003545120090003121
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实施例342：脱粒测定
该测定的目的是通过荧光法检验在RBL2H3细胞中免疫复合物介导的脱粒期间化合物对β-己糖胺酶释放的作用。
A.背景
通过免疫球蛋白受体与自身抗原反应的自身抗体及其免疫复合物(IC)广泛地参与炎症和慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)。在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面表达的免疫球蛋白E(IgE)的高亲和力受体(FcεRI)的活化在启动这些***反应中起核心作用。在IC使受体凝集后，肥大细胞释放多种强效生物活性分子，包括细胞因子、脂质衍生介质、胺、蛋白酶和蛋白聚糖。针对用DNP-BSA刺激的抗DNP(抗二硝基苯基)IgE处理的RBL2H3细胞导致FcgR1交联，这介导多种促炎性分子(包括β-己糖胺酶)的释放。
在用对硝基苯基-β-D-氨基葡糖苷作为底物的酶测定中，测试化合物抑制该免疫复合物介导β-己糖胺酶释放之能力的能力。监测产物4-甲基伞形酮的荧光(激发355nm；发射460nm)。
B.试剂和仪器
Figure GDA0003545120090003912
Figure GDA0003545120090003921
Figure GDA0003545120090003922
Figure GDA0003545120090003931
C.方案
(i)方案A：24孔形式
在37℃下在具有5％CO2的哺乳动物细胞培养CO2培养箱中以70％～80％汇合度使RBL2H3细胞维持在含有10％FBS的MEM完全培养基中。将2×105细胞/孔置于1mL完全培养基中并孵育5小时以便细胞粘附。将完全培养基更换为含有1.2μg/mL抗DNP大鼠IgE作为增敏剂的1mL无血清MEM培养基，并进一步于37℃下与5％CO2孵育过夜。第二天，将细胞用无血清培养基洗涤并进一步用多种浓度的受试化合物(在0.1％DMSO中)在37℃和5％CO2下处理45分钟。将细胞进一步用5μg/mL DNP-BSA刺激60分钟。使板以1000rpm离心5分钟，并将25μL培养物上清液从每个测定孔转移至96孔黑色包被板中。将25μLβ-NAG底物添加至该混合物中并在室温下孵育30分钟。用100μL终止溶液使反应终止并监测荧光。(激发355nm；发射460nm)参见Sanderson，(2010)，Cellular Immunology,262(1)：28-34和Silverman，(2006)MCB，26(5)：1826-1838，其通过引用并入本文。
使用以下公式计算受试化合物的β-己糖胺酶的释放％：
Figure GDA0003545120090003932
(ii)方案B：96孔形式
在37℃下在具有5％CO2的哺乳动物细胞培养CO2培养箱中以70％～80％汇合度使RBL2H3细胞维持在含有10％FBS的MEM完全培养基中。在37℃和5％CO2下将5×104细胞/孔置于含有0.3μg/mL抗DNP大鼠IgE作为增敏剂的200μL完全培养基中24小时。第二天，在37℃下将细胞用PIPES缓冲液洗涤两次，维持10分钟，并补充无血清MEM培养基。在37℃和5％CO2下将细胞用多种浓度的受试化合物(在0.5％DMSO中)处理15分钟。将细胞进一步用0.1μg/mLDNP-BSA刺激45分钟。使板以2000rpm旋转5分钟，然后将25μL培养物上清液从每个测定孔转移至96孔黑色包被板中。添加1/5μL β-NAG底物并在室温下孵育30分钟。与底物孵育之后，添加150μL终止溶液并监测荧光。(激发355nm；发射460nm)参见，Yamamoto，JPET，306(3)：1174-1181(2003)和Taylor,MCB，15(8)：4149-4157(1995)，其通过引用并入本文。
在脱粒过程期间通过免疫复合物介导之FcεRI刺激释放β-己糖胺酶是通过SYK途径。通过Syk抑制剂的β-己糖胺酶释放的抑制％给出了关于其Syk抑制效能的信息。因此，具有较低EC50值的化合物更有效地抑制在脱粒过程期间免疫复合物介导的Syk信号传导。
Figure GDA0003545120090003941
Figure GDA0003545120090003951
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Figure GDA0003545120090003971
实施例343：体外测定-慢性研究
A.背景
胶原诱导的关节炎(CIA)是人类风湿性关节炎(RA)的良好表征模型，其可在易感动物中用弗氏佐剂中II型胶原(cII)免疫后诱导。CIA表现出人RA的若干特征，如关节严重肿胀/炎症、滑膜增生、软骨损坏和骨侵蚀。CIA的生理病理学由T细胞组分组成，证据在于T细胞在关节滑膜中增加的浸润以及CIA在T细胞缺乏大鼠中的衰减。CIA的发生也涉及B细胞组分，证据在于在疾病动物中循环的cII抗体以及在xid小鼠/B细胞缺陷小鼠/CXCR5裸鼠中不能发生该疾病。最近，在CIA以及人RA的发病机理中还表明了巨噬细胞的重要作用。参见Pine，″Inflammation and bone erosion are suppressed in models 0f rheumatoidarthritis following treatment with a novel Syk inhibitor″，Clin.Immunol.，2007，124(3)：244-57；Xiong cha，″Suppression of the onset and progression ofcollagen-induced arthritis in rats by QFGJS，a preparation from an anti-arthritic Chinese herbal formula″，J.Ethnopharmacology(2007)110：39-48；和Stolina，″The evolving systemic and local biomarker milieu at different stagesof disease progression in rat collagen induced arthritis″，Biomarkers(2008)13(7-8)：692-712，其通过引用并入本文。
B.方法
(i)CIA的诱导：
在第1天用以完全弗氏佐剂(Sigma；货号F5881)乳化的终浓度为1.2mg/mL的II型胶原(免疫级牛II型；Chondrex；货号20021)来免疫雌性Lewis大鼠(8只/组，6～8周龄)。对于初次免疫，用300μgcII(0.25mL/大鼠)在尾根部注射动物。第8天在尾根部给予动物加强注射以不完全弗氏佐剂(Sigma，货号F5506)乳化的同一II型胶原(0.25mL/大鼠)(100g)。加强剂的最终cII浓度为0.4μg/mL。
(ii)给药方案
将关节炎得分≥1的动物分组并在约第12天至第14天之间开始以受试化合物(30mg/kg，每日二次)或甲氨蝶呤(0.5mg/kg)给药，使其各自的化合物的每日给药持续10天。
(iii)测量：
水肿：在诱导CIA之前(基础读取)以及在给药期间的第1、3、6和9天通过器官充满度测量法(plethysmometry)测量动物的爪体积。测量两只后爪体积并且通过减去基础平均值来计算水肿。
关节炎得分：从发病当天开始直到研究结束，每天对动物的关节炎症状进行打分。对两只后爪打分，将对总得分求平均值并与对照比较。打分方式如下：
Figure GDA0003545120090003981
C.结果
(i)计算
通过以下公式相对于对照计算水肿的抑制百分比：
Figure GDA0003545120090003991
通过以下公式相对于对照计算关节炎得分的抑制百分比：
Figure GDA0003545120090003992
(ii)统计分析
使用单因素ANOVA，然后Dunnett检验，将不同组的平均值与对照比较。显著性如下所示。
该实施例举例说明了化合物可用于治疗炎症。参见图1～2。
Figure GDA0003545120090003993
*：p＜0.05，**：p＜0.01，***：p＜0.001
实施例344：体内测定-急性研究
A.背景
阿瑟斯反应(arthus reaction)是一类局部III型超敏反应。III型超敏反应是免疫复合物介导的，并且涉及抗原/抗体复合物主要在血管壁、浆膜(胸膜、心包膜、滑膜)和肾小球中的沉积。这涉及在皮内注射抗体之后形成抗原/抗体复合物。如果动物之前经抗原和染料(具有循环抗原)注射，那么发生阿瑟斯反应。这因免疫复合物在真皮血管中沉积而表现为局部血管炎。继而发生补体活化和PMN募集，导致对于皮肤的炎症反应和染料溢出。可抑制该复杂过程的化合物可对宽范围的炎性和自身免疫疾病具有治疗影响。参见Pine，″Inflammation and bone erosion are suppressed in models of rheumatoidarthritis following treatment with a novel Syk inhibitor″；Clin.Immunol.(2007)124(3)：244-57；和Sylvia，″R-406，an Orally Available Spleen Tyrosine KinaseInhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-MediatedInflammation″，JPET 319：998-1008，2006，其通过引用并入本文。
B.免疫和激发
在异氟烷麻醉[2.5mg/小鼠，体重为25g]下以浓度为10mL/kg静脉内给予雌性c57BL/6小鼠抗原注射，其中抗原为含有1％伊文思蓝(Evans blue，EB)的0.1％卵白蛋白(OVA)的PBS。抗原注射10分钟后；在经剃毛的背的两个顶部位置上对动物真皮内注射兔抗OVA IgG(50μg，25μL/部位)(Polysciences；货号23744)。还在背的两个底部且相反的位置对动物真皮内注射磷酸盐缓冲盐水(PBS，25μL)以作为阴性对照。抗原(卵白蛋白)激发后4小时，通过颈脱位法处死小鼠。通过在透明塑料板上描绘水肿面积来评估皮肤组织的水肿。收集注射部位的钻取活检物(punch biopsy)。
C.测量
(i)溢出的面积
通过标尺手动地测量水肿面积。取得两个直径并且对每只动物取平均值。
(ii)染料溢出的范围
在室温下将注射部位的钻取活检物(使用10mm皮肤活检钻孔器)在2mL硫酸钠：丙酮混合物(0.6+1.4mL)中孵育16～18小时。将上清液通过以4000rpm离心10分钟从经消化的组织中移出，过滤并在610nm下用分光光度法读数。
D.数据分析
通过以下公式相对于对照计算染料渗漏的抑制百分比：
Figure GDA0003545120090004011
通过以下公式相对于对照计算水肿面积的抑制百分比：
Figure GDA0003545120090004012
E.统计分析
使用单因素ANOVA，然后Dunnett检验，将不同组的平均值与对照比较。显著性如下所示。
该实施例举例说明了本文中描述的化合物可用于治疗炎症。
Figure GDA0003545120090004013
*：p＜0.05，**：p＜0.01，***：p＜0.001
本说明书中引用的所有公开物均通过引用并入本文。虽然参照一些特定实施方案对本发明进行了描述，但是应理解可在不背离本发明之精神的情况下进行修改。这样的修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
本申请还涉及以下实施方案：
1.式(I)化合物或者其可药用盐或酯：
Figure GDA0003545120090004021
其中：
R1为NR4R5、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C6至C14芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的3-10元单环或双环环烷基、或者任选取代的3-10元单环或双环杂环基，其中：
(i)3-4元环烷基和杂环基是饱和的；
(ii)所述环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(iii)所述环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O
以形成氧代取代基；
R2为任选取代的苯基、-O-(C1至C6烷基)-任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳基，前提条件是当R2为4-吡啶基时，则该4-吡啶基在2位上没有羰基取代基；
R4和R5：
(a)独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、C3至C8环烷基和-(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)；
(b)连接以形成任选取代的3-8元杂环基，其中；
(bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
2.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被C(O)NR4R5取代的苯基。
3.根据实施方案2所述的化合物，其中C(O)NR4R5为：
Figure GDA0003545120090004031
4.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被NR4R5取代的苯基。
5.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
6.根据实施方案4或5所述的化合物，其中R4和R5与和它们相连接的氮原子一起形成6元环。
7.根据实施方案6所述的化合物，其中R4和R5连接以形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090004032
其中：
R10、R11、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；
R14为卤素、OH、C(O)OH、C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)卤素、(C1至C6烷基)C(O)OH、C1至C6羟基烷基、C3至C8环烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NH(C1至C6羟基烷基)、(C1至C6烷基)C(O)N(C1至C6羟基烷基)2、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)杂芳基、或杂芳基；并且
R18为C1至C6羟基烷基或C1至C6烷基-C(O)OH。
8.根据实施方案1所述的化合物，其中R4和R5连接以形成任选取代的哌啶或二氮杂环庚烷。
9.根据实施方案8所述的化合物，其中R4和R5连接以形成：
Figure GDA0003545120090004041
10.根据实施方案4或5所述的化合物，其中R4和R5连接以形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090004042
其中：
a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)、Z、或C＝O；
R3为H、C(O)OH、C1至C6羟基烷基、或C(O)O(C1至C6烷基)；
R10、R11、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；并且
Z为O、S或NH。
11.根据实施方案10所述的化合物，其中R4和R5连接以形成：
Figure GDA0003545120090004051
12.根据实施方案4或5所述的化合物，其中R4和R5一起形成以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090004052
其中：
R10、Rn、R12和R13独立地为H或C1至C6烷基；
Y为O或NR9；并且
R9为H、C1至C6烷基、OH、C(O)OH、C1至C6羟基烷基、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、(C1至C6烷基)(C1至C6烷氧基)、C(O)(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6羟基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)卤素、或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2；
其中与同一碳原子连接的2个氢原子任选地被替换为＝O。
13.根据实施方案4或5所述的化合物，其中R4和R5一起形成任选取代的吗啉或哌嗪。
14.根据实施方案13所述的化合物，其中R4和R5一起形成：
Figure GDA0003545120090004061
15.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
16.根据实施方案15所述的化合物，其中R4和R5为(C1至C6羟基烷基)。
17.根据实施方案15所述的化合物，其中NR4R5为：
Figure GDA0003545120090004062
18.根据实施方案15所述的化合物，其中R4和R5连接以形成任选取代的6元环。
19.根据实施方案18所述的化合物，其中所述6元环为：
Figure GDA0003545120090004063
其中：
R14为H、OH、C(O)OH、C1至C6烷基、或(C1至C6烷基)CN。
20.根据实施方案18所述的化合物，其中所述6元环为：
Figure GDA0003545120090004071
其中：
Y为O或NR9；并且
R9为H、C1至C6烷基、OH、C1至C6羟基烷基、C(O)(C1至C6羟基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)卤素、C(O)(C1至C6烷基)CN或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2。
21.根据实施方案18所述的化合物，其中所述6元环为：
Figure GDA0003545120090004072
其中：
a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)、或O；并且
R3为H或C(O)OH。
22.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的杂芳基。
23.根据实施方案22所述的化合物，其中R2为：
Figure GDA0003545120090004073
24.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被NR4R5取代的杂芳基。
25.根据实施方案24所述的化合物，其中所述杂芳基为吡啶。
26.根据实施方案25所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004081
27.根据实施方案26所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004082
其中，R80为OH、-(C1至C6烷基)CN、C1至C6羟基烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)杂环、或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
28.根据实施方案26所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004083
其中：
p为1至6；并且
R81为H或C(O)OH。
29.根据实施方案26所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004084
其中，R90为H、C1至C6烷基、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、或C(O)C1至C6羟基烷基。
30.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被一种或更多种以下基团取代的苯基：C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)卤素、C1至C6三氟烷氧基、(C1至C6烷基)C(O)OH、卤素、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-O-(C1至C6烷基)C(O)OH、-O-(C1至C6烷基)-NR4R5、-O-(任选取代的杂环)、-O(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、-O-(C1至C6烷基)NH2、C1至C6羟基烷基、-O-(C1至C6羟基烷基)、O-(C1至C6烷基)-C(O)OH、-C1至C6烷氧基-C1至C6烷氧基、O-(杂环)-(C1至C6羟基烷基)、SO2-(C1至C6烷基)、或-(C1至C6烷基)-(C1至C6烷氧基)-卤素。
31.根据实施方案30所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004091
其中，R6为H、(C1至C6烷基)C(O)OH或(C1至C6烷基)CN。
32.根据实施方案30所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004092
其中，z为1、2、3、4、5或6。
33.根据实施方案30所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004093
其中，R6为H或(C1至C6烷基)C(O)OH。
34.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为-O-(C1至C6烷基)NR4R5。
35.根据实施方案34所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004101
其中：
y为2至6；并且
R50为H、OH、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
36.根据实施方案30所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004102
其中：
m为2至6；
y为0或1；
Z为O或NR60；并且
R60为H、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、-(C1至C6烷基)CN、-(C1至C6烷基)C(O)OH、-(C1至C6烷基)CONH2、或-C(O)(C1至C6烷基)OH；
其中，与氮环的一个碳原子相连接的2个氢原子被替换为氧代或任选取代的3-8元螺环。
37.根据实施方案30所述的化合物，其中R2具有以下结构：
Figure GDA0003545120090004103
其中：
r为2至6；并且
R70为H、C(O)OH或C1至C6羟基烷基。
38.根据实施方案30所述的化合物，其中R2为：
Figure GDA0003545120090004111
39.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为被-O-(C1至C6烷基)-杂环取代的芳基。
40.根据实施方案39所述的化合物，其中R2为：
Figure GDA0003545120090004112
41.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)或C1至C6烷氧基。
42.根据实施方案41所述的化合物，其中R1为N(CH(CH3)2)2、N(CH3)2、OCH2CH3或OCH3。
43.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
44.根据实施方案43所述的化合物，其中R1为结构如下的部分：
Figure GDA0003545120090004113
其中，R22、R23、R24、R25和R26独立地为H、C(O)(C1至C6烷氧基)、C(O)OH、O(C1至C3全氟烷基)、O(C1至C6全氟烷氧基)、C1至C6烷氧基、卤素、(C1至C6烷基)杂环基、或(C1至C6烷基)CN。
45.根据实施方案44所述的化合物，其中R1为：
Figure GDA0003545120090004114
Figure GDA0003545120090004121
46.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为任选取代的5-9元饱和杂环基。
47.根据实施方案46所述的化合物，其中R1为以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090004122
其中：
R34、R35、R36和R37独立地为H、C1至C6烷基或CN；
Y为(C(R8)2)x、NR7(C(R8)2)x、O、(S＝O)、SO2或NR7；
R7和R8独立地为H、C1至C6烷基、C(O)OH、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6烷基)CN、或CN；并且
x为0至2。
48.根据实施方案47所述的化合物，其中R1为：
Figure GDA0003545120090004123
49.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为以下结构的杂环基：
Figure GDA0003545120090004131
其中：
f、g、h、j和m独立地不存在或者独立地为(CH2)、CH(R3)、Z或C＝O；
R3为H、C(O)OH或C(O)O(C1至C6烷基)；
R45、R46、R47和R48独立地为H或C1至C6烷基；并且
Z为O、S、SO、SO2或NH。
50.根据实施方案49所述的化合物，其中R1为：
Figure GDA0003545120090004132
51.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为杂芳基。
52.根据实施方案51所述的化合物，其中R1为噻吩、苯并氧杂环戊二烯或吡啶。
53.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为单环C3至C8环烷基。
54.根据实施方案53所述的化合物，其中R1为环庚基或环己基，二者均任选地被-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)取代。
55.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为被C(O)(C1至C6烷基)CN取代的哌啶。
56.根据实施方案55所述的化合物，其中R1为：
Figure GDA0003545120090004133
57.根据实施方案1至56中任一项所述的化合物，其为酸的盐。
58.根据实施方案57所述的化合物，其中所述酸选自乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和樟脑磺酸。
59.根据实施方案1所述的化合物，其为：
4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐；
2-吗啉代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-氧代-1，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸钠；
4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-吗啉代嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(哌嗪-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮二盐酸盐；
2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
9-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2，4-二酮盐酸盐；
6-(4-(5-氧代-2-(噻吩-3-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(4-氯苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-吗啉代-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酸盐酸盐；
2-(1-氧化硫代吗啉代)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(二甲基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-乙氧基-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈盐酸盐；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮二盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-甲氧基-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-苯基-4-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐；
6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-环己基-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
6-(4-((2-环庚基-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((5-氧代-2-苯基-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(4-(4-((5-氧代-2-苯基-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环辛烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)丁酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(((2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-N，N-双(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-甲基-2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙腈；
2-(4-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-(((2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-((1S，4S)-4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
(2R，5S)-5-((4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-羧酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(1-(3-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(环己基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((5-氧代-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-((1R，4R)-4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
3-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)环丙烷羧酸；
3-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
6-(4-((2-(4-氟苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)-2-氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((5-氧代-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸；
6-(4-((2-(氮杂环辛烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶小基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-甲腈；
2-(1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-甲腈；
1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-环庚基嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-环庚基嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
l-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
6-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-dJ哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
3-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(2-异氰基乙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
3-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(1-(2-异氰基乙酰基)哌啶-4-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
3-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
6-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-苯基-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((5-氧代-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸；
6-(4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(环己基(甲基)氨基)-4-((4-(2-(哌嗪小基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(环己基(甲基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
6-(4-((2-(环己基(甲基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
4-((4-(2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-吗啉代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
3-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
(6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(膦酰氧基)甲酯；
3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(4-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(5-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(5-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((6-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(1-(羟基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(1-(羟基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2，3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2，3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)丙酸；
3-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-氟苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-氟苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代嘧啶并[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基磷酸钠；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(3-氟丙基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；和
4-((1H-苯并[d][1，2,3]***-5-基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮。
60.药物组合物，其包含根据实施方案1至59中任一项所述的化合物和可药用载体。
61.试剂盒，其包含根据实施方案1至59中任一项所述的化合物。
62.实施方案1至59中任一项的化合物或其可药用盐，其用于共调节JAK-2和Syk。
63.根据实施方案62所述的化合物，其中所述共调节包括抑制JAK-2/Syk途径。
64.实施方案1至59中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗可通过抑制JAK-2/Syk途径治疗的病症。
65.实施方案1至59中任一项的化合物或其可药用盐，其用于减少炎症。

Claims (39)

1.治疗有效量的式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于在患者中共调节JAK2/Syk途径的药物中的用途：
Figure FDA0003492632420000011
其中：
R1为3-10元单环杂环基，其被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN和C1-C6(烷基)-CN，其中：
(i)3-4元杂环基是饱和的；
(ii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(iii)所述杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基；
R2为：苯基，其被一个或更多个以下基团取代：NR4R5或杂环基；
所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；
R4和R5连接以形成任选取代的3-8元杂环基，所述3-8元杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2，其中；
(bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基，其中所述环烷基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧基酰胺基烷基-或NO2，或者环烷基环的同一碳原子上任意两个氢原子各自被氧原子替换以形成氧代(＝O)取代基；并且所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；并且
(bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有癌症。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有自身免疫疾病。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述自身免疫疾病为以下的一种或更多种：移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化和局部血管炎。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有炎性疾病。
6.根据权利要求1所述的用途，其中R2为被NR4R5取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的用途，其中R4和R5连接以形成哌啶或二氮杂环庚烷，所述哌啶或二氮杂环庚烷未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、羟基烷基、-C(O)-(羟基烷基)、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN或NO2。
8.根据权利要求1所述的用途，其中R4和R5为(C1至C6羟基烷基)。
9.根据权利要求1所述的用途，其中R4和R5连接以形成6元环，所述6元环未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基酰胺基烷基-和NO2。
10.根据权利要求1所述的用途，其中R2为被(C1至C6烷基)NR4R5取代的杂芳基。
11.根据权利要求1所述的用途，其中R2为被NR4R5取代的杂芳基。
12.根据权利要求1所述的用途，其中R2为被一种或更多种以下基团取代的苯基：C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)卤素、C1至C6三氟烷氧基、(C1至C6烷基)C(O)OH、卤素，
C3至C8环烷基，所述C3至C8环烷基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基酰胺基烷基-和NO2，
杂环基，所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、羟基烷基、-C(O)-(羟基烷基)、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN或NO2，
杂芳基，所述杂芳基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤代烷基、OH、CN、羟基烷基、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰胺基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基酰胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)NH-、(羟基烷基)2N或螺取代基，
-O-(C1至C6烷基)C(O)OH、-O-(C1至C6烷基)-NR4R5、-O-(杂环，所述杂环未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、羟基烷基、-C(O)-(羟基烷基)、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN或NO2)、-O(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、-O-(C1至C6烷基)NH2、C1至C6羟基烷基、-O-(C1至C6羟基烷基)、O-(C1至C6烷基)-C(O)OH、-C1至C6烷氧基-C1至C6烷氧基、O-(杂环)-(C1至C6羟基烷基)、SO2-(C1至C6烷基)、或-(C1至C6烷基)-(C1至C6烷氧基)-卤素。
13.根据权利要求1所述的用途，其中R2为被-O-(C1至C6烷基)-杂环取代的芳基。
14.根据权利要求1所述的用途，其中R1为N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)或C1至C6烷氧基。
15.根据权利要求1所述的用途，其中R1为苯基，所述苯基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、OH、羟基烷基、-O-(羟基烷基)、-O-(烷基)-C(O)OH、-(烷基)-(烷氧基)-卤素、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰胺基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基酰胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、-O-(杂环基)、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)NH-、(羟基烷基)2N、-SO2(烷基)或螺取代基。
16.根据权利要求1所述的用途，其中R1为5-9元饱和杂环基，所述5-9元饱和杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、羟基烷基、-C(O)-(羟基烷基)、NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(烷基)酰胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN或NO2。
17.根据权利要求1所述的用途，其中R1为以下结构的杂环基：
Figure FDA0003492632420000041
其中：
f、g、h、j和m独立地不存在或者独立地为CH(R3)、Z或C＝O；
R3为H、C(O)OH或C(O)O(C1至C6烷基)；
R45、R46、R47和R48独立地为H或C1至C6烷基；并且
Z为O、S、SO、SO2或NH。
18.根据权利要求1所述的用途，其中R1为单环C3至C8环烷基。
19.根据权利要求1所述的用途，其中R1为被C(O)(C1至C6烷基)CN取代的哌啶。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为酸的盐。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述酸选自乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和樟脑磺酸。
22.治疗有效量的化合物在制备用于在患者中共调节JAK2/Syk途径的药物中的用途，其中所述化合物为：
4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐；
2-吗啉代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-氧代-1，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸钠；
4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-吗啉代嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-(4-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(哌嗪-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮二盐酸盐；
2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
9-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2，4-二酮盐酸盐；
6-(4-(5-氧代-2-(噻吩-3-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(4-氯苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-吗啉代-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酸盐酸盐；
2-(1-氧化硫代吗啉代)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(二甲基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-乙氧基-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈盐酸盐；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮二盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-甲氧基-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-苯基-4-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
4-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐；
6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-环己基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
6-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(4-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环辛烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)丁酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(((2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-N，N-双(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-甲基-2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙腈；
2-(4-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-(((2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-((1S，4S)-4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
(2R，5S)-5-((4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-羧酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(1-(3-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(环己基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)螺[2-5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((5-氧代-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-((1R，4R)-4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸；
3-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)环丙烷羧酸；
3-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
6-(4-((2-(4-氟苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)-2-氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(5-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
6-(4-((5-氧代-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸；
6-(4-((2-(氮杂环辛烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(1-(4-((5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(二异丙基氨基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(二异丙基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
6-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-((2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-甲腈；
2-(1-(4-((2-(3-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-甲腈；
1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-环庚基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-环庚基嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(1-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
2-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
6-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
6-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
3-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(2-异氰基乙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸；
1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸；
3-(4-(4-((4-((4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸；
4-((4-((4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(1-(2-异氰基乙酰基)哌啶-4-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
3-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；
6-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-苯基-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(4-((5-氧代-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸；
6-(4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(环己基(甲基)氨基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((2-(环己基(甲基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
6-(4-((2-(环己基(甲基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸；
4-((4-(2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-吗啉代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2，6-二甲基吗啉代)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
3-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
(6-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(膦酰氧基)甲酯；
3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-(5-氧代-4-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(4-(5-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(5-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(5-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)乙酸；
2-(1-(4-((6-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(1-(羟基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(1-(羟基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2，3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2，3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐；
2-(1-(4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
3-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)丙酸；
3-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯基)丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-氟苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-氟苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(4-((2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代嘧啶并[4，5-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基磷酸钠；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(1-(4-((1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(5-氧代-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(3-氟丙基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；
2-(1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈；和
4-((1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)氨基)-2-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶并[4，5-d]哒嗪-5(6H)-酮。
23.根据权利要求1所述的用途，包括施用包含所述化合物和可药用载体的药物组合物。
24.根据权利要求1所述的用途，其中所述共调节包括抑制JAK2/Syk途径。
25.用于治疗可通过共调节JAK-2/Syk途径治疗之病症的方法的组合物，所述组合物包含有效量的式(I)化合物或者其可药用盐：
Figure FDA0003492632420000331
其中：
R1为3-10元单环杂环基，其被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、C1-C6(烷基)-CN和NO2，其中：
(i)3-4元杂环基是饱和的；
(ii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(iii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基；
R2为：苯基，其被一个或更多个以下基团取代：NR4R5或杂环基，
所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；
R4和R5连接以形成任选取代的3-8元杂环基，所述3-8元杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2，其中：
(bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基，其中所述环烷基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧基酰胺基烷基-或NO2，或者环烷基环的同一碳原子上任意两个氢原子各自被氧原子替换以形成氧代(＝O)取代基；并且所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；并且
(bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述病症为癌症。
27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述病症为自身免疫疾病。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述自身免疫疾病为以下的一种或更多种：移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化和局部血管炎。
29.根据权利要求25所述的组合物，其中所述病症为炎性疾病。
30.试剂盒，其包含用于治疗可通过共调节JAK-2/Syk途径治疗之病症的一种或更多种剂型和用于向对象施用所述剂型的说明书，其中所述剂型包含式(I)化合物或者其可药用盐：
Figure FDA0003492632420000341
其中：
R1为3-10元单环杂环基，其被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、C1-C6(烷基)-CN和NO2，其中：
(i)3-4元杂环基是饱和的；
(ii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(iii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基；
R2为：苯基，其被一个或更多个以下基团取代：NR4R5或杂环基，
所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；
R4和R5连接以形成任选取代的3-8元杂环基，所述3-8元杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2，其中：
(bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基，其中所述环烷基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧基酰胺基烷基-或NO2，或者环烷基环的同一碳原子上任意两个氢原子各自被氧原子替换以形成氧代(＝O)取代基；并且所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；并且
(bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
31.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述病症为癌症。
32.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述病症为自身免疫疾病。
33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述自身免疫疾病为以下的一种或更多种：移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化和局部血管炎。
34.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述病症为炎性疾病。
35.用于治疗可通过共调节JAK-2/Syk途径治疗之病症的剂型，其包含式(I)化合物或者其可药用盐：
Figure FDA0003492632420000361
其中：
R1为3-10元单环杂环基，其被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、C1-C6(烷基)-CN和NO2，其中：
(i)3-4元杂环基是饱和的；
(ii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且
(iii)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基；
R2为：苯基，其被一个或更多个以下基团取代：NR4R5或杂环基，
所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；
R4和R5连接以形成任选取代的3-8元杂环基，所述3-8元杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2，其中：
(bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为3-6元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基，其中所述环烷基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：卤素、NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧基酰胺基烷基-或NO2，或者环烷基环的同一碳原子上任意两个氢原子各自被氧原子替换以形成氧代(＝O)取代基；并且所述杂环基未被取代或者被一个或更多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6羟基烷基、-C(O)-(C1-C6羟基烷基)、NH2、C1-C6氨基烷基-、二烷基氨基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-C1-C6烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、-C(O)-(C1-C6烷基)-CN、(C1-C6烷基)-CN或NO2；并且
(bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代基。
36.根据权利要求35所述的剂型，其中所述病症为癌症。
37.根据权利要求35所述的剂型，其中所述病症为自身免疫疾病。
38.根据权利要求37所述的剂型，其中所述自身免疫疾病为以下的一种或更多种：移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化和局部血管炎。
39.根据权利要求35所述的剂型，其中所述病症为炎性疾病。
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