CN108530642A - 可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料及其制备方法，以聚乙二醇单甲醚、L‑丙交酯、乙交酯、ε‑己内酯、三亚甲基碳酸酯和δ‑戊内酯等环酯为原料，采用“先核后臂”的合成策略，首先利用苄氧甲基环氧乙烷对聚乙二醇单甲醚端羟基改性，再以苄氧甲基环氧乙烷作为引发剂，依次引发不同单体开环聚合，最终得到了具有三种不同高分子链组成的三嵌段杂臂星形高分子材料，为纳米药物传输***提供了一种具有较高研究价值和应用价值的可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子载药材料。

Description

可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料及其制备 方法

技术领域

本发明属于生物医学材料和生物医学工程技术领域，涉及可生物降解多杂臂星形双亲性高分子材料及其制备。

背景技术

近十几年来，纳米药物传输***的发展为解决化疗严重的毒副作用提供了可能，生物降解高分子材料由于其良好的降解性和生物相容性，已经成为一种重要的纳米药物载体。一般高分子载药材料是由双亲性(亲水性和亲油性)高分子经自组装形成的具有壳核结构的纳米粒子，化疗药物可负载在高分子材料的疏水核中。高分子载药材料不仅能够逃避人体内皮网状***(Reticulo-endothelial System，RES)吞噬，同时还可以利用肿瘤组织血管的高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability And retention effect,EPR)被动靶向聚集到肿瘤组织，从而减少化疗药物的使用剂量和次数，降低毒副作用，提高疗效。三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料因其独特的材料形貌、较低的粘度、较高密度的官能团分布、较小的流体力学半径、较高的稳定性和较高的载药量而成为研究高分子载药材料的新热点，但因其独特的化学结构导致其制备难度较传统的线形嵌段双亲性高分子材料大。

由于在臂数相同的情况下，制备含有至少两条相同高分子臂的杂臂星形高分子材料的难度要小于制备每条臂完全不同的星形高分子材料的难度，故目前制备的杂臂星形高分子材料多为至少含有两条相同高分子臂的杂臂星形高分子材料。申请号为CN201310685017.0的专利申请文件公开了一种热敏性杂臂星型高分子乳化剂及其制备方法，采用“先臂后核”的合成法，通过可逆加成-断裂链转移聚合(Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization,RAFT)方法，由热敏性高分子线性臂和水溶性高分子线性臂通过异相聚合交联剂制备了具有温敏性的核交联杂臂高分子乳化剂；虽然制备的是10臂星形高分子材料，但实际上存在的仍是两种类型的高分子臂(热敏性高分子线性臂和水溶性高分子线性臂)，每种类型高分子臂数量为五条。申请号为CN201310085237.X专利申请文件公开了一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物及其制备方法，采用“先核后臂”的合成法，通过可逆加成-断裂链转移聚合(Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization,RAFT)方法，以交联剂为核、温度响应性臂和pH响应性臂在引发剂作用下，聚合得到具有温度响应性和pH响应性的核交联杂臂星形高分子(臂数为6-10)，但实际上存在的仍是两种类型的高分子臂(温度响应性臂和pH响应性臂)。

而在少数制备每条臂都不相同的星形高分子材料的专利中，多为含有不可生物降解的高分子链的情况，如申请号为CN200410017531.8专利申请文件公开了一种(ABC)S型杂臂星形聚合物及其制备方法，采用“先臂后核”的合成法，将三种不同高分子臂与具有三个官能团的赖氨酸或其衍生物逐个耦合得到；一方面其所采用的高分子臂不良的生物相容性，使其具有生物不可降解性，这将限制其在纳米药物传输***领域的应用，另一方面由于其采用的是“先臂后核”合成策略，需要先对高分子臂进行改性，然后再耦合到赖氨酸或其衍生物上，制备过程相对繁琐。

发明内容

本发明的目的旨在针对上述现有技术中的不足，为纳米药物传输***提供一种可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，由三段不同结构单元的高分子链组成。

本发明的另一目的旨在提供一种上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，以简化制备流程、缩短生产周期。

本发明所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，其化学结构如下：

式中，A链为聚乙二醇单甲醚，且B链、C链为不同的生物降解性聚酯的均聚物或共聚物。所述B链、C链通过羟基引发开环聚合反应接枝到A链上。本发明提供的可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，具有三条高分子链结构单元均不同的杂臂星形结构，在水中形成胶束后具有更低的临界材料浓度和更高的载药量；同时聚乙二醇单甲醚，为亲水链；B链、C链为由L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、δ-戊内酯等环酯中的至少一种单体开环聚合而成，为疏水链，从而赋予高分子材料双亲性的性质，因此该高分子材料是一种具有高稳定性、高载药量、较小粒径的高分子载药材料。

本发明所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，以L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、δ-戊内酯等环酯单体以及聚乙二醇单甲醚(mPEG)作为原料，采用“先核后臂”的策略，运用开环聚合反应的方法制得生物降解杂臂星形高分材料。首先聚乙二醇单甲醚与苄氧甲基环氧乙烷反应，苄氧甲基环氧乙烷开环接枝到聚乙二醇单甲醚羟基上，从而对聚乙二醇单甲醚进行端基改性，接枝到聚乙二醇单甲醚上的苄氧甲基环氧乙烷依次引发第一单体(或由第一单体和第二单体组成的单体组合物)、第三单体(或由第三单体和第四单体组成的单体组合物)发生开环聚合反应，从而得到三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料；具体步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

在氮气保护下，将浓度为0.05～0.27g/mL的聚乙二醇单甲醚的有机溶液与苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的有机溶液，滴加完毕后将所得反应体系于25～50℃搅拌反应1～3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物滴入第二有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述反应体系中聚乙二醇单甲醚、苄氧甲基环氧乙烷和三乙胺的摩尔比为1:(1～10):(1～10)；

(2)制备A-B两嵌段共聚物

将步骤(1)所得固体产物和第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物加入密闭反应容器中，再向密闭反应容器中滴加重量浓度为0.05～2％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，并于90～200℃搅拌反应1～3天；反应结束后，将所得产物溶于第三有机溶剂中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，之后将第二粘稠混合物滴入第四有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述步骤(1)所得固体产物与第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物重量比为(1～10):(10～1)，所述辛酸亚锡甲苯溶液重量为步骤(1)所得固体产物和第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物重量的0.01～1％；

(3)保护B端羟基

在冰浴、搅拌条件下，向浓度为0.08～0.25g/mL的步骤(2)所得固体产物的有机溶液中滴入乙酰氯的有机溶液，滴加完毕后将所得反应体系于25～50℃搅拌反应1～3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物滴入第六有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述反应体系中步骤(2)所得固体产物与乙酰氯的摩尔比为1:(1～10)；

(4)制备B-A-OH

将浓度为0.067～0.3g/mL的步骤(3)所得固体产物的有机溶液和浓度为0.002～0.06g/mL的钯碳的有机分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入2～5atm氢气，之后搅拌反应1～3天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到固体粉末；所述钯碳用量为步骤(3)所得固体产物重量的0.5～10％；

(5)制备B-A-C三嵌段共聚物

将步骤(4)所得固体产物、第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物加入密闭反应容器中，再向密闭反应容器中滴加重量浓度为0.05～2％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，并于90～200℃搅拌反应1～3天；反应结束后，将所得产物溶于第三有机溶剂中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，之后将第四粘稠混合物滴入第四有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经纯化得到可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料；所述步骤(4)所得固体产物与第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物重量比为(1～10)：(10:1)，所述辛酸亚锡甲苯溶液重量为步骤(4)所得固体产物与第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物重量的0.01～1％。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(1)的目的是对聚乙二醇单甲醚端基进行改性，本发明中采用苄氧甲基环氧乙烷对聚乙二醇单甲醚端基进行改性，苄氧甲基环氧乙烷和聚乙二醇单甲醚发生开环聚合反应，使苄氧甲基环氧乙烷接枝到聚乙二醇单甲醚端羟基上，以苄氧甲基环氧乙烷作为三嵌段高分子链的核，同时苄氧甲基环氧乙烷作为引发剂依次引发第一单体(或由第一单体和第二单体组成的单体组合物)、或第三单体(或由第三单体和第四单体组成的单体组合物)发生聚合反应。步骤(1)中，所述聚乙二醇单甲醚的有机溶液制备过程为：在氮气保护下，将真空干燥所得聚乙二醇单甲醚溶于第一有机溶剂中得到聚乙二醇单甲醚的有机溶液；所述三乙胺的有机溶液是由三乙胺与第一有机溶剂混合均匀得到，三乙胺与第一有机溶剂的体积比为1：(2.4～26.8)；所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；所述第二有机溶剂为***或石油醚，为了使第一粘稠混合物沉淀完全，第二有机溶剂与第一粘稠混合物体积比≥10:1。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(2)的目的是在苄氧甲基环氧乙烷与聚乙二醇单甲醚反应后所得产物末端羟基的引发作用下，使第一单体(或由第一单体和第二单体组成的单体组合物)发生开环聚合反应，得到A-B两嵌段共聚物。为了避免水的影响，将步骤(1)所得固体产物、第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物加入密闭反应容器中后，先于50～120℃下真空干燥1～5h，再滴加辛酸亚锡甲苯溶液。所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，其用量为使所得产物溶解完全；所述第四有机溶剂为甲醇、***、石油醚中的一种；为了使第二粘稠混合物沉淀完全，所述第四有机溶剂与第二粘稠混合物体积比≥10:1。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(3)的目的在于将步骤(2)得到的A-B两嵌段共聚物中B链端羟基进行保护，以使仅由苄氧基还原得到的羟基引发第三单体(或由第三单体和第四单体组成的单体组合物)发生开环聚合，避免由B链端羟基引发单体发生聚合反应而生成三嵌段线性高分子材料的情况，从而确保得到目标产物—ABC型杂臂星形高分子材料。所述步骤(3)中，步骤(2)所得固体产物的有机溶液制备过程为：在氮气保护下，将经真空干燥的步骤(2)所得固体溶于第五有机溶剂中得到；所述步骤(3)乙酰氯的有机溶液是由乙酰氯和第五有机溶剂混合均匀得到，乙酰氯与第五有机溶剂体积比为(1～17.5)：250；所述第五有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；所述第六有机溶剂为甲醇、***、石油醚中的一种，为了使第三粘稠混合物沉淀完全，第六有机溶剂与第三粘稠混合物体积比≥10:1。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(4)的目的在于将A-B两嵌段共聚物中的苄氧基还原成羟基，以便于引发第三单体(或由第三单体和第四单体组成的单体组合物)发生开环聚合反应。本发明采用的是氢气还原法，步骤(3)所得固体产物的有机溶液是由经真空干燥的步骤(3)所得固体产物溶于第七有机溶剂中得到，钯碳的有机分散液由钯碳分散到第七有机溶剂中得到；所述第七有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(5)的目的是在步骤(4)由氢气还原而成的羟基引发第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物发生开环聚合，得到B-A-C三嵌段星形共聚物。为了避免水的影响，将步骤(4)所得固体产物、第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物加入密闭反应容器后，先于50～120℃下真空干燥1～5h，再滴加辛酸亚锡甲苯溶液。所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，其用量为使所得产物溶解完全；所述第四有机溶剂为甲醇、***、石油醚中的一种；为了使第四粘稠混合物沉淀完全，所述第四有机溶剂与第四粘稠混合物体积比≥10:1。为了提高所得产物的纯度，需要对由粘稠物所得沉淀物进行纯化，具体方式为：首先将所得沉淀物溶于四氢呋喃，再在搅拌状态下将所得溶液滴入水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料；所述四氢呋喃的用量为使所得沉淀溶解完全；所述水与四氢呋喃体积比≥10:1。经纯化得到的产物为海绵状固体，该海绵状固体即为可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的冻干胶束，胶束作为载药体系，具有更低的临界材料浓度和更高的载药量，由于其大小类似于病毒和脂蛋白，能有效避免肝、脾等网状皮***吞噬，且较长时间存在于血液循环中，释放药物，因此在一定程度上延长药物在体内的半衰期。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述步骤(2)和步骤(5)中采用的反应容器必须是在无氧的密闭反应容器中进行，可以选择聚合管，也可以选择高压反应釜；若采用聚合管，步骤(2)和步骤(5)中需要在除去甲苯之后，将聚合管进行封管，再置于90～200℃条件下进行搅拌反应。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，所述第一单体、第二单体、第三单体和第四单体为L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、δ-戊内酯中的一种，且第一单体与第三单体为不同的单体。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，各个步骤中的所述第一有机溶剂、第三有机溶剂和第五有机溶剂相同或不同，所述第二有机溶剂、第四有机溶剂和第六有机溶剂相同或不同。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，各个步骤中涉及到的搅拌反应，可以其目的是为了使反应液充分混合，可以通过磁力搅拌(在反应之前将磁搅拌子放置于反应容器内)来实现。

上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，步骤(1)和步骤(3)中，在冰浴条件下滴入催化剂，其目的是为了降低初始反应速率，以达到防止副反应发生的目的。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明提供的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，是由三段不同结构单元的高分子链(A链、B链和C链)组成的三嵌段杂臂星形结构，其中A链为聚乙二醇单甲醚，具有亲水性；B链和C链由L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和δ-内酯等环酯的均聚物或共聚物，具有疏水性，且B链与C链不同，同时A、B、C均为可生物降解性高分子材料，从而为纳米药物传输***提供了一种具有较高研究价值和应用价值的可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子载药材料；

2、本发明提供的可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，采用“先核后臂”的合成策略，首先对聚乙二醇单甲醚端羟基改性接枝上苄氧甲基环氧乙烷，以苄氧甲基环氧乙烷为核，同时苄氧甲基环氧乙烷作为引发剂，依次引发不同单体开环聚合，最终得到了具有三种不同高分子链组成的三嵌段杂臂星形高分子材料；相比于现有的“先臂后核”的合成策略，简化了制备流程，缩短了生产周期，从而降低了合成成本；

3、本发明提供的可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，在第二次引发单体开环聚合之前，先对第一次引发单体聚合所得产物端羟基进行保护，避免由所得产物高分子链的端羟基引发单体聚合而生成三嵌段线性高分子材料的情况，从而保证最终目标产物结构的正确性。

附图说明

图1为本发明制备可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的合成路线图。

图2为实施例所得PCL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的核磁谱图。

图3为实施例所得PCL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的排阻凝胶色谱图。

具体实施方式

以下将结合附图对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。

本发明提供的制备可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的合成路线图如图1所示，首先聚乙二醇单甲醚与苄氧甲基环氧乙烷反应，苄氧甲基环氧乙烷开环接枝到聚乙二醇单甲醚羟基上，从而对聚乙二醇单甲醚进行端基改性，接枝到聚乙二醇单甲醚上的苄氧甲基环氧乙烷依次引发第一单体(或由第一单体和第二单体组成的单体组合物)、第三单体(或由第三单体和第四单体组成的单体组合物)发生开环聚合反应，从而得到三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料。下面结合实施例1至4对上述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备工艺进行清楚、完整的描述。

实施例1

本实施例制备的是PCL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，制备步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

先向支口瓶中通5分钟氮气，然后在氮气保护下，将6g真空干燥后的聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)加入支口瓶中，并加入30ml二氯甲烷，搅拌至溶解，得到聚乙二醇单甲醚的二氯甲烷溶液；之后向聚乙二醇单甲醚的二氯甲烷溶液中加入2.29mL苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、磁力搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的二氯甲烷溶液(由4.17mL三乙胺和10mL二氯甲烷混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入30℃油浴中，磁力搅拌反应3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物15mL滴入200mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到5.9g白色固体粉末；

(2)制备PCL-mPEG两嵌段共聚物

将3g步骤(1)所得固体产物和3gε-己内酯加入聚合管中，于80℃油浴中真空干燥1h，然后，撤去油浴，再向聚合管中滴加0.6mg重量浓度为0.1wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于120℃油浴中磁力搅拌反应2天；反应结束后，将所得产物溶于100mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，将第二粘稠混合物共5mL滴入150mL甲醇中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到5.8白色固体粉末；

(3)保护PCL-mPEG中PCL端羟基

先向支口瓶中通5分钟氮气，然后在氮气保护下，将5g经真空干燥的步骤(2)所得固体(分子量为4000左右)加入支口瓶中，并加入20mL氯仿，搅拌至溶解得到步骤(2)所得固体的氯仿溶液；在冰浴、磁力搅拌条件下，向步骤(2)所得固体产物的氯仿溶液中滴入乙酰氯的氯仿溶液(由0.1mL乙酰氯和20mL氯仿混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入于25℃油浴中反应3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物共20mL滴入350mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到4.6g白色固体粉末；

(4)制备PCL-mPEG-OH

将3g步骤(3)所得固体溶解于10mL二氯甲烷中，同时将0.3g钯碳均匀分散到10mL二氯甲烷中，然后将步骤(3)所得固体的二氯甲烷溶液和钯碳的二氯甲烷分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入氢气至釜内压强为3atm，之后将反应釜放至于磁力搅拌器上搅拌反应1天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到2.7g白色固体粉末；

(5)制备是PCL–PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料

将2g步骤(4)所得固体产物和1g L-丙交酯加入聚合管中，再向聚合管中滴加0.3mg重量浓度为0.1wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于120℃油浴中磁力搅拌反应2天；反应结束后，将所得固体溶于100mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，将第四粘稠混合物共8mL滴入200mL甲醇中沉淀，最后将所得沉淀物溶于30mL四氢呋喃，在搅拌状态下将所得溶液滴入2000mL水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到2.6g白色海绵状固体，即为所述杂臂星形高分子材料。

对本实施例得到的PCL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料进行核磁共振测试(测试条件为400MHz ¹H NMR,CDCl₃为溶剂)，得到的核磁谱图如图2所示，从图2中可以看出，化学位移在3.35和3.7ppm的质子峰属于聚乙二醇单甲醚链段的氢原子，PCL链段的质子峰出现在1.4，1.7，2.3和4.1ppm处；PLLA链段的质子峰出现在1.6和5.2ppm处。根据质子峰积分面积算出上述高分子材料的分子量为5979与设计的PCL-PEG-PLLA分子量6000十分相近，由此可见，实施例1所得杂臂星形高分子材料符合目标产物。

对本实施例所得PCL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料进行分子量分布的测试，所得排阻凝胶色谱图如图3所示，从图中可以看出其PDI(Polymerdispersity index)为1.21，说明分子量分布很窄，对高分子材料的载药量和粒径等性能的影响很小。

实施例2

本实施例制备的是PCL-PEG-PGA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，制备步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

先向支口瓶中通10分钟氮气，然后在氮气保护下，将8g真空干燥后的聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)加入支口瓶中，并加入30ml氯仿，搅拌至溶解，得到聚乙二醇单甲醚的氯仿溶液；之后向聚乙二醇单甲醚的氯仿溶液中加入0.61mL苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、磁力搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的氯仿溶液(由0.56mL三乙胺和15mL氯仿混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入50℃油浴中，磁力搅拌反应1天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物共20mL滴入500mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到7.7g白色固体粉末；

(2)制备PCL-mPEG两嵌段共聚物

将4g步骤(1)所得固体产物和40gε-己内酯加入聚合管中，于120℃油浴中真空干燥1h，然后，撤去油浴，再向聚合管中滴加0.44g重量浓度为0.05wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于200℃油浴中磁力搅拌反应1天；反应结束后，将所得产物溶于600mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，将第二粘稠混合物共50mL滴入750mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到41.8白色固体粉末；

(3)保护PCL-mPEG中PCL端羟基

先向支口瓶中通10分钟氮气，然后在氮气保护下，将4.4g经真空干燥的步骤(2)所得固体(分子量为22000左右)加入支口瓶中，并加入30mL DMF，搅拌至溶解得到步骤(2)所得固体的DMF溶液；在冰浴、磁力搅拌条件下，向步骤(2)所得固体产物的DMF溶液中滴入乙酰氯的DMF溶液(由0.14mL乙酰氯和10mL DMF混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入于40℃油浴中反应3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物共10mL滴入150mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到4.2g白色固体粉末；

(4)制备PCL-mPEG-OH

将4g步骤(3)所得固体溶解于50mL二氯甲烷中，同时将0.2g钯碳均匀分散到10mL二氯甲烷中，然后将步骤(3)所得固体的二氯甲烷溶液和钯碳的二氯甲烷分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入氢气至气压为2atm，之后将反应釜至于磁力搅拌器上搅拌反应3天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到3.9g白色固体粉末；

(5)制备PCL–PEG-PGA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料

将3g步骤(4)所得固体产物和3g乙交酯加入聚合管中，再向聚合管中滴加0.06g重量浓度为0.05wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于200℃油浴中磁力搅拌反应1天；反应结束后，将所得固体溶于150mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，将第四粘稠混合物共18mL滴入250mL***中沉淀，最后将所得沉淀物溶于60mL四氢呋喃，在搅拌状态下将所得溶液滴入600mL水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到5.7g白色海绵状固体，即为所述杂臂星形高分子材料。

实施例3

本实施例制备的是PVL-PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，制备步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

先向支口瓶中通3分钟氮气，然后在氮气保护下，将5g真空干燥后的聚乙二醇单甲醚(Mn＝5000)加入支口瓶中，并加入100ml四氢呋喃，搅拌至溶解，得到聚乙二醇单甲醚的四氢呋喃溶液；之后向聚乙二醇单甲醚的四氢呋喃溶液中加入1.52mL苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、磁力搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的四氢呋喃溶液(由1.39mL三乙胺和10mL四氢呋喃混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入25℃油浴中，磁力搅拌反应2天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物共7mL滴入200mL石油醚中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到4.9g白色固体粉末；

(2)制备PVL-mPEG两嵌段共聚物

将4g步骤(1)所得固体产物和0.8gδ-戊内酯加入聚合管中，于50℃油浴中真空干燥5h，然后，撤去油浴，再向聚合管中滴加0.48mg重量浓度为2wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于90℃油浴中磁力搅拌反应3天；反应结束后，将所得产物溶于200mL四氢呋喃中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，将第二粘稠混合物共10mL滴入200mL甲醇中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到7.9白色固体粉末；

(3)保护PVL-mPEG中PVL端羟基

先向支口瓶中通3分钟氮气，然后在氮气保护下，将3g经真空干燥的步骤(2)所得固体(分子量为6000左右)加入支口瓶中，并加入30mL氯仿，搅拌至溶解得到步骤(2)所得固体的氯仿溶液；在冰浴、磁力搅拌条件下，向步骤(2)所得固体产物的氯仿溶液中滴入乙酰氯的氯仿溶液(由0.04mL乙酰氯和10mL氯仿混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入于50℃油浴中反应1天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物共10mL滴入100mL甲醇中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到2.8g白色固体粉末；

(4)制备PVL-mPEG-OH

将2g步骤(3)所得固体溶解于30mL DMF中，同时将0.01g钯碳均匀分散到5mL DMF中，然后将步骤(3)所得固体的DMF溶液和钯碳的DMF分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入氢气至气压为5atm，之后将反应釜至于磁力搅拌器上搅拌反应2天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到1.8g白色固体粉末；

(5)制备是PVL–PEG-PLLA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料

将1g步骤(4)所得固体产物和0.1g L-丙交酯加入聚合管中，再向聚合管中滴加0.11mg重量浓度为2wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于90℃油浴中磁力搅拌反应3天；反应结束后，将所得固体溶于100mL四氢呋喃中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，将第四粘稠混合物共8mL滴入80mL甲醇中沉淀，最后将所得沉淀物溶于20mL四氢呋喃，在搅拌状态下将所得溶液滴入800mL水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到2.4g白色海绵状固体，即为所述杂臂星形高分子材料。

实施例4

本实施例制备的是PCL-PEG-PLGA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，制备步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

先向支口瓶中通5分钟氮气，然后在氮气保护下，将6g真空干燥后的聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)加入支口瓶中，并加入75ml氯仿，搅拌至溶解，得到聚乙二醇单甲醚的氯仿溶液；之后向聚乙二醇单甲醚的氯仿溶液中加入3.66mL苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、磁力搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的氯仿溶液(由2.08mL三乙胺和5mL氯仿混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入30℃油浴中，磁力搅拌反应2天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物共16mL滴入250mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到5.9g白色固体粉末；

(2)制备PCL-mPEG两嵌段共聚物

将5g步骤(1)所得固体产物和5gε-己内酯加入聚合管中，于90℃油浴中真空干燥2h，然后，撤去油浴，再向聚合管中滴加0.05g重量浓度为1wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于150℃油浴中磁力搅拌反应2天；反应结束后，将所得产物溶于250mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，将第二粘稠混合物共15mL滴入3500mL***中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到4.8白色固体粉末；

(3)保护PCL-mPEG中PCL端羟基

先向支口瓶中通3分钟氮气，然后在氮气保护下，将4g经真空干燥的步骤(2)所得固体(分子量为4000左右)加入支口瓶中，并加入50mL氯仿，搅拌至溶解得到步骤(2)所得固体的氯仿溶液；在冰浴、磁力搅拌条件下，向步骤(2)所得固体产物的氯仿溶液中滴入乙酰氯的氯仿溶液(由0.7mL乙酰氯和10mL氯仿混合均匀得到)，滴加完毕后将支口瓶移入于35℃油浴中反应2天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物共8mL滴入150mL甲醇中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到3.7g白色固体粉末；

(4)制备PCL-mPEG-OH

将3g步骤(3)所得固体溶解于40mL DMF中，同时将0.3g钯碳均匀分散到5mL DMF中，然后将步骤(3)所得固体的DMF溶液和钯碳的DMF分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入氢气至压强为4atm，之后将反应釜至于磁力搅拌器上搅拌反应1天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到2.9g白色固体粉末；

(5)制备PCL–PEG-PLGA生物降解三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料

将2.5g步骤(4)所得固体产物、1.5g乙交酯和3.5g L-丙交酯加入聚合管中，再向聚合管中滴加0.0375g重量浓度为1wt％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，将聚合管封管，并于150℃油浴中磁力搅拌反应2天；反应结束后，将所得固体溶于150mL二氯甲烷中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，将第四粘稠混合物共20mL滴入200mL***中沉淀，最后将所得沉淀物溶于60mL四氢呋喃，在搅拌状态下将所得溶液滴入1800mL水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到7.2g白色海绵状固体，即为所述杂臂星形高分子材料。

Claims (10)

1.一种可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，其特征在于化学结构如下：

式中，A链为聚乙二醇单甲醚，B链、C链为生物降解性聚酯的均聚物或共聚物，且所述B链与C链为不同的生物降解性聚酯的均聚物或共聚物。

2.根据权利要求1所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料，其特征在于所述B链、C链由L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、δ-戊内酯中的至少一种单体开环聚合而成。

3.权利要求1所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于步骤如下：

(1)mPEG的端基改性

在氮气保护下，将质量浓度为0.05～0.27g/mL的聚乙二醇单甲醚的有机溶液与苄氧甲基环氧乙烷混合得到第一混合液，然后在冰浴、搅拌条件下，向所得第一混合液中滴入三乙胺的有机溶液，滴加完毕后将所得反应体系于25～50℃搅拌反应1～3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第一粘稠混合物，再将第一粘稠混合物滴入第二有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述反应体系中聚乙二醇单甲醚、苄氧甲基环氧乙烷和三乙胺的摩尔比为1:(1～10):(1～10)；

(2)制备A-B两嵌段共聚物

将步骤(1)所得固体产物和第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物加入密闭反应容器中，再向密闭反应容器中滴加重量浓度为0.05～2％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，并于90～200℃搅拌反应1～3天；反应结束后，将所得产物溶于第三有机溶剂中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第二粘稠混合物，之后将第二粘稠混合物滴入第四有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述步骤(1)所得固体产物与第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物重量比为(1～10):(10～1)，所述辛酸亚锡甲苯溶液重量为步骤(1)所得固体产物和第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物重量的0.01～1％；

(3)保护B端羟基

在冰浴、搅拌条件下，向浓度为0.08～0.25g/mL的步骤(2)所得固体产物的有机溶液中滴入乙酰氯的有机溶液，滴加完毕后将所得反应体系于25～50℃搅拌反应1～3天；反应结束后，旋蒸所得反应液至粘稠状态得到第三粘稠混合物，再将第三粘稠混合物滴入第六有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经过滤、真空干燥得到固体粉末；所述反应体系中步骤(2)所得固体产物与乙酰氯的摩尔比为1:(1～10)；

(4)制备B-A-OH

将浓度为0.067～0.3g/mL的步骤(3)所得固体产物的有机溶液和浓度为0.002～0.06g/mL的钯碳的有机分散液加入到反应釜中，向反应釜内通入2-5atm氢气，之后搅拌反应1～3天，反应结束后过滤掉所得反应液中的钯碳，并将反应液经旋干、真空干燥得到固体粉末；所述钯碳用量为步骤(3)所得固体产物重量的0.5～10％；

(5)制备B-A-C三嵌段共聚物

将步骤(4)所得固体产物、第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物加入密闭反应容器中，再向密闭反应容器中滴加重量浓度为0.05～2％的辛酸亚锡甲苯溶液，然后真空干燥除去甲苯，并于90～200℃搅拌反应1～3天；反应结束后，将所得产物溶于第三有机溶剂中，再将所得溶液旋蒸至粘稠状态得到第四粘稠混合物，之后将第四粘稠混合物滴入第四有机溶剂中沉淀，所得沉淀物经纯化得到可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料；所述步骤(4)所得固体产物与第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物重量比为(1～10)：(10:1)，所述辛酸亚锡甲苯溶液重量为步骤(4)所得固体产物与第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物重量的0.01～1％。

4.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述聚乙二醇单甲醚的有机溶液制备过程为：在氮气保护下，将真空干燥所得聚乙二醇单甲醚溶于第一有机溶剂中得到聚乙二醇单甲醚的有机溶液；所述三乙胺的有机溶液是由三乙胺与第一有机溶剂混合均匀得到，三乙胺与第一有机溶剂的体积比为1：(2.4～26.8)；所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；所述第二有机溶剂为***或石油醚。

5.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，将步骤(1)所得固体产物、第一单体或由第一单体和第二单体组成的单体组合物加入密闭反应容器后，先于50～120℃下真空干燥1～5h，再滴加辛酸亚锡甲苯溶液；所述步骤(5)中，将步骤(4)所得固体产物、第三单体或由第三单体和第四单体组成的单体组合物加入密闭反应容器后，先于50～120℃下真空干燥1～5h，再滴加辛酸亚锡甲苯溶液。

6.根据权利要求5所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(2)和步骤(5)中的第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，其用量为使所得产物溶解完全；所述第四有机溶剂为甲醇、***、石油醚中的一种。

7.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，步骤(2)所得固体产物的有机溶液制备过程为：在氮气保护下，将经真空干燥的步骤(2)所得固体产物溶于第五有机溶剂中得到；所述步骤(3)乙酰氯的有机溶液是由乙酰氯和第五有机溶剂混合均匀得到，乙酰氯与第五有机溶剂体积比为(1～17.5)：250；所述第五有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；所述第六有机溶剂为甲醇、***、石油醚中的一种。

8.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，步骤(3)所得固体产物的有机溶液是由经真空干燥的步骤(3)所得固体产物溶于第七有机溶剂中得到，钯碳的有机分散液由钯碳分散到第七有机溶剂中得到；所述第七有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。

9.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，对所得沉淀物纯化的具体方式为：首先将所得沉淀物溶于四氢呋喃，再在搅拌状态下将所得溶液滴入去离子水中，继续搅拌至杂质完全析出，离心除去不溶于水的杂质，所得上清液经冷冻干燥得到可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料；所述四氢呋喃的用量为使所得沉淀物溶解完全。

10.根据权利要求3所述可生物降解的三嵌段杂臂星形双亲性高分子材料的制备方法，其特征在于所述第一单体、第二单体、第三单体和第四单体为L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、δ-戊内酯中的一种，且第一单体与第三单体为不同的单体。