CN108472372A - 结合不动杆菌的抗体结合剂及其用途 - Google Patents

Abstract

在某些实施方案中，本文提供了包含特异性结合鲍曼不动杆菌并抑制和/或阻断鲍曼不动杆菌感染的抗体结合剂的组合物及其用途。

Description

结合不动杆菌的抗体结合剂及其用途

相关专利申请

本专利申请要求于2015年7月13日提交的美国临时专利申请No.62/192029的权益，该美国临时专利申请No.62/192029的发明名称为“ANTIBODY BINDING AGENTS，BINDACINETOBACTER AND USES THEREOF”，发明人为Brad Spellberg，Kevin Bruhn和TravisNeilsen，以及指定的代理所案号为022098-0437536。

政府支持

本发明在政府支持下，根据NIH/NIAD授予的第R41 AI106375、R01 AI1081719、R21AI101750、R56 AI104751和R41 AI106375和R01 AI072219至RAB号合同/资助项目，以及在获得由克利夫兰退伍军人事务部、退伍军人功绩评审项目[奖项1I01BX001974]和老年医学研究教育和临床中心[VISN 10至R.A.B.]提供的基金和/或设施的部分资助下完成。政府对本发明享有某些权利。电子显微镜在NCI资助号5 P30 CA014089支持下在USC NorrisCelland Tissue Imaging Core进行。

技术领域

本发明的实施方案涉及包含特异性结合鲍曼不动杆菌并抑制和/或阻断鲍曼不动杆菌感染的抗体结合剂的组合物及其用途。

背景技术

根据16S核糖体序列分析，不动杆菌属被分成至少21种。不动杆菌是革兰氏阴性的、氧化酶阴性的、不能运动的、硝酸盐阴性的、非发酵性杆菌。葡萄糖氧化性、非溶血性鲍曼不动杆菌(A.baumannii，通常包括拼写变体A.baumanii和A.baumanni)，以前称为醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoacetic var.anitratus)，其是这个属中最常见的分离菌种。

鲍曼不动杆菌常见于环境以及医院中，其在医院中被认为是医院内的病原体。鲍曼不动杆菌在干燥表面上长时间存活的能力已经引起了医院感染的爆发。这种爆发通常是由于各种医院设备(如可重复使用的压力传感器、房间加湿器、床垫、枕头、血管内通路装置以及通气和呼吸治疗设备部件)上的鲍曼不动杆菌的存在。鲍曼不动杆菌常与菌血症、败血症、肺炎、脑膜炎、烧伤感染、泌尿道及手术伤口有关。鲍曼不动杆菌被认为是造成所有医院感染的1-2％的原因。据估计，美国每年的鲍曼不动杆菌感染人数约为45,900人，全球(发达国家)每年的感染人数约为100万人。鲍曼不动杆菌引起的医院感染死亡率相当高。例如，由鲍曼不动杆菌引起的脑膜炎死亡率估计为约20％至27％，菌血症死亡率为约19％至44％。据介绍，耐碳青霉烯不动杆菌引起的菌血症的死亡率超过50％。

不动杆菌属对抗生素的耐药性随着时间的推移而增加，其中鲍曼不动杆菌通常是耐药性最强的。鲍曼不动杆菌对许多先前易感的化合物如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢他啶、替卡西林和亚胺培南都有耐药性。在一项研究中，至少有82％的鲍曼不动杆菌分离株对哌拉西林、庆大霉素、阿米卡星、netrilaicin、头孢他啶、头孢噻肟和诺氟沙星都有耐药性。从ICU患者分离的鲍曼不动杆菌对环丙沙星的耐药性从1986年的4％上升到1993年的34％。不动杆菌临床分离株可能对任何治疗相关的抗生素耐药，并且耐药性受到优选抗生素选择压力的影响。

来自2009-2012年的国家监测数据显示，令人惊讶地50％的来自美国重症监护病房的鲍曼不动杆菌分离株是极度耐药的(XDR)(即对碳青霉烯类抗生素和除粘菌素或替加环素以外的所有其他抗生素是耐药的)。其中一个相当值得关注的鲍曼不动杆菌抗生素耐药菌株是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)。美国ICU鲍曼不动杆菌分离株中有一半以上是耐碳青霉烯类的。据估计，美国每年有22950例CRAB感染病例，全球(发达国家)有75000例。根据病例数和每例费用，碳青霉烯耐药性在美国每年使医疗保健***支出超过3.89亿美元并致使4,590人死亡，在全球范围每年支出超过7.42亿美元和致使15,000人死亡。

本文提供了可结合鲍曼不动杆菌的单克隆抗体和使用其用于治疗、预防和诊断鲍曼不动杆菌感染的方法。

附图简要说明

附图举例示出了本技术的实施方式，但并非限制性的。为了清楚和易于说明，附图不是按比例绘制的，并且在一些情况下，各个方面可能被夸大或放大以便于理解特定实施方式。

图1显示了用指定稀释度的C8单克隆抗体(C8mAb)、多克隆免疫血清或同种型对照抗体(同种型对照)之后用抗小鼠IgG-APC(二级抗体)染色的鲍曼不动杆菌细胞(HUMC1菌株)的流式细胞术直方图。y轴指示荧光强度。显示的结果代表5种其他菌株：HUMC6、C14、ATCC 17978、AB0071、UH7007(表7)。用毒性菌株LAC-4观察到类似的结果。

图2显示了用鲍曼不动杆菌感染并用对照抗体(20μg，实心方块)、低剂量C8单克隆抗体(10μg，空心圆圈)或高剂量C8单克隆抗体(20μg，空心三角形)处理的小鼠的存活曲线图。每组N＝10只小鼠。

图3显示了通过静脉注射鲍曼不动杆菌感染并用对照抗体(实心方块)、低剂量(5μg)C8单克隆抗体(空心圆圈)或极低剂量(0.5μg)C8单克隆抗体(空心三角形)处理的小鼠的存活曲线图。每组N＝10只小鼠。

图4显示通过口腔吸入鲍曼不动杆菌在肺中感染并且用对照抗体(实心方块)或5μg C8单克隆抗体(空心圆圈)处理的小鼠的存活曲线图。N＝9只对照小鼠和10只处理过的小鼠。

图5显示纯化的C8 MAb与鲍曼不动杆菌的表面结合。图5A显示通过共聚焦免疫荧光显微镜(Alex488，绿色)证实的C8 MAb的扩散表面结合至DAPI-(蓝色)染色的鲍曼不动杆菌HUMC1。图5B显示免疫金电子显微镜(放大40,000倍)证实的C8与鲍曼不动杆菌HUMC1上的菌毛结合(黑色箭头)。图5C显示来自鲍曼不动杆菌的菌毛制剂的蛋白质印迹，所述制剂包括分别用蛋白酶K或高碘酸盐处理以降解蛋白质或碳水化合物的制剂。所述蛋白质印迹用C8 MAb或同种型对照染色。

图6，C8 MAb调理细菌用于巨噬细胞摄取。图6A证明C8 MAb在不存在或存在活性补体(CD-1小鼠血清，热灭活的或不灭活的)的情况下对鲍曼不动杆菌HUMCI的体外生长的影响最小。相反，图6B显示C8 MAb显著改善了鲍曼不动杆菌的巨噬细胞摄取。将鲍曼不动杆菌HUMC1对数生长期细菌与已用IFNγ刺激过夜的RAW 264.7巨噬细胞在含有10％FBS(胎牛血清，热灭活的或不灭活的)的培养基中温育1小时。添加C8 MAb，终浓度为5μg/mL。在补体是否存在的情况下，C8 MAb增强巨噬细胞摄取鲍曼不动杆菌，但与补体一起的增强作用最强。*p<0.05。

图7，C8 MAb显著提高了由XDR菌株、鲍曼不动杆菌HUMC1引起的其它致命的血流感染的存活率。图7A显示了经由尾静脉通过静脉注射鲍曼不动杆菌HUMC1(1.7×10⁷细菌)感染并立即静脉注射大约50μg(低剂量)或150μg(高剂量)的C8 MAb或同种型对照IgG MAb(对照)进行处理的C3HeB/FeJ小鼠(每组n＝10只)的存活曲线图。图7B显示了经由尾静脉通过静脉注射鲍曼不动杆菌HUMC1(1.7×10⁷细菌)感染并立即或在4小时之后用5μg的C8 MAb处理或立即用0.5μg的C8 MAb处理的C3HeB/FeJ小鼠(每组n＝10只)的存活曲线图。图7C显示了静脉注射鲍曼不动杆菌(每组n＝8只)感染并且在显示的感染后时间点腹腔注射C8(50μg)或同种型对照MAb处理的C3HeB/FeJ小鼠的存活曲线图。图7D显示了静脉注射鲍曼不动杆菌(每组n＝10只，共2次实验)感染并且在感染1小时后腹腔注射C8(150μg)加粘菌素(0.0125mg/kg)或不加粘菌素处理的C3HeB/FeJ小鼠的存活曲线图。与对照相比，*p<0.05，与对照和单一疗法相比，**p<0.05。

图8，C8 MAb降低了细菌密度并改善了对静脉注射鲍曼不动杆菌感染的全身性感染(sepsis)反应。小鼠(每组n＝3只)经静脉注射1.5×10⁷鲍曼不动杆菌HUMC1感染并经静脉注射在250μL PBS中的5μg C8 MAb或IgG同种型对照处理。图8A显示静脉注射鲍曼不动杆菌后用C8 MAb或IgG同种型对照处理的感染小鼠的血液中鲍曼不动杆菌的细菌密度。感染后2小时和22小时，使小鼠安乐死并心脏穿刺以获得血液，并通过稀释并铺板在琼脂平板上并计数来测定鲍曼不动杆菌(菌落形成单位)CFU。图8B显示了受感染并经处理的小鼠在给定时间点通过Luminex测定法所测定的血浆细胞因子水平。图8C通过分析血液样品以确定在感染的对照小鼠中发展的全身性感染(sepsis)、肾衰竭、低血糖症和代谢性酸中毒的指标，显示了感染小鼠中全身性感染的生物标志物。对照小鼠在2至24小时之间出现渐进性感染性休克，而C8-处理的小鼠维持基线生理机能。与对照相比，*p<0.05。

图9，C8 MAb也显著改善了在吸入性肺炎期间的存活。图9A显示了通过口咽吸入(1.5×10⁸CFU)鲍曼不动杆菌HUMC1感染并静脉注射C8 MAb(5μg)或IgG1同种型对照MAb处理的C3HeB/FeJ小鼠(每组n＝10)的存活曲线图。图9B显示通过口咽吸入(OA)1.5E8CFU鲍曼不动杆菌感染(每组n＝5)并立即或感染后4小时腹腔注射50μg C8 MAb处理的C3HeB/FeJ小鼠的存活曲线图。与对照相比，*p<0.05。图9C显示使用或不使用C8单克隆抗体处理的感染小鼠的肺和血液中鲍曼不动杆菌的细菌密度。每组三只小鼠在感染后2小时和24小时接受安乐死，将肺匀浆并将血液稀释并铺在琼脂上以测定载菌量。图9D和图9E显示了来自相同小鼠的H&E染色的肺，其证实了在对照小鼠中在感染2小时后(图9D)发生肺实变(白色星号，5x功率)和肺小叶间隔增厚(黑色箭头，40x功率)，其在感染后24小时转化为严重的肺泡出血性实变(图9E)。相反，C8处理的小鼠维持正常的肺结构。图9F显示来自感染鲍曼不动杆菌(Alexa488，绿色)的相同小鼠的肺组织(DAPI，蓝色)的荧光显微镜检查，其证实C8处理的小鼠比对照小鼠能更好地清除细菌。与对照相比，*p<0.05。

发明内容

在一些方面，本文提供了包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂的组合物。在一些方面，本文提供了包含单克隆抗体的组合物，并且在一些方面，提供了特异性结合鲍曼不动杆菌的人源化单克隆抗体或其结合片段。在某些方面，结合鲍曼不动杆菌的单克隆抗体或其结合片段可用于治疗或预防哺乳动物的鲍曼不动杆菌感染。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含选自表1、2和3的轻链可变区的1至3个CDR或与选自表1、2和3的CDR具有至少75％一致性的1至3个CDR。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中抗体结合剂包含选自表4、5和6的重链可变区的1至3个CDR或与选自表4、5和6的CDR具有至少75％一致性的1至3个CDR。在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQID NO：2或SEQ ID NO：28的轻链可变结构域的三个CDR。在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQ IDNO：3或SEQ ID NO：29的重链可变结构域的三个CDR。在一些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：28的轻链可变结构域的三个CDR和SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：29的重链可变结构域的三个CDR。在某些实施方案中，抗体结合剂是单克隆抗体结合剂或人源化单克隆抗体结合剂。抗体结合剂可以是抗体或其结合片段。

在一些实施方案中，本文提供了包含轻链可变结构域的人源化抗体结合剂，所述轻链可变结构域包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表的CDR-L3的至少两个CDR，其中人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。在一些实施方案中，本文提供了包含重链可变结构域的人源化抗体结合剂，所述重链可变结构域包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR，其中人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。在一些实施方案中，本文提供了包含轻链可变结构域和重链可变结构域的人源化抗体结合剂，所述轻链可变结构域包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2、和表3的CDR-L3的至少两个CDR，所述重链可变结构域包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR；其中人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。在某些实施方案中，本文提供了包含轻链可变结构域和重链可变结构域的人源化抗体结合剂，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：4的CDR-L1、SEQ ID NO：8的CDR-L2和SEQ ID NO：12的CDR-L3，所述重链可变结构域包含SEQID NO：16的CDR-H1、SEQ ID NO：20的CDR-H2和SEQ ID NO：24的CDR-H3；其中人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。在某些实施方案中，本文提供了包含轻链可变结构域和重链可变结构域的人源化抗体结合剂，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：30的CDR-L1、SEQID NO：35的CDR-L2和SEQ ID NO：38的CDR-L3，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：44的CDR-H1、SEQ ID NO：46的CDR-H2和SEQ ID NO：50的CDR-H3；其中人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

在一些实施方案中，本文提供了预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，其包括a)鉴定患有鲍曼不动杆菌感染或有风险患有鲍曼不动杆菌感染的受试者，和b)向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含选自表1、2和3的轻链可变区的1至3个CDR，或与选自表1、2和3的CDR具有至少75％的一致性的1至3个CDR。在一些实施方案中，本文提供了预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，其包括a)鉴定患有鲍曼不动杆菌感染或有风险患有鲍曼不动杆菌感染的受试者，和b)向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含选自表4、5和6的重链可变区的1至3个CDR或与选自表4、5和6的CDR具有至少75％一致性的1至3个CDR。

在一些实施方式中，本文提供了检测从受试者获得的样品中是否存在鲍曼不动杆菌的方法，其包括使所述样品与特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂接触，其中抗体结合剂包含选自表1、2和3的轻链可变区的1至3个CDR或与选自表1、2和3的CDR具有至少75％一致性的1至3个CDR，以及检测是否存在包含抗体结合剂和鲍曼不动杆菌菌种或其部分的结合复合物。在一些实施方案中，本文提供了检测从受试者获得的样品中是否存在鲍曼不动杆菌的方法，其包括使所述样品与特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂接触，其中所述抗体结合剂包含选自表4、5和6的重链可变区的1至3个CDR或与选自表4、5和6的CDR具有至少75％一致性的1至3个CDR，以及检测是否存在包含抗体结合剂和鲍曼不动杆菌菌种或其部分的结合复合物。在某些实施方案中，结合复合物的存在表明样品中存在鲍曼不动杆菌。

本文还提供了包含本文所述的抗体结合剂的试剂盒。

发明详述

在一些实施方案中，本文提供了结合鲍曼不动杆菌的细胞表面的抗体和抗体结合剂。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含结合鲍曼不动杆菌的细胞表面的抗体和/或抗体结合剂。在某些实施方案中，结合鲍曼不动杆菌的细胞表面的抗体和抗体结合剂可以预防、抑制和/或阻断受试者中的鲍曼不动杆菌感染和/或其发展。在一些实施方案中，本文提供的抗体可用于治疗、预防和诊断鲍曼不动杆菌感染。在一些实施方案中，本文提供的抗体可用于治疗或预防鲍曼不动杆菌的耐抗生素菌株或分离株对受试者的感染。

受试者

术语“受试者”是指动物，通常是指哺乳动物。任何合适的哺乳动物可以通过本文所述的方法或组合物治疗。哺乳动物的非限制性实例包括人、非人灵长类动物(例如类人猿、长臂猿、黑猩猩、马来亚猩猩(Orangutan)、猴、猕猴等)，家畜(例如狗和猫)，农场动物(例如马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。在一些实施方案中，哺乳动物是人。哺乳动物可以是任何年龄或处于任何发育阶段(例如，成年、未成年、幼儿、婴儿或子宫内的哺乳动物)。哺乳动物可以是雄性或雌性。哺乳动物可以是怀孕的雌性。在某些实施方案中，哺乳动物可以是动物疾病模型，例如用于研究细菌感染的动物模型。

在一些实施方案中，受试者或哺乳动物处于获得鲍曼不动杆菌感染的“风险中”。处于风险中的哺乳动物可能具有增加的获得细菌感染的风险因子，其非限制性实例包括免疫功能低下的个体或免疫缺陷受试者(例如骨髓移植受体，经照射的个体，具有某些类型的癌症(特别是那些骨髓和血液细胞的癌症(例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤))的个体，具有某些类型的慢性感染(例如HIV，例如AIDS)的受试者，用免疫抑制剂治疗的受试者，患有营养不良和衰老的受试者，服用某些药物(例如改善疾病的抗风湿药、免疫抑制药、糖皮质激素)的受试者，接受化学疗法的受试者等或其组合)。在一些实施方案中，处于风险中的受试者是、将要或者已经处于怀疑含有鲍曼不动杆菌的位置或环境中。例如，处于风险中的受试者可以是正在向怀疑感染或已知感染鲍曼不动杆菌的另一个人提供护理的医疗专业人员。在某些实施方案中，处于风险中的受试者是已经暴露于鲍曼不动杆菌的任何受试者。在某些实施方案中，处于风险中的受试者是、将要或者已经处于怀疑含有鲍曼不动杆菌的医院或医疗保健机构中的任何患者。在某些实施方案中，处于风险中的受试者是、将要或者近期已经(例如，在1天至1年内，或在3个月至6个月内)处在重症监护病房、长期急症护理医院，康复医院或设施，或专业护理机构中的任何患者。在某些实施方案中，处于风险中的受试者正在机械通气。在某些实施方案中，处于风险中的受试者是具有、将具有或已经具有中心静脉导管(包括经外周插管的中心静脉导管)的任何患者。在某些实施方案中，处于风险中的受试者正在机械通气。在某些实施方案中，处于风险中的受试者是已经经历了侵入性医学治疗或程序的任何患者。

在一些实施方案中，需要本文所述的治疗或组合物的受试者是处于鲍曼不动杆菌感染风险中的受试者和/或患有鲍曼不动杆菌感染的受试者。在一些实施方案中，需要本文所述的治疗或组合物的受试者感染或疑似感染鲍曼不动杆菌。在某些实施方案中，本文所述的抗体结合剂(例如抗体等)或组合物用于治疗或预防受试者或处于获得鲍曼不动杆菌感染风险的受试者的鲍曼不动杆菌感染。

在一些实施方案中，需要本文所述的治疗或组合物的受试者是供体。在一些实施方案中，供体是健康受试者或适当的健康受试者。在一些实施方案中，供体不含鲍曼不动杆菌感染。供体可能或可能不会有获得鲍曼不动杆菌感染的风险。在一些实施方案中，供体是器官供体。在一些实施方案中，预先选择或预先确定供体以将器官、血液、骨髓、血清等捐献给处于患上鲍曼不动杆菌感染的风险中的受试者或将面临患上鲍曼不动杆菌感染风险的受试者。因此，供体有时是需要本文所述的治疗或组合物的受试者。

样品

本文提供了用于分析样品的方法和组合物。在一些实施方案中，通过分析从受试者获得的样品来确定受试者中是否存在鲍曼不动杆菌。在一些实施方案中，通过分析从受试者获得的样品来确定受试者中是否存在鲍曼不动杆菌感染。在一些实施方案中，分析样品中是否存在鲍曼不动杆菌。在某些实施方案中，确定样品中鲍曼不动杆菌的量。

样品可以是从受试者或其部分(例如人类受试者)分离或获得的任何样品。测试样品通常从受试者(例如，怀疑患有鲍曼不动杆菌感染的受试者，例如，处于患鲍曼不动杆菌感染的风险的受试者)获得。在一些实施方案中，样品(例如，从受试者获得的样品)疑似包含鲍曼不动杆菌。样品的非限制性实例包括来自受试者的流体或组织，包括但不限于血液或血液制品(例如血清、血浆等)、脐带血、绒毛膜绒毛、羊水、脑脊髓液、脊髓液、灌洗液(如支气管肺泡、胃、腹膜、导管、耳、关节镜)、活检样本、尿液、粪便、痰、唾液、鼻粘液、***液、灌洗液、***、淋巴液、胆汁、眼泪、汗液、母乳、乳腺体液、任何分泌物或***物(例如来自伤口、手术损伤、脓肿囊肿等)等或其组合。

通常根据医师、医院和/或诊所通常遵循的标准方案来进行样品的收集。样品的适当量可以为约1μl至200ml，约100μl至50ml或约0.5ml至50ml。可以收集样品，并可在进一步制备之前按照标准程序进行储存。血液样品可以以最小化样品中存在的蛋白质和/或核酸的降解或质量的方式收集、储存或运输。

在某些实施方案中，样品在样品分析之前或样品分析过程中制备和/或处理。例如，样品可以被离心和/或洗涤以分离或浓缩可能存在于样品中的微生物(例如鲍曼不动杆菌)。在一些实施方案中，使样品经受裂解程序。在某些实施方案中，使用合适的方法分离或浓缩样品的某些材料(例如全细菌、膜、线粒体、膜结合蛋白)，所述方法的非限制性实例包括免疫沉淀法、柱层析(例如亲和层析)、离心、裂解、提取、沉淀、热变性、去污剂处理、过滤、超声处理等或其组合。在一些实施方案中，将样品的微生物或其部分再悬浮于适于分析的缓冲液中。

鲍曼不动杆菌

在一些实施方案中，鲍曼不动杆菌是指能够引起受试者感染的鲍曼不动杆菌的任何致病性或潜在致病性菌株或分离株。对于诊断实施方案，鲍曼不动杆菌可指鲍曼不动杆菌的任何病原性，潜在致病性或非致病性菌株或分离株。在一些实施方案中，鲍曼不动杆菌是指显示对一种或多种药物(例如抗菌药物)或抗细菌治疗具有抗性的鲍曼不动杆菌的任何菌株或分离株。在某些实施方案中，鲍曼不动杆菌是对多种药物具有抗性的菌株或分离株(例如多重耐药菌株)。鲍曼不动杆菌菌株或分离株的非限制性例子包括HUMC1、LAC-4、C14和鲍曼不动杆菌的任何抗药性或多重耐药菌株或分离株(例如耐一种或多种抗菌药物的鲍曼不动杆菌的任何菌株或分离株)。在一些实施方案中，鲍曼不动杆菌是耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌。在一些实施方案中，鲍曼不动杆菌是不显示对药物(例如抗菌药物)或抗细菌治疗具有抗性的鲍曼不动杆菌的菌株或分离株。

可通过本文的方法或组合物预防或治疗任何合适的鲍曼不动杆菌感染。鲍曼不动杆菌感染可以是全身性的和/或局部的。局部鲍曼不动杆菌感染的非限制性实例包括皮肤(表皮、真皮、下皮层(hypodermis)、皮下组织)、上皮膜、窦膜、耳朵、眼睛、鼻子、喉咙、嘴、头皮、脚、指甲、***、子宫内膜、尿道(例如膀胱、尿道)等、其部分或其组合的感染。全身性鲍曼不动杆菌感染的非限制性实例包括一种或多种组织或器官的感染，所述一种或多种组织或器官的非限制性实例包括肝、肾、心脏、肌肉、肺、胃、大肠、小肠、睾丸、卵巢、脑部、神经组织、血液、淋巴、***、唾液腺等或其组合。

抗体结合剂

抗体结合剂有时包含合适的抗体、抗体片段和/或其抗原结合部分(例如结合片段)或由其组成。在一些实施方案中，抗体结合剂是抗体或其抗原结合部分。抗体可以指天然抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、抗体结合片段(例如抗体的抗原结合部分)、CDR移植抗体、人源化抗体、人抗体或其部分。在某些实施方案中，抗体结合剂不是多克隆的，且不是指多克隆抗体。在一些实施方案中，从合适的物种衍生、获得、分离或纯化抗体。在一些实施方案中，从鸟(例如，鸡或鸡蛋)衍生、获得、分离或纯化抗体。在一些实施方案中，从适合的哺乳动物衍生、获得、分离或纯化抗体。在某些实施方案中，合适的哺乳动物是基因改变的哺乳动物(例如反式染色体或转基因哺乳动物)，其经工程化以产生包含人类重链和/或人类轻链或其部分的抗体。在一些实施方案中，例如，从兔、山羊、马、牛、大鼠、小鼠、鱼、鸟或美洲驼衍生、获得、分离或纯化抗体。

在一些实施方案中，单克隆抗体或单克隆结合剂是抗体结合剂或其结合片段的基本上同质的群体，其中所述群体中的每种单独的结合剂基本相同和/或结合相同的表位，除了在生产单克隆结合剂期间可能出现的可能变体之外。在一些实施方案中，这样的变体通常不存在或可以少量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，群体的每种单克隆抗体通常结合抗原上的单一决定簇。单克隆抗体通常不被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，在某些实施方案中，通过杂交瘤方法(例如，如Kohler等，Nature，256：495(1975)所描述的)或其变体形成单克隆抗体。在一些实施方案中，通过重组DNA方法制备单克隆结合剂。例如，可以通过使用合适的表达***(例如，噬菌体展示表达***)筛选重组文库来制备单克隆结合剂。在一些实施方案中，从结合剂的噬菌体文库中例如通过使用Clackson等，Nature，352：624-628(1991)和/或Marks等，J.Mol Biol，222：581-597(1991)描述的技术或其变体分离单克隆结合剂。

在哺乳动物中，抗体可具有通常由轻链多肽的C端恒定区(轻链恒定区)限定的两种类型的免疫球蛋白轻链λ(λ)和κ(κ)。抗体结合剂可以具有任何合适的轻链恒定区或其部分。在一些实施方案中，抗体结合剂包含λ轻链恒定区或其部分。在一些实施方案中，抗体结合剂包含κ轻链恒定区或其部分。在一些实施方案中，抗体结合剂不具有轻链恒定区。在哺乳动物中，抗体可以具有五种类型/种类的称为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM的Ig重链，其由不同的重链恒定区或其部分(例如，CH1、CL、CH2、CH3结构域)的存在来确定。抗体结合剂可以具有任何合适的重链恒定区或其部分。在一些实施方案中，抗体结合剂包含IgG₁、IgG₂、IgG₃或IgG₄或其部分的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体结合剂包含IgM、IgD、IgA或IgE同种型或其部分的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体结合剂不具有重链恒定区。修饰(例如添加、去除、修饰)重链恒定区和轻链恒定区以修饰抗体结合剂的类别和/或同种型的方法在本领域中是公知的。

在某些实施方案中，抗体重链、重链可变区或其抗原结合部分在不存在抗体轻链、轻链可变区或其抗原结合部分的情况下与抗原结合。在某些实施方案中，抗体轻链、轻链可变区或其抗原结合部分在不存在抗体重链、重链可变区或其抗原结合部分的情况下与抗原结合。在某些实施方案中，抗体结合剂不包含抗体轻链或其部分。在某些实施方案中，抗体结合剂不包含抗体重链或其部分。在某些实施方案中，抗体可变区的抗原结合部分(例如重链可变区或轻链可变区)在不存在其他可变区的情况下特异性结合抗原。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含抗体的一个或多个合适的抗原结合部分或由其组成。在一些实施方案中，抗体结合剂包含抗体或其部分的一个或多个可变区或由其组成。在一些实施方案中，抗体结合剂包含Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、单链Fv(scFv)、双特异抗体(Dab)、合成抗体(synbody)等和/或其组合或部分。在一些实施方案中，抗体结合剂是Fab、Fab'、F(ab’)2、Fv片段、单链Fv(scFv)、双特异抗体(Dab)、合成抗体(synbody)等和/或其组合或其部分(参见例如美国专利号6,099,842和5,990,296)。在一些实施方案中，抗体结合剂包含含有抗体的一个或多个抗原结合部分的单链多肽。例如，单链抗体结合剂可以通过使用重组分子生物学方法将重链可变区或其抗原结合部分与轻链可变区或其抗原结合部分与多肽接头连接(例如，接头通常连接在每条链的C端或N端)来构建。这种单链抗体结合剂通常表现出与亲本双链单克隆抗体相似的针对的抗原特异性和亲和性。抗体结合剂通常包含工程化区域如CDR-移植或人源化部分。在某些实施方案中，抗体结合剂是完整的双链免疫球蛋白，并且在其他实施方案中，抗体结合剂是Fab单体或Fab二聚体。产生抗体、重组抗体和/或其抗原结合部分的方法是已知的。编码抗体结合剂多肽的基因或其部分可以通过合适的克隆程序进行克隆、亚克隆、重排或修饰用于重组表达，并随后使用合适的表达***通过本领域技术人员已知的方法表达(例如参见Maniatis et al.,MolecularCloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1982；AntibodyEngineering:Methods and Protocols,Vol.248of Methods in molecular biology,edited by Benny K.C.Lo,Springer Science&Business Media,2004；AntibodyEngineering,Vol.1,Roland E.Kontermann,Stefan Dübel,Edition 2,PublisherSpringer Science&Business Media,2010；Antibody Phage Display:Methods andProtocols,Biomed Protocols,Vol.178of Methods in molecular biology,EditorsPhilippa M.O'Brien,Robert Aitken,Springer Science&Business Media,2004；其全部内容通过引用并入本文)。

在哺乳动物中，抗体结合剂的重链可变区和轻链可变区各自贡献了被框架区(例如FR1、FR2、FR3和FR4)分隔和/或侧接的三个CDR(互补决定区，CDR1、CDR2和CDR3)。在某些实施方案中，通过解决抗体的结构和/或解决抗体-配体复合物的结构，完成CDR的确定性描述和包含抗体的结合位点的残基的鉴定。在某些实施方案中，这可以通过本领域技术人员已知的各种技术中的任何一种来完成，例如X射线晶体学和/或计算机模拟。在某些实施方案中，可以采用各种分析方法来鉴定或估计CDR区或抗体。例如，抗体的CDR的氨基酸序列和/或位置可以使用合适的方法鉴定，其非限制性实例包括Kabat***(例如参见Kabat,E.A.,et al.,1991；Sequences of Proteins of Immunological Interest,FifthEdition,NIH Publication No.91-3242，以及Johnson,G.and Wu,T.T.2000,NucleicAcids Research)和/或Chothia编号方案(例如Chothia&Lesk,(1987)J.Mol.Biol,196:901-917；Chothia et al,Nature,(1989)342:878-883；和Al-Lazikani et al.,(1997)JMB273,927-948)，所有这些参考文献通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，可以使用AbM方法和/或接触方法来鉴定抗体的CDR的氨基酸序列和/或位置。“AbM”定义使用由Oxford Molecular Group生产的计算机程序的集成试剂盒，其模拟抗体结构(参见例如Martin et al,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),86:9268-9272(1989)；"AbM^TM,A ComputerProgram for Modeling Variable Regions of Antibodies,"Oxford,UK；OxfordMolecular,Ltd，所有这些文献通过引用整体引入本文)。AbM定义使用知识数据库和从头计算方法的组合来从一级结构模拟抗体的三级结构，所述方法例如由Samudrala等人在PROTEINS,Structure,Function and Genetics Suppl,3:194-198(1999)中的"Ab InitioProtein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach,"中所述，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，接触定义基于可用复合物晶体结构的分析(参见例如MacCallum等，J.Mol.Biol,5:732-45(1996)，其通过引用并入本文)。

在一些实施方案中，重链中的CDR区被称为H1(或者替代地CDR1、CDR1-HC、CDR-H1)、H2(或者CDR2、CDR2-HC、CDR-H2)和H3(或者替代地CDR3、CDR3-HC、CDR-H3)并且在从氨基末端到羧基末端的方向上顺序编号。在某些实施方案中，轻链中的CDR区被称为L1(或者替代地CDR1、CDR1-LC、CDR-L1)、L2(或者替代地CDR2、CDR2-LC、CDR-L2)和L3(或替代地CDR3、CDR3-LC、CDR-L3)并且按照从氨基末端到羧基末端的方向顺序编号。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表1、2或3中的任一个CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％的一致性的一或多个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表1所示任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的CDR-L1。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表1中所示任一序列的CDR-L1。

表1-CDR-L1序列

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表2所示任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的CDR-L2。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表2所示的任一序列的CDR-L2。

表2-CDR-L2序列

SEQ ID NO:8(C8-L2.8)	KVS
		SEQ ID NO:9(C8-L2.9)	KVSNRF
SEQ ID NO:10(C8-L2.10)	VSNRFS
		SEQ ID NO:11(C8-L2.11)	KVSNRFS
SEQ ID NO:34(R2D2-L2.34)	FAS
		SEQ ID NO:35(R2D2-L2.35)	DFASI
SEQ ID NO:36(R2D2-L2.36)	GDFASIS
		SEQ ID NO:37(R2D2-L2.37)	LGDFASISE

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表3所示任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的CDR-L3。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表3所示任一序列的CDR-L3。

表3-CDR-L3序列

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表4、5或6的任何一个CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％的一致性的一或多个重链CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表4中所示任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的CDR-H1。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表4中所示任一序列的CDR-H1。

表4-CDR-H1序列

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表5所示的任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％的一致性的CDR-H2。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表5所示的任一序列的CDR-H2。

表5-CDR-H2序列

SEQ ID NO:20(C8-H2.20)	INPYNGDS
		SEQ ID NO:21(C8-H2.21)	RINPYNGDSFY
SEQ ID NO:22(C8-H2.22)	INPYNGDSFYNQKF
		SEQ ID NO:23(C8-H2.23)	RINPYNGDSFYNQKF
SEQ ID NO:47(R2D2-H2.47)	WSGGS
		SEQ ID NO:48(R2D2-H2.48)	IWSGGST
SEQ ID NO:49(R2D2-H2.49)	VIWSGGSTD
		SEQ ID NO:50(R2D2-H2.50)	GVIWSGGSTDY
SEQ ID NO:59(X1-H2.59)	INPYNGDT
		SEQ ID NO:60(X1-H2.60)	RINPYNGDTFY
SEQ ID NO:61(X1-H2.61)	INPYNGDTFYNQKF
		SEQ ID NO:62(X1-H2.62)	RINPYNGDTFYNQKF

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与表6所示的任一序列具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％的一致性的CDR-H3。在一些实施方案中，抗体结合剂包含表6所示的任一序列的CDR-H3。

表6-CDR-H3序列

SEQ ID NO:24(C8-H3.24)	SGDGPWF
		SEQ ID NO:25(C8-H3.25)	DGPWFAY
SEQ ID NO:26(C8-H3.26)	GRSGDGPWF
		SEQ ID NO:27(C8-H3.27)	GRSGDGPWFAY
SEQ ID NO:51(R2D2-H3.51)	ARRRRST
		SEQ ID NO:52(R2D2-H3.52)	CARRRRSTA
SEQ ID NO:53(R2D2-H3.53)	YCARRRRSTAM
		SEQ ID NO:54(R2D2-H3.54)	YYCARRRRSTAMD
SEQ ID NO:63(X1-H3.63)	LNYRG
		SEQ ID NO:64(X1-H3.64)	LNYRGAY
SEQ ID NO:65(X1-H3.65)	ARLNYRG
		SEQ ID NO:66(X1-H3.66)	ARLNYRGAY

在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：2的CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多个CDR。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含可以通过本文所述或本领域已知的合适方法鉴定的SEQ ID NO：2的一个或多个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：2的轻链具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％的一致性的一或多条轻链。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的轻链可变区的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：28的CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多个CDR。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的一个或多个轻链CDR，其可以通过本文所述或本领域已知的合适方法鉴定。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：28的轻链具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一或多条轻链。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的轻链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的重链可变区的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：3的CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多个CDR。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含可通过本文所述或本领域已知的合适方法鉴定的SEQ ID NO：3的一个或多个重链CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：3的轻链具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一或多条轻链。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的重链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：67的重链可变区的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：67的CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多个CDR。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：67的一个或多个重链CDR，其可通过本文所述或本领域已知的合适方法鉴定。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：67的轻链具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多条轻链。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：67的重链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：29的重链可变区的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：29的CDR具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一个或多个CDR。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含可以通过本文所述或本领域已知的合适方法鉴定的SEQ ID NO：29的一个或多个重链CDR。在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：29的轻链具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的一或多条轻链。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：29的重链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：2具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的轻链可变区，以及与SEQ ID NO：3具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的重链可变区。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3以及SEQID NO：3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-CDR，其中每一个CDR通过合适的方法来鉴定。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区和SEQ ID NO：3的重链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含至少7与SEQ ID NO：2具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的轻链可变区，以及与SEQ ID NO：67具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的重链可变区。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3以及SEQ ID NO：67的CDR-H1、CDR-H2和CDR-CDR，其中每一个CDR通过合适的方法来鉴定。在一些实施方案中，本文中的抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区和SEQ IDNO：67的重链可变区或由其组成。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含与SEQ ID NO：28具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的轻链可变区，以及与SEQ ID NO：29具有至少70％，75％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或至少99％一致性的重链可变区。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的轻链可变区和SEQ ID NO：29的重链可变区或由其组成。在一些实施方案中，本文的抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3以及SEQ ID NO：29的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H 3，其中每个CDR通过合适的方法来鉴定。

抗体结合剂，无论是天然的还是重组的，都可以是单克隆抗体(例如，单克隆抗体或其部分)。在一些实施方案中，抗体或其片段是嵌合的、人源化的或双特异性的。嵌合抗体通常包含来自不同物种的结合剂或抗体的部分的混合物。在一些实施方案中，嵌合抗体包含在天然抗体分子中不存在的完全合成的氨基酸部分或氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体包含源自其他物种的抗体的氨基酸替代，或者在一些实施方案中，嵌合抗体包含为(例如通过体外亲和力成熟的方法)增加结合亲和力而添加的氨基酸替代或为改变抗体功能(例如增加或减少补体介导的细胞裂解或细胞介导的细胞裂解)而添加的氨基酸替代。

在某些实施方案中，通过本领域已知的方法对抗体的修饰通常被设计为实现对靶的增加的结合亲和力和/或降低在接受者中的抗体的免疫原性。在某些实施方案中，修饰人源化抗体以消除糖基化位点以增加抗体对其同源抗原的亲和力。参见例如Co等人，Mol.Immunol,30:1361-1367(1993)。在某些实施方案中，可以使用诸如“重构”、“高度嵌合(hyperchimerization)”或“镶饰(veneering)/表面重塑(resurfacing)”等技术来产生人源化抗体。参见例如Vaswami等，Annals of Allergy,Asthma,&Immunol.81:105(1998)；Roguska等人，Prot.Engin.,9:895-904(1996)；和美国专利号6,072,035。在某些这样的实施方案中，这些技术通常通过减少外来残基的数量来降低抗体免疫原性，但是在重复施用抗体后不防止抗独特型和抗同种异型应答。在例如Gilliland等人，J.Immunol,62(6):3663-71(1999)中描述了某些其它降低免疫原性的方法。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或其部分或片段。产生嵌合、移植和/或人源化抗体的方法是已知的(参见例如美国专利号5,530,101、美国专利号5,707,622、美国专利号5,994,524和美国专利号6,245,894)，其通常涉及将来自一种物种(例如小鼠)的抗体可变区或其部分交换到另一物种(例如人)的抗体恒定结构域中。在一些实施方案中，抗体可以通过用来自人类抗体的一个或多个框架区或其部分(例如一个或多个单独的氨基酸)交换一个或多个框架区或其部分(例如，一个或多个单独的氨基酸)来进行人源化。通过将来自供体抗体结合剂(例如，包含小鼠单克隆抗体的框架区的抗体结合剂)的一个或多个CDR(例如，1、2、3、4、5个或全部6个CDR)转移到接受者抗体结合剂(例如包含人类框架区的抗体结合剂)同时保留抗原结合的人源化抗体的方法是已知的(例如参见Queen et al.,(1988)PNAS 86:10029-10033；Riechmann et al.,Nature(1988)332:323-327；Antibody Engineering:Methods and Protocols,Vol.248 of Methods inmolecular biology,edited by Benny K.C.Lo,Springer Science&Business Media,(2004)；Antibody Engineering,Vol.1,Roland E.Kontermann,Stefan Dübel,Edition 2,Publisher Springer Science&Business Media,(2010))。

在某些实施方案中，抗鲍曼不动杆菌抗体的轻链和重链可变区的互补决定区(CDR)被移植到来自相同或另一种物种的框架区。在某些实施方案中，抗鲍曼不动杆菌抗体的轻链和重链可变区的CDR可以移植到共有人类框架区。为了产生共有人类框架区，在某些实施方案中，可以比对来自一些人类重链或轻链氨基酸序列的框架区以鉴定共有氨基酸序列。在某些实施方案中，显示与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体的重链或轻链框架区被来自不同重链或轻链的框架区或其部分替代。在某些实施方案中，移植的可变区是单链Fv抗体的一部分。CDR移植的其他实例描述于，例如，美国专利号6,180,370、6,054,297、5,693,762、5,859,205、5,693,761、5,565,332、5,585,089和5,530,101，和Jones et al,Nature,321:522-525(1986)；Verhoeyen et al,Science,239:1534-1536(1988),和Winter,FEBSLetts.,430:92-94(1998)中，其内容通过引用方式并入本文。

在一些实施方案中，使用已知结合特异性的轻链、轻链可变区或其部分和重链可变区文库产生抗体结合剂。使用这样的方法，重链可变区文库可以包含一个或多个重链CDR的文库。例如，重链可变区文库可以包含已知的框架区、已知的CDR1和已知的CDR2以及不同的CDR3区的文库。在一些实施方案中，已知结合特异性的轻链或其部分与重链可变区的文库共表达，筛选所得轻链/重链蛋白用于与目的抗原(例如，鲍曼不动杆菌抗原)结合和/或用于特定功能(例如阻断鲍曼不动杆菌诱导的全身性感染)。或者，在一些实施方案中，使用已知结合特异性的重链、重链可变区或其部分和轻链可变区文库产生抗体结合剂。这种筛选和优化抗体结合剂的方法是已知的(例如参见Portolano et al.,(1993)Journal ofImmunology 150:880-887；和Clarkson et al.,(1991)Nature 352:624-628，其通过引用方式整体并入本文)。这些参考文献教导了通过使用特定已知的可变轻链、可变重链或其部分(例如，其CDR)通过筛选互补可变结构域的文库来产生结合特定抗原的抗体的方法。

在某些实施方案中，抗体结合剂包含一种或多种修饰。在一些实施方案中，与亲本抗体结合剂的氨基酸序列相比，抗体结合剂中的糖基化位点的数量和/或类型被修饰或改变。在某些实施方案中，修饰的抗体结合剂包含比天然蛋白质更多或更少量的N-连接的糖基化位点。N-连接的糖基化位点通常以序列Asn-X-Ser或Asn-X-Thr为特征，其中称为X的氨基酸残基可以是除脯氨酸之外的任何氨基酸残基。对氨基酸残基的替代产生这个序列，提供了一个潜在的添加N-连接碳水化合物链的新位点。或者，消除该序列的替代将去除现有的N-连接碳水化合物链。在某些实施方案中还提供了N-连接碳水化合物链的重排，其中一个或多个N-连接的糖基化位点(通常是天然存在的那些)被去除，并且产生一个或多个新的N-连接位点。在一些实施方案中，与未修饰的抗体结合剂相比，通过缺失一个或多个半胱氨酸残基或用一个或多个半胱氨酸残基替代另一个氨基酸(例如丝氨酸)来修饰抗体结合剂。在某些实施方案中，当例如在分离不溶性包涵体之后抗体必须重新折叠成生物活性构象时，半胱氨酸变体可以是有用的。

根据某些实施方案，修饰抗体结合剂以包括被设计用于以下用途的某些氨基酸添加、替代或缺失：用于(1)降低抗体结合剂对蛋白水解的敏感性，(2)降低抗体结合剂对氧化的敏感性，(3)改变对Fc受体的结合亲和力，(4)改变抗体结合剂的抗原结合亲和力，(4)增加血清半衰期和/或(5)赋予或修饰抗体结合剂的其它物理化学、药代动力学或功能性质。

可以从合适的表达***表达、分离和/或纯化抗体结合剂，合适的表达***的非限制性实例包括合适的细菌、昆虫、植物或哺乳动物表达***。例如，可将编码抗体结合剂的核酸引入合适的哺乳动物细胞系中，所述哺乳动物细胞系将表达并分泌抗体结合剂到细胞培养基中。

术语“特异性结合”是指抗体结合剂与目标肽的结合优先于与其他分子或其他肽的结合，如通过例如合适的体外测定法(例如Elisa，免疫印迹，流式细胞术等)确定的。特异性结合相互作用是非特异性结合相互作用的约2倍或更多，通常约10倍或更多，有时约100倍或更多，1000倍或更多，10,000倍或更多，100,000倍或更多，或者1,000,000倍或更多。

在一些实施方案中，抗体结合剂包含标记物。如本文所用，术语“标记物”或“标记的”是指掺入可检测标记物，例如通过掺入放射性标记的氨基酸或附着于可通过标记的抗生物素蛋白(例如含有荧光标记物或可以通过光学或比色法检测的酶活性的链霉亲和素)检测的生物素部分的多肽。在某些实施方案中，标记或标记物也可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法是本领域已知的并且可以使用。多肽标记的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如³H，¹⁴C，¹⁵N，³⁵S，⁹⁰Y，⁹⁹Tc，¹²⁵I，¹³¹I)，荧光标记(例如FITC，罗丹明，镧系元素磷光体)，酶标记(例如辣根过氧化物酶，β-半乳糖苷酶，荧光素酶，碱性磷酸酶)，化学发光，生物素基团，由二级报告基因识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列，二级抗体结合位点，金属结合结构域，表位标签)。在某些实施方案中，标记通过各种长度的间隔臂连接以减少潜在的空间位阻。

在一些实施方案中，载体、抗菌药物、放射性同位素和/或多肽可以间接地或直接地缔合或结合(例如共价结合或缀合)抗体结合剂。在某些实施方案中，试剂或分子有时缀合或结合抗体以改变或延长抗体或其片段的体内半衰期。在一些实施方案中，抗体结合剂与一种或多种多肽(例如毒素，配体，受体，细胞因子，抗体等或其组合)融合或缔合。在某些实施方案中，抗体结合剂与本领域已知的半衰期延长溶媒(vehicle)连接。这些溶媒包括但不限于聚乙二醇，糖原(例如抗原结合蛋白的糖基化)和葡聚糖。这些载体在例如美国申请序列号09/428,082，现在的美国专利号6,660,843和公开的PCT申请号WO 99/25044中描述，其内容通过引用方式并入本文。

在一些实施方案中，载体或抗菌药物通过接头与抗体结合剂结合。接头可提供将载体和/或抗菌药物共价连接至抗体结合剂的机制。任何合适的接头可用于本文所述的组合物或方法中。合适的接头的非限制性实例包括硅烷，硫醇，膦酸和聚乙二醇(PEG)。使用接头连接两个或更多个分子的方法在本领域中是公知的并且有时被称为“交联”。交联的非限制性例子包括胺，其与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、亚氨酸酯、五氟苯基(PFP)酯、羟甲基膦、环氧乙烷或任何其它羰基化合物反应；与碳化二亚胺反应的羧基；与马来酰亚胺、卤代乙酰基、吡啶基二硫化物和/或乙烯基砜反应的巯基；与肼反应的醛；任何与双吖丙啶和/或芳基叠氮化物反应的非选择性基团；与异氰酸酯反应的羟基；与羰基化合物反应的羟胺；等以及它们的组合。

术语“一致性百分比”或“一致性百分比”是指两个氨基酸序列之间的序列一致性。一致性可以通过比较在为了比较目的可以比对的每个序列中的位置来确定。当比较的序列中的等同位置被相同的氨基酸占据时，则该分子在该位置是相同的。当等同位点被相同或相似的氨基酸残基(例如空间和/或电子性质相似的)占据时，则该分子在该位置可被称为同源(相似)的。作为同源性、相似性或一致性百分比的表达是指在与被比较的序列共有的位置处的相同或相似氨基酸数目的函数。作为同源性、相似性或一致性百分比的表达是指在与被比较的序列共有的位置处的相同或相似氨基酸数目的函数。可以使用各种比对算法和/或程序，包括FASTA，BLAST或ENTREZ。FASTA和BLAST可以作为GCG序列分析包(University of Wisconsin,Madison,Wis.)的一部分获得，并且可以与例如默认设置一起使用。ENTREZ可通过National Center for Biotechnology Information,NationalLibrary of Medicine,National Institutes of Health,Bethesda,Md获得。在一个实施方案中，两个序列的一致性百分比可通过空位权重为1的GCG程序确定，例如，每个氨基酸空位被加权，仿佛它是两个序列之间错配的单个氨基酸或核苷酸。

Enzymology,第266卷:Computer Methods for Macromolecular SequenceAnalysis(1996),Doolittle编辑,美国加利福尼亚州圣地亚哥的Harcourt Brace&Co.的分公司Academic Press,Inc.,中的方法中描述了其它比对技术。在一些实施方式中，利用允许序列中的空位的比对程序来比对序列。Smith-Waterman是允许序列比对中的空位的一种算法。参见Meth.Mol.Biol.70:173-187(1997).。此外，使用Needleman和Wunsch比对方法的GAP程序可用于比对序列。另一种搜索策略使用在MASPAR计算机上运行的MPSRCH软件。MPSRCH使用Smith-Waterman算法在大规模并行处理计算机上对序列进行评分。这种方法提高了获取远端相关匹配的能力，并且特别容忍小的空位和核苷酸序列错误。可以使用核酸编码的氨基酸序列来搜索蛋白质和DNA数据库。

抗菌药物

任何合适的抗菌药物或其组合可用于本文所述的组合物或方法。在一些实施方案中，抗菌药物是用于治疗或预防细菌感染的任何合适的抗生素。在一些实施方案中，抗菌药物是用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的任何合适的抗生素。抗菌药物的非限制性实例包括氨苄青霉素，阿莫西林，阿米卡星，氨基糖苷类(例如妥布霉素和/或丁胺卡那霉素)，氨基环多醇类，头孢噻肟，氯霉素，头孢菌素，环丙沙星，克林霉素，粘菌素，氟喹诺酮类，庆大霉素，β-内酰胺类(例如碳青霉烯类，头孢他啶，硫霉素(thienamycin)，亚胺培南，美罗培南，红霉素，厄他培南，多尼培南，帕尼培南/倍他普隆，阿祖培南，泰比培南，来那培南，托莫培南和比阿培南；头孢菌素类，青霉素衍生物(青霉烷类)，单环β-内酰胺类等)，甲氯环素，netrilaicin，诺氟沙星，多粘菌素类(如多粘菌素B，多粘菌素E(粘菌素)等)，青霉素类，哌拉西林，内酰胺酶抑制剂(例如舒巴坦，克拉维酸，他唑巴坦，阿维巴坦等)，利福霉素，闰年霉素类(lipiarmycins)，喹诺酮类，磺酰胺类，大环内酯类，林可酰胺类，四环素类，环脂肽类(例如达托霉素)，恶唑烷酮类(例如利奈唑胺)，闰年霉素类(例如非达霉素)和/或甘氨酰环素类(例如替加环素))，其组合，其衍生物等。

药物组合物

在一些实施方案中，药物组合物包含如本文所述的特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂。在一些实施方案中，药物组合物包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂和抗菌药物。

在某些实施方案中，可接受的药物组合物在所使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的。可以配制药物组合物用于合适的给药途径。在一些实施方案中，将药物组合物配制用于皮下(s.c.)，皮内，肌内，腹膜内和/或静脉(i.v.)给药。在某些实施方案中，药物组合物可含有用于改变、维持或保留组合物的例如pH、容量渗透压摩尔浓度(osmolarity)、粘度、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附或穿透的制剂材料。在某些实施方案中，合适的制剂材料包括但不限于氨基酸(如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或赖氨酸)；抗菌剂；抗氧化剂(如抗坏血酸，亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(例如硼酸盐，碳酸氢盐，Tris-HCl，柠檬酸盐，磷酸盐(例如磷酸盐缓冲盐水)或合适的有机酸)；填充剂(如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(如咖啡因，聚乙烯吡咯烷酮，β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；蛋白质(如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白)；着色剂，调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐抗衡离子(如钠)；溶剂(如甘油，丙二醇或聚乙二醇)；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂(Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company(1995))。

在某些实施方案中，药物组合物包含合适的赋形剂，其非限制性实例包括抗粘附剂(例如硬脂酸镁)，粘合剂，填充剂，单糖，二糖，其他碳水化合物(例如葡萄糖，甘露糖或糊精)，糖醇(例如甘露糖醇或山梨醇)，包衣料(例如纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，微晶纤维素，合成聚合物，虫胶，明胶，玉米蛋白玉米醇溶蛋白，肠道的或其它多糖)，淀粉(例如马铃薯淀粉，玉米淀粉或小麦淀粉)，二氧化硅，着色剂，崩解剂，调味剂，润滑剂，防腐剂，吸附剂，甜味剂，溶媒，悬浮剂，表面活性剂和/或润湿剂(例如普朗尼克类，PEG，山梨糖醇酐酯，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80之类的聚山梨醇酯，triton，氨基丁三醇，卵磷脂，胆固醇，四丁酚醛(tyloxapal))，稳定增强剂(如蔗糖或山梨醇)和张度增强剂(如碱金属卤化物，氯化钠或氯化钾，甘露醇，山梨糖醇)和/或在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,A.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Company(1995)中公开的任何赋形剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含合适的药学上可接受的添加剂和/或载体。合适的添加剂的非限制性实例包括合适的pH调节剂，安抚剂(soothing agent)，缓冲剂，含硫还原剂，抗氧化剂等。含硫还原剂的非限制性实例包括具有巯基的那些含硫还原剂，例如N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰高半胱氨酸，硫辛酸，硫二甘醇，硫代乙醇胺，硫代甘油，硫代山梨糖醇，巯基乙酸及其盐，硫代硫酸钠，谷胱甘肽，和C1-C7硫代链烷酸。抗氧化剂的非限制性实例包括异抗坏血酸，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，α-生育酚，生育酚乙酸酯，L-抗坏血酸及其盐，L-抗坏血酸棕榈酸酯，L-抗坏血酸硬脂酸酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，没食子酸三戊酯和没食子酸丙酯以及螯合剂如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，焦磷酸钠和偏磷酸钠。此外，稀释剂，添加剂和赋形剂可以包含其它常用成分，例如无机盐如氯化钠，氯化钾，氯化钙，磷酸钠，磷酸钾和碳酸氢钠，以及有机盐如柠檬酸钠，柠檬酸钾和乙酸钠。

本文使用的药物组合物可以在延长的时间段内稳定，例如约数月或数年。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种合适的防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵，苯甲酸，水杨酸，硫柳汞，苯乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，氯己定，山梨酸，过氧化氢等和/或其组合。防腐剂可以包含季铵化合物，例如苯扎氯铵，苯佐氯铵，苄索氯铵，溴化十六烷基三甲铵，氯司帕唑(sepazonium chloride)，氯化十六烷基吡啶或溴化度米芬防腐剂可以包含硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞，硝酸苯汞，乙酸苯汞或硼酸苯汞。防腐剂可以包含对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。防腐剂可以包含醇，如氯丁醇，苯甲醇或苯乙醇。防腐剂可以包含双胍衍生物，例如氯己定或聚六亚甲基双胍。防腐剂可以包含过硼酸钠，咪唑烷基脲和/或山梨酸。防腐剂可以包含稳定的氧氯络合物(oxychloro complexes)，例如已知的并且以商品名商购获得的氧氯络合物。防腐剂可以包含聚乙二醇-聚胺缩合树脂，例如已知的并且以商品名从Henkel KGaA商购获得的。防腐剂可以包含稳定的过氧化氢。防腐剂可以是苯扎氯铵。在一些实施方案中，药物组合物不含防腐剂。

在一些实施方案中，药物组合物基本上不含血清蛋白。在一些实施例中，药物组合物是无菌的。在一些实施方案中，将药物组合物冻干成干粉形式，其适于用合适的药物溶剂(例如水，盐水，等渗缓冲溶液(例如PBS)等)重构，其重构形式适合于哺乳动物的肠胃外给药(例如静脉给药)。

本文所述的药物组合物可以被配置用于根据使用它们的疗法以任何合适的形式和/或量施用于受试者。例如，配置成用于肠胃外施用(例如通过注射或输注)的药物组合物可以采取在油性或水性溶媒中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且其可以含有配制剂，赋形剂，添加剂和/或稀释剂如水性或非水性溶剂，共溶剂，悬浮溶液，防腐剂，稳定剂和/或分散剂。在一些实施方案中，除了抗体结合剂和/或一种或多种抗菌药物之外，适合于肠胃外给药的药物组合物还可以含有一种或多种赋形剂。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可以被配置用于局部，直肠或***给药，并且可以包括一种或多种粘合剂和/或润滑剂，聚合二醇，明胶，可可脂或其它合适的蜡，或者脂肪。在一些实施方案中，将本文所述的药物组合物掺入含有局部载体的局部制剂中，所述局部载体通常适合于局部给药并且包含本领域已知的任何合适的材料。可以选择局部用载体以提供所需形式的组合物，例如作为溶液或悬浮液，软膏，洗剂，乳膏剂，油膏剂，乳剂或微乳剂，凝胶剂，油剂，粉剂等等。它可以由天然或合成材料或两者组成。用于活性成分的载体也可以是喷雾形式。所选择的载体优选不会不利地影响局部制剂的活性剂或其他组分。用于本发明的合适局部用载体的非限制性实例可以是可溶的、半固体或固体的，并且包括水、醇和其它无毒有机溶剂，甘油、矿物油、硅酮、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯、蜡等等。半固体载体优选具有比水更大的动态粘度。其他合适的载体包括软膏基质，常规乳膏剂如HEB乳膏；凝胶；以及凡士林等。如果需要，根据载体，可将组合物灭菌或与助剂(例如防腐剂，稳定剂，润湿剂，缓冲剂或用于影响渗透压的盐等)混合。制剂可以是无色无味的软膏，乳液，乳膏，微乳液和凝胶。

软膏可以是通常基于矿脂(petrolatum)或其它矿脂衍生物的半固体制剂。正如本领域技术人员将会理解的那样，要使用的特定软膏基质是能够提供活性剂的最佳输送的软膏基质，并且优选还将提供其它期望的特性，例如润滑性(Emolliency)等。与其他载体或溶媒一样，软膏基质应该是惰性的，稳定的，无刺激的和不敏感的。软膏基质可以分为四类：油脂性基质；可乳化基质；乳剂基质；和水溶性碱。油脂性软膏基质包括例如植物油，从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化软膏基质(也称为吸收性软膏基质)含有很少或不含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂酸甘油酯(hydroxystearin sulfate)，无水羊毛脂和亲水矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(OAV)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯，羊毛脂和硬脂酸。示例性的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇(PEG)例如聚乙二醇-1000(PEG-1000)制备。可加入动物或植物来源的油如花生油，矿物油，大豆油或芝麻油，玉米油或合成油。

可以将抗体结合剂和/或肽掺入洗剂中，所述洗剂通常是无摩擦地施用于皮肤表面的制剂，并且通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于一个水或酒精基质。洗剂可以是固体的悬浮液，并且可以包含水包油型液体油性乳液。在某些实施方案中，洗剂是用于治疗大面积身体区域的优选制剂，因为易于施用更流动的组合物。通常有必要将洗剂中的不溶物质细分。洗剂典型地含有悬浮剂以产生更好的分散体以及用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。在一些实施方案中，与本发明方法结合使用的洗剂制剂含有与亲水矿脂混合的丙二醇。

在一些实施方案中，将药物组合物配制成乳膏剂，其通常为粘稠的液体或半固体乳剂，水包油型或油包水型。乳膏基质是可水洗的，并含有油相，乳化剂和水相。油相通常由矿脂和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成；水相体积通常但不一定超过油相的体积，且通常含有润湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

药物组合物可以配制成微乳液，其通常是两种不混溶液体(例如油和水)的热力学稳定的各向同性透明分散体，其通过表面活性剂分子的界面膜稳定化(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(New York：Marcel Dekker，1992)，第9卷)。为了制备微乳液，需要表面活性剂(乳化剂)，助表面活性剂(辅助乳化剂)，油相和水相。合适的表面活性剂包括可用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备乳膏的乳化剂。助表面活性剂(或“辅助乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。在一些实施方案中，乳化剂/辅助乳化剂组合选自：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯；和辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯和油酸聚乙二醇甘油酯。在某些实施方案中，水相不仅包括水，而且还包括典型的缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(例如较低分子量的聚乙二醇(例如PEG 300和PEG 400))和/或甘油等，而油相通常将包含例如脂肪酸酯，改性植物油，硅油，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，PEG的单酯和二酯等。

在某些实施方案中，药物组合物中的主要溶媒或载体本质上可以是含水的或非含水的。例如，在某些实施方案中，合适的溶媒或载体可以是注射用水，生理盐水溶液或人造脑脊髓液，可补充有用于肠胃外给药的组合物中常见的其它物质。在一些实施方案中，盐水包含等渗磷酸盐缓冲盐水。在某些实施方案中，中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性载体。在某些实施方案中，药物组合物包含约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液或约pH 4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其可进一步包含山梨醇或合适的替代物。在某些实施方案中，可以通过将具有所需纯度的选定组合物与任选的配制剂(Remington'sPharmaceutical Sciences，同上)混合并制备成冻干饼块或水溶液的形式来获得包含抗体结合剂(含有或不含有至少一种另外的治疗剂)的组合物。此外，在某些实施方案中，可以使用适当的赋形剂如蔗糖将包含抗体结合剂(含或不含至少一种另外的治疗剂)的组合物配制成冻干形式(例如，冻干粉或结晶形式，冷冻干燥形式)。

在一些实施方案中，载体促进化合物掺入细胞或组织中。例如，二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为它促进许多有机化合物摄入生物体的细胞或组织。在一些实施方案中，用于本文所述组合物的药物载体可以选自蓖麻油，乙二醇单丁醚，二甘醇单***，玉米油，二甲基亚砜，乙二醇，异丙醇，大豆油，甘油，氧化锌，二氧化钛，甘油，丁二醇，十六烷醇和透明质酸钠。

本文使用的化合物和组合物可以包括任何合适的缓冲剂，例如柠檬酸钠缓冲剂和/或多价螯合剂，例如EDTA螯合剂。可以加入诸如葡甲胺的成分以调节本文所述的组合物或抗体结合剂的pH。本文所述的抗体结合剂和组合物可以包含钠和/或碘，例如有机结合的碘。本文使用的组合物和化合物可以被提供在其中空气被另一种物质如氮气置换的容器中。

在某些实施方案中，最佳药物组合物将由本领域技术人员根据例如预期的给药途径、递送形式和期望的剂量来确定(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，同上)。在某些实施方案中，此类组合物可影响本发明抗体的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。

给药和制剂

在一些实施方案中，本文所述的组合物(例如，包含结合鲍曼不动杆菌的mAb的组合物)用于预防和/或阻止鲍曼不动杆菌感染。在某些实施方案中，将组合物施用于处于获得鲍曼不动杆菌感染风险的受试者。通常将用于预防鲍曼不动杆菌感染的组合物给予处于获得鲍曼不动杆菌感染风险中的受试者。在某些实施方案中，预防鲍曼不动杆菌感染的方法包括在检测或诊断鲍曼不动杆菌感染之前施用本文所述的组合物。可以使用向受试者施用药物组合物的任何合适的方法来施用本文所述的抗体结合剂。

根据本文所述的本发明方法使用的组合物的确切制剂和给药途径可以由个体医师根据患者的病况进行选择。参见例如Fingl et al.1975,in“The PharmacologicalBasis of Therapeutics,”Ch.1,p.1；其全部内容通过引用并入本文。可以使用任何合适的施用途径来施用本文所述的药物组合物或抗体结合剂。给药途径的非限制性实例包括局部或局部给药(例如透皮或经过皮肤，(例如在皮肤或表皮上)，眼内或眼上，鼻内，透粘膜，耳内，耳内部(例如在耳鼓膜后面))，经肠给药(例如通过胃肠道递送，例如口服(例如，作为片剂，胶囊，颗粒，液体，乳化剂，锭剂或其组合)，舌下，通过胃饲管，直肠给药等)，胃肠外给药(例如肠胃外，例如静脉内，动脉内，肌内，腹膜内，皮内，皮下，腔内，颅内，关节内，关节腔内，心内(进入心脏)，海绵体内注射，病灶内(进入皮肤病灶)，骨内输注(进入骨髓)，鞘内(进入椎管内)，子宫内，***内，膀胱内输注，玻璃体内)等或其组合。

在一些实施方案中，将本文的组合物提供给受试者。提供给受试者的组合物通常被提供给受试者用于自我给药或由另一人(例如，非医学专业人员)施用于受试者。例如，本文描述的组合物可以作为由医师所写的授权给待被提供本文所述的组合物或治疗的患者的指令(例如处方)提供。在另一个实例中，组合物可以提供给受试者，其中受试者通过例如口服、静脉内或通过吸入器自我施用组合物。

本文的药物组合物或抗体结合剂可以配制成与特定的给药或使用途径相容。用于肠胃外、皮内或皮下给药的组合物可以包括无菌稀释剂，例如水，盐溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂。该制剂可含有一种或多种防腐剂以防止微生物生长(例如抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如EDTA；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和张力调节剂如氯化钠或右旋糖)。在某些实施方案中，本文的组合物基本上不含螯合剂(例如锌螯合剂，例如EDTA或EGTA)。

注射用组合物包括用于无菌注射溶液或分散液的临时制备的无菌水溶液(其中水溶性)或分散液和无菌粉末(例如无菌冻干制剂)。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水，抑菌水，Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇)以及它们的适合的混合物的溶剂或分散介质。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣料或通过使用表面活性剂来维持流动性。抗菌剂和抗菌药包括例如对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚，抗坏血酸和硫柳汞。包括延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可延长可注射组合物的吸收。聚山梨酯20和聚山梨酯80可以加入到配方混合物中，例如多达1％。其他非限制性添加剂包括组氨酸HCl，α,α-海藻糖脱水物。

或者，可以以局部而不是全身的方式施用根据本发明的方法使用的组合物，例如通过直接应用于皮肤、粘膜或感兴趣区域进行治疗，包括使用储存库或缓释制剂。

在一些实施方案中，包含抗体结合剂的药物组合物可以单独施用。在其他实施方案中，包含抗体结合剂的药物组合物可以与一种或多种另外的材料组合施用，例如作为两种单独的组合物或作为单一组合物(其中一种或多种另外的材料与所述药物组合物被混合或配制在一起)。例如，不限于此，所述药物组合物可以与另外的赋形剂、另外的活性成分、其他药物组合物、抗菌药物或其他抗体结合剂一起配制。

药物组合物可以通过任何合适的方式制造，包括例如通过常规的混合，溶解，制粒，糖衣丸制造，研磨，乳化，包封，包埋或压片方法。

因此，根据本发明使用的药物组合物可以以任何合适的方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工成可药用的制剂。适当的配方可以取决于所选的给药途径。特别地，如“Remington’s PharmaceuticalSciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition,1990中所列出的任何合适的制剂、成分、赋形剂等或其组合可以与本文所述的组合物一起使用。本文所述的各种抗体结合剂和组合物的单独或组合形式可掺入到Remington's中描述的材料中或与其一起使用。可以使用任何合适的技术、载体和赋形剂，包括在本领域中理解的那些；例如在上面的Remington’s Pharmaceutical Sciences中的那些，其全部内容通过引用整体并入本文，包括但不限于所有类型的制剂、制备方法等。

在一些实施方案中，所述组合物可以配制为例如局部制剂。局部制剂可以包括例如制剂如凝胶，乳膏，洗剂，糊剂，软膏剂，油剂和泡沫剂。该组合物还可以包含例如吸收润肤剂。

在一些实施方案中，哺乳动物的受感染区域的至少一部分与组合物每天、根据需要或以规律间隔(例如每天两次，每天三次，每隔一日等)接触。组合物可以施用一段时间，时间从根据需要的单次给药到给药1天到几年，或其间的任何值(例如1-90天，1-60天，1-30天等)。本文所述的剂量可以是日剂量或个体施用的剂量，例如即使发生多次施用(例如2次喷入鼻孔)。

一些实施方案涉及治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的方法，其通过将本文所述的组合物给予有需要的哺乳动物的上呼吸道/支气管来实施，例如通过使至少部分上呼吸道/支气管与治疗有效量的如上文或本文其他地方所述的组合物接触。该组合物可以例如配制成气溶胶剂，包括配制成在喷雾器或吸入器使用。该组合物还可以包含其他药学上可接受的组分，如防腐剂。

在某些实施方案中，抗体结合剂的量可以是任何足够量，其能预防、治疗本文所考虑的鲍曼不动杆菌的症状或本文所述特定适应症，或减轻其严重程度，或延缓其发作或缓解其症状。

根据本发明的方法使用的组合物在一些实施方案中可以是气溶胶化组合物。气溶胶化组合物可以被配制成使得组合物具有增加的溶解度和/或扩散率。该组合物可以包含载体。与不含载体的药物组合物相比，载体可以改善组合物的吸收，改变组合物的粘度，改善组合物的溶解度，或改善组合物的扩散性。

液态药学上可施用的组合物可以例如通过将如上所定义的抗体结合剂和任选的药物佐剂在载体(例如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，二醇，乙醇等等)中溶解、分散等以形成溶液或悬浮液。待气溶胶化的溶液可以制备成任何合适的形式，例如作为液体溶液或悬浮液，作为乳剂，或制备成适于在气溶胶产生和吸入之前在液体中溶解或悬浮的固体形式。

对于吸入给药，本文所述的组合物可以方便地以气溶胶形式(例如，通过液体雾化，干粉分散或定量给药)递送。使用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体)可以从加压包装或喷雾器中输送气溶胶。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。用于吸入器或吹入器的胶囊(例如明胶)和药筒可以配制为含有所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

对于含水和其他非加压液体***，可使用各种喷雾器(包括小容量喷雾器)来使制剂气溶胶化。压缩机驱动的喷雾器可以利用喷射技术并且可以使用压缩空气来产生液体气溶胶。这样的装置可以从例如Healthdyne Technologies,Inc.；Invacare,Inc.；MountainMedical Equipment,Inc.；Pari Respiratory,Inc.；Mada Medical,Inc.；Puritan-Bennet；Schuco,Inc.,DeVilbiss Health Care,Inc.；和Hospitak,Inc.商购获得。超声波喷雾器通常依靠压电晶体的振动形式的机械能来产生可吸入的液滴，并且可以从例如Omron Healthcare,Inc.和DeVilbiss Health Care,Inc.商购获得。振动网状雾化器依靠压电或机械脉冲来产生可吸入的液滴。可以在某些实施方案中使用的喷雾器的可商购实例，包括由Aerogen生产的 PRO,和GO；Aradigm生产的和AERX ESSENCE^TM；Respironics,Inc.生产的PORTA-FREEWAY FREEDOM^TM,Sidestream,Ventstream和I-neb；和由PARI,GmbH.生产的PARIPARI LC-和e-Flow7m。通过进一步的非限制性实例，美国专利号6,196,219通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，药物溶液可以在患者使用喷雾器之前形成。在其他实施方案中，药物可以以固体形式储存在喷雾器中。在这种情况下，可以在激活喷雾器时混合溶液，例如在美国专利号6,427,682和PCT公开号WO 03/035030中所描述的，两者都通过引用整体并入本文。在这些喷雾器中，药物(任选地与赋形剂组合以形成固体组合物)可以储存在与液体溶剂分隔开的隔室中。

剂量和产品

某些实施方案提供了适用于本技术的药物组合物，其包括含有有效量的活性成分以实现其预期目的的组合物。“治疗有效量”是指足以预防、治疗鲍曼不动杆菌感染症状，减轻其严重程度，延迟其发作或抑制症状的量。所述症状可能是已经发生或预期会发生的症状。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。

如本文所用的术语“足够的量”是指存在于药物组合物中的活性剂(例如，抗体结合剂，抗菌药物和/或这些活性剂的组合)的量或数量被确定为足够高，以足以预防、治疗鲍曼不动杆菌感染症状，减轻其严重程度，延迟其发作或抑制其症状，并且足够低以使不需要的不良反应最小化。所需的活性剂或活性剂的组合的确切量根据受试者的不同而不同，这取决于年龄，受试者的总体状况，治疗疾病的严重程度以及施用的药物的具体组合。因此，并不总是能够确定足以预防或治疗不同类型受试者的鲍曼不动杆菌感染的确切通用量。众所周知，在特定条件和特定疾病下给定患者的具体剂量将会常规变化，但是在每种情况下确定最佳量可以通过简单的常规程序容易地完成。因此，本领域普通技术人员使用常规实验可以确定在任何单个情况下合适的“足够量”来预防或治疗鲍曼不动杆菌感染。

在其他实施方案中，治疗有效量可以描述大量组合物接触需要预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的期望区域或组织所需的量。

如本文所述的抗体结合剂和包含抗体结合剂的组合物可以以合适的剂量施用，例如根据给药途径以适合的体积和浓度施用。在本发明的某些实施方案中，施用的抗体结合剂的剂量可以为0.01mg/kg(例如，每kg受试者体重)至500mg/kg，0.1mg/kg至500mg/kg，0.1mg kg至400mg/kg，0.1mg/kg至300mg/kg，0.1mg/kg至200mg/kg，0.1mg/kg至150mg/kg，0.1mg/kg至100mg/kg，0.1mg/kg至75mg/kg，0.1mg/kg至50mg/kg，0.1mg/kg至25mg/kg，0.1mg/kg至10mg/kg，0.1mg/kg至5mg/kg或0.1mg/kg/kg至1mg/kg。在一些方面，抗体结合剂的量可以是约10mg/kg，9mg/kg，8mg/kg，7mg/kg，6mg/kg，5mg/kg，4mg/kg，3mg kg，2mg/kg，1mg/kg，0.9mg/kg，0.8mg/kg，0.7mg/kg，0.6mg/kg，0.5mg/kg，0.4mg/kg，0.3mg/kg，0.2mg/kg或0.1mg/kg。在一些实施方案中，抗体结合剂的治疗有效量为约0.1mg/kg至500mg/kg或约1mg/kg至约300mg/kg。适合于静脉内给药的体积是众所周知的。

在一些实施方案中，配制用于局部或外部递送的抗体结合剂或包含抗体结合剂的药物组合物可包含更高量的抗体结合剂。例如，配制用于局部给药的包含抗体结合剂的药物组合物可以包含至少0.1mg/ml，至少1mg/ml，至少10mg/ml，至少100mg/ml或至少500mg/ml的抗体结合剂。

必要时，组合物可以存在于包装或分配装置中，其可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔片，例如泡罩包装。所述包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器还可以附有与管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的容器有关的通知，该通知反映了该机构批准的人类药物或兽药给药形式。这种通知可以是例如由美国食品药物管理局批准的用于处方药的标签或批准的产品插页。还可以在合适的容器中制备、放置包含配制在相容性药物载体中的本发明化合物的组合物，并标记用于治疗指定的病症。

可区分的标识物

在一些实施方案中，抗体结合剂包含一个或多个可区分的标识物。任何合适的可区分的标识物和/或可检测的标识物可以用于本文描述的组合物或方法。在某些实施方案中，可区分的标识物可以直接或间接缔合(例如，结合)抗体结合剂。例如，可区分的标识物可以共价或非共价结合抗体结合剂。在一些实施方案中，可区分的标识物与抗体结合剂和/或与抗体结合剂共价或非共价结合的结合对的成员结合或缔合。在一些实施方案中，可区分的标识物可逆地缔合抗体结合剂。在某些实施方案中，使用合适的方法(例如，通过增加盐浓度，变性，洗涤，加入合适的溶剂和/或盐，加入适当的竞争剂和/或通过加热)，从抗体结合剂中去除可逆地与抗体结合剂缔合的可区分的标识物。

在一些实施例中，可区分的标识物是标记物。在一些实施方案中，抗体结合剂包含可检测标记，其非限制性实例包括放射性标记(例如同位素)，金属标记，荧光标记，发色团，化学发光标记，电化学发光标记(例如Origen^TM)，磷光标记，猝灭剂(例如荧光团猝灭剂)，荧光共振能量转移(FRET)对(例如供体和受体)，染料，蛋白质(例如，酶(例如，碱性磷酸酶和辣根过氧化物酶)，抗体，抗原或其部分，接头，结合对的成员)，酶底物，小分子(例如生物素，抗生物素蛋白)，质量标签，量子点，纳米颗粒等或其组合。任何合适的荧光团或发光材料都可以用作标记。发光标记物可以通过多种合适的技术检测和/或定量，例如流式细胞术，凝胶电泳，蛋白质芯片分析(例如任何芯片方法学)，微阵列，质谱，细胞荧光分析，荧光显微镜，共聚焦激光扫描显微镜，激光扫描血细胞计数等及其组合。

结合对

在一些实施方案中，本文所述的组合物或方法包含一个或多个结合对。在某些实施方案中，结合对的一个或多个成员包含抗体结合剂。在一些实施方案中，结合对包含彼此非共价结合(例如缔合)的至少两个成员(例如分子)。结合对的成员通常彼此特异性结合。结合对的成员通常彼此可逆地结合，例如其中结合对的两个成员的缔合可以通过合适的方法解离。任何合适的结合对或其成员可用于本文所述的组合物或方法。结合对的非限制性实例包括抗体/抗原，抗体/抗体，抗体/抗体片段，抗体/抗体受体，抗体/蛋白A或蛋白G，半抗原/抗半抗原，巯基/马来酰亚胺，巯基/卤乙酰基衍生物，胺/异氰酸酯，胺/琥珀酰亚胺酯，胺/磺酰基卤化物，生物素/抗生物素蛋白，生物素/链霉亲和素，叶酸/叶酸结合蛋白，受体/配体，维生素B12/内因子，其类似物，其衍生物，其结合部分，等或其组合。结合对成员的非限制性实例包括抗体，抗体片段，还原的抗体，化学修饰的抗体，抗体受体，抗原，半抗原，抗半抗原，肽，蛋白质，核酸(例如双链DNA(dsDNA)，单链DNA(ssDNA)或RNA)，核苷酸，核苷酸类似物或衍生物(例如溴脱氧尿苷(BrdU))，烷基部分(例如甲基化DNA上的甲基部分或甲基化组蛋白)，烷酰基部分(例如乙酰化蛋白(例如乙酰化组蛋白)的乙酰基)，链烷酸或链烷酸酯部分(例如脂肪酸)，甘油基部分(例如脂质)，磷酰基部分，糖基部分，泛素部分，凝集素，适体，受体，配体，金属离子，抗生物素蛋白，中性抗生物素蛋白，生物素，B12，内因子，其类似物，其衍生物，其结合部分等或其组合。在一些实施例中，结合对的成员包括可区分的标识物。

检测鲍曼不动杆菌

在一些实施方案中，本文所述的组合物(例如，包含结合鲍曼不动杆菌的mAb的组合物)用于检测和/或诊断鲍曼不动杆菌感染。在一些实施方式中，本文提供了诊断受试者中鲍曼不动杆菌感染的方法。在一些实施方式中，本文提供了检测样品或受试者中的鲍曼不动杆菌的方法。检测受试者或样品中的鲍曼不动杆菌的方法通常包括确定从受试者获得的样品中是否存在鲍曼不动杆菌或其数量。在某些实施方案中，检测和/或测定从受试者获得的样品中鲍曼不动杆菌的存在表明受试者具有鲍曼不动杆菌感染。在某些实施方案中，确定从受试者获得的样品中不存在鲍曼不动杆菌指示受试者不患有鲍曼不动杆菌感染。在一些实施方案中，检测受试者中的鲍曼不动杆菌的方法包括监测受试者中的鲍曼不动杆菌感染，通常以确定患有鲍曼不动杆菌感染的患者是否对抗菌治疗(例如抗体结合剂和/或抗菌药物或治疗)应答或不应答。因此，在某些实施方案中是诊断受试者的鲍曼不动杆菌感染的方法，该方法包括测量从所述受试者获得的样品中鲍曼不动杆菌的水平。

在一些方面，检测样品中的鲍曼不动杆菌的方法包括从怀疑患有鲍曼不动杆菌感染的受试者获得样品。在一些实施方案中，怀疑样品包含鲍曼不动杆菌或其一部分。通常，疑似包含鲍曼不动杆菌或其一部分的样品从处于患有鲍曼不动杆菌感染风险或疑似患有鲍曼不动杆菌感染的受试者中获得。在一些方面，检测样品中的鲍曼不动杆菌的方法包括使样品与本文所述的抗体结合剂例如特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂接触。在某些实施方案中，与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂可特异性结合鲍曼不动杆菌的细胞表面或与暴露于鲍曼不动杆菌的细胞表面的多肽、碳水化合物、脂质或其复合物结合。与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂通常可以与鲍曼不动杆菌或其部分形成结合复合物，所述复合物可以通过合适的方法体外或离体检测，所述合适的方法的非限制性实例包括ELISA，免疫印迹，流式细胞术，凝胶电泳，蛋白质芯片分析(例如，任何合适的芯片方法学)，微阵列，质谱法，细胞荧光分析，荧光显微镜，共聚焦激光扫描显微镜，激光扫描细胞计数等及其组合。

检测包含抗体结合剂和鲍曼不动杆菌或其部分的结合复合物的方法可以是直接和间接检测方法。直接检测方法通常包括检测与抗体结合剂(例如，直接与鲍曼不动杆菌或其部分结合的第一抗体结合剂)直接共价结合的可区分的标识物。在某些实施方案中，间接检测方法包括检测间接结合(例如，非共价结合)或间接缔合第一抗体结合剂(例如，直接与鲍曼不动杆菌或其部分结合的第一抗体结合剂)的可区分的标识物。可以使用任何合适的方法来检测和/或定量与鲍曼不动杆菌或其部分特异性结合的抗体结合剂是否存在和/或其数量，其非限制性实例可见于Immunology,Werner Luttmann；Academic Press,2006和/或Medical Detection and Quantification of Antibodies to Biopharmaceuticals:Practical and Applied Considerations,Michael G.Tovey；John Wiley&Sons,July 12,2011，其全部内容通过引用并入本文。可以用于检测和/或定量与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂或其部分是否存在和/或其数量的方法的另外的非限制性实例包括使用竞争性免疫测定法，非竞争性免疫测定法，蛋白质印迹，放射免疫测定ELISA(酶联免疫吸附测定)，竞争性或夹心酶联免疫分析，夹心免疫测定，免疫沉淀测定，免疫放射测定，荧光免疫测定，蛋白质A免疫测定，沉淀素反应，凝胶扩散沉淀素反应，免疫扩散测定，凝集测定，补体结合测定，免疫组化测定，蛋白质印迹测定，免疫组织化学测定，免疫细胞化学测定，斑点印迹测定，荧光偏振测定，闪烁迫近分析法，均相时间分辨荧光测定，IAsys分析，BIAcore分析等或其组合。

在某些实施方案中，测定受试者或样品中鲍曼不动杆菌或鲍曼不动杆菌感染的是否存在可以通过将受试者样品中存在的鲍曼不动杆菌的水平与包含已知量的鲍曼不动杆菌或其部分的对照样品进行比较。在某些实施方案中，对照样品可以不包含鲍曼不动杆菌或其部分。在一些实施方案中，在一组对照样品(例如来自健康个体的样品)中检测到的鲍曼不动杆菌的中值水平用于设定零标准(例如指示不存在鲍曼不动杆菌的检测水平)。在某些实施方案中，含有已知量的鲍曼不动杆菌或其部分的样品用于产生标准曲线，从中确定测试样品中鲍曼不动杆菌是否存在或其数量。在某些实施方案中，本文提供一种试剂盒(例如诊断试剂盒)，其包含一个或多个对照样品或可用于产生标准曲线的样品。在一些实施方案中，确定鲍曼不动杆菌感染的发生率可包括使用基于来自从受试者鲍曼不动杆菌水平分析得出的一组参考数据的分布参数的多变量分析推导似然比，所述受试者中不存在或存在鲍曼不动杆菌感染或鲍曼不动杆菌感染处于缓解期。

因此在某些实施方案中提供了能够测量鲍曼不动杆菌水平和/或将所述水平与指示受试者中疾病状态的已知水平进行比较的诊断方法。

试剂盒

在一些实施方案中，本文所述的抗体结合剂，组合物，制剂，组合产品和材料可被包括作为试剂盒的一部分，所述试剂盒可包括一种或多种药物组合物、抗体结合剂和其制剂、组合药物和产品以及本文描述的其他材料。在某些实施方案中，试剂盒是包含本文所述的一种或多种抗体结合剂的诊断试剂盒。在一些实施方案中，所述产品、组合物、试剂盒、制剂以一定的量、包装、产品形式出现，具有足以治疗患者1天至1年，1天至180天，1天至120天，1天至90天，1天至60天，1天至30天，或其间的任何一天或任何天数，1-4小时，1-12小时或1-24小时的药物量。

本发明提供包含本发明的药物组合物，组合组合物和其药物制剂的试剂盒，其被包装在合适的包装材料中。试剂盒可选地包括标签或包装插页，包装插页包括对其中组分的描述或对所述组分的体外、体内或离体使用的说明书的描述。示例性说明书包括诊断方法、治疗策略或治疗方案的说明书。

试剂盒可以包含这样的组分(例如单独的两种或更多种缀合物或其与另一种治疗有用的组合物(例如抗增殖剂或免疫增强药物)的组合)的集合。术语“包装材料”是指容纳试剂盒组分的物理结构。包装材料可以无菌地保持组分，并且可以由通常用于这种目的的材料(例如纸张，波纹纤维，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等)制成。

试剂盒可以包括标签或插页。标签或插页包括“印刷品”，例如纸或纸板，或者分开或贴附到组件、试剂盒或包装材料(例如盒子)上，或者附着到包含试剂盒组分的安瓿、管或小瓶上。标签或插页可另外包括计算机可读介质，诸如CD-或DVD-ROM/RAM光盘，DVD，MP3，磁带，或诸如RAM和ROM的电存储介质，或诸如磁/光存储介质、闪存或闪存记忆卡的混合存储介质。

标签或插页可以包括其中一种或多种组分的识别信息，剂量，包括作用机理、药代动力学(PK)和药效学(PD)的活性成分的临床药理学。标签或插页可以包括识别制造商信息、批号、制造商地址和日期的信息。

标签或插页可包括关于可使用试剂盒组分的病症、障碍、疾病或症状的信息。标签或插页可以包括针对临床医师或受试者在方法，治疗策略或治疗方案中使用一种或多种试剂盒组分的说明书。说明书可以包括剂量，频率或持续时间，以及用于实施本文所述的任何方法、治疗策略或治疗方案的说明书。因此，本发明的试剂盒可另外包括用于实施本文所述的本发明的任何方法和用途的标签或说明书。

标签或插页可以包括关于组分可以提供的任何益处(诸如预防或治疗益处)的信息。标签或插页可以包括潜在不良副作用的信息，例如向受试者或临床医师提出关于不适合使用特定组分的情况的警告。当受试者已经、将要或正在服用一种或多种可能与该组合物不相容的其他药物，或者受试者已经、将要或正在接受另一种会与所述组合物不相容的治疗策略或治疗方案时，也可能出现副作用，因此说明书可包括有关这种不相容性的信息。

试剂盒可以另外包括其他组分。试剂盒的每个组分都可以封装在一个单独的容器中，所有的各种容器都可以放在一个包装内。本发明试剂盒可以设计成用于冷藏。本发明试剂盒可进一步设计成含有表达抗体结合剂的宿主细胞，或含有编码抗体结合剂的核酸的宿主细胞。试剂盒中的细胞可以保持在适当的储存条件下，直到细胞准备好使用。例如，包含一个或多个细胞的试剂盒可以含有适当的细胞储存介质，以便细胞可以解冻并生长。

这样的诊断方法和试剂盒可以采取任何合适的形式。例如，试剂盒可以包含粘附试验(stick test)或由其组成，包括实施本发明方法所必需的试剂并产生例如可以与比色图或标准曲线比较的比色结果。这样的试剂盒还可以包含例如缓冲剂，防腐剂或蛋白质稳定剂。试剂盒还可以包含检测抗体结合剂所必需的组分(例如特异性结合第一抗体结合剂的抗体，可区分的标识物，酶和/或底物)。试剂盒还可以包含可以测定的对照样品和/或一系列对照样品(例如含有已知量的鲍曼不动杆菌的对照，例如标准曲线)，并与所含的测试样品进行比较。在一些实施方案中，试剂盒的每个组分通常被封闭在单独的容器内，并且所有的各种容器连同用于确定样品来源的受试者是否患有鲍曼不动杆菌感染或处于发展鲍曼不动杆菌感染的风险中的说明书都在单个包装内。

实施例

实施例1-抗体产生

为了诱导针对靶不动杆菌和/或不动杆菌表面蛋白的抗体应答，用完整的活细菌(鲍曼不动杆菌，HUMM1株，鲍曼不动杆菌的毒力分离株)和/或包含鲍曼不动杆菌的外膜蛋白A(OmpA)的部分的融合蛋白DHFR-3Loop免疫雄性Balb/c小鼠(The JacksonLaboratory)。DHFR-3Loop融合蛋白由如下所示的SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。

SEQ ID NO:1

MVRPLNSIVAVSQNMGIGKNGDLPWPPLRNEFKYFQRMTTTSSVEGKQNLVIMGRKTWFSIPEKNRPLKDRINIVLSRELKEPPRGAHFLAKSLDDALRLIEQPELASKVDMVWIVGGSSVYQEAMNQPGHLRLFVTRIMQEFESDTFFPEIDLGKYKLLPEYPGVLSEVQEEKGIKYKFEVYEKKGGGGSDSQHNNGGKDGNLTNGPELQDDLGGGGSVKGDVDGA SAGAEYKQKQINGNGGGGSRATYNADEEFWNYTAGHHHHHH

DHFR-3Loop融合蛋白包括具有小鼠DHFR(二氢叶酸还原酶，氨基酸1-186)的氨基酸序列的N端部分，随后是OmpA的三个环部分(加下划线)。环部分由GGGGS接头分隔开。融合蛋白的C-末端含有用于蛋白质纯化的His-标签。DHFR蛋白本身并不具有免疫原性，允许细菌序列(其在内源性OmpA蛋白中形成结构环)稳定表达用于免疫。在大肠杆菌中表达重组DHFR-3Loop蛋白并通过6xHis-标签(使用Ni-NTA纯化***，Invitrogen)纯化。

为了产生9.1C8和R2D2单克隆抗体，在第1天对小鼠的背颈部皮下注射在完全弗氏佐剂(CFA)中的163μg重组DHFR-3环蛋白；在第35天对小鼠静脉注射(i.v.)2.5x10⁶菌落形成单位(CFU)的活HUMC1细菌；在第37天对小鼠的背颈部皮下注射在不完全弗氏佐剂(IFA)中的63μg DHFR-3环蛋白；以及在第49和62天，对小鼠静脉注射2.5×10⁶CFU的活HUMC1细菌。在收获脾脏用于杂交瘤融合(第66天)之前3-4天，在小鼠尾根部皮下注射56μg抗小鼠CD40单克隆抗体(低内毒素，不含叠氮化物的抗小鼠CD40，BioLegend，#102908)以增加可用于融合的抗原特异性B细胞的数量(Rycyzyn M.A.,et al.,Hybridoma(2008)27:1,pages25-30)。

根据Current Protocols in Immunology(2006，Wiley&Sons press)中所述的方法进行杂交瘤融合。简而言之，在抗CD40注射后3-4天收获免疫动物的脾脏。在完全无血清的DMEM中，以1:5的比例红血细胞裂解之后将大量生长的SP2/0-Ag14骨髓瘤细胞(ATCC)与脾细胞的单细胞悬浮液合并。将细胞混合物沉淀，然后与1ml无菌预热的50％聚乙二醇在DMEM中温和混合。缓慢加入另外的9ml完全无血清DMEM以避免破坏细胞丛簇，将管以500×g离心5分钟，并将沉淀重悬于10ml含有20％FBS的完全DMEM(DMEM-20)中。将两滴细胞混合物加入到96孔平底板的每个孔中，直到整个悬浮液被铺平板。在第1天，将两滴含有次黄嘌呤-氨基喋呤-胸苷的完全DMEM-20(HAT培养基)滴加到各孔作为选择培养基。细胞连续喂食新鲜的HAT培养基2周，接着换成仅包含HT的DMEM-20，持续两天。随后，将细胞维持在完全DMEM-20(不含HT)中，在筛选之前监测孔的生长。

通过流式细胞术基于细菌细胞表面反应性选择杂交瘤预先克隆(pre-clones)进行亚克隆。简言之，将鲍曼不动杆菌传代至对数期，用细菌染料SYTO BC(LifeTech#B7277)染色，然后在4℃用来自96孔板的预先克隆上清液染色，漂洗，并用CF 647-缀合的山羊抗小鼠IgG(Sigma-Aldrich，#SAB4600182)复染。对照样品用小鼠IgG1同种型对照mAb(R&DSystems，#MAB002)染色。通过流式细胞术测定阳性百分比。

实例2-抗体分析

通过流式细胞术从显示对鲍曼不动杆菌细胞表面的特异性结合反应性的克隆杂交瘤细胞系中分离和/或纯化单克隆抗体(mAb)。尽管用重组DHFR-3Loop蛋白免疫小鼠，本文所述的单克隆抗体似乎并不特异性结合OmpA的任何环或OmpA本身(来自ELISA数据，未显示，使用DHFR-3Loop或整个OmpA作为靶标)。

9.1C8mAb

如上所述产生和分离与鲍曼不动杆菌的细胞表面特异性结合的第一种单克隆抗体。该克隆杂交瘤细胞系被命名为9.1C8，该杂交瘤产生9.1C8单克隆抗体(9.1C8，进一步缩写为C8)。9.1C8杂交瘤于2015年6月5日保藏于位于美国弗吉尼亚州20110，马纳萨斯，大学路10801的ATCC专利保藏中心。C8单克隆抗体被确定为IgG1同种型。通过流式细胞术(图1)确定，C8单克隆抗体以及多克隆免疫血清特异性结合鲍曼不动杆菌的细胞表面。

为了确定C8是否可以治疗，抑制和/或预防鲍曼不动杆菌诱导的全身性感染，通过对小鼠尾静脉静脉注射2x10⁷高毒力鲍曼不动杆菌HUMC1感染小鼠，并静脉注射(i.v.)一次蛋白质-G纯化的C8mAb(大约10或20μg剂量)或在盐水缓冲液中的同种型对照抗体来处理小鼠。在两种剂量(10μg和20μg)下，C8mAb都100％保护免受感染(图2)。在第二个实验中，小鼠被类似地感染，并且以低剂量(5μg)和极低剂量(0.5μg)静脉注射一次在盐水缓冲液中的C8mAb。C8mAb再次显著提高了存活率(图3)。在第四个实验中，小鼠感染口咽吸入性肺炎和10⁸个鲍曼不动杆菌HUMCI，并静脉内注射5μg C8单克隆抗体进行处理，再次显著改善存活率(图4)。因此，如本文所证明的，C8结合到鲍曼不动杆菌的细胞表面并且保护小鼠免受由使用鲍曼不动杆菌血流和肺感染的致死模型导致的死亡。

确定了C8单克隆抗体的可变区的氨基酸序列。C8单克隆抗体的轻链可变区包含如下所示的SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

SEQ ID NO:2

LPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIKGSRS

如下所示，C8单克隆抗体的重链可变区包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。为了确定C8是否可以治疗，抑制和/或预防鲍曼不动杆菌诱导的全身性感染，通过尾静脉静脉注射2x10⁷高毒力鲍曼不动杆菌HUMC1感染小鼠，并一次静脉注射蛋白质-G纯化的C8mAb(约10或20μg剂量)或在盐水缓冲液中的同种型对照抗体进行处理。在两种剂量(10μg和20μg)下，C8mAb都100％保护免受感染(图2)。

SEQ ID NO:3

EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGRINPYNGDSFYNQKFKGKATLTVDKSSNIAHMEFLSLTSEDSAVYYCGRSGDGPWFAYWGQ GTLVTVSA S

R2D2mAb

如上所述产生和分离特异性结合鲍曼不动杆菌细胞表面的第二种单克隆抗体。克隆杂交瘤细胞系被命名为R2D2，该杂交瘤产生R2D2单克隆抗体。R2D2杂交瘤于2015年6月5日保藏于位于美国弗吉尼亚州20110，马纳萨斯，大学路10801的ATCC专利保藏中心。R2D2单克隆抗体被确定为IgM同种型。通过流式细胞术测定，R2D2单克隆抗体以及多克隆免疫血清特异性结合鲍曼不动杆菌的细胞表面(数据未显示)。

测定了R2D2单克隆抗体可变区的氨基酸序列。R2D2单克隆抗体的轻链可变区包含如下所示的SEQ ID NO：28的氨基酸序列。

SEQ ID NO:28

DIGMTQSXSPQDMSVGPKVTMSSKCRKSLLNSRNQKKYLTSDQQKPGQYTKSLGDFASISESRVTDRFIGSGSGTDLPLGWGILPPLPLADYFCQQHYSTP

R2D2单克隆抗体的重链可变区包含如下所示的氨基酸序列SEQ ID NO：29。

SEQ ID NO:29

QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNAAFISRLSISKDNSKSQVFFKMNSLQANDTAIYYCARRRRSTAMDYWGQGTSVTVSSESQSFPN

通过流式细胞术测定，R2D2单克隆抗体特异性结合到鲍曼不动杆菌细胞表面(数据未显示)。为了确定R2D2是否可以治疗，抑制和/或预防鲍曼不动杆菌诱导的全身性感染，对小鼠尾静脉静脉注射2x10⁷高毒力鲍曼不动杆菌HUMC1感染小鼠，并静脉注射一次蛋白质-G纯化的R2D2mAb(约20μg)或盐水缓冲液中的同种型对照抗体来处理小鼠。R2D2单克隆抗体防止感染。

X1mAb

本文还提供了第三单克隆抗体X1(X1mAb)。通过与用于产生9.1C8mAb的相同方法产生X1mAb。确定X1mAb具有与9.1C8mAb相同或相似的功能和治疗性质。提供名为X1的克隆杂交瘤细胞系，杂交瘤产生X1单克隆抗体。确定X1单克隆抗体是IgG1同种型。

确定了X1单克隆抗体的可变区的氨基酸序列。X1单克隆抗体的轻链可变区包含如下所示的SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

SEQ ID NO:2

LPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIKGSRS

X1单克隆抗体的重链可变区包含如下所示的SEQ ID NO：67的氨基酸序列。

SEQ ID NO:67

GVFSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYFMNWVKQSHGKSLEWIGRINPYNGDTFYNQKFKGKATLTVDKSSSTAHMELRSLTSEDSAVYYCARLNYRGAYWGQGTLVTVSA

实施例3

鲍曼不动杆菌毒力是由先天性免疫清除的逃避驱动的，允许高载菌量触发LPS-TLR4-诱导的全身性感染综合征(sepsis syndrome)。因此，增强先天性免疫清除的策略应通过改善全身性感染综合征来改善生存。预计针对鲍曼不动杆菌的免疫疗法可增强先天性免疫清除。如本文所公开的，基于单克隆抗体(MAb)的疗法对血流和肺部感染具有高度保护性。本文描述了MAb的体外和体内抗菌作用及其抗鲍曼不动杆菌感染的机制。还证实了人源化MAb的功效。这些结果支持MAb作为XDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌感染的辅助疗法的快速转化。

材料和方法

杂交瘤的产生

为了诱导针对靶标不动杆菌表面蛋白的抗体应答，用鲍曼不动杆菌HUMC1(一种高毒力XDR临床血液和肺分离物)的亚致死接种物(10⁶)免疫小鼠，其通过尾静脉i.v.施用给小鼠。小鼠在两周和五周后被加强免疫。最后一次加强免疫两周后，在收获脾脏用于杂交瘤融合前4天，给小鼠皮下注射50μg抗小鼠CD40MAb(克隆5C3，BioLegend)。抗CD40注射后3天收获来自免疫动物的脾脏。将大量生长的SP2/0-Ag14骨髓瘤细胞(ATCC)与脾细胞的单细胞悬浮液合并，并通过在含有20％胎牛血清和次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷的DMEM培养基(HAT培养基)中生长细胞，选择成功的融合示例。

杂交瘤筛选

将杂交瘤细胞系在DMEM-20％的96孔平底培养板中增殖，从孔中收获上清液用于初始流式细胞术筛选以鉴定与完整细菌结合的抗体。简言之，将鲍曼不动杆菌分离物传代至对数期，用细菌染料SYTO BC(LifeTech#B7277)染色，并与在4℃下从96孔板收集的未稀释的上清液孵育1小时。洗涤细胞并用二抗CF647-缀合的山羊抗小鼠IgG(Sigma-Aldrich，#SAB4600182)进行复染色。对照样品用作为阴性对照的小鼠IgG1同种型对照MAb(R&DSystems，#MAB002)和作为细菌结合阳性对照的小鼠多克隆HUMC1-免疫血清进行染色。将测试为细菌结合阳性的杂交瘤通过有限稀释亚克隆入96孔板以确保克隆性，扩增并重新测试以确认细菌结合。

单克隆纯化和同种型确认

根据制造商的说明使用Pierce Protein G琼脂糖树脂离心柱(ThermoFisherScientific)从克隆杂交瘤上清液中纯化抗体。通过在PAGE凝胶上跑胶来评估抗体的纯度，并使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific)进行定量。通过ELISABD Pharmingen小鼠免疫球蛋白分型ELISA试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定同种型。

细菌菌株和培养

鲍曼不动杆菌菌株(表7)在37℃下在TSB肉汤中摇动培养过夜。将细菌传代培养并在37℃摇动传代至对数生长中期，然后在PBS中沉淀并洗涤两次，然后测量OD₆₀₀以估计密度。将细菌以合适的浓度重悬浮，用于以每只小鼠250μL的PBS感染。通过在琼脂平板上定量接种接种物的稀释物确定细菌接种物的实际浓度。

抗体对粘菌素MIC的影响

根据标准CLSI方法确定粘菌素对鲍曼不动杆菌HUMC1的最小抑菌浓度(MIC)。简而言之，将鲍曼不动杆菌HUMC1在37℃下在摇动中在Mueller Hinton II(MH-II)肉汤中传代3小时，然后稀释至5×10⁵CFU/mL。将粘菌素用0.1、1或10μg/mL C8 MAb在96孔板的各行中连续稀释，将其在37℃下温育24小时。MIC值被认为是阻止细菌可见生长的最低浓度。

免疫荧光

为了通过纯化的C8MAb检测鲍曼不动杆菌的表面结合，将对数生长中期的鲍曼不动杆菌菌株洗涤两次，重悬于PBS中，在37℃下用NucBlue试剂(Life Technologies)染色30分钟，沉淀并再次用PBS洗涤。将一抗C8 MAb或同种型对照IgG1(R&D Systems，产品#MAB002)加入到100μL细菌中至终浓度为100μg/mL，并在37℃孵育30分钟。将细菌洗涤两次，并以2μg/mL的最终浓度在37℃下在二级抗体山羊抗小鼠IgG AlexaFluor647(LifeTechnologies，产品#A21235)中重悬浮20分钟。用PBS清洗两次后，将细菌重新悬浮于50μLPBS中，并将10μL滴放在载玻片上并装上盖玻片和指甲油。使用旋转盘共聚焦显微镜(Zeiss AxioImager)拍摄图像。

在载玻片肺组织切片中鲍曼不动杆菌的免疫荧光标记

将肺切片用石蜡包埋在载玻片上，然后在60℃烘烤过夜。将载玻片重新水合并在抗原修复溶液(Dako Target Retrieval Solution)中孵育，然后封闭缓冲液(0.1％BSA，0.01％Triton-X，在PBS中)中孵育。将载玻片在PBS中用1：500稀释的鲍曼不动杆菌免疫血清于4℃染色过夜。第二天，用PBS冲洗载玻片，并用在PBS中以1:40稀释的二抗(AmericanQualex Goat anti-mouse IgG H+L Fluorescein A106FZYP)在室温下染色45分钟。从这一步开始，样品避光保存。用PBS冲洗载玻片并用防褪色封片剂(含Dapi的Vectashield针对荧光的封片剂(Vectashield mounting medium for fluorescence))和指甲油一起封片。用Perkin Elmer Spinning ADisc共聚焦显微镜和Olympus BX61荧光显微镜捕获图像。

透射电子显微镜

对数生长中期鲍曼不动杆菌培养物用一级抗体(200μg/mL)在室温下洗涤两次，孵育30分钟，在PBS中洗涤三次，再悬浮于50μLPBS中。将山羊抗小鼠IgG 20nm Gold缀合物(TedPella Inc.)添加到每个管中，达到0.8μg/mL的终浓度，并在室温下孵育30分钟。将细菌洗涤，沉淀并在室温下再悬浮于500μL半强度Karnovsky's固定剂(在0.1M磷酸盐缓冲液中的2％多聚甲醛和2.5％戊二醛(gluteraldehyde))中2小时。温育之后，使用弯曲的棒将沉淀从管的底部移出并使其在固定剂中静置过夜。过夜固定后，小心吸出固定剂，小心地将1mL PBS加入管中以防止沉淀的搅动。然后将沉淀物在1％四氧化锇中后固定1小时，并用1％醋酸铀酰染色过夜。然后将沉淀物置于15％BSA中2小时，随后用半强度Karnovsky's固定剂进行另一次处理以硬化。将沉淀在水中洗涤，脱水，包埋在Epon中，切片并置于铜网上。电子显微照片是在80kV下运行的JEOL JEM-2100显微镜上拍摄的。

体外补体敏感性和调理吞噬试验

将鲍曼不动杆菌的过夜培养物传代培养至对数生长期，用PBS洗涤，并以1×10⁶CFU/mL重悬于3mL HBSS中，所述3mL HBSS含有已经在57℃热灭活30分钟或没有热灭活的50％CD-1小鼠血清。在37℃下将管摇动(200rpm)2小时，并通过在TSA平板上连续稀释培养物并计数CFU来定量细菌扩增。

将RAW 264.7巨噬细胞(1×10⁶个/孔)在12孔板中的盖玻片上培养，并用100U/mLIFN-γ刺激。细胞在补充有5％CO ₂的37℃潮湿培养箱中过夜附着于盖玻片。用HBSS洗涤细胞三次，并在存在(或不存在)热灭活的或补体活性的10％胎牛血清(FBS)的情况下将细菌以10：1的比例(细菌与巨噬细胞)加入到孔中。将平板以250×g短暂离心以将细菌细胞粘附到平板的底部，并在37℃温育2小时。用PBS洗涤巨噬细胞三次，用100％甲醇固定，并根据制造商的方案(Fisher Scientific)进行Hema 3染色。为了定量每个巨噬细胞的细菌计数，将盖玻片在Zeiss AxioImager显微镜上成像。将含有可见附着或内化细菌的巨噬细胞计数，并除以巨噬细胞总量，以确定具有相关细菌的细胞的百分比。每个巨噬细胞相关的细菌数量也被定量和记录。计数每个盖玻片最少100个细胞。

小鼠感染模型

在7-10周龄之间的雄性C3HeB/Fe小鼠(Jackson Labs)用于所有实验。所有动物的工作都是在南加州大学的机构动物使用和护理委员会的批准下进行的，符合美国国立卫生研究院“实验动物护理和使用指南”中的建议。

对于血流感染模型，小鼠通过尾静脉静脉内感染指定的鲍曼不动杆菌分离株接种物。采用了吸入性肺炎的口咽模型，其概括了与ICU人群相关的医院或呼吸机相关性肺炎(VAP)。简言之，小鼠用异氟烷镇静，悬挂其上颌门牙，保持舌头以防止吞咽，将50μL细菌接种物置于气管中，通过反射性吸入将生物体接种到肺中。

为了确定血液和组织载菌量和细胞因子水平，将小鼠用***和甲苯噻嗪镇静，通过心脏穿刺获得血液。然后将小鼠安乐死，收集器官并在无菌PBS中匀浆。定量培养来自每只小鼠的匀化器官以确定组织载菌量。将肺部分也固定在锌缓冲***中，固定在石蜡上，切成薄片，通过H&E和免疫荧光染色进行组织病理学检查。

统计

通过非参数对数秩检验比较存活率。将表面染色和细菌杀灭与Wilcoxon秩和检验进行不成对比较。所有的统计数据都是使用KyPlot进行的。如果p值<0.05，则差异被认为是显著的。

结果

识别鲍曼不动杆菌的单克隆抗体的产生和鉴定

筛选来自免疫小鼠的杂交瘤导致鉴定分泌IgG1-κ单克隆抗体(MAb)的克隆，其被命名为“C8”。C8 MAb以与多克隆免疫血清相同的程度结合于HUMC1表面(这是用于免疫小鼠的鲍曼不动杆菌的高毒力临床血液和肺分离株)，(图1)。C8与HUMC1表面的结合通过用与AlexaFluor488缀合的C8 MAb免疫荧光染色细菌来证实(图5B)。表面结合通过流式细胞术证实为4种其他不同的临床分离株(表7)。最后，使用电子显微镜来确定MAb在细菌表面上的物理结合位点。C8单克隆抗体结合细菌表面上的菌毛(图5C)。

由于C8似乎与细菌表面上的菌毛结合，因此建立的方案是将细菌菌毛剪切掉以便更准确地确定C8靶向的表位。为了区分蛋白质与碳水化合物靶标，菌毛制备物分成三部分：一部分用蛋白酶K处理，一部分用高碘酸盐处理降解碳水化合物，一部分未处理。将菌毛制备物在蛋白质印迹中电泳并用C8或同种型对照MAb染色。来自未处理部分的蛋白质印迹信号是凝胶顶部的大聚集体(图5D)。用蛋白酶K或高碘酸盐处理后的菌毛制备物的蛋白质印迹显示，用蛋白酶K处理，信号没有变化，但通过高碘酸盐处理，信号完全消除，指示碳水化合物靶标(图5D)。蛋白质印迹(Western blots)和流动结合胶囊突变菌株证实C8结合鲍曼不动杆菌的荚膜多糖。

MAb调理鲍曼不动杆菌增加体外巨噬细胞摄取

鲍曼不动杆菌HUMC1分离株由于其能够在感染的第一个小时内避免先天免疫效应物介导的血液清除而具有超强的毒力。因此，我们试图确定C8单克隆抗体对靶向鲍曼不动杆菌的先天效应器机制的体外影响，包括血清敏感性和HUMC1的巨噬细胞摄取。在热灭活(HI)或补体活化的小鼠血清的存在下，单独的C8对体外细菌生长的影响最小(图6A)。因此，单独的抗体不能抑制细菌生长。接下来测试了C8调理细菌增强巨噬细胞摄取的能力。无论在HI或补体活性血清的存在下，C8 MAb的加入均显著增加鲍曼不动杆菌的巨噬细胞摄取(图6B)。然而，用C8MAb加正常血清与活性补体达到最高摄取。这些结果表明，C8单克隆抗体通过补体依赖性和非依赖性机制增强了鲍曼不动杆菌HUMC1的巨噬细胞摄取。

小鼠的体内MAb处理防止致死的鲍曼不动杆菌血流感染

我们评估了C8 MAb作为治疗由鲍曼不动杆菌HUMC1引起的致死性血流感染的疗效。当小鼠静脉内感染100％致死的高毒力鲍曼不动杆菌HUMC1接种物并立即用不同浓度的C8MAb或对照处理时，C8MAb在低剂量和高剂量下均100％保护免于感染(图7A)。定义剂量的纯化C8单克隆抗体在一个重复实验中进行了测试，发现低至5微克的剂量对静脉注射感染具有完全的保护作用，而0.5微克的剂量显著改善了存活率，尽管其效力低于5微克(图7B)。

已经表明，在鲍曼不动杆菌感染一小时内达到高血细菌密度(≥10⁷/ml)导致均匀的致命感染，而在那个时间点的较低的细菌密度使得小鼠随后清除感染。测试更大剂量的C8并在静脉内感染后的不同时间点腹膜内给药，以确定延迟治疗的影响。当感染后30分钟时治疗，小鼠可以从致死性感染中获救(图7C)，但是当治疗延迟到感染后1小时时，即使使用更高剂量的MAb，并非所有小鼠都存活(图7D)。

由于鲍曼不动杆菌感染的临床治疗可能与抗生素治疗联合发生，因此在感染后1小时评估MAb与粘菌素联合治疗的功效。虽然在延迟治疗期间用C8单克隆抗体单药治疗再次使存活率最小化，但延迟的粘菌素单药治疗完全无效(图7D)。相反，延迟的联合治疗具有显著协同作用，导致对致死性血流感染实际上完全的保护(90％存活)(图7D)。值得注意的是，粘菌素对HUMC1的MIC在单独或在0.1、1或10μg/mL的C8存在下进行测试，并且MIC在所有四种条件(2μg/mL)下是相同的。

C8减少CFU和改善全身性感染综合征

为了确定体内保护的机制，在处理的小鼠中研究了C8MAb治疗对感染的细菌密度和全身性感染综合征的影响。小鼠通过尾静脉静脉注射HUMC1进行感染，然后用C8 MAb处理。处理后2小时，经C8处理的小鼠在血液中的细菌密度比用同种型对照抗体处理的小鼠降低1,000倍(图8A)。C8处理的小鼠的血液中的细菌密度在接下来的20小时持续减少，而对照小鼠在感染前表现出增加的载菌量。

在C8处理的小鼠中，细胞因子应答也显著降低，与其载菌量降低相关(图8B)。感染后早期(2小时)诱导的TNF和IL-6在这个时间点在C8处理的小鼠中显著降低。感染后22小时以高水平存在的IL-1β和IL-10在C8-处理的小鼠中几乎检测不到。还测量了全身性感染的生物标志物。感染的对照小鼠出现严重的肾功能衰竭(非常高的血尿素氮(BUN))和低血糖，严重的代谢性酸中毒，低碳酸氢盐，高阴离子间隙，高碱缺乏和低血pH值，均与感染性休克相一致。与对照相比，C8-处理的小鼠在感染后22小时具有基线BUN水平，以及正常血糖，血清碳酸氢盐，阴离子间隙，碱缺乏和血液pH。

小鼠体内MAb处理防止致死的鲍曼不动杆菌肺部感染

测试C8在另一种临床相关的体内感染模型(一种与最常见的临床鲍曼不动杆菌感染形式一致的吸入性肺炎模型)中的效力。如在血流模型中一样，C8对小鼠的吸入性肺炎在静脉注射5μg的治疗剂量下有几乎完全保护作用，并且C8在腹腔内(i.p.)递送的50μg的治疗剂量下完全保护(图9A-B)。在感染后24小时，与对照小鼠相比，用50μg C8处理的小鼠中肺和血液中的载菌量显著降低(分别为2-log和7-log减少)(图9C)。当通过荧光显微镜检查时，在对照小鼠中肺中的载菌量明显高于C8-处理的小鼠(图9D，9E和9F)。感染后2小时，对照-小鼠肺开始显示增厚的小叶内隔膜和早期实变(图9D)。在感染后24小时，对照-小鼠肺表现出严重的出血性肺泡实变，而来自C8-处理的小鼠的肺表现正常(图9E)。

讨论

在过去的十年中，鲍曼不动杆菌已经成为开发新颖治疗方法的一个关键的，未得到满足的需求。这些感染导致死亡率高得令人难以接受，特别是对于XDR/PDR菌株限制/无有效抗生素治疗。鉴定有效的基于单克隆抗体的免疫疗法是非常重要的，因为这些致死性感染的新颖抗菌疗法很可能在未来十年内出现。抗-鲍曼不动杆菌多克隆抗体作为静脉感染治疗具有高度保护性。但是，针对具体靶标培育有效的单克隆抗体是不成功的。因此，通过全身免疫制备抗鲍曼不动杆菌的单克隆抗体。鉴定出一种与鲍曼不动杆菌表面结合，并且对于治疗由高毒力的临床分离株引起的(包括治疗延迟时的)静脉和肺部感染是非常有效的MAb C8。重要的转化重要性是小鼠给予采用MAb加粘菌素的延迟联合治疗时观察到的协同作用，粘菌素是XDR鲍曼不动杆菌感染的标准抗生素治疗。

用高毒力鲍曼不动杆菌感染的小鼠死于LPS-TLR4驱动的感染性休克。感染后1小时血液中达到≥10⁷CFU/mL的细菌密度总是导致随后发生均匀致死性感染性休克，伴有严重的代谢性酸中毒。相反，能够在第一个小时内清除细菌并在血液中实现较低细菌密度的小鼠随后清除感染并存活。这里的结果强调了一个早期感染后窗口的重要性。例如，感染后1小时内MAb的施用使得小鼠清除细菌，避免了感染性休克的发作，并在感染后存活。感染后治疗窗口在人类受试者中可能更长，并且可能在很大程度上取决于许多因素，包括细菌的毒力，感染程度(即总细菌计数)，细菌的抗生素抗性水平，细菌的生长率，感染的解剖部位，细菌感染对可能减慢生长速率的其他治疗的反应以及受试者的总体健康和免疫能力。感染后1小时腹腔注射C8(大概额外延迟达到峰值血浆水平)太晚了，因为已经触发了全身性感染级联反应，并且小鼠发展成感染性休克和肾衰竭。这些结果与感染性休克中广泛的临床数据一致，表明如果不进行有效治疗，死亡率在一小时内迅速上升。然而，在感染的肺部模型中，直到感染两小时后才出现组织学上的肺炎，提供了启动延迟治疗的更大的机会窗口。事实上，我们发现感染后4小时施用C8单抗治疗是完全保护性的。单克隆抗体很少在临床上作为单一疗法给药，通常还会联合抗菌治疗。因此，证实C8MAb与抗生素疗法协同的这些数据表明，抗体治疗与现有的抗生素联合在呈现鲍曼不动杆菌感染的患者中表现出可行的治疗。

总之，单克隆抗体C8对鲍曼不动杆菌感染的血流模型和肺模型具有很高的保护作用，包括抗高毒力XDR临床分离株。单克隆抗体增强了细菌的清除率，防止了感染性休克的进展，并与抗生素治疗联合使用时起协同作用。这些结果支持作为鲍曼不动杆菌感染的辅助疗法的快速转化(translational)发展，特别是用于治疗目前抗菌疗法不足的XDR菌株。

表7.本研究中使用的鲍曼不动杆菌临床菌株。

实施例4

将编码小鼠C8单克隆抗体的完整重链和轻链的核酸编码区亚克隆到哺乳动物表达载体中，该载体在CMV启动子的指导下指导重链和轻链的表达。该载体被命名为C8-mouseHL。使用标准亚克隆技术，将编码小鼠轻链框架区和重链框架区的C8-mouseHL的核酸用来自人IgG1抗体的相应框架区置换。此外，编码重链和轻链的剩余恒定区的C8-mouseHL的核酸也分别被编码人IgG1的重链和轻链恒定区的核酸置换。得到的载体被命名为C8-humanHL。将C8-humanHL转染到COS细胞中并选择稳定的细胞系。使用稳定转染的细胞系将人源化C8IgG1单克隆表达到培养基中。收集条件培养基并通过蛋白质A柱层析纯化抗体。纯化的人源化C8IgG1单克隆重悬于药学上可接受的缓冲液中。测试人源化C8IgG1单克隆抗体并证实与鲍曼不动杆菌特异性结合。通过***地用人源化C8IgG1单克隆抗体的一个或多个重链或轻链可变区交换R2D2小鼠单克隆抗体的一个或多个或所有所述可变区来制备和优化上述人源化抗体的变体。通过在重链和轻链可变区内策略性引入单个氨基酸替代来进行进一步的优化。

确定结合和功效

向第一组小鼠静脉注射0.5、1、2、4、10或100mg/kg剂量人源化C8IgG1单克隆抗体或其变体，24小时后通过尾静脉静脉注射引入2×10⁶鲍曼不动杆菌进行感染。向第二组小鼠尾静脉静脉注射引入2×10⁶鲍曼不动杆菌进行感染，24小时后静脉注射0.5、1、2、4、10或100mg/kg剂量的人源化C8IgG₁单克隆抗体。对照小鼠施用不含鲍曼不动杆菌的人源化C8IgG1单克隆抗体，或施用含有或不含鲍曼不动杆菌的同种型对照抗体。在感染后1、2、3、4、5、6和7天，通过对每个处理组计数活的小鼠来测定抗体预防和治疗的功效。

实施例5

患者患有全身或局部真菌感染，其中在从所述患者获得的样品中鉴定了鲍曼不动杆菌的存在或其数量。通过获得样品(例如血清样品)并进行基于ELISA的测定来鉴定鲍曼不动杆菌是否存在。简言之，将塑料孔板用特异性结合鲍曼不动杆菌的小鼠抗体(例如C8)包被，然后加入怀疑含有鲍曼不动杆菌的血清样品。洗涤后，通过加入人源化C8IgG1单克隆抗体或其变体(例如来自实施例3)，随后加入与辣根过氧化物酶(HRP)缀合的合适的山羊抗人抗体来检测鲍曼不动杆菌。反映鲍曼不动杆菌的量和/或存在的结合的人源化C8IgG1单克隆抗体，通过在加入合适的HPR底物后的颜色变化来评估。如果在患者样品中检测到鲍曼不动杆菌，则每72小时或根据需要以最佳剂量(例如，4mg/kg体重)给患者静脉输注包含人源化C8 IgG1单克隆抗体或其变体(例如来自实施例3)的药物组合物。根据由医学专业人员评估患者状态和/或通过重新测试在治疗后或治疗期间从患者获得的第二样品中的鲍曼不动杆菌的量或是否存在，调整、继续或停止人源化抗体的施用。

实施例6-实施方式

A0、特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的三个CDR或SEQ ID NO：28的轻链可变区的三个CDR。

A0.1、特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的重链可变区的三个CDR，SEQ ID NO：67的重链可变区的三个CDR或SEQ ID NO：29的重链可变区的三个CDR。

A0.2、特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，

其中所述抗体结合剂包含选自表1、2和3的CDR的轻链可变区的三个CDR和选自表4、5和6的CDR的重链可变区的三个CDR。

A0.3、特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，

其中抗体结合剂包含选自表1的CDR-L1，选自表2的CDR-L2，选自表3的CDR-L3，选自表4的CDR-H1，选自表5的CDR-H2和选自表6的CDR-H3。

A0.4、特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，

其中所述抗体结合剂包含与选自表1的CDR具有至少80％一致性的CDR-L1，与选自表2的CDR具有至少80％一致性的CDR-L2，与选自表3的CDR具有至少80％一致性的CDR-L3，与选自表4的CDR具有至少80％一致性的CDR-H1，与选自表5的CDR具有至少80％一致性的CDR-H2和与选自表6的CDR具有至少80％一致性的CDR-H3。

A0.5、根据实施方案A0至A0.4中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是单克隆结合剂。

A1、药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：28的轻链可变区的三个CDR。

A1.1、药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：29或SEQ ID NO：67的重链可变区的三个CDR。

A1.2、药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含选自表1、2和3的CDR的轻链可变区的三个CDR和选自表4、5和6的CDR的重链可变区的三个CDR。

A2、根据实施方案A1-A1.2中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含抗体或其结合片段。

A3、根据实施方案A2所述的药物组合物，其中所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。

A4、根据实施方案A3所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体是小鼠单克隆抗体。

A5、根据实施方案A1-A4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含IgG₁，IgG₂，IgG₃或IgG₄的恒定区。

A6、根据实施方案A1-A4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含IgD，IgE，IgA或IgM的恒定区。

A7、根据实施方案A1-A6中任一项的药物组合物，其中所述抗体结合剂是人源化的。

A7.1、根据实施方案A1-A7中任一项的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

A7.2、根据实施方案A1-A7.1中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

A8、根据实施方案A1-A7.2中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少1个小鼠框架区。

A8.1、根据实施方案A1至A8中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少3个小鼠框架区。

A9、根据实施方案A1至A8.1中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂是抗体的Fab，Fab'，F(ab’)₂，Fv或scFV片段。

A10、根据实施方式A1至A9中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂由单链多肽组成。

A11、根据实施方案A1-A1.2中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

A12、根据实施方案A1-A11中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。

A12.1、根据实施方案A1-A11中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列。

A13、根据实施方案A1-A12.1中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂是中和性结合剂。

A14、根据实施方案A1-A13中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌(鲍曼不动杆菌)诱导的小鼠死亡。

A15、根据实施方案A1-A14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含内毒素。

A16、根据实施方案A1至A15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含血清或血清蛋白。

A17、根据实施方案A1-A16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含血清蛋白。

A18、根据实施方案A1-A17中任一项所述的药物组合物，其中所述添加剂包含防腐剂。

A19、根据实施方案A1至A18中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂包含磷酸盐缓冲盐水。

A20、根据实施方案A1至A19中任一项所述的药物组合物，其中赋形剂包含柠檬酸钠脱水物或聚山梨酯80。

A21、根据实施方案A1至A20中任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含重组蛋白。

A22、根据实施方案A1至A21中任一项所述的药物组合物，其还包含抗菌药物。

A23、根据实施方案A1至A22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是无菌的。

A24、根据实施方案A1-A23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成适合静脉内给予哺乳动物的无菌冻干粉。

A25、根据实施方案A1至A24中任一项所述的药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的三个CDR和SEQ ID NO：3的重链可变区的三个CDR。

A26、根据实施方案A1至A24中任一项所述的药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的三个CDR和SEQ ID NO：67的重链可变区的三个CDR。

A27、根据实施方案A1至A24中任一项所述的药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：28的轻链可变区的三个CDR和SEQ ID NO：29的重链可变区的三个CDR。

B1、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：2的三个CDR的轻链可变区，其中：

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

B1.1、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：3的三个CDR的重链可变区，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

B1.2、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：28的三个CDR的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：29的三个CDR的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

B1.3、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：2的三个C DR的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：67的三个CDR的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

B2、根据实施方案B1-B1.3中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是单克隆抗体或其结合片段。

B3、根据实施方案B1-B2中任一项的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含IgG1，IgG2，IgG3或IgG4的恒定区。

B4、根据实施方案B1至B2中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含IgD，IgE，IgA或IgM的恒定区。

B5、根据实施方案B1至B4中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

B6、根据实施方案B1至B5中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

B7、根据实施方案B1至B6中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含6个人源化或人框架区。

B8、根据实施方案B1至B7中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是抗体的Fab，Fab'，F(ab’)₂，Fv或scFV片段。

B9、如实施例B1至B8中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂由单链多肽组成。

B10、根据实施方案B1至B9中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是中和抗体结合剂。

B11、根据实施方案B1至B10中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌诱导的小鼠死亡。

B12、根据实施方案B1至B11中任一项所述的人源化抗体结合剂和药学上可接受的赋形剂。

C1、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3的至少两个CDR的轻链可变区，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C2、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR的重链可变区，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C3、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3的至少两个CDR的轻链可变区；和

包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C4、根据实施方案C1至C3中任一项所述的人源化抗体结合剂，其包含：

包含三个CDR的轻链可变区，所述三个CDR各自选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C5、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含三个CDR的重链可变区，所述三个CDR各自选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C6、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含三个CDR的轻链可变区，所述三个CDR各自选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3；和

包含三个CDR的重链可变区，所述三个CDR各自选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C7、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：4的CDR-L1、SEQ ID NO：8的CDR-L2和SEQ ID NO：12的CDR-L3的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：16的CDR-H1、SEQ ID NO：20的CDR-H2和SEQ ID NO：24的CDR-H3的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

C8、一种人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：4的CDR-L1、SEQ ID NO：8的CDR-L2和SEQ ID NO：12的CDR-L3的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：16的CDR-H1、SEQ ID NO：20的CDR-H2和SEQ ID NO：24的CDR-H3的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

D1、一种预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，包括：

a)提供患有鲍曼不动杆菌感染或处于患有鲍曼不动杆菌感染风险的受试者；和

b)向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案A1至A27中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

D1.1、一种预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，包括：

a)提供患有鲍曼不动杆菌感染或处于患有鲍曼不动杆菌感染风险的受试者；和

b)向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案B1至B12、或C1至C8中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体特异性结合鲍曼不动杆菌。

D1.2、一种预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，包括：

a)提供患有鲍曼不动杆菌感染或处于患有鲍曼不动杆菌感染风险的受试者；和

b)向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含三个或更多个CDR，每个CDR包含与选自表1、表2、表3、表4、表5和表的任何一个CDR至少80％的一致性。

D2、根据实施方案D1至D1.2中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为根据实施方案A1至A27中任一项所述的药物组合物。

D3、根据实施方案C1至C2中任一项所述的方法，其中所述抗体结合剂是根据实施方案B1至B12或C1至C8中任一项所述的人源化抗体结合剂。

E1、根据实施方案A1至A27中任一项所述的药物组合物，用于预防或治疗鲍曼不动杆菌感染。

E2、根据实施方案B1至B12或C1至C8中任一项所述的人源化抗体结合剂用于预防或治疗鲍曼不动杆菌感染。

F1、一种特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQID NO：2的轻链可变区的三个CDR和/或SEQ ID NO：3的重链可变区的三个CDR。

F2、根据实施方案F1的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含抗体或其结合片段。

F3、根据实施方案F2的抗体结合剂，其中所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。

F4、根据实施方案F3的抗体结合剂，其中所述单克隆抗体是小鼠单克隆抗体。

F5、根据实施方案F1-F4中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含IgG1，IgG2，IgG3或IgG4的恒定区。

F6、根据实施方案F1-F4中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含IgD，IgE，IgF或IgM的恒定区。

F7、根据实施方案F1至F6中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是人源化的。

F7.1、根据实施方案F1至F7中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

F7.2、根据实施方案F1至F7.1中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

F8、根据实施方案F1-F7.2中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少1个小鼠框架区。

F8.1、根据实施方案F1至F8中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少3个小鼠框架区。

F9、根据实施方案F1-F8.1中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是抗体的Fab，Fab'，F(ab’)2，Fv或scFV片段。

F10、根据实施方案F1至F9中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂由单链多肽组成。

F11、根据实施方案F1-F10中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

F12、根据实施方案F1-F11中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。

F13、根据实施方案F1-F12中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是中和性结合剂。

F14、根据实施方案F1-F13中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌诱导的小鼠死亡。

F15、根据实施方案F1-F14中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含内毒素。

F16、根据实施方案F1至F15中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含血清或血清蛋白。

F17、根据实施方案F1至F16中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含血清蛋白。

F18、根据实施方案F1-F17中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是无菌的。

F19、根据实施方案F1至F18中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂被配制成适于向哺乳动物静脉内施用的无菌冻干粉。

G1、包含根据实施方案A0至A24中任一项所述的结合剂和/或药物组合物的试剂盒。

G2、包含根据实施方案B1至B12、或C1至C8中任一项所述的人源化抗体结合剂的试剂盒。

G3、一种试剂盒，其包括：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含三个或更多个CDR，所述三个或更多个CDR各自包含与选自表1、表2、表3、表4、表5和表6的任何一个CDR至少80％的一致性。

G4、包含根据实施方案F1至F19中任一项所述的结合剂的试剂盒。

G5、根据实施方案G1至G4中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒配置用于检测鲍曼不动杆菌。

G6、根据实施方案G1至G5中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒被配置用于诊断受试者中的鲍曼不动杆菌感染。

H1、一种检测样品中鲍曼不动杆菌的方法，其包括：

从怀疑患有鲍曼不动杆菌感染的受试者获得样品，其中所述样品被怀疑包含鲍曼不动杆菌或其一部分；

使所述样品与特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂接触，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：28的轻链可变结构域的三个CDR和/或CDR SEQ ID NO：3、SEQ IDNO：67或SEQ ID NO：29的重链可变结构域的三个CDR，和

检测包含所述抗体结合剂的结合复合物是否存在，其中所述抗体结合剂与鲍曼不动杆菌或其部分特异性结合。

H2、根据实施方案H1的方法，其中所述抗体结合剂是根据实施方案F1至F19中任一项所述的抗体结合剂。

H3、根据实施方案H1或H2的方法，其中所述抗体结合剂包含可检测标记物。

I1、药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的单克隆抗体或其结合片段；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述单克隆抗体或其结合片段抑制和/或预防鲍曼不动杆菌诱导的哺乳动物的全身性感染。

I2、药物组合物，其包含：

与鲍曼不动杆菌特异性结合的单克隆抗体或其结合片段；和

药学上可接受的赋形剂，稀释剂，添加剂或载体；

其中所述单克隆抗体或其结合片段抑制和/或预防鲍曼不动杆菌诱导的哺乳动物死亡。

I3、根据实施方案I1或I2的药物组合物，其中所述单克隆抗体阻断或抑制哺乳动物细胞内吞鲍曼不动杆菌。

I4、根据实施方案I1至I3中任一项所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体阻断或抑制鲍曼不动杆菌与哺乳动物细胞的结合。

I5、根据实施方案I1至I4中任一项所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体或其结合片段为根据实施方案A1至A27中任一项所述的抗体结合剂或根据实施方案B2至B12或C1到C8中任一项所述的人源化抗体结合剂。

I6、一种预防或治疗患有鲍曼不动杆菌感染或有风险患有鲍曼不动杆菌感染的受试者中的鲍曼不动杆菌感染的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案I1至I5中任一项所述的药物。

I7、一种检测样品中鲍曼不动杆菌的方法，其包括：

从怀疑患有鲍曼不动杆菌感染的受试者获得样品，其中所述样品被怀疑包含鲍曼不动杆菌或其一部分；

使所述样品与特异性结合鲍曼不动杆菌的单克隆抗体或其结合片段接触，

检测包含所述单克隆抗体和鲍曼不动杆菌菌种的结合复合物是否存在。

在发明详述，附图和权利要求中描述的说明性实施方式并不意味着限制。可以使用其他实施方式，并且可以做出其他改变而不偏离本文给出的主题的精神或范围。将容易理解的是，如本文一般性描述的以及在附图中示出的本公开的方面可以以各种各样的不同配置进行布置，替换，组合和设计，所有这些都被明确设想并且作为本公开的一部分。

关于本文中基本上使用的任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用适当地将复数解释为单数和/或将单数解释为复数。为了清楚起见，这里可以明确地阐述各种单数/复数排列。

本领域技术人员将会理解，一般而言，本文所使用的术语，特别是所附权利要求书(例如，所附权利要求书的主体)中的术语一般意图为“开放”术语(例如，术语“包括”应理解为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“具有至少”，术语“包含”应解释为“包括但不限于”等)。本领域技术人员将会进一步理解，如果意图具体数量的引入的权利要求叙述，则这样的意图将在权利要求中明确地陈述，并且在没有这样的叙述的情况下，不存在这样的意图。例如，作为理解的辅助手段，以下所附权利要求可以包含介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入权利要求叙述。然而，这些短语的使用不应该被解释为暗示由不定冠词“一”或“一个”引入的权利要求叙述将包含这样引入的权利要求叙述的任何特定权利要求限制为仅包含一个这样的叙述的发明，甚至当相同的权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”以及诸如“一”或“一个”的不定冠词(例如，“一个”和/或“一个”应典型地解释为表示“至少一个“或”一个或多个“)；对于使用用于引入权利要求叙述的定冠词也是如此。另外，即使明确列举了具体数量的引入的权利要求叙述，本领域技术人员将认识到，这样的叙述通常应该被解释为意指至少所叙述的数量(例如，“两个叙述”的简单叙述，没有其他修饰语，通常意味着至少两个叙述，或者两个或更多个叙述)。此外，在使用类似于“A，B和C等中的至少一个”的惯例的那些情况下，通常这样的结构旨在于本领域技术人员将理解该惯例的意义(例如，，“具有A，B和C中的至少一个的***”将包括但不限于仅具有A，仅具有B，仅具有C，具有A和B，具有A和C，具有B和C的***，和/或具有A，B和C的***等的***)。在使用类似于“A，B或C等中的至少一个”的惯例的那些情况下，通常这样的结构意图是在本领域技术人员将理解该惯例的意义上(例如“具有A，B或C中的至少一个的***”将包括但不限于仅具有A，仅具有B，仅具有C，具有A和B，具有A和C，具有B和C，和/或具有A，B和C的***等)。本领域技术人员将会进一步理解，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，实际上任何呈现两个或更多个替代术语的分离词语和/或短语都应该被理解为考虑包括术语中的一个、术语中的任一个或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

本领域技术人员将会理解，在不脱离本技术的精神的情况下可以进行许多和各种修改。因此，应该清楚地理解，该技术的形式仅仅是说明性的，并不意图限制本技术的范围。

本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。

Claims (86)

1.药物组合物，其包含：

特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含选自由表1、2和3的CDR组成的列表的轻链可变区的至少两个CDR。

2.药物组合物，其包含：

特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含选自由表4、5和6的CDR组成的列表的重链可变区的至少两个CDR。

3.药物组合物，其包含：

特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：28的轻链可变区的三个CDR和SEQID NO：3或SEQ ID NO：29的重链可变区的三个CDR。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含抗体或其结合片段。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。

6.权利要求4的药物组合物，其中所述单克隆抗体是小鼠单克隆抗体。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含IgG₁、IgG₂、IgG₃或IgG₄的恒定区。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含IgD、IgE、IgA或IgM的恒定区。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂是人源化的。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少1个小鼠框架区。

13.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含至少3个小鼠框架区。

14.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂是抗体的Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFV片段。

15.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂由单链多肽组成。

16.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含SEQ IDNO：2的氨基酸序列。

17.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂包含SEQ IDNO：3的氨基酸序列。

18.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂是中和结合剂。

19.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌诱导的小鼠死亡。

20.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含内毒素。

21.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含血清或血清蛋白。

22.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含血清蛋白。

23.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述添加剂包含防腐剂。

24.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂包含磷酸盐缓冲盐水。

25.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含柠檬酸钠脱水物或聚山梨酯80。

26.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含重组蛋白。

27.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，还包含抗菌药物。

28.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是无菌的。

29.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成适于向哺乳动物静脉施用的无菌冻干粉。

30.人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：2的三个CDR的轻链可变区，其中所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

31.人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：3的三个CDR的重链可变区，其中所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

32.人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：2的三个CDR的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：3的三个CDR的重链可变区；其中，所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

33.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是单克隆抗体或其结合片段。

34.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含IgG₁、IgG₂、IgG₃或IgG₄的恒定区。

35.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含IgD、IgE、IgA或IgM的恒定区。

36.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

37.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

38.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂包含6个人源化或人框架区。

39.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是抗体的Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFV片段。

40.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂由单链多肽组成。

41.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂是中和抗体结合剂。

42.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂，其中所述人源化抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌诱导的小鼠死亡。

43.根据权利要求30至32中任一项所述的人源化抗体结合剂和药学上可接受的赋形剂。

44.人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3的至少两个CDR的轻链可变区，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

45.人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR的重链可变区，其中

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

46.人源化抗体结合剂，其包含：

包含选自表1的CDR-L1、表2的CDR-L2和表3的CDR-L3的至少两个CDR的轻链可变区；和

包含选自表4的CDR-H1、表5的CDR-H2和表6的CDR-H3的至少两个CDR的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

47.人源化抗体结合剂，其包含：

包含SEQ ID NO：4的CDR-L1、SEQ ID NO：8的CDR-L2和SEQ ID NO：12的CDR-L3的轻链可变区；和

包含SEQ ID NO：16的CDR-H1、SEQ ID NO：20的CDR-H2和SEQ ID NO：24的CDR-H3的重链可变区；其中，

所述人源化抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌。

48.预防或治疗鲍曼不动杆菌感染的方法，其包括：

a)提供患有鲍曼不动杆菌感染或有鲍曼不动杆菌感染风险的受试者；和

b)向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的至少两个CDR或SEQ ID NO：28的至少两个CDR。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：3的至少两个CDR或SEQ ID NO：29的至少两个CDR。

51.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的三个CDR和SEQ ID NO：3的三个CDR。

52.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是权利要求1至29中任一项所述的药物组合物。

53.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述抗体结合剂是权利要求30至47中任一项所述的人源化抗体结合剂。

54.权利要求1至29中任一项的药物组合物，用于预防或治疗鲍曼不动杆菌感染。

55.根据权利要求30至47中任一项所述的人源化抗体结合剂，用于预防或治疗鲍曼不动杆菌感染。

56.抗体结合剂，其特异性结合鲍曼不动杆菌，其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的三个CDR和/或SEQ ID NO：3的重链可变区的三个CDR。

57.根据权利要求55所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含抗体或其结合片段。

58.根据权利要求56所述的抗体结合剂，其中所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。

59.根据权利要求57所述的抗体结合剂，其中所述单克隆抗体是小鼠单克隆抗体。

60.根据权利要求55至58中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含IgG₁、IgG₂、IgG₃或IgG₄的恒定区。

61.根据权利要求55至58中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含IgD、IgE、IgA或IgM的恒定区。

62.根据权利要求55至60中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是人源化的。

63.根据权利要求55至61中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少1个人源化或人框架区。

64.根据权利要求55至62中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少3个人源化或人框架区。

65.根据权利要求55至63中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少1个小鼠框架区。

66.根据权利要求55至64中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含至少3个小鼠框架区。

67.根据权利要求55至65中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是抗体的Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFV片段。

68.根据权利要求55至66中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂由单链多肽组成。

69.根据权利要求55至67中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQID NO：2的氨基酸序列。

70.根据权利要求55至68中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂包含SEQID NO：3的氨基酸序列。

71.根据权利要求55至69中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是中和性结合剂。

72.根据权利要求55至70中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂抑制鲍曼不动杆菌诱导的小鼠死亡。

73.根据权利要求55至71中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含内毒素。

74.根据权利要求55至72中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含血清或血清蛋白。

75.根据权利要求55至73中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂基本上不含血清蛋白。

76.根据权利要求55至74中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂是无菌的。

77.根据权利要求55至75中任一项所述的抗体结合剂，其中所述抗体结合剂被配制为适于向哺乳动物静脉施用的无菌冻干粉。

78.试剂盒，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的药物组合物。

79.试剂盒，其包含根据权利要求30至47中任一项所述的人源化抗体结合剂。

80.试剂盒，其包含：

特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂；和

药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体；

其中所述抗体结合剂包含SEQ ID NO：2的轻链可变区的三个CDR和/或SEQ ID NO：3的重链可变区的三个CDR。

81.试剂盒，其包含根据权利要求55至75中任一项的所述抗体结合剂。

82.根据权利要求76至79中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒被配置用于检测鲍曼不动杆菌。

83.根据权利要求76至80中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒被配置用于诊断受试者中的鲍曼不动杆菌感染。

84.检测样品中的鲍曼不动杆菌的方法，其包括：

从怀疑患有鲍曼不动杆菌感染的受试者获得样品，其中所述样品被怀疑包含鲍曼不动杆菌或其一部分；

使所述样品与特异性结合鲍曼不动杆菌的抗体结合剂接触，其中所述抗体结合剂包含选自表1、2和3的三个CDR和/或选自表4、5和6的三个CDR，和

检测包含所述抗体结合剂的结合复合物是否存在，其中所述抗体结合剂特异性结合鲍曼不动杆菌或其部分。

85.根据权利要求82所述的方法，其中所述抗体结合剂是根据权利要求55至75中任一项所述的抗体结合剂。

86.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述抗体结合剂包含可检测标记物。