CN108503695A - 基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。基于GnRH多肽的衍生物的结构式为

Description

基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种成像示踪剂及其制备方法，特别涉及基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。
背景技术
神经肽受体在多种人类肿瘤上过表达，已作为肿瘤诊断与治疗的分子靶标。放射性标记的神经肽类似物在神经肽受体表达肿瘤中的特异性聚集不仅可以很好的诊断肿瘤，而且构成了放射治疗方法的基础。促生长素抑制素受体是成功的肽受体靶向的代表：正常和肿瘤组织中的受体，其功能及其表达已被深入研究，并且越来越多优化的放射性核素标记的受体-配体可用于诊断和治疗应用1。
***释放激素受体是G蛋白偶联受体家族中糖蛋白受体亚家族的一员，它是介导***释放激素(GnRH)功能必不可少的物质2。GnRH也称为促黄体激素释放激素(LHRH)，是一种由下丘脑产生的激素十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，它在垂体、性腺轴和生殖的调节中发挥关键作用3。GnRH与***释放激素受体相互作用，调节促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌，参与调节青春启动、维持正常生殖功能。研究证实GnRH受体在大多数的人类生殖***肿瘤中高表达：80％的子宫内膜癌，78％的卵巢癌，52％的乳腺癌和86％的***癌中GnRH受体高表达，然而GnRH受体在正常组织中不表达或低表达4。因此，GnRH受体成为肿瘤诊断和治疗的热点靶标。
在过去的二十年，已报道多种核素包括125I,99mTc,188Re,111In,68Ga,和18F成功标记到GnRH衍生物上，但其中只有少数作为示踪剂用于SPECT或PET显像评估。2010年，Jalilian等人制备了111In标记的GnRH衍生物[111In]-DTPA-buserelin并在正常大鼠体内进行生物分布与SPECT显像(式1)，显示在乳腺和卵巢中显著吸收，但该分子探针没有在肿瘤动物体内进一步研究5。2011年，Guo等人制备111In标记的GnRH衍生物111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)并对异种移植人乳腺癌荷瘤MDA-MB-231老鼠模型进行体内SPECT显像(式2)6。MDA-MB-231模型人乳腺癌荷瘤裸鼠体内注射111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)1h后，SPECT/CT清晰的显示肿瘤部位，并且生物分布结果显示有较好的肿瘤/肌肉比值(0.5h时，肿瘤/肌肉3.5)，研究表明111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)是潜在的新型乳腺癌分子SPECT显像剂，但111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)在肾脏、血液、肝脏、肺部中高摄取，其体内药物动力学特性有待于进一步优化。以上两种显像剂是单光子显像剂。
由于PET/CT比SPECT具有更高的灵敏性(10-11–10-12M:10-9–10-10M)和质量。2016年，Zoghi等人用正电子核素68Ga标记GnRH衍生物(DOTA-triptorelin)(IC50＝0.22±0.05nM)作为GnRH受体PET显像剂7，成功制备了[68Ga]-DOTA-triptorelin并在正常大鼠和带有4T1小鼠体内做生物分布，报道了[68Ga]-DOTA-triptorelin在大鼠体内的肝脏、肾脏、脾脏、肺、胃、肠、结肠、肌肉和睾丸组织中有较高摄取(2h时，摄取值ID/g％>2.9％)，文献中没有报道肿瘤的摄取值也没有进行PET显像实验，并且文中出现图表与文字不符等错误，现有的报道数据显示[68Ga]-DOTA-triptorelin的背景摄取值太高，特异性差，不合适作为PET显像剂。
通过以上文献调研，可以看出以GnRH受体作为肿瘤治疗和显像的生物靶标近十年来受到越来越多科学家的关注。目前报道的靶向GnRH受体SPECT分子探针[111In]-DTPA-buserelin仅停留在正常大鼠体内进行评价阶段，没有进一步在模型动物体内显像与研究；分子探针111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)显示是潜在的乳腺癌分子显像剂，但在背景(肾脏、血液、肝脏、肺部)摄取值高，并不是一种好的SPECT显像剂，该分子探针在体内的药物动力学特性有待于进一步优化。由于PET/CT比SPECT具有更高的灵敏性(10-11–10-12M:10-9–10-10M)和质量，靶向GnRH受体的PET显像剂也有一篇报道，报道的数据显示[68Ga]-DOTA-triptorelin的背景摄取值太高，无选择性和肿瘤摄取报道，不合适作为PET显像剂。
现有报道的靶向GnRH受体制备的PET/CT分子探针，存在背景摄取值高、选择性差、灵敏度底等缺陷。开发一种性能更为优异的示踪剂具有非常重要的意义。
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种选择性优异的基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
基于GnRH多肽的衍生物，其结构式为：
式中，R为含有示踪原子的基团。
作为上述衍生物的进一步改进，其结构式为
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
作为上述基于GnRH多肽的衍生物的进一步改进，X为18F，n为1～10。
上述的基于GnRH多肽的衍生物在制备显像示踪剂中的应用。
作为上述应用的进一步改进，示踪剂为PET示踪剂。
作为上述应用的进一步改进，示踪剂为肿瘤成像诊断用示踪剂。
作为上述应用的进一步改进，肿瘤为高表达***释放激素受体的肿瘤。
基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，通过在将GnRH类似物D-Lys6-GnRH[(Glp)-HWSY(D)KLRPG-NH2]的6位赖氨酸ε位氨基上引入或制备得到，其中，X为示踪原子，GnRH多肽衍生物的示踪剂的结构式如
作为上述合成方法的进一步改进，X为18F。
基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，使用多肽NOTA-P-D-Lys6-GnRH和铝盐、示踪原子反应得到，衍生物的结构式为
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
作为上述合成方法的进一步改进，X为18F，n为1～10之间的整数。
本发明的有益效果是：
本发明的GnRH多肽衍生物，具有的很好的特异性，其在脏器中的摄取量较低，背景摄取值较低；同时其在GnRH受体高表达的肿瘤组织中具有较高的摄取量，特别适合作为肿瘤成像剂使用。
本发明的示踪剂在荷瘤裸鼠体内的PET显像及体内稳定性实验结果显示具有高的肿瘤特异性和体内稳定性。
附图说明
图1是18F-FP-D-Lys6-GnRH与标准品FP-D-Lys6-GnRH的HPLC图。
图2是18F-FP-D-Lys6-GnRH经尾静脉注射***癌PC-3荷瘤裸鼠模型体内1h时的PET显像图(白色箭头指示肿瘤)；
图3是***癌PC-3异种移植肿瘤中GnRH受体表达的免疫组织化学染色。A.***癌PC-3异种移植肿瘤中显示细胞质中高的GnRH受体表达(棕色，×400)。B.不加原GnRH抗体的***癌PC-3异种移植肿瘤染色(×400)。
具体实施方式
基于GnRH多肽的衍生物，其结构式为：
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
作为上述基于GnRH多肽的衍生物的进一步改进，X为18F，n为1～10之间的整数。
上述的基于GnRH多肽的衍生物在制备显像示踪剂中的应用。
作为上述应用的进一步改进，示踪剂为PET示踪剂。
作为上述应用的进一步改进，示踪剂为肿瘤成像诊断用示踪剂。
作为上述应用的进一步改进，肿瘤为高表达***释放激素受体的肿瘤。
基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，通过在将GnRH类似物D-Lys6-GnRH[(Glp)-HWSY(D)KLRPG-NH2]的6位赖氨酸ε位氨基上引入或制备得到，其中，X为示踪原子，GnRH多肽衍生物的示踪剂的结构式如上所述。
作为上述合成方法的进一步改进，X为18F。
基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，使用多肽NOTA-P-D-Lys6-GnRH和铝盐、示踪原子反应得到，衍生物的结构式为
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
作为上述合成方法的进一步改进，X为18F，n为1～10之间的整数。
下面结合以分子探针18F-FP-D-Lys6-GnRH及其标准品的制备为例，进一步说明本发明的技术方案。
分子探针18F-FP-D-Lys6-GnRH的标记路线如下：
式中，
反应在PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块(北京派特公司，中国)中完成。具体步骤如下：
1)回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子，经过QMA柱俘获后用K222溶液(2.7mg的K2CO3在0.1mL水中，12mg的K222在0.9mL MeCN中)淋洗到反应瓶；
2)通氮气(80mL/min)并在116℃加热条件下除去溶剂；
3)加入无水乙腈(1.5mL)，通氮气并加热至116℃，再次蒸干溶剂；
4)将2-溴丙酸甲酯溶液(5mg溶在1mL乙腈中)加入至含有活性[18F]KF/K222的反应瓶中，在封闭的反应管中加热至100℃并保持10min；
5)冷却反应管后，向反应管中加入KOH水溶液(0.1M，0.5mL)密闭下加热至100℃并保持20min，得到2-18F-丙酸钾盐，通氮气并加热至100℃将液体蒸干；
6)向反应瓶中加入NPC溶液(40mg溶在1.5mL乙腈中)，密闭下加热到100℃反应20min；冷却反应管至室温；
7)向反应瓶中加入5％醋酸水溶液(1mL)淬灭反应，充分混匀；
8)将混合溶液用半制备HPLC中分离，收集到的18F-NFP用0.1％TFA水溶液(40mL)稀释后通过Oasis HLB柱；
9)18F-NFP吸附于Oasis HLB柱上用水1mL水淋洗HLB柱；
10)淋洗后的Oasis HLB柱用氮气(80mL/min)吹干；
11)18F-NFP用无水***(8mL)从Oasis HLB柱上洗下，并通过自制的硫酸钠柱干燥；18F-NFP收集在第二个反应瓶中，在室温下用氮气吹干***，得到干燥的18F-NFP，放化纯度>99％，与标准品19F-NFP比较在HPCL中保留时间一致；
12)多肽D-Lys6-GnRH先溶于DMSO(200μL)和DIPEA(40μL)溶液，再加入到干燥的18F-NFP反应瓶中，反应液在40℃保持10min；
13)用水溶液(0.7mL)淬灭反应并加水(10mL)稀释，稀释液通过C18柱，并用5mL的水淋洗C18柱。乙醇(2mL)洗脱吸附在C18柱上的产物，用氮气吹干乙醇，18F-FP-D-Lys6-GnRH用生理盐水配成溶液通过0.22μm无菌滤膜后使用。
从18F负离子出发以120分钟，衰变矫正后10±5％(n＝10)的放化产率，得到比活度20–100GBq/μmol的18F-FP-D-Lys6-GnRH示踪剂。
制备的18F-FP-D-Lys6-GnRH放射化学纯度>95％，与其标准品在HPCL中保留时间一致。
标准品FP-D-Lys6-GnRH的合成路线如上述标记路线一致。标准品用半制备HPLC分离，在冻干机中浓缩得到白色粉末产品，用分析型HPLC检测纯度，并用超高分辨三合一质谱仪检测分子量FP-D-Lys6-GnRH的理论分子量HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C62H87FN18O14([M+2H]2+)664.3383,测得分子量,664.3389。
类似的，可以合成得到
显像剂18F-FP-D-Lys6-GnRH的标记路线
多肽NOTA-P-D-Lys6-GnRH(300μg)溶于纯水(100μL)、AlCl3(0.01M,12μL)、AcOH(12.5μL)和DMF(650μL)混合溶液中加入到含18F-的反应瓶中，反应混合液在100℃保持10min，冷却后自动化上样用半制备HPLC分离，收集的放射性产物用水溶液(30mL)稀释，稀释液通过C18柱，再用乙醇(1.5mL，含10μL盐酸)洗脱吸附在C18柱上的产物，用氮气吹干乙醇，得到的18F-NOTA-P-D-Lys6-GnRH用生理盐水配成溶液通过0.22μm无菌滤膜后使用。从18F负离子出发以40分钟，衰变矫正后42±10％(n＝6)的放化产率，得到比活度120–200GBq/μmol的18F-NOTA-P-D-Lys6-GnRH示踪剂。18F-NOTA-P-D-Lys6-GnRH放射化学纯度>95％，与其标准品在HPCL中保留时间一致。
分子探针的体外稳定性实验
取标记探针20μL(60μCi)的制剂，分别置于1mL磷酸缓冲液PBS和小牛血清BSA中，置于37℃下，孵育60、120min后，用Radio-HPLC测定其放射化学纯度。示踪剂18F-FP-D-Lys6-GnRH和18F-NOTA-P-D-Lys6-GnRH在PBS和小牛血清BSA中37℃下60min和120min稳定，原型>98％。
图1是18F-FP-D-Lys6-GnRH与标准品FP-D-Lys6-GnRH的HPLC图。A，标准品FP-D-Lys6-GnRH在214nm下的HPLC图。B,18F-FP-D-Lys6-GnRH的radio-HPLC图。C，18F-FP-D-Lys6-GnRH在PBS中37℃下2h的radio-HPLC图。D，18F-FP-D-Lys6-GnRH在胎牛血清中37℃下2h的radio-HPLC图。从图中可以看出制备得到放射化学纯度>98％的示踪剂18F-FP-D-Lys6-GnRH，并且示踪剂在体外具有高的稳定性。
分子探针的脂水分配系数实验
分子探针(20μCi,5μL)注射液加入到正辛醇和PBS的混合溶液中(体积比＝1:1,5mL)，剧烈搅拌3min后，6000转离心4min，确保酯水分层。分三次分别取300μL脂层与300μL水层，用γ计数仪测量放射性活度。logP的计算公式：
log10P＝log10(0.3mL正辛醇中放射计数/0.3mL水中放射计数)。18F-FP-D-Lys6-GnRH的logP值是-2.13±0.04(n＝3)，显示示踪剂具有高的亲水性。
荷瘤模型动物PET显像
示踪剂18F-FP-D-Lys6-GnRH(150～200μCi)经尾静脉注射到***癌PC-3荷瘤裸鼠模型体内1h后，用小动物PET-CT扫描显像(图2)。从图中可以看出示踪剂18F-FP-D-Lys6-GnRH在***癌PC-3肿瘤部位特异性聚集，清晰显示肿瘤，是潜在的***癌PC-3PET显像剂。
病理组化实验
***癌PC-3模型动物PET显像后，处死动物取组织器官，行组织形态学病理检测和病理免疫组化实验。苏木素染细胞核为蓝色，DAB显出的阳性表达为棕黄色(图3)，图中，A.***癌PC-3异种移植肿瘤中显示细胞质中高的GnRH受体表达(棕色，×400)。B.不加原GnRH抗体的***癌PC-3异种移植肿瘤染色(×400)。从图中可以看出***癌PC-3模型中GnRH受体高表达，显示高表达的GnRH模型制作成功。

Claims (10)

1.基于GnRH多肽的衍生物，其结构式为：
式中，R为含有示踪原子的基团。
2.根据权利要求1所述的基于GnRH多肽的衍生物，其特征在于：其结构式为
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
3.根据权利要求2所述的基于GnRH多肽的衍生物，其特征在于：X为18F，n为1～10之间的整数。
4.基于GnRH多肽的衍生物在制备显像示踪剂中的应用，其中，衍生物如权利要求1～3任一项所述。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：示踪剂为PET示踪剂。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：示踪剂为肿瘤成像诊断用示踪剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：肿瘤为高表达***释放激素受体的肿瘤。
8.基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，通过在将GnRH类似物D-Lys6-GnRH[(Glp)-HWSY(D)KLRPG-NH2]的6位赖氨酸ε位氨基上引入制备得到，其中，X为示踪原子，GnRH多肽衍生物的示踪剂的结构式如下：
9.基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂的合成方法，使用多肽NOTA-P-D-Lys6-GnRH和铝盐、示踪原子反应得到，衍生物的结构式为
式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。
10.根据权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于：X为18F，n为1～10之间的整数。
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