TW201706258A - 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮 - Google Patents

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Abstract

本發明提供吲唑酮化合物、其醫藥學上可接受之鹽、前藥、生物學活性代謝物、立體異構體及異構體，其中變數如本文中定義。本發明之化合物可適用於治療免疫及腫瘤病狀。

Description

作為TNF信號傳遞調節劑之吲唑酮 優先權主張
本申請案主張2015年11月23日申請之美國臨時申請案第62/258,651號及2015年4月17日申請之美國臨時申請案第62/149,232號的權益，該等案特此以全文引用之方式併入。
本發明係關於一類吲唑酮衍生物及其在療法中之用途。更特定言之，本發明係關於藥理學活性之經取代之吲唑酮衍生物。此等化合物為TNFα信號傳遞調節劑，因此作為藥劑具有益處，尤其在治療不良發炎及自體免疫病症、神經及神經退化病症、疼痛及傷害感受性病症、心血管病症、代謝障礙、眼部病症及腫瘤病症中。
TNFα為具有調節細胞存活及細胞死亡之主要功能的蛋白質之腫瘤壞死因子(TNF)超家族之原型成員。TNF超家族之所有已知成員常見之一個結構特徵為形成結合於且活化特定TNF超家族受體之三聚複合物。舉例而言，TNFα以可溶及跨膜形式存在且經由稱為TNFR1及TNFR2之具有不同功能端點之兩種受體傳遞信號。
能夠調節TNFα活性之各種產品已可購得。所有均已批准用於治療發炎及自體免疫病症，諸如類風濕性關節炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。所有當前已批准之產品為大分子產品且藉由抑制人類TNFα與其受體之結合起作用。典型大分子TNFα抑制劑包括抗TNFα抗體及 可溶性TNFα受體融合蛋白。市售抗TNFα抗體之實例包括全人類抗體，諸如阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)及戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)；嵌合抗體，諸如英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)；及聚乙二醇化Fab'片段，諸如聚乙二醇化賽妥珠單抗(certulizumab pegol)(Cimzia®)。市售可溶性TNFα受體融合蛋白之實例為依那西普(etanercept)(Enbrel®)。
TNF超家族成員，包括TNFα自身，涉及多種生理及病理功能，咸信該等功能在具顯著醫學重要性之病狀範圍內起一定作用(參見例如M.G.Tansey及D.E.Szymkowski,Drug Discovery Today,2009,14,1082-1088；及F.S.Carneiro等人，J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
作為人類TNFα活性之有效調節劑之本發明化合物可有益於治療及/或預防各種人類病痛。此等病痛包括自體免疫及發炎病症；神經及神經退化病症；疼痛及傷害感受性病症；心血管病症；代謝障礙；眼部病症；及腫瘤病症。
另外，本發明之化合物可作為藥理學標準物有利地用於開發新生物測試及搜尋新藥理學試劑。因此，在一個實施例中，本發明化合物可適用作放射性配位體用於偵測藥理學活性化合物之分析中。在一替代性實施例中，本發明之某些化合物可適用於與螢光團偶合以提供可用於偵測藥理學活性化合物之分析(例如螢光偏振分析)中的螢光結合物。
使用TNFα螢光偏振競爭結合分析發現，本發明化合物有力地中和TNFα之活性。當在此分析中測試時，本發明化合物展現之IC50值為50μM或50μM以下，一般10μM或10μM以下，通常5μM或5μM以下，通常1μM或1μM以下，適當地500nM或500nM以下，理想地100 nM或100nM以下，且較佳20nm或20nm以下(熟習此項技術者應瞭解，較低IC50數字表示較具活性之化合物)。
在第一實施例中，本發明提供式(I)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或立體異構體，其中：X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-；R1為H、CD3、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基、-(CH2)q-視情況經取代之(C3-C6)芳基或-(CH2)q-視情況經取代之(C3-C6)雜芳基；R2為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3為-R3a-R3b，其中：R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3、甲氧基或視情況經取代之(C1-C3)烷基；且n為0或1； p為0、1或2；q為0或1。
在一第二實施例中，本發明提供根據第一實施例之化合物，其中該化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)之化合物
在一第三實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R1為視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之環丙基。
在一第四實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R2為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之苯基。
在一第五實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3a為視情況經取代之1,2,4-噁二唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之1,2,4-噻二唑基。
在一第六實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、-(CH2)p-視情況經取代之氮雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取 代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取代之哌嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮或-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
在一第七實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中L為一鍵或視情況經取代之(C1-C2)伸烷基。
在一第八實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R2為苯基、吡啶基或嘧啶基，且R2視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、鹵烷氧基、CF3或視情況經取代之(C1-C3)烷基。
在一第九實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b為-N(H)CH2-視情況經取代之吡咯啶基、-O(Ra)、-N(H)-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、視情況經取代之氮雜環丁烷基、視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基或視情況經取代之四氫哌喃基；其中Ra係選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
在一第十實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)NH2、NH2、=O、-OH、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷氧基及視情況經取代之氧雜環丁烷基。
在一第十一實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中Y為CR4。
在一第十二實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中Z為CR4。
在一第十三實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中該化合物為：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；1-((4-氯吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸；5-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷-1-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-乙基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H- 吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3,6-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲 基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲醯基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1-苯乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 2-甲基-1-(2-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氟苯乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮1-(2-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈；2-甲基-1-(3-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(4-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶- 5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)丙醯胺；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((5-側氧基吡咯啶-3-基) 甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲 唑-6-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(3-(N-嗎啉基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫- 1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；或7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；或(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮。
在一第十四實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或立體異構體，其中X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-； R1為H、CD3、CN、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-視情況經取代之苯基、-(CH2)n-視情況經取代之雜芳基或-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R2為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烷基；R3為-R3a-R3b，其中R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之(C1-C3)烷氧基；且n為0或1；p為0、1或2。
在一第十五實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R1為H、CD3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或-CH2-嘧啶基。
在一第十六實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R2為視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之苯基。
在一第十七實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3a為視情況經取代之二氫哌喃基、視情況經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪基、視情況經取代之1,2,4-噁二唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之3,6-二氫-2H-哌喃基、視情況經取代之吡 啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之1,2,4-噻二唑基。
在一第十八實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)p-視情況經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之哌嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、-(CH2)p-視情況經取代之氫咪唑并[1,2-b]噠嗪-3(2H)-酮；或-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-(N-嗎啉基)-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
在一第十九實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中L為一鍵或視情況經取代之(C1-C2)伸烷基。
在一第二十實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R2為4,5-二氫苯并[f][1,5]噻氮呯-3(2h)-酮、1.3-二氫異苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基，且R2視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、鹵烷氧基、CF3、-SCHF2、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基、-CH2OC(O)C(H)NH2CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-視情況經取代之吡唑基、-CH2-***基-、-CH2-O-吡唑基、-C(O)CH3、-N(H)CH2C(OH)(CH3)2、-N(H)CH2C(H)(OH)CH3 或-N(H)(Rc)；其中Rc為-(CH2)n-視情況經取代之雜環基或-(CH2)n-視情況經取代之雜芳基，其中n為0或1。
在一第二十一實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b為-N(H)-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-N(H)-視情況經取代之哌啶-2-酮、-N(H)-視情況經取代之四氫哌喃基、-O-四氫哌喃基、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡咯啶基、-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮或視情況經取代之四氫哌喃基。
在一第二十二實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中R3b視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CHO、CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2、C(O)CH2OCH3、-C(O)C(H)(CH3)NH2、-C(O)C(H)(OH)CH2OH、-C(O)C(H)(OH)CH2C(O)OH、-C(O)C(H)(OH)CH2NH2、-C(O)CH2OC(O)C(H)(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH2OP(O)(OH)2、-C(O)-氧雜環丁烷基、NH2、=O、-OH、-S(O)2CH3、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷氧基及視情況經取代之氧雜環丁烷基。
在一第二十三實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中Y為CR4，且R4為H。
在一第二十四實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中Z為CR4，且R4為H或F。
在一第二十五實施例中，本發明提供根據前述實施例中任一者之化合物，其中該化合物為：(R)-1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙 醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；二氫磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二 氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮乙酸酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-[2-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1-[[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-苯基]甲基]-2(三氘甲基)吲唑-3-酮；(S)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-[[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-苯基]甲基]-6-[2-[(3R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-2-(三氘甲基)吲唑-3-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基 哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-((二氟甲基) 硫基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((S)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-(3-胺基-2-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3R)-3-甲基-4-(氧 雜環丁烷-2-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-磷酸2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙腈；1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((R)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(6-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮； 4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醛；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯鹽酸鹽；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-甲氧基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)丙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮； (S)-7-(5-(1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((R)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯鹽酸鹽；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫 咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-(2-胺基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((S)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-((S)-2-胺基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基胺基甲酸甲酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-3-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙腈；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-(2-羥基乙基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-乙醯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(6-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈； (R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-((1-((4-甲氧基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-2-(2-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)乙腈；2-胺基-3-甲基丁酸(R)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌 嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-(3-胺基-2-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮二鹽酸鹽；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(1S,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮； (R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-羥基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-異丙基嘧啶-5-基)-2-甲基- 1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；二甲基胺基甲酸(R)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；(S)-6-(2-(4-(2-胺基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸鹽；(R)-7-(5-(1-((6-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-((5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2- 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(二氟甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((S)-4-((S)-2-胺基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸；(S)-6-(2-(4-乙醯基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((R)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯鹽酸鹽；(S)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-9-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基丙基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3aS,6aS)-4-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮； 2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(4-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)乙醯胺；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二 氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈；(S)-4-甲基-2-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈；3-(3-((6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙腈；2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-氯苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈；1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 1-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；3-(1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲基胺基甲酸甲酯；(S)-7-(5-(2-甲基-3-側氧基-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(((1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲氧 基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺；1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((R)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(二氟甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(1R,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；(1R,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；6-(2-(1-(2-胺基乙醯基)-4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲醛；6-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基-1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；或(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮。
在一第二十六實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據前述實施例中任一者之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一第二十七實施例中，本發明提供一種治療疾病之方法，其包含投與治療有效量之根據前述實施例中任一者之化合物或醫藥組合物。
在一第二十八實施例中，本發明提供一種第二十七實施例之方法，其中該疾病為類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性 腎炎、多發性硬化、葡萄膜炎或化膿性汗腺炎。
在一第二十九實施例中，本發明提供一種套組，其包含包裝產品，該包裝產品包含與前述實施例中任一者之化合物或組合物一起投與以治療自體免疫病症的組分。
在一第三十實施例中，本發明提供根據第二十九實施例之套組，其中包裝產品包含前述實施例中任一者之化合物或醫藥組合物及使用說明書。
定義
在本發明中，以下定義可適用：「治療有效量」為完全或部分抑制病狀進展或至少部分緩解病狀之一或多種症狀的式(I)化合物或兩種或兩種以上此類化合物之組合的量。治療有效量亦可為預防有效量。治療有效量將取決於患者身材及性別、待治療之病狀、病狀之嚴重性及尋求之結果。對於給定患者，治療有效量可藉由熟習此項技術者已知之方法確定。
「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼之生物學有效性及特性且藉由與無機酸或有機酸反應獲得之彼等鹽，無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，有機酸為諸如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、胺基酸(例如(+)或(-)-胺基酸或其混合物)及其類似物。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
如本文所用，術語「前藥」係指藉由一些生理化學方法活體內轉化為母藥之藥劑(例如達到生理pH之前藥轉化為所要藥物形式)。前 藥通常適用，因為在一些情況下其比母藥更容易投與。其可例如藉由口服投藥而為生物可用，而母藥不能。前藥亦可具有相較於母藥於藥理學組合物中改良之溶解性。前藥之實例為(但不限於)如下本發明化合物，其中其以酯(「前藥」)形式投與以促進跨越細胞膜(其中水溶性並非有利的)傳遞，但隨後其在位於細胞(其中水溶性為有利的)內部後代謝水解為羧酸。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「伸雜環基」包括非芳族環系統，包括(但不限於)單環、雙環、三環及螺環，其可完全飽和或其可含有一或多個不飽和單元，為免生疑問，不飽和程度不產生芳族環系統)且具有5至12個包括至少一個雜原子(諸如氮、氧或硫)之原子。出於例證之目的，以下為雜環之實例，其不應視為限制本發明之範疇：氮呯基、氮雜環丁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、(N-嗎啉基)、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、啶、硫代(N-嗎啉基)、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫吲哚基、硫代(N-嗎啉基)及莨菪烷基。
如本文所用，術語「雜芳基」或「伸雜芳基」包括芳族環系統，包括(但不限於)單環、雙環及三環，且具有5至12個包括至少一個雜原子(諸如氮、氧或硫)之原子。出於例證之目的，其不應視為限制本發明之範疇：氮雜吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、***基、噻唑基、噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基、6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基、1,6-二氫吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶、3H-3,4,6,8a-四氮雜-as二環戊二烯并苯基、3H-咪唑并[1,2-a]吡咯 并[2,3-e]吡嗪基、吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、1,6-二氫-1,2,5,6-四氮雜-as-二環戊二烯并苯基、3H-3,4,8a-三氮雜-as-二環戊二烯并苯基、6H-3-氧-2,5,6-三氮雜-as-二環戊二烯并苯基、3,6-二氫-2,3,6-四氮雜-as-二環戊二烯并苯基、1,6-二氫-二吡咯并[2,3-b；2'3'-d]吡啶基、6H-3-硫-2,5,6-三氮雜-as-二環戊二烯并苯基、4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮或6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基或1,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
如本文所用，「烷基」、「伸烷基」或如「(C1-C8)」之符號包括完全飽和之直鏈或分支鏈烴。烷基為單價基團，而伸烷基為二價基團。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基及其異構體。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)、伸異丙基(-CH(CH3)CH2-)及其類似基團。如本文所用，「烯基」、「伸烯基」、「伸炔基」及「炔基」意謂C2-C8且包括含有一或多個不飽和單元、一或多個雙鍵(烯基)及一或多個參鍵(炔基)之直鏈或分支鏈烴。
如本文所用，術語「烷氧基」係指如本文所定義之烷基，其經由氧原子附接於母分子部分。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
如本文所使用，術語「烷氧基烷基」係指如本文所定義之烷氧基，其經由如本文所定義之烷基附接於母分子部分。烷氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基、甲氧基乙基及甲氧基丙基。
如本文所用，「芳族」基團(或「芳基」或「伸芳基」)包括芳族碳環系統(例如苯基)及稠合多環芳族環系統(例如萘基、聯苯及1,2,3,4-四氫萘基)。
如本文所用，「環烷基」或「伸環烷基」意謂完全飽和之C3-C12 單環或多環(例如雙環、三環、螺環等)烴。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、雙環[1.1.1]戊基及環己基。
如本文所用，「環烯基」意謂具有一或多個不飽和鍵但未達到芳族基之C3-C12單環或多環(例如雙環、三環、螺環等)烴。環烯基之實例為環戊烯基及環己烯基。
如本文所用，多個部分或取代基被稱為「經取代」或「視情況經取代」。當部分藉由此等術語中之一者修飾時，除非另外說明，否則其表示熟習此項技術者已知可用於取代之該部分之任何部分可經取代，其包括一或多個取代基，其中若存在一個以上取代基，則獨立地選擇各取代基。此類取代方法為此項技術中熟知及/或由本發明教示。出於例證之目的，其不應視為限制本發明之範疇，作為取代基之基團的一些實例為：視情況經-OH取代之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、視情況經-CN取代之(C3-C10)環烷基、鹵素(F、Cl、Br或I)、鹵化(C1-C8)烷基(例如(但不限於)-CF3)、-O-(C1-C8)烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、=O、=CH2、-OH、-CH2OH、-CH2NH2、(C1-C4)烷基-OH、-CH2CH2OCH2CH3、-S-(C1-C8)烷基、-SH、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2基團、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH(OH)CH2NH2、-C(O)CH(OH)CH2C(O)OH、-C(O)CH2OC(O)CH(NH2)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-CN、-C(O)CH(OH)CH2OH、-C(O)(C1-C6)烷基-P(O)4、視情況經(C1-C4)烷基)取代之-CH2NHC(O)(C1-C4)烷基、-CH2NHC(O)(C1-C4)烷氧基、-CH2NHC(O)CH2Cl、-CH2NHC(O)CH2CN、-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-CH2OC(O)N(CH3)2、視情況經NH2取代之-CH2OC(O)(C1-C6)烷基、-CH2NHC(O)C(=CH2)CH3、-CH2NHC(O)(C2-C4)炔基、- CH2NHC(O)CH2CH2-哌啶基、-(C1-C4)烷基-(N-嗎啉基)、-CH2NHC(O)CH2O-苯基(其中苯基視情況經鹵素取代)、(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基-OH、-C(O)N(H)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(C1-C6)雜芳基、-N(CH3)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C2-C4)烯基、-NHC(O)CH2CN、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C6)雜芳基、-S(O)2(C1-C6)(C1-C6)雜環基、4-甲基哌嗪羰基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-C(O)N(H)(C3-C8)環烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)(C3-C8)環烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基團、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基團、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基團、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、視情況經-OH取代之-NH(C1-C6)烷基、-NHCH2-雜芳基、苯甲基、-OCH2-雜芳基、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基、-S(O)2(C1-C8)烷基、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基團、-S(O)2NH(C1-C8)烷基、-S(O)2NH(C3-C8)環烷基、-S(O)2NH2基團、-NHS(O)2(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、NHOH、NHO(C1-C8)烷基、-O-鹵化(C1-C8)烷基(例如(但不限於)-OCF3)、-S(O)2-鹵化(C1-C8)烷基(例如(但不限於)-S(O)2CF3)、-S-鹵化(C1-C8)烷基(例如(但不限於)-SCF3)、-(經取代或未經取代之)(C1-C6)雜環基(例如(但不限於)吡咯啶、四氫呋喃、哌喃或嗎啉)、-NH-雜環基、-C(O)-(經取代或未經取代之)(C1-C6)雜環基、-(C1-C6)烷基-(經取代或未經取代之)雜環基、-(經取代或未經取代之)(C1-C6)雜芳基(例如(但不限於)四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-(C1-C6)烷基-(經取代 或未經取代之)雜芳基、-(C1-C6)烷基-O-(經取代或未經取代之)雜芳基、-苯基、視情況經取代之苯甲基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(=NH)-(C1-C6)烷基、-C(=NOH)-(C1-C6)烷基或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
如本文所用，術語「套組」係指包含與本發明之式(I)化合物一起投與以治療自體免疫病症之組分的包裝產品。套組較佳包含固持套組之組分的盒子或容器。盒子或容器附有標籤或食品與藥物管理局(Food and Drug Administration)批准方案。盒子或容器固持本發明之組分，其較佳包含於塑膠、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器內。容器可為加蓋管或瓶。套組亦可包括投與式(I)化合物之說明。
化合物
本發明化合物包括式(I)化合物其包括如本文所述之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物。
舉例而言，本發明化合物包括式(I)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或立體異構體，其中X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-；R1為H、CD3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之(C3-C6)環烷基；R2為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R3為-R3a-R3b，其中R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3或視情況經取代之(C1-C3)烷基；且p為0、1或2。
式(I)化合物可為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)之化合物：
應瞭解，在整個本發明中，對式(I)化合物之任何提及包括提及式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)及式(Ie)之化合物。
在一些實施例中，R1為視情況經取代之(C1-C3)烷基(例如-CH3)或視情況經取代之環丙基(例如未經取代之環丙基)。
在一些實施例中，R2為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之苯基。舉例而言，在一些實施例中，R2為未經取代之苯基、未經取代 之吡啶基或未經取代之嘧啶基。在一些實施例中，R2為苯基、吡啶基或嘧啶基，其經一或多個獨立地選自以下之取代基(例如一個取代基或兩個取代基)取代：鹵素(例如F或Cl)、CN、鹵烷氧基(例如-OCHF2)、CF3、視情況經取代之(C1-C3)烷基(例如-CH3或-CH2OH)。
在一些實施例中，R3a為視情況經取代之1,2,4-噁二唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之1,2,4-噻二唑基。舉例而言，R3a可為1,2,4-噁二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或1,2,4-噻二唑基。在一些實施例中，R3a可為經取代之1,2,4-噁二唑基、經取代之吡唑基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡嗪基或經取代之1,2,4-噻二唑基；舉例而言，R3a可經一或多個取代基(例如一個取代基或兩個取代基，諸如鹵素(例如Cl))取代。
在一些實施例中，R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、-(CH2)p-視情況經取代之氮雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取代之哌嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮或-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
舉例而言，R3b可為-N(H)CH2-視情況經取代之吡咯啶基、-O(Ra)、-N(H)-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、視情況經取代之氮雜環丁烷基、視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基或視情況經取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R3b可為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)NH2、NH2、=O、-OH、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷氧基及視情況經取代之氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，L為一鍵或視情況經取代之(C1-C2)伸烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-)。
在一些實施例中，X為CR4。在一些實施例中，Y為CR4。在一些實施例中，Z為CR4。
例示性式(I)化合物包括：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；1-((4-氯吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲 唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸；5-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷-1-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-乙基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3,6-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5- 基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲醯基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5- 基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1-苯乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-甲基-1-(2-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氟苯乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈；2-甲基-1-(3-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(4-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲 唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)丙醯胺；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)-1H- 吲唑-3(2H)-酮；1-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)- 2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(3-(N-嗎啉基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫- 1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；或7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮。
作為另一實例，本發明化合物包括式(I)化合物，其中X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-；R1為H、CD3、CN、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-視情 況經取代之苯基、-(CH2)n-視情況經取代之雜芳基或-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R2為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烷基；R3為-R3a-R3b，其中R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之(C1-C3)烷氧基；且n為0或1；p為0、1或2。
具有酸性取代基之某些式(I)化合物可以與醫藥學上可接受之鹼的鹽形式存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、離胺酸鹽及精胺酸鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
某些式(I)化合物及其鹽可以一種以上晶體形式存在且本發明包括各晶體形式及其混合物。
某些式(I)化合物及其鹽亦可以溶劑合物(例如水合物)形式存在，且本發明包括各溶劑合物及其混合物。
某些式(I)化合物可含有一或多個對掌性中心，且以不同光活性形式存在。當式(I)化合物含有一個對掌性中心時，化合物以兩種對映異構形式存在且本發明包括兩種對映異構體及對映異構體混合物，諸 如外消旋混合物。對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法解析，例如藉由形成非對映異構體鹽，其可例如藉由結晶分離；形成非對映異構體衍生物或複合物，其可例如藉由結晶、氣液或液相層析分離；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑之選擇性反應，例如酶促酯化；或在對掌性環境中，例如在例如二氧化矽之對掌性載體上，在結合對掌性配位體下或在對掌性溶劑存在下氣液或液相層析。應瞭解，當藉由上述分離程序中之一者將所要對映異構體轉化為另一化學實體時，需要另一步驟來釋放所要對映異構形式。或者，特定對映異構體可藉由使用光活性劑、受質、催化劑或溶劑進行不對稱合成，或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化成另一種對映異構體來合成。
當式(I)化合物含有一個以上對掌性中心時，其可以非對映異構形式存在。非對映異構化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)分離，且個別對映異構體可如上所述分離。本發明包括式(I)化合物之各非對映異構體及其混合物。
某些式(I)化合物可以不同互變異構形式或不同幾何異構體形式存在，且本發明包括式(I)化合物之各互變異構體及/或幾何異構體及其混合物。
某些式(I)化合物可以不同穩定構形形式存在，該等構形形式可為可分離的。由於圍繞不對稱單鍵之受限旋轉所產生之扭轉不對稱性(例如由於位阻或環應力所產生)可准許不同構形異構體分離。本發明包括式(I)化合物之各構形異構體及其混合物。
某些式(I)化合物可以兩性離子形式存在且本發明包括式(I)化合物之各兩性離子形式及其混合物。
某些式(I)化合物可進一步為前藥形式。前藥具有多種適用特性。舉例而言，前藥可比最終藥物更具水溶性，從而便於藥物之靜脈內投與。前藥之經口生物可用性水準亦高於最終藥物。在投與之後， 前藥經酶促或化學裂解以在血液或組織中傳遞最終藥物。
例示性前藥在裂解後釋放相應游離酸，且本發明化合物之此類形成可水解酯之殘基包括(但不限於)羧酸取代基，其中游離氫經以下基團置換：(C1-C4)烷基、(C1-C12)烷醯氧基甲基、(C4-C9)1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或(N-嗎啉基)(C2-C3)烷基。
其他例示性前藥釋放式(I)之醇，其中羥基取代基之游離氫(例如R1含有羥基)經以下基團置換：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C12)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基-甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基(其中該等α-胺基醯基部分獨立地為蛋白質中發現之天然存在L-胺基酸中之任一者)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團由碳水化合物之半縮醛的羥基脫離產生)。
式(I)化合物亦包括具有一或多個同位素取代之化合物。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及其類似物。
治療方法
多種自體免疫疾病及與慢性發炎相關之疾病以及急性反應已與 一或多種細胞激素之過度或不受調控的產生或活性關聯。
本發明化合物亦適用於治療類風濕性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、骨關節炎、青少年關節炎、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及發炎性腸病。
組合療法
本發明之式(I)化合物可單獨或與其他藥劑(例如治療劑)組合使用，該其他藥劑由熟習此項技術者選擇以用於其預期目的。舉例而言，其他藥劑可為此項技術中公認適用於治療藉由本發明化合物治療之疾病或病狀的治療劑。其他藥劑亦可為賦予治療組合物有利屬性之藥劑，例如影響組合物黏度之藥劑。
應進一步瞭解，包括在本發明內之組合為適用於其預期目的之彼等組合。以下闡述之藥劑係出於說明目的且不欲為限制性的。作為本發明之一部分的組合可為本發明化合物及至少一種選自以下清單之其他藥劑。若組合使得所形成之組合物可執行其預定功能，則該組合亦可包括一種以上其他藥劑，例如兩種或三種其他藥劑。
較佳組合為非類固醇消炎藥(亦稱作NSAID)，其包括如布洛芬(ibuprofen)之藥物。其他較佳組合為包括潑尼松龍(prednisolone)之皮質類固醇；類固醇使用之熟知副作用可藉由在與本發明化合物組合治療患者時逐漸減小所要類固醇劑量而減少或甚至消除。本發明之式(I)化合物可組合之類風濕性關節炎之治療劑的非限制性實例包括以下：細胞激素抑止性消炎藥(CSAID)；其他人類細胞激素或生長因子(例如LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、MMP-13及PDGF)之抗體或拮抗劑。本發明化合物可與細胞表面分子(諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配位 體，包括CD154(gp39或CD40L))之抗體組合。
治療劑之較佳組合可干擾自體免疫及後續發炎級聯中之不同點，較佳實例包括可有效用於相同原因之IL-1抑制劑(介白素-1-轉化酶抑制劑，IL-1RA等)。其他較佳組合包括介白素11。其他較佳組合為自體免疫反應之其他關鍵參與者，其可與IL-18功能同時、視IL-18功能而定或與IL-18功能共同起作用；尤其較佳為包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體或IL-12結合蛋白之IL-12拮抗劑。已展示IL-12及IL-18具有重疊但相異之功能且兩者之拮抗劑的組合可最有效。另一較佳組合為非消耗性抗CD4抑制劑。其他較佳組合包括共刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗配位體。
本發明之式(I)化合物亦可與如下藥劑組合，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪氯奎寧(olsalazine chloroquinine)/羥基氯奎(hydroxychloroquine)、青黴胺(pencillamine)、硫金蘋果酸鹽(aurothiomalate)(肌肉內及經口)、硫唑嘌呤、秋水仙鹼(cochicine)、皮質類固醇(經口、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體促效劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特拉(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、胺茶鹼(aminophylline))、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托銨(oxitropium)、環抱素(cyclosporin)、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(諸如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素劑、藉由促炎性細胞激素(諸如IL-1)干擾信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、JAK1、JAK2、JAK3、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑 制劑、T細胞信號傳遞抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13)、塞內昔布(celecoxib)、葉酸、硫酸羥基氯奎、羅非考昔(rofecoxib)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、柳氮磺胺吡啶、甲基潑尼松龍、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲基潑尼松龍、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧吩(propoxyphene napsylate)/apap、葉酸、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉、奧沙普嗪(oxaprozin)、羥考酮鹽酸鹽(oxycodone HCl)、氫可酮酒石酸氫鹽(hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉/迷索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、曲馬多鹽酸鹽(tramadol HCl)、雙水楊酸鹽、舒林酸、氰鈷胺素/fa/吡哆醇、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因(lidocaine)、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺/軟骨素、阿米曲替林鹽酸鹽(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、羥考酮鹽酸鹽/對乙醯胺基酚、奧洛他定鹽酸鹽(olopatadine HCl)、迷索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、托法替尼(tofacitinib)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1促效劑(如FTY720)、PKC家族抑制劑(諸如魯伯斯塔(Ruboxistaurin)或AEB-071)及美索普蘭(Mesopram)。較佳組合包括甲胺喋呤或來氟米特，且在中度或重度類風濕性關節炎之情況下，與環孢靈(cyclosporine)組合。
本發明之式(I)化合物可組合之發炎性腸病之治療劑的非限制性實例包括以下：布替耐德(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺吡啶；胺基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝噠唑(metronidazole)；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪(olsalazine)；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人類細胞激素或生長因子(例如LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子，諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位體；甲胺喋呤；環孢靈；FK506；雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素劑；藉由促炎性細胞激素(諸如IL-1)干擾信號傳遞之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；T細胞信號傳遞抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗炎細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13)。式(I)化合物可組合之克羅恩氏病之治療劑的較佳實例包括PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下組合：皮質類固醇，例如布替耐德及***(dexamethasone)；柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉嗪；及干擾促炎性細胞激素(諸如如IL-1)之合成或作用之藥劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳遞抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；潑尼松(prednisone)；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英利昔單抗；甲基潑尼松龍丁二酸鈉；苯乙哌啶/硫 酸阿托品(atropine sulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲胺喋呤；奧美拉唑；葉酸；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；氫可酮酒石酸氫鹽/apap；鹽酸四環素；醋酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝噠唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)；硫酸茛菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸麥啶(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖(midazolam hydrochloride)；羥考酮鹽酸鹽/對乙醯胺基酚；鹽酸普魯米近(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲基異噁唑/甲氧苄啶(trimethoprim)；塞內昔布(celecoxib)；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧吩；羥皮質酮(hydrocortisone)；多維生素；巴柳氮二鈉(balsalazide disodium)；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；考來維侖鹽酸鹽(colesevelam HCl)；氰鈷胺素(cyanocobalamin)；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲基潑尼松龍；那他珠單抗(natalizumab)及干擾素-γ。
式(I)化合物可組合之多發性硬化之治療劑的非限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼松龍；甲基潑尼松龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢靈；甲胺喋呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素-β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(cladribine)；其他人類細胞激素或生長因子及其受體(例如LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑。 式(I)化合物可與細胞表面分子(諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配位體)之抗體組合。式(I)化合物亦可與如下藥劑組合，諸如甲胺喋呤、環孢靈、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(諸如潑尼龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素劑、藉由促炎性細胞激素(諸如IL-1)干擾信號傳遞之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳遞抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗炎細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。
式(I)化合物可組合之多發性硬化之治療劑的較佳實例包括干擾素-β，例如IFNβ1a及IFNβ1b；克帕松(copaxone)；皮質類固醇；卡斯蛋白酶抑制劑，例如卡斯蛋白酶-1之抑制劑；IL-1抑制劑；及CD40配位體及CD80之抗體。
式(I)化合物亦可與如下藥劑組合，諸如阿侖單抗(alemtuzumab)、屈***酚(dronabinol)、達利珠單抗(daclizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、紮利羅登鹽酸鹽(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、那他珠單抗(natalizumab)、辛那比多(sinnabidol)、α-免疫激素(α-immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉瓜林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體包封之米托蒽醌)、THC.CBD(類***酚促效劑)、MBP-8298、美索普蘭(mesopram)(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、紐羅瓦斯(neurovax)、吡非尼酮(pirfenidone)allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF- R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4促效劑。
式(I)化合物可組合之僵直性脊椎炎之治療劑的非限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、迷索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞內昔布、羅非考昔、柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、二甲胺四環素及潑尼松。
式(I)化合物可組合之哮喘之治療劑的非限制性實例包括以下：沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布***(budesonide)、潑尼松、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、左旋沙丁胺醇鹽酸鹽(levalbuterol HCl)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)/異丙托銨(ipratropium)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼松龍、無水茶鹼、甲基潑尼松龍丁二酸鈉、克拉黴素(clarithromycin)、紮魯司特(zafirlukast)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏注射液(allergy injection)、色甘酸鈉、鹽酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷醇(menthol)、阿莫西林(amoxicillin)/棒酸鹽(clavulanate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、吸入器輔助裝置、愈創甘油醚(guaifenesin)、***磷酸鈉、莫西沙星鹽酸鹽(moxifloxacin HCl)、鹽酸多西環素(doxycycline hyclate)、愈創甘油醚/右美沙芬(d-methorphan)、對麻黃素(p-ephedrine)/cod/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、羥萘甲酸沙美特羅、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢力新(cephalexin)、pe/氫可酮(hydrocodone)/氯苯那敏、西替利嗪鹽酸鹽/假麻黃素(pseudoephed)、苯腎上腺素(phenylephrine)/cod/普魯米近(promethazine)、可待因(codeine)/普魯米近、頭孢羅齊(cefprozil)、***、愈創甘油醚/假麻黃素(pseudoephedrine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、甲基潑尼松龍、抗IL-13抗體及硫酸間羥異丙腎上腺素(metaproterenol sulfate)。
式(I)化合物可組合之COPD之治療劑的非限制性實例包括以下：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶鹼、甲基潑尼松龍丁二酸鈉、孟魯司特鈉、布***、反丁烯二酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創甘油醚、阿奇黴素、二丙酸倍氯米松、左旋沙丁胺醇鹽酸鹽、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、阿莫西林三水合物、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/棒酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯芬尼拉明/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲基潑尼松龍、糠酸莫米松、對麻黃素/cod/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、對麻黃素/洛拉他定、硫酸特布他林、噻托溴銨、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特及羅氟司特。
式(I)化合物可組合之特發性肺部纖維化之治療劑的非限制性實例包括以下：潑尼松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙鹼、硫酸沙丁胺醇、地高辛(digoxin)、γ干擾素、甲基潑尼松龍丁二酸鈉、勞拉西泮(lorazepam)、呋喃苯胺酸(furosemide)、賴諾普利(lisinopril)、***油、螺內酯、環磷醯胺、異丙托溴銨、放線菌素D(actinomycin d)、阿替普酶(alteplase)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、左氧氟 沙星、硫酸間羥異丙腎上腺素、硫酸嗎啡、羥考酮鹽酸鹽、氯化鉀、曲安奈德、無水他克莫司(tacrolimus anhydrous)、鈣、干擾素-α、甲胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯及干擾素-γ-1β。
式(I)化合物可組合之牛皮癬之治療劑的非限制性實例包括以下：鈣泊三醇(calcipotriene)、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀(tazarotene)、甲胺喋呤、醋酸氟輕鬆、強化二丙酸倍他米松、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、阿曲汀(acitretin)、柏油洗髮劑、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑(ketoconazole)、普拉莫星(pramoxine)/膚輕鬆(fluocinolone)、戊酸羥皮質酮、氟氫縮松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/潤膚劑、丙酸氟替卡松、阿奇黴素、羥皮質酮、保濕配方、葉酸、***、吡美莫司(pimecrolimus)、柏油、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、葉酸依那西普(etanercept)、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/次沒食子酸鉍/znox/resor、乙酸甲基潑尼松龍、潑尼松、防曬劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、蒽三酚(anthralin)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、柏油/水楊酸、柏油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、安定(diazepam)、潤膚劑、醋酸氟輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/乳酸鈉、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯、補骨脂素、水楊酸、皂/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞(thimerosal)/硼酸、塞內昔布、英利昔單抗、環孢靈、阿法賽特(alefacept)、艾法珠單抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874及烏茲泰吉納單抗(ustekinamab)。
式(I)化合物可組合之牛皮癬性關節炎之治療劑的非限制性實例包括以下：甲胺喋呤、依那西普、羅非考昔、塞內昔布、葉酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥基 氯奎、潑尼松、舒林酸、強化二丙酸倍他米松、英利昔單抗、甲胺喋呤、葉酸、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、甲基潑尼松龍、萘丁美酮、托美丁鈉、鈣泊三醇、環孢靈、雙氯芬酸鈉/迷索前列醇、醋酸氟輕鬆、硫酸葡糖胺、硫代蘋果酸金鈉、氫可酮酒石酸氫鹽/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔及阿法賽特。
式(I)化合物可組合之再狹窄之治療劑的非限制性實例包括以下：西羅莫司(sirolimus)、太平洋紫杉醇、依維莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578及對乙醯胺基酚。
式(I)化合物可組合之SLE(狼瘡)之治療劑的較佳實例包括以下：NSAID，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞內昔布、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧疾，例如羥基氯奎；類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布替耐德、***；細胞毒劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤；PDE4之抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與諸如柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸、奧沙拉嗪、Imuran®之藥劑及干擾促炎性細胞激素(諸如IL-1)之合成、製備或作用的藥劑(例如卡斯蛋白酶抑制劑，如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra)組合。式(I)化合物亦可與T細胞信號傳遞抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑)；或靶向T細胞活化分子之分子(例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體)一起使用。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞激素抗體(例如豐妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體抗體(例如抗IL-6受體抗體)及B細胞表面分子之抗體組合。式(I)化合物亦可與LJP 394(阿貝莫司(abetimus))、耗盡B細胞或使B細胞失活之藥劑(例如利妥昔單抗(抗CD20抗體))及貝利單抗(lymphostat-B，抗BlyS抗體)一起使用。
組合物及投藥途徑
一或多種本發明化合物可以治療或改善如本文所述之疾病或病狀之劑量自身投與人類患者或以醫藥組合物(其中其與生物學適合載劑或賦形劑混合)之形式投與。此等化合物之混合物亦可以簡單混合物之形式或適合經調配醫藥組合物形式投與患者。治療有效劑量係指足以預防或減少如本文所述之疾病或病狀的化合物之量。調配及投與本申請案之化合物的技術可見於一般技術者熟知之參考文獻中，諸如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Mack Publishing Co.,Easton,PA，最新版。
適合投藥途徑可包括例如經口、滴眼劑、經直腸、經黏膜、表面或經腸投藥；非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
或者，亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射至水腫位點中，通常以儲槽式或持續釋放調配物形式注射。
此外，可在靶向藥物傳遞系統中，例如在塗有內皮細胞特異性抗體之脂質體中投與藥物。
本發明之醫藥組合物可以自身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾製程製造。
因此，根據本發明使用之醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑(包含便於將活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑)調配。適當調配物取決於所選投藥途徑。
為進行注射，本發明之藥劑可於水溶液，較佳於生理學上相容之緩衝液(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中調配。為進行經黏膜投與，在調配物 中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知。
為進行經口投與，化合物可藉由組合活性化合物與此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑容易地調配。此類載劑可使得本發明化合物能調配成用於由待治療之患者口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物。經口使用之醫藥製劑可藉由組合活性化合物與固體賦形劑，視情況碾磨所得混合物且必要時在添加適合助劑後加工顆粒之混合物以得到錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有***膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣以鑑別或特性化活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合***膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合***膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩定劑。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。
為進行經頰投與，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或***錠之形式。
為藉由吸入投與，根據本發明使用之化合物宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣霧劑噴霧呈現形式使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)傳遞。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供傳遞計量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器之膠囊及藥筒(例如，由明膠組成)可調配成含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
化合物可經調配以用於藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型提供，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
用於非經腸投與之醫藥調配物包括水溶形式之活性化合物之水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可視需要製備成油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高濃度溶液。
或者，活性成分可呈粉末形式以在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)進行構建。
化合物亦可調配成經直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習知栓劑基質，諸如可可油或其他甘油酯。
除先前所述之調配物以外，化合物亦可調配成儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內或藉由肌肉內注射)來投 與。因此，化合物可例如用適合聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物(例如微溶鹽)。
本發明之疏水性化合物之醫藥載劑的實例為共溶劑系統，其包含苯甲醇、非極性界面活性劑、水可混溶性有機聚合物及水相。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3 w/v%苯甲醇、8 w/v%非極性界面活性劑聚山梨醇酯80及65 w/v%聚乙二醇300之溶液，其體積用無水乙醇補足。VPD共溶劑系統(VPD：5W)由用5%右旋糖水溶液1：1稀釋之VPD組成。此共溶劑系統良好溶解疏水性化合物，且自身在全身投與後產生低毒性。當然，共溶劑系統之比例可顯著變化而不破壞其溶解性及毒性特徵。此外，共溶劑組分之身分可變化：例如可使用其他低毒性非極性界面活性劑替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇之分率大小可變化；例如聚乙烯基吡咯啶酮之其他生物相容性聚合物可置換聚乙二醇；且可使用其他糖或多醣取代右旋糖。
或者，可採用用於疏水性醫藥化合物之其他傳遞系統。脂質體及乳液為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或載劑之熟知實例。亦可使用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸，但通常具有較大毒性之代價。另外，可使用諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質的持續釋放系統來傳遞化合物。已形成各種持續釋放材料且為熟習此項技術者所熟知。持續釋放膠囊可視其化學性質而定歷時數週至超過100天釋放化合物。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定，可採用用於蛋白質穩定之其他策略。
醫藥組合物亦可包含適合固體或凝膠相載劑或賦形劑。此類載劑或賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(諸如聚乙二醇)。
多種本發明化合物可以與醫藥學上相容之相對離子之鹽形式提 供。醫藥學上相容鹽可與如下多種酸形成，包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。與相應游離鹼形式相比，鹽趨向於更溶於水性及其他質子溶劑中。
適用於本發明之醫藥組合物包括如下組合物，其中含有有效量之活性成分以達成其預期目的。更特定言之，治療有效量意謂有效預防所治療個體之現有症狀之產生或緩解該等症狀的量。有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
對於本發明方法中所用的任何化合物，治療有效劑量可最初自細胞分析估算。舉例而言，可在細胞及動物模型中調配劑量以達成循環濃度範圍，其包括如細胞分析中所測定之IC50(例如達成所給蛋白激酶活性半最大抑制的測試化合物濃度)。在一些情形下，宜在3至5%血清白蛋白存在下測定IC50，因為此測定接近血漿蛋白對化合物之結合作用。此類資訊可用於更精確地測定人類中之適用劑量。此外，全身性投藥之最佳化合物以可在血漿中安全實現之水準有效抑制完整細胞中之蛋白激酶信號傳遞。
治療有效劑量係指使患者之症狀改善的化合物之量。此類化合物之毒性及治療功效可藉由在細胞培養物或實驗動物中進行標準醫藥程序以例如測定最大耐受劑量(MTD)及ED50(50%最大反應之有效劑量)來確定。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數且其可表示為MTD與ED50之間的比率。展現高治療指數之化合物較佳。自此等細胞培養分析及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類的劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括幾乎無毒性之ED50。劑量可視所採用劑型及所用投藥途徑而定在此範圍內變化。精確配方、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於患者之病狀選擇(參見例如Fingl等人，1975,in The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1，第1頁)。在治療危症中，可能需要進行接近MTD 之急性快速注射或輸注以獲得快速反應。
劑量及時間間隔可個別調節以提供足以維持激酶調節作用或最少有效濃度(MEC)之活性部分之血漿水準。各化合物之MEC不同，但可自活體外資料估算；例如使用本文所述之分析達成50-90%蛋白激酶抑制必需之濃度。達成MEC必需之劑量取決於個別特徵及投與途徑。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。
劑量時間間隔亦可使用MEC值來確定。化合物應使用如下方案投與，其對於10-90%時間、較佳30-90%且最佳50-90%時間維持血漿水準高於MEC直至症狀之所要改善達成為止。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可與血漿濃度無關。
所投與組合物之量當然應取決於所治療之個體、個體之重量、病痛之嚴重程度、投藥方式及處方醫師之判斷。
必要時，組合物可於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或分配器裝置中提供。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投藥說明書。亦可製備包含在相容性醫藥載劑中調配之本發明化合物的組合物，其置於適當容器中且經標記以用於治療指定病狀。
在一些調配物中，可有利地使用例如藉由流體能量研磨獲得之極小尺寸粒子形式之本發明化合物。
在製造醫藥組合物中使用本發明化合物藉由以下描述說明。在此描述中，術語「活性化合物」表示任何本發明化合物，但尤其作為以下實例中之一者之最終產物的任何化合物。
a)膠囊
在製備膠囊中，可將10重量份活性化合物及240重量份乳糖去凝集且摻合。混合物可填充至硬明膠膠囊中，各膠囊含有單位劑量或單位劑量之一部分的活性化合物。
b)錠劑
錠劑可例如由以下成分製備。
可將活性化合物、乳糖及一些澱粉去凝集、摻合，且所得混合物可用聚乙烯基吡咯啶酮之乙醇溶液粒化。可將乾燥顆粒與硬脂酸鎂及剩餘澱粉摻合。隨後將混合物於製錠機中壓縮，得到各含有單位劑量或單位劑量之一部分的活性化合物的錠劑。
c)包覆腸溶包衣之錠劑
錠劑可藉由以上(b)中所述之方法製備。錠劑可以習知方式使用20%鄰苯二甲酸醋酸纖維素及3%鄰苯二甲酸二乙酯於乙醇：二氯甲烷(1：1)中之溶液包覆腸溶包衣。
d)栓劑
在製備栓劑中，例如，可將100重量份活性化合物併入1300重量份三酸甘油酯栓劑基質中，且混合物形成各含有治療有效量之活性成分的栓劑。
在本發明之組合物中，必要時活性化合物可與其他相容性藥理學活性成分結合。舉例而言，本發明化合物可與已知治療本文所述之疾病或病狀的另一治療劑組合投與。舉例而言，與如下一或多種其他藥劑組合，其抑制或預防VEGF或血管生成素之產生，緩解對VEGF或血管生成素之胞內反應，阻斷胞內信號轉導，抑制血管通透性過高，減輕發炎或抑制或預防水腫之形成或新血管生成。本發明化合物可在 另一藥劑之前、之後或同時投與，無論何投藥過程均為適當的。其他藥劑包括(但不限於)消水腫類固醇、NSAID、ras抑制劑、抗IL1劑、抗組織胺、PAF拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑及免疫抑制劑。本發明化合物及其他藥劑累加或協同地起作用。因此，投與抑制血管生成、血管通透性過高及/或抑制水腫形成之物質的組合可相較於投與任一單獨物質較大地緩解過度增生性病症、血管生成、血管通透性過高或水腫之有害作用。在治療惡性病症中，與抗增殖或細胞毒性化學療法或放射線組合包括於本發明之範疇中。
本發明亦包含式(I)化合物作為藥物之用途。
本發明之另一態樣提供式(I)化合物或其鹽之用途，其係用於製造供治療哺乳動物、尤其人類之血管通透性過高、血管生成依賴性病症、增生性疾病及/或免疫系統病症用的藥物。
本發明亦提供一種治療血管通透性過高、不當新血管生成、增生性疾病及/或免疫系統病症之方法，其包含向有需要之哺乳動物、尤其人類投與治療有效量之式(I)化合物。
實例 縮寫
TNFα FP競爭結合分析 溶液製備
1.分析緩衝液：藉由將25mL 1M HEPES、5mL 5M NaCl、1mL 0.5M EDTA及375μL 10% Triton X-100儲備液添加至500mL新鮮水瓶中製備1×分析緩衝液(水以及47mM HEPES、47mM NaCl、0.9mM EDTA、0.0071% Triton X-100)。
2.分析混合物：製備含有20nM TNFα三聚體(60nM蛋白質)及1nM 2',7'-二氟-3',6'-二羥基-N-(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-側氧基-3H-螺[異 苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺探針於1×分析緩衝液中之新鮮分析混合物。
化合物盤製備
手動12點1：3稀釋盤：(384孔聚丙烯盤)
將最高濃度之化合物(10mM DMSO溶液)分配於第1及13欄中之A-O列中。在第2-12或14-24欄中使用16通道Matrix移液器用DMSO 1：3連續稀釋化合物。將盤儲存於-20℃下。
Discovery Preps 12點1：3稀釋盤：(384孔分析盤)
將最高濃度之化合物(5mM DMSO溶液)置於第1及13欄中之A-O列中。在第2-12或14-24欄中用DMSO 1：3連續稀釋化合物。將化合物溶液以每孔410nL分配於重複分析盤中。將盤儲存於4℃下。
TNFα FP競爭結合分析方案
1.使化合物盤升溫至室溫。
2.製備新鮮分析混合物。
3.使用Thermo Multidrop Combi或16通道Matrix移液器將分析混合物(20μL)分配於384分析盤之各孔中。若測試手動12點1：3稀釋盤，則將分析混合物分配於空盤中。Discovery Preps 12點1：3稀釋盤已含有410nL化合物之DMSO溶液。
4.對於手動12點1：3稀釋盤，使用16通道Matrix移液器將0.7μL手動轉移至含有20μL分析混合物之重複分析盤以獲得最終最高化合物濃度338μM(3.4% DMSO)。
5.對於Discovery Preps 12點1：3稀釋盤，盤中已添加410nL化合物溶液之20μL分析混合物產生最終最高化合物濃度100μM(2.0% DMSO)。
6.背景扣除對照為僅含有分析緩衝液之孔P1-P8。低百分比抑制對照為僅含有分析混合物之孔P9-P16。高百分比抑制為僅含有1nM 2',7'-二氟-3',6'-二羥基-N-(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺探針於1×分析緩衝液中之溶液的孔P17-P24。
7.在室溫下於37℃培育箱(抽出CO2)中培育盤18-24小時。
8.在分析讀取前，將盤置於黑暗櫃中以在室溫下平衡一小時。
9.使用PerkinElmer Envision盤讀取器量測扣除背景之螢光偏振(mP)。
10.原始數據進入分析探測器且使用不同斜率曲線產生劑量-反應曲線。
供應商、材料及試劑
出於下表及以下實例之目的，各化合物之FP結合分析IC50如下表示：A=IC50小於1μM之化合物，B=IC50在1μM至10μM範圍內之化合物，且C=TNFα IC50大於10μM之化合物。
製備A：SM-抗TNFα OregonGreen488探針 製備2-(4-(異喹啉-8-基)苯基)乙醇
步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)苯基)乙醇
在N2下將KOAc(4.88g，49.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(7.6g，30mmol)及PdCl2(dppf)(0.91g，1.2mmol)添加至2-(4-溴苯基)乙醇(5.0g，25mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中。用N2吹洗混合物，隨後在約85℃下在N2下攪拌約12小時。冷卻至室溫後，添加水(100mL)且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(17% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(6.2g，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=7.9Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),3.87(t,J=6.6Hz,2H),2.90(t,J=6.6Hz,2H),1.36(s,12H)。
步驟2：2-(4-(異喹啉-8-基)苯基)乙醇
用N2將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醇(2.0g，8.1mmol)、8-溴異喹啉(1.7g，8.1mmol)、碳酸銫(5.3g，16mmol)及1,4-二噁烷(80mL)之劇烈攪拌混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)(0.30g，0.40mmol)。用N2吹洗混合物，隨後在約100℃下攪拌約2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於水(50mL)與EtOAc(3×50mL)之間。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(169mg，88%)。MS m/z：250(M+H)+。
製備B：3-羥基-4-(異喹啉-8-基)苯甲酸甲酯
步驟1：3-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)苯甲酸甲酯
在N2下將KOAc(1.27g，13.0mmol)添加至4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中，繼而添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(2.2g，8.7mmol)及PdCl2(dppf)(0.18g，0.22mmol)。用N2吹洗混合物，隨後在約80℃下攪拌約3小時。冷卻反應混合物至室溫且添加水(50mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物。合併適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.13g，94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),3.84(s,3H),1.31(s,12H)。
步驟2：3-羥基-4-(異喹啉-8-基)苯甲酸甲酯
在N2下將EtOH(100mL)添加至碳酸鈉(2.04g，19.2mmol)、Pd(OAc)2(0.022g，0.096mmol)、8-溴異喹啉(2.00g，9.61mmol)、3-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯甲酸甲酯(2.67g，9.61mmol)及二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.079g，0.19mmol)之混合物中。將混合物用N2脫氣，隨後加熱至約80℃後維持約16小時。添加水(200mL)且藉由過濾收集所得固體，隨後乾燥，得到標題產物(1.27g，47%)。MS m/z：280(M+H)+。
製備#C：2',7'-二氟-3',6'-二羥基-N-(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
步驟1：4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲酸甲酯
將氰基亞甲基三丁基磷烷(0.90mL，3.4mmol)添加至3-羥基-4-(異喹啉-8-基)苯甲酸甲酯(800mg，2.86mmol)、2-(4-(異喹啉-8-基)苯基)乙醇(714mg，2.86mmol)及甲苯(30mL)之混合物中。在約100℃下攪拌約4小時後，使反應混合物冷卻至室溫。分別添加三正丁基膦(0.71mL，2.9mmol)及(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(493mg，2.86mmol)。在室溫下攪拌約18小時後，在減壓下移除有機揮發物。藉由矽膠急驟層析(20%丙酮/己烷)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.07g，73%)。MS m/z：511(M+H)+。
步驟2：(4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇
在約0℃下在N2下將氫化鋰鋁(1M之THF溶液，0.4mL，0.4 mmol)添加至4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲酸甲酯(204mg，0.400mmol)及THF(3.6mL)之溶液中。約1小時後，添加10%酒石酸鈉鉀水溶液(6mL)。使反應物升溫至室溫。在室溫下約10分鐘後，添加EtOAc(10mL)。分離各層且用EtOAc(10mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-5% MeOH/CHCl3)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(169mg，88%)。MS m/z：483(M+H)+。
步驟3：2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺
將(4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇(31mg，0.064mmol)與甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧-5-氮雜十三烷-13-基酯(32mg，0.096mmol)在DMF(1mL)中組合。一次性添加氫化鈉(10mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應物約16小時。添加50% MeCN/水(1mL)且將所得混合物凍乾至乾燥。用90% DMSO/水(3mL)稀釋殘餘物且使用RP-HPLC(Waters Deltapak C18 200×25mm管柱)以一次注射純化，同時收集時間資料。收集適當峰且凍乾。使殘餘物溶解於TFA(2mL)中且在室溫下震盪約1分鐘。在乾燥氮氣流下蒸發揮發物。使膜溶解於50% MeCN/水(1mL)中且凍乾，得到標題化合物之三氟乙酸鹽(10mg，19%)。MS m/z：614(M+H)+。
步驟4：2',7'-二氟-3',6'-二羥基-N-(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
將2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(9.38mg，9.82μmol)與2',7'-二氟-3',6'-二羥基-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲酸2,5-二側氧基 吡咯啶-1-基酯(5mg，10μmol)在1% DIEA/DMF(1mL)中組合且在室溫下震盪。完成後，用90% DMSO/水(2mL)稀釋反應物且使用RP-HPLC(Waters Deltapak C18 200×25mm管柱)以一次注射純化，同時收集斜率資料。收集適當峰且凍乾，得到標題產物(4.1mg，41%)。MS m/z：1008(M+H)+。
分析方法
分析資料包括在以下程序內或實例之表中。除非另外說明，否則所有1H NMR資料收集於Varian 400MHz Mercury Plus,Inova或400-MR儀器上且化學位移以百萬分率(ppm)引述。LC/MS及HPLC資料參考使用提供於表A中之小寫方法字母之LC/MS及HPLC條件之表。
化合物合成
起始物質可購得，可藉由本文所述之程序、藉由文獻程序或藉由熟習有機化學技術者熟知之程序製備。所給試劑/反應物名稱如市售瓶上所命名或如由IUPAC公約、CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 12.0、CambridgeSoft® ChemDraw Professional 15.0、CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook 11或AutoNom 2000所產生。本文中標註之特定 條件及試劑均不應視為限制本發明之範疇且僅出於說明之目的而提供。稱為鹽之化合物(例如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽)可含有超過1莫耳鹽之等效物或可含有酸作為賦形劑。本發明化合物(其中絕對立體化學已藉由使用市售對映異構純起始物質或立體化學定義之中間物或藉由X射線繞射測定)藉由實例編號之後的星號表示。否則，絕對立體化學為未知的且在繪製時隨機指定。
本發明化合物可使用本文中展示之合成轉化來製備。對於以類似方式製備之化合物之群，給出代表實例，接著為此等類似地製備之化合物之表。熟習此項技術者應瞭解，可能需要對代表實例進行稍微修改以成功地執行此等合成。製備之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何技術或技術組合純化。一些非限制性實例包括使用固相(亦即矽膠、氧化鋁等)及溶離所要化合物之溶劑(亦即己烷、庚烷、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水等)(或溶劑組合)的管柱層析；使用固相(亦即矽膠、氧化鋁等)及溶離所要化合物之溶劑(亦即己烷、庚烷、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水等)(或溶劑組合)的預備型TLC；逆相HPLC(對於一些非限制性條件，參見表1)；自適當溶劑(亦即MeOH、EtOH、IPA、EtOAc、甲苯等)或溶劑組合(亦即EtOAc/庚烷、EtOAc/MeOH等)再結晶；使用固相及溶離所要化合物之適當溶劑(亦即EtOH/庚烷、MeOH/庚烷、IPA/庚烷等，在改質劑(諸如二乙胺、TFA等)存在或不存在下)之對掌性LC；在適當改質劑(亦即MeOH、EtOH、IPA，在其他改質劑(諸如二乙胺、TFA等)存在或不存在下)存在下使用固相及CO2之對掌性SFC；自溶劑組合(亦即DMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/庚烷等)沈澱；用適當溶劑(亦即EtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、IPA、n-PrOH等)濕磨；藉由將化合物溶解於液體中且用適當不可混溶性液體(亦即DCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3水溶液、EtOAc/飽和NaHCO3水溶液、 DCM/10% HCl水溶液、EtOAc/10% HCl水溶液等)洗滌來萃取；蒸餾(亦即簡單蒸餾、分餾、庫格爾羅爾(Kugelrohr)蒸餾等)；使用適當溫度、載氣及流速之氣相層析法；在適當溫度及壓力下昇華；經由介質(亦即Florosil®、氧化鋁、Celite®、矽膠等)用溶劑(亦即庚烷、己烷、EtOAc、DCM、MeOH等)或溶劑組合過濾；在固體載體(基於樹脂，亦即離子交換)存在或不存在下形成鹽。此等技術之一些描述可見於以下參考文獻中：Gordon,A.J.及Ford,R.A.「The Chemist's Companion」,1972；Palleros,D.R.「Experimental Organic Chemistry",2000；Still,W.C.,Kahn,M.及Mitra,A.J.Org.Chem. 1978,43,2923；Yan,B.「Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry」2003；Harwood,L.M.,Moody,C.J.及Percy,J.M.「Experimental Organic Chemistry：Standard and Microscale,2nd Edition」,1999；Stichlmair,J.G.及Fair,J.R.「Distillation；Principles and Practices」1998；Beesley T.E.及Scott,R.P.W.「Chiral Chromatography」,1999；Landgrebe,J.A.「Theory and Practice in the Organic Laboratory,4th Edition」,1993；Skoog,D.A.及Leary,J.J.「Principles of Instrumental Analysis,4th Edition」1992；Subramanian,G.「Chiral Separation Techniques 3rd Edition」2007；Kazakevich,Y.及Lobrutto,R.「HPLC for Pharmaceutical Scientists」2007。
製備 製備#1：6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯肼
向燒瓶中饋入4-溴-2-氟苯甲酸(5.00g，22.8mmol)及DCM(125 mL)。用DIEA(4.20mL，24.1mmol)處理懸浮液且攪拌約10分鐘。冷卻反應混合物至約-45℃，添加MsCl(1.88mL，24.1mmol)且使混合物升溫至室溫。約10分鐘後，在約-40℃下將混合物添加至甲基肼(3.16g，68.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。完全添加後，使混合物升溫至室溫，濃縮，隨後分配於水(100mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(50mL)萃取水層且用水(50mL)及飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到標題產物(4.66g，83%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.56分鐘；MS m/z：247,249(M+H)+。
步驟2：6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用2-甲基丙-2-酸鉀(4.29g，38.2mmol)處理4-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯肼(4.50g，18.2mmol)於DMF(90mL)中之溶液且在室溫下攪拌約5分鐘，隨後加熱至約85℃後維持約1小時。隨後冷卻反應混合物，在減壓下濃縮，隨後溶解於水(30mL)中。用AcOH調節pH值至約4且用EtOAc(50mL)稀釋混合物，隨後過濾。用EtOAc(10mL)洗滌沈澱物，得到第一批所要產物。分離各層且用EtOAc(3×50mL)進一步萃取水層。用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。添加EtOAc(20mL)且在室溫下攪拌混合物約16小時。經由過濾用EtOAc(5mL)沖洗收集沈澱物，隨後與第一批組合，得到標題產物(1.77g，43%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.43分鐘；MS m/z：227及229(M+H)+。
製備#2：2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下，將Pd(PPh3)4(0.6g，0.5mmol)添加至6-溴-2-甲基-1H-吲 唑-3(2H)-酮(1.67g，7.35mmol)(製備#1)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(2.57g，8.83mmol)及Cs2CO3(5.99g，18.4mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(5.0mL)中之懸浮液中。用N2吹洗混合物，隨後加熱至約90℃後維持約2小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加DCM(30mL)及數滴MeOH及水(20mL)。藉由過濾收集固體，隨後乾燥，得到標題產物(1.88g，82%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.41分鐘；MS m/z：312(M+H)+
製備#3：1-(1-溴乙基)-2-(二氟甲氧基)苯
步驟1：1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇
冷卻2-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.39mL，2.9mmol)於THF(15mL)中之溶液至約-10℃。經約10分鐘逐滴添加溴化甲基鎂(3M之***溶液，1.5mL，4.5mmol)。將所得溶液置於冷卻浴中，使其升溫至室溫，隨後攪拌反應物約16小時。冷卻反應混合物至約0℃，隨後藉由小心添加飽和NH4Cl(10mL)水溶液淬滅。分離各層後，用EtOAc(3×10mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.54g，99%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.55(t,J=74.2Hz,1H),5.24(q,J=6.5Hz,1H),1.50(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟2：6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約-10℃下，在N2下，將PBr3(1M之DCM溶液，2.9mL，2.9mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙醇(0.50g，2.7mmol)及DCM(13.3mL)之溶液中。藉由將浴液解凍，隨後在室溫下攪拌約16小時使反應物經約1小時升溫至室溫。在室溫下，藉由小心添加飽和NaHCO3 水溶液(2mL)且分配於DCM(10mL)與水(5mL)之間淬滅反應混合物。分離各層後，用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.55g，82%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.57(m,1H),7.38-7.19(m,2H),7.16-7.07(m,1H),6.55(dd,J=76.0,72.0Hz,1H),5.59(q,J=7.0Hz,1H),2.03(d,J=7.3Hz,3H)。
製備#4：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(1.38g，5.83mmol)處理含有碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)之6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.25g，5.51mmol)(製備#1)於DMF(25mL)中之溶液。約90分鐘後，添加1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(0.090g，0.38mmol)。約15分鐘後，在減壓下移除有機揮發物。添加水(15mL)及***(10mL)。攪拌約15分鐘後，藉由過濾收集固體，隨後在減壓下在約65℃下乾燥，得到標題產物(1.66g，79%)；(表A，方法e)R t =2.20分鐘；MS m/z：383及385(M+H)+
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
向燒瓶中饋入6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.66g，4.33mmol)及DMF(20mL)。使氮氣鼓泡通過溶液歷時約15分鐘，隨後向燒瓶中饋入KOAc(1.49g，15.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(1.54g，6.06 mmol)及PdCl2(dppf)(0.19g，0.26mmol)。加熱反應混合物至約90℃後維持約1小時，隨後冷卻，在減壓下濃縮，用DCM(30mL)濕磨且用DCM(10mL)沖洗過濾。在減壓下濃縮濾液且經由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/DCM)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.64g，68%)；(表A，方法e)R t =2.41分鐘；MS m/z：431(M+H)+。
步驟3：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮及5-溴-2-氯嘧啶以類似於製備#2之方式進行反應，得到標題產物(62%)；(表A，方法e)R t =2.08分鐘；MS m/z：417(M+H)+。
製備#5：6-溴-1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1-(2,6-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(溴甲基)-1,3-二氯苯以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(69%)；(表A，方法e)R t =2.47分鐘；MS m/z：371及373(M+H)+。
步驟2：6-溴-1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-溴-1-(2,6-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮及MeI以類似於實例#14步驟3方式進行反應，得到標題產物(34%)；(表A，方法e)R t =2.41分鐘；MS m/z：385及387(M+H)+。
製備#6：6-溴-1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-N'-(2,5-二氯苯基)-2-碘苯甲醯肼
向4-溴-2-碘苯甲酸(0.500g，1.53mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.273g，1.68mmol)及DMAP(0.019g，0.15mmol)。在室溫下攪拌約2小時後，將反應物逐滴添加至(2,5-二氯苯基)肼(0.298g，1.68mmol)於THF(10mL)中之溶液中。約1小時後，使反應物分配於DCM(30mL)與飽和NaHCO3水溶液(30mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。於DCM(20mL)中濕磨殘餘物，過濾且用DCM(10mL)洗滌，得到標題產物(0.51g，69%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.57分鐘；MS m/z：483及485(M-H)-。
步驟2：6-溴-1-(2,5-二氯苯基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在室溫下在N2下攪拌4-溴-N'-(2,5-二氯苯基)-2-碘苯甲醯肼(0.500g，1.03mmol)、L-脯胺酸(0.024g，0.21mmol)、K2CO3(0.284g，2.06mmol)及CuI(0.020g，0.10mmol)於DMSO(10mL)中之脫氣溶液約1小時。使反應物分配於EtOAc(50mL)與飽和NaHCO3水溶液(50mL)之間。用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(0.24g，64%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.56分鐘；MS m/z：357及359(M+H)+。
步驟3：6-溴-1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用MeI以類似於實例#14步驟3之方式烷基化6-溴-1-(2,5-二氯苯基)-1H-吲唑-3(2H)-酮，得到標題產物(35%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.44分鐘；MS m/z：371及373(M+H)+。
製備#7：1-(5-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸
在約0℃下將哌啶-4-甲酸(0.500g，3.87mmol)於THF(10mL)中之懸浮液添加至氫化鈉(60wt%，於礦物油中，0.325g，8.13mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中。約15分鐘後，添加2,5-二溴吡嗪(0.921g，3.87mmol)及THF(5mL)。使混合物升溫至約60℃。約3小時後，使反應物冷卻至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)。用1N HCl水溶液調節混合物至約pH 2，隨後用EtOAc(100mL)萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(0.130g，12%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.75分鐘；MS m/z：286及288(M+H)+。
製備#8：4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
將4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(1.00g，3.90mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(2.97g，11.7mmol)及KOAc(1.15g，11.7mmol)添加至1,4-二噁烷(10mL)中且用N2吹洗混合物。添加2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.074g，0.16mmol)及Pd2(dba)3(0.286g，0.312mmol)。用N2吹洗混合物，隨後加熱至約100℃。約2小時後，使混合物冷卻至室溫。添加EtOAc (10mL)及MeOH(1mL)且經由Celite®墊過濾混合物，用EtOAc沖洗。在減壓下部分移除有機揮發物。藉由過濾收集固體，於MeOH(約5mL)中製成漿液，隨後音波處理。藉由過濾收集固體，得到標題產物(0.570g，48%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.75分鐘；MS m/z：304(M+H)+。
製備#9：(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)甲醇
在約-10℃下將硼氫化鈉(0.149g，3.94mmol)添加至2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲醛(0.250g，1.32mmol及MeOH(6.6mL)之溶液中。約1小時後，添加水(5mL)且在減壓下移除揮發物。使殘餘物分配於EtOAc(10mL)與飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.219g，87%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.24(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.59(t,J=73.3Hz,1H),4.79(d,J=1.5Hz,2H)。
製備#10：(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)甲醇
在N2下將氯二氟乙酸鈉(1.80g，11.8mmol)一次性添加至5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(1.00g，5.88mmol)、K2CO3(3.25g，23.5mmol)及DMF(10.0mL)之混合物中。使混合物升溫至約80℃。約5小時後，添加水(1.0mL)。使混合物升溫至約100℃。約15小時後，使混合物冷卻至室溫。經約30分鐘逐份添加2M HCl水溶液(20mL)以調節反應混合物至約pH 1。用Et2O(2×25mL)萃取反應混合物。用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。在N2下，使殘餘物溶解於Et2O(20mL)中，隨後一次性添加LiAlH4(0.168g，4.42mmol)。約1小時後，添加THF(10mL)。約16小時後，冷卻混合物至約0℃。緩慢添加硫酸鈉十水合物。移除冷浴且劇烈攪拌混合物約43小時。用Et2O(50mL)沖洗經過濾混合物。用2M NaOH水溶液(2×20mL)及飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機相。用Et2O(20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.178g，16%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.49(t,J=73.8Hz,1H),4.74(s,2H)。
製備#11：(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇
在N2下，將碳酸鉀(8.38g，60.7mmol)添加至2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.52g，15.2mmol)及DMF(30.0mL)之溶液中。添加氯二氟乙酸鈉(4.62g，30.3mmol)。使混合物升溫至約80℃。約2.5小時後，添加水(3.00mL)且使混合物升溫至約100℃。約14小時後，冷卻混合物至室溫，隨後使用2N HCl水溶液(50mL)緩慢酸化至約pH 1。添加Et2O(100mL)。分離各層且經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於Et2O(50mL)中，隨後用水(2×25mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。在N2下，使殘餘物溶解於THF(60.0mL)中，且經15分鐘逐份添加LiAlH4(0.557g，14.7mmol)。約15分鐘後，移除冰浴。約3小時後，逐份添加LiAlH4(0.557g，14.7mmol)。約2小時後，冷卻混合物至約0℃，隨後添加Et2O(50mL)。緩慢添加硫酸鈉十水合物直至在添加期間觀察不到反應為止。移除冷浴且劇烈攪拌混合物約17小時。藉由用Et2O(200mL)沖洗過濾 移出固體。在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶解於Et2O(10ml)及DCM(20mL)中。經Na2SO4乾燥溶液，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(DCM)純化殘餘物，得到標題產物(0.217g，8%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.23(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.51(t,J=74.3Hz,1H),4.71(s,2H),2.34(s,3H)。
製備#12：(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇
在N2下將溴二氟乙酸乙酯(7.00mL，54.6mmol)一次性添加至5-溴水楊酸甲酯(10.0g，43.3mmol)、K2CO3(8.97g，64.9mmol)及DMF(120mL)之混合物中。使混合物升溫至約80℃後維持約4小時。在室溫下攪拌約20小時後，添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.50mL，27.3mmol)及K2CO3(3.01g，21.78mmol)。使混合物升溫至約80℃後維持約90分鐘。添加水(100mL)及氫氧化鉀(7.26g，129mmol)之溶液且使反應物升溫至約100℃。約3小時後，冷卻混合物至室溫。藉由緩慢添加2M HCl水溶液(250mL)酸化反應混合物至約pH 1。添加Et2O(200mL)。分離各層且用水(100mL)洗滌有機相。用Et2O(100mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於Et2O(100mL)中，隨後用水(2×50mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。在高真空下乾燥殘餘物約24小時，隨後溶解於THF(20.0mL)中。將溶液置於N2下，隨後冷卻至約0℃。逐滴添加硼烷-THF複合物(1M之THF溶液，9.00mL，9.00mmol)。約45分鐘後，移除冰浴。在室溫下攪拌約1小時後，添加硼烷-THF複合物(1M之THF溶液，9.00mL，9.00mmol)。使溶液升溫至約60℃。約1小時後，冷卻溶液至約0℃。逐滴添加MeOH(5.00mL，124mmol)。完成添加後，移除冰浴。攪拌溶液約30分鐘，隨後 在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，隨後用1M HCl水溶液(2×50mL)及50mL飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(0-25% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(0.865g，8%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67-7.62(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.52(t,J=73.5Hz,1H),4.73(s,2H)。
製備#13：(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
步驟1：7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
使六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(1.50g，8.44mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(1.87g，9.67mmol)、TEA(4.19mL，30.0mmol)及EtOH(70mL)之混合物升溫至約78℃。約5小時後，使混合物冷卻至室溫。攪拌約1小時後，藉由過濾用EtOH(10mL)沖洗收集固體。在減壓下濃縮母液。將***(25mL)及水(25mL)添加至殘餘物中。約10分鐘後，藉由過濾用***(10mL)沖洗收集固體。合併兩批固體，隨後在真空烘箱中在約60℃下乾燥約16小時，得到呈白色固體狀之標題產物(2.32g，92%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.63分鐘；MS m/z：298及300(M+H)+。
步驟2：(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
提交7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(2.32g， 7.79mmol)以進行對掌性純化(表B，方法a)。合併來自第一溶離組分之溶離份且在減壓下濃縮，隨後在真空烘箱中在約60℃下乾燥約16小時，得到正旋光之(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(1.02g，41%)。(表A，方法e)R t =1.63分鐘；MS m/z：298及300(M+H)+。合併來自第二溶離組分之溶離份且在減壓下濃縮，隨後在真空烘箱中在約60℃下乾燥約16小時，得到負旋光之(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(1.03g，41%)。(表A，方法e)R t =1.63分鐘；MS m/z：298及300(M+H)+。
製備#14：(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯
步驟1：3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛
將DMF(50mL)添加至250mL饋有3-溴-4-羥基苯甲醛(5.0g，25mmol)、氯二氟乙酸鈉(9.48g，62.2mmol)及碳酸銫(12.2g，37.3mmol)之燒瓶中。使混合物升溫至約65℃後維持約1小時。冷卻至約35℃後，將反應混合物緩慢倒入冰水(600mL)中。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用10-25% EtOAc之庚烷溶液的梯度在矽膠(220g)上純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(3.50g，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(d,J=0.5Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46(t,J=72.5Hz,1H)。
步驟2：(3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇
在室溫下，將硼氫化鈉(0.63g，17mmol)添加至3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.5g，14mmol)於乙醇(70mL)中之溶液中。約90分鐘後，藉由在冷卻下緩慢添加2N HCl水溶液(30mL)淬滅反應物。濃縮反應混合物至約30mL，隨後用EtOAc(2×50mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.53g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.27(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),7.21(t,J=73.5Hz,1H),5.55-5.09(bs,1H),4.47(s,2H)。
步驟3：(((3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯
在室溫下，將N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.077g，0.63mmol)添加至(3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(1.60g，6.32mmol)及(氯甲烷三基)三苯(1.76g，6.32mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至約80℃。約2小時後，濃縮反應物。使殘餘物溶解於DCM(100mL)中且用飽和NH4Cl水溶液(2×100mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下於矽膠(15g)上濃縮。在矽膠(120g)上使用50-100% DCM之庚烷溶液的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(1.44g，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.44-7.38(m,7H),7.38-7.32(m,6H),7.31-7.24(m,4H),7.23(t,J=74.5Hz,1H),4.12(s,2H)。
步驟4：2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯
將(((3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(4.41g，8.90mmol)、Pd2(dba)3(0.326g，0.356mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.618g，1.07mmol)於DMF(40mL)中之溶液用氮氣流脫氣，抽空，隨後引入一氧化碳氛圍。添加TEA(2.50mL，17.8mmol)及甲醇(0.72mL，18mmol)且使反應物升溫至 約105℃。添加MeOH(2.2mL，53mmol)，同時將反應溫度維持在約105℃下。約3小時後，冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。用40% DCM/庚烷(50mL)溶解殘餘物且過濾。在矽膠(120g)上使用40-80% DCM之庚烷溶液的梯度純化濾液。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.1g，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.44-7.39(m,6H),7.38-7.31(m,6H),7.31-7.24(m,4H),7.14(t,J=74.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.81(s,3H)。
步驟5：(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯基)甲醇
在約60℃下在氮氣下使2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1.64g，3.36mmol)及硼氫化鋰(0.18g，8.1mmol)於THF(32mL)中之溶液升溫約16小時。冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於DCM(50mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(2×30mL)及飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且穿過矽膠墊(4cm)，用EtOAc(50mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液且乾燥所得固體，得到標題化合物(1.44g，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(d,J=2.2Hz,1H),7.45-7.39(m,6H),7.39-7.32(m,6H),7.30-7.23(m,4H),7.13(t,J=74.4Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),5.22(t,J=5.7Hz,1H),4.52(d,J=5.7Hz,2H),4.04(s,2H)。
步驟6：(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯
冷卻(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯基)甲醇(1.25g，2.45mmol)及PPh3(0.987g，3.76mmol)於DCM(50mL)中之溶液至約0℃且在維持反應溫度在約2-4℃之間下逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.670g，3.76mmol)。在約0℃下約90分鐘後，添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)。分離各層且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且於矽膠(約10g)上濃縮。在矽膠(40g)上使用30-100% DCM之庚烷溶液的梯度純化 殘餘物，得到目標化合物(1.25g，78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.46(m,6H),7.37(t,J=0.9Hz,1H),7.36-7.21(m,10H),7.12(dt,J=8.7,1.1Hz,1H),6.47(d,J=73.9Hz,1H),4.53(s,2H),4.16(t,J=0.8Hz,2H)。
製備#15：(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
將三乙胺(20.0mL，143mmol)添加至(R)-5-溴-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(10.0g，30.3mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪合成)合成)、乙醇酸(3.52g，46.3mmol)及DMF(150mL)之漿液中。攪拌約5分鐘後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-B]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(13.8g，36.4mmol)。約2小時後，添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-B]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1.73g，4.54mmol)。約2小時後，在減壓下移除揮發物。添加EtOAc(300mL)、水(300mL)及飽和NaHCO3水溶液(100mL)。分離各層且用EtOAc(2×100mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(8.29g，87%)；LC/MS(表A，方法h)R t =0.96分鐘；MS m/z：315及317(M+H)+
製備#16：(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮
在N2下，用TEA(5.23mL，37.5mmol)處理(R)-5-溴-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(3.75g，11.4mmol)(以類似於實例#3步驟1之 方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪合成)合成)於DCM(114)中之懸浮液且攪拌約15分鐘。冷卻反應混合物至約0℃後維持約15分鐘且經由注射器逐滴添加乙醯氯(0.880mL，12.5mmol)。在約0℃下攪拌所得懸浮液約10分鐘。添加水(20mL)。分離有機層且用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(3.43g，100%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.07分鐘；MS m/z：299,301(M+H)+。
製備#17：(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
步驟1：6-甲基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
向燒瓶中饋入2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.95g，9.97mmol)、二氰基鋅(1.41g，11.9mmol)、鋅(0.078g，1.2mmol)，隨後抽空且用N2回填三次。添加二甲基乙醯胺(39.7mL)及PdCl2(dppf)(0.292g，0.399mmol)且在室溫下用N2吹洗混合物約25分鐘。將混合物置於約140℃下之預熱罩上且調節溫度直至內部溫度達到約140℃為止。約90分鐘後，冷卻反應混合物至約室溫且經由Celite®墊用EtOAc(350mL)沖洗過濾。用5%飽和NH4OH水溶液(100mL)及飽和NaCl水溶液(2×100mL)洗滌溶液。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/DCM)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.70g，92%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),2.65(s,3H)。
步驟2：6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶甲酸
加熱6-甲基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(1.70g，9.13mmol)及5N NaOH(10.9mL，54.8mmol)於EtOH(12.6mL)中之混合物至約85℃後維持約7小時。冷卻反應物至環境溫度且在室溫下攪拌約16小時。在減壓下移除乙醇且用5N HCl水溶液(10.9mL，54.8mmol)酸化水層。添加DCM(100mL)且分離各層。用DCM(100mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。在真空烘箱下在約65℃下乾燥殘餘物約3小時，得到標題產物(1.73g，92%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.93(s,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),2.58(s,3H)。
步驟3：6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
向6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.73g，8.43mmol)於MeOH(17.3mL)中之混合物中逐滴添加硫酸(4.50mL，84.0mmol)。回流反應混合物約20小時，隨後冷卻至環境溫度。緩慢添加飽和NaHCO3水溶液(110mL)。添加EtOAc(100mL)且分離各層。用EtOAc(100mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.56g，84%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.60(s,3H)。
步驟4：(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
在N2下將NaBH4(0.93g，24.6mmol)逐份添加至6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(0.912g，4.16mmol)於EtOH(40mL)中之混合物中。加熱混合物至約50℃後維持約4小時。再添加NaBH4(0.35g，9.25mmol)。約16小時後，再添加NaBH4(0.35g，9.25mmol)及EtOH(3mL)。約4小時後，添加NaBH4(0.40g，10.6mmol)。約16小時後，再添加NaBH4(0.945g，24.9mmol)及EtOH(10mL)。約8小時後，冷卻反應混合物至環境溫度且在減壓下部分濃縮。向混合物中依序添加飽和NH4Cl水溶液(100mL)及EtOAc(150mL)且攪拌約20分鐘。分離 各層且用EtOAc(3×150mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.307g，26%，67%純度)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.80分鐘；MS m/z：192(M+H)+。
製備#18：(2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯基)甲醇
步驟1：2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯甲醛
使6,6'-二硫烷二基雙(3-甲基苯甲醛)(688mg，2.28mmol)及TEA(0.698mL，5.01mmol)溶解於DMF(11mL)及水(0.5mL)之脫氣混合物中。用氬氣吹洗反應物，隨後添加參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(1.30g，4.55mmol)且在室溫下攪拌反應物約30分鐘。在維持惰性氛圍下添加經脫氣水(2mL)，隨後用經脫氣Et2O(2×10mL)萃取。經由注射器將有機層轉移至經氬氣填充燒瓶中。在真空中移除溶劑，使所得殘餘物溶解於MeCN(1.7mL)中且冷卻至約-78℃。添加經脫氣4M氫氧化鉀水溶液(23mL，91mmol)，繼而一次性添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.62mL，9.10mmol)。將冷凍混合物置於冰浴中約30分鐘，隨後升溫至室溫後維持約60分鐘。用Et2O(2×40mL)萃取反應混合物。用水及飽和NaCl水溶液(各40mL)洗滌有機層，隨後經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠急驟層析(0-40% DCM之庚烷溶液)純化，得到標題化合物(520mg，57%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.56(s,1H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.84(t,J=56.3Hz,1H),2.45(s,3H)。
步驟2：(2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯基)甲醇
在氮氣氛圍下，冷卻2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯甲醛(296mg，1.46mmol)於無水甲醇(7mL)中之溶液至約0℃。添加硼氫化鈉(111mg，2.93mmol)且在約0℃下攪拌反應物約15分鐘，隨後升溫至室溫後維持約30分鐘。在真空中移除溶劑且所得殘餘物使分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間。再用EtOAc(20mL)萃取水層，隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物(289mg，97%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.80(t,J=57.1Hz,1H),4.86(s,2H),2.39(s,3H),1.75(s,1H)。
製備#19：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
向6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(5.00g，22.0mmol)(製備#1)於DCM(60)中之懸浮液中添加TEA(4.00mL，28.6mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.27g，2.2mmol)。在氮氣下攪拌混合物且冷卻至約0℃。添加二碳酸二第三丁酯(5.89g，24.2mmol)於DCM(25.0mL)中之混合物且在約0℃下再攪拌混合物5分鐘。使反應物升溫至室溫，用DCM(150mL)稀釋且用水(150mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。在矽膠上使用5-30% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物。濃縮產物溶離份至乾，得到標題產物(5.65g，78%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(dd,J=1.6,0.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.2,0.5Hz, 1H),7.55(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),3.48(s,3H),1.58(s,9H)。
步驟2：2-甲基-3-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
2-甲基-3-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯以類似於製備#4步驟2之方式使用6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯製備，得到標題化合物(1.38g，23%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.63分鐘；MS m/z：375(M+H)+。
步驟3：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯以類似於實例#14步驟4之方式使用2-甲基-3-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇製備，得到標題化合物(0.138g，90%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.97分鐘；MS m/z：385(M+H)+。
步驟4：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將TFA(0.270mL，3.51mmol)添加至6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(0.135g，0.351mmol)於DCM(3mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物約1小時。將TFA(0.271mL，3.51mmol)添加至反應物中，在室溫下繼續攪拌約5小時。在減壓下濃縮反應物。將DCM(2×10mL)添加至殘餘物中且在減壓下濃縮，得到灰白色固體。用Et2O(10mL)濕磨殘餘物，過濾且用Et2O(10mL)洗滌，得到標題化合物(0.065g，65%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.18分鐘；MS m/z：285(M+H)+。
製備#20：2-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)- 4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在環境溫度下攪拌(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(12.5g，24.5mmol)(製備#14)、6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(5.70g，25.1mmol)(製備#1)及碳酸鉀(4.00g，28.9mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液約45分鐘。使混合物分配於水(500mL)與EtOAc(250mL)之間，分離各層後，用EtOAc(2×125mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(500mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上使用0-100% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物，得到目標化合物(11.3g，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.04(m,19H),6.99-6.96(m,1H),5.24(s,2H),3.87(s,2H),3.31(s,3H)。
步驟2：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
用TFA(25.0mL，324mmol)處理6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(11.3g，17.2mmol)及三異丙基矽烷(5.30mL，25.9mmol)於DCM(100mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物約30分鐘。於冰水浴中冷卻反應混合 物，隨後添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用5% MeOH之DCM溶液純化該物質，得到目標化合物(5.66g，79%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.23分鐘；MS m/z：413及415(M+H)+。
步驟3：6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在約0℃下，用NBS(2.43g，13.7mmol)處理6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(5.64g，13.6mmol)及PPh3(3.60g，13.7mmol)於DCM(180mL)中之溶液，隨後在約0℃下攪拌約20分鐘。添加額外部分之Ph3(0.358g，1.37mmol)及NBS(0.243g，1.37mmol)且繼續攪拌約5分鐘；添加最終部分之PPh3(0.358g，1.37mmol)及NBS(0.243g，1.37mmol)，繼而再攪拌約5分鐘。將飽和NaHCO3水溶液(150mL)添加至反應混合物中且分離各層後，用DCM(2×20mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用5% MeOH之DCM溶液純化該物質，得到目標化合物(5.95g，92%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.55分鐘；MS m/z：477(M+H)+。
步驟4：2-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈
在環境溫度下攪拌6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(0.12g，0.25mmol)及氰化鈉(0.037g，0.76mmol)於DMF(2mL)中之懸浮液約1小時。使反應混合物分配於水(5mL)與EtOAc(5mL)之間且分離各層後，用EtOAc(2×5mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.102g，96%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.31分鐘；MS m/z：422及424(M+H)+。
製備#21：1-(1-溴丙基)-3-甲基苯
步驟1：1-(間甲苯基)丙-1-醇
在N2下，在約0℃下，向溴化乙基鎂(3.0M之***溶液)(8.30mL，24.9mmol)於THF(8.5mL)中之溶液中逐滴添加3-甲基苯甲醛(1.47mL，12.5mmol)於THF(8.5mL)中之溶液。在約0℃下攪拌混合物約10分鐘。移除冰浴且在環境溫度下攪拌反應混合物約1小時。冷卻反應混合物至約0℃且藉由逐滴添加飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅。在減壓下部分移除溶劑。添加EtOAc(30mL)及水(15mL)。分離有機層且用EtOAc(20mL)反萃取水層。用飽和NaCl水溶液(15mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.87g，99%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-6.72(m,4H),5.01(dd,J=4.4,0.8Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),2.29(s,3H),1.67-1.50(m,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟2：1-(1-溴丙基)-3-甲基苯
在N2下，向1-(間甲苯基)丙-1-醇(1.87,12.5mmol)於DCM(41mL)中之溶液中添加PPh3(3.27g，12.4mmol)及全溴甲烷(4.13g，12.4mmol)。約4小時後，在減壓下移除溶劑。用庚烷(3×20mL)濕磨殘餘物。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.14g，43.0%，50%純度)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30-7.22(m,4H),5.16-5.11(m,1H),2.30(s,3H),1.83(dd,J=6.4,1.4Hz,1H),1.64-1.54(m,1H),0.92(s,3H)。
製備#22：(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
在N2下向乙醇酸(0.11g，1.45mmol)、(R)-5-溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(0.40g，1.21mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并{4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.55g，1.45mmol)之混合物中依序添加DCM(6.89mL)及TEA(0.45mL，3.23mmol)。在環境溫度下攪拌90分鐘後，添加DCM(20mL)及飽和NaHCO3水溶液(10mL)。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(20-40% EtOAc/庚烷)純化該物質。在減壓下濃縮適當溶離份。於***(10mL)中音波處理固體約5分鐘，過濾且用***(2×10mL)沖洗，隨後在真空烘箱中在約65℃下乾燥約15分鐘，得到標題產物(0.178g，46%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.96分鐘；MS m/z：315及317(M+H)+。
製備#23：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
使用6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(製備#19步驟1)及2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶以類似於實例#5之方式進行反應，得到標題產物(0.70g，62%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.18分鐘；MS m/z：361(M+H)+
步驟2：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-甲 酸第三丁酯以類似於製備#19步驟4之方式進行反應，得到標題化合物(485mg，100%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.33分鐘；MS m/z：261(M+H)+。
製備#24：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#4步驟1之方式使用(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(製備#14)及6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)製備，得到標題化合物(1.09g，76%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.83分鐘；MS m/z：689及691(M+H)+。
製備#25：6-溴-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸甲酯
在N2下，冷卻4-胺基-2,3,5-三氟苯甲酸甲酯(2.00g，9.75mmol)(根據Sui XiongCai等人，J.Org.Chem. 1992,57,1299-1304製備)於MeCN(40mL)中之溶液至約0℃且添加溴化銅(II)(3.27g，14.6mmol)。攪拌約2分鐘後，經約2分鐘逐滴添加亞硝酸第三丁酯(1.51g，14.6mmol)。移除冷卻浴且使反應物升溫至室溫後維持約1小時。 將反應物倒入水(200mL)中且用EtOAc(400mL)萃取。用飽和NH4Cl水溶液(2×200mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題產物(2.50g，95%)；LC/MS(表A，方法h)R t =1.56分鐘；MS m/z：未偵測；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.67(m,1H),3.88(s,3H)。
步驟2：4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸
向4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸甲酯(2.50g，9.29mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(0.780g，18.6mmol)及水(2mL)。在室溫下攪拌混合物約30分鐘。用水(100mL)稀釋反應物且用***(2×50mL)洗滌。用2N HCl水溶液(10mL)酸化混合物且用EtOAc(100mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮成固體且在真空下乾燥，得到標題產物(2.30g，97%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=0.55分鐘；MS m/z：253/255(M-H)-。
步驟3：4-溴-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲醯肼
使用4-溴-2,3,5-三氟苯甲酸以類似於製備#1步驟1之方式進行反應，得到標題產物(84%)；(表A，方法h)Rt=0.88分鐘；MS m/z：371及283/285(M+H)+。
步驟4：6-溴-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在氮氣下，在約0℃下，將4-溴-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲醯肼(450mg，1.59mmol)於DMF(150mL)中之溶液經約40分鐘逐滴添加至第三丁醇鉀(803mg，7.15mmol)及DMF(150mL)之溶液中。添加AcOH(1.0mL，18mmol)且在減壓下移除揮發物。添加水(15mL)且用DCM(2×25mL)萃取混合物。於矽膠上濃縮粗產物且在矽膠上使用0-10%MeOH之DCM溶液的梯度純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到標題產物(0.33g，80%，約50%純度)；LC/MS(表A，方法j)Rt= 0.83分鐘；MS m/z：263及265(M+H)+，其不經進一步純化即使用。
製備#26：(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(第三丁氧基)乙酮
將DIEA(6.61mL，37.9mmol)添加至(R)-5-溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(2.50g，7.57mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成)、2-(第三丁氧基)乙酸(1.00g，7.57mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(1.22g，7.95mmol)及DCM(30mL)之漿液中。攪拌約5分鐘後，添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.53g，7.95mmol)。攪拌反應物約72小時，隨後轉移至分液漏斗中且用飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)及飽和NH4Cl水溶液(2×10mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠上使用30-60% EtOAc/庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題產物(2.44g，87%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.47分鐘；MS m/z：371及373(M+H)+。
步驟2：(R)-2-(第三丁氧基)-1-(3-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
將(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(第三丁氧基)乙酮(2.44g，6.57mmol)、KOAc(2.06g，21.0mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.17g，8.54mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物用氮氣流脫氣。添加PdCl2(dppf)(0.337g，0.460mmol)且將反應物進一步脫氣約5分鐘。在約95℃下加熱反應物約5小時，隨後冷卻至室溫。用EtOAc沖洗經過濾混合物。濃縮濾液且在矽膠上使用0-100% EtOAc之DCM溶液的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題產物(2.17g，79%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.63分鐘；MS m/z：419(M+H)+。
步驟3：(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用甲苯(2mL)及水(2mL)稀釋(R)-2-(第三丁氧基)-1-(3-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(91mg，0.28mmol)、6-溴-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(95mg，0.14mmol)(製備#25)及Cs2CO3(94mg，0.29mmol)之混合物。將混合物用氮氣流脫氣且添加第2代XPhos預催化劑(5mg，6μmol)。將混合物進一步用氮氣脫氣約5分鐘，隨後在氮氣下加熱反應物至約110℃後維持約6小時。將反應物冷卻至室溫且用水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。用1N NaOH水溶液(5mL)再次萃取有機層。用EtOAc(10mL)洗滌經合併之水性萃取物一次，隨後用HOAc酸化至約pH 4。用EtOAc(2×10ml)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。在矽膠上使用0-10% MeOH之DCM溶液的梯度純化該物質。合併產物溶離份且濃縮，得到標題產物(25mg，36%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.11分鐘；MS m/z：475(M+H)+。
步驟4：(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(51mg，0.11mmol)及K2CO3(18mg，0.13mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物中添加1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(28.0mg，0.118mmol)且在室溫下攪拌混合物約1小時。用AcOH(0.012mL，0.22mmol)淬滅反應物，用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2×10mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上使用EtOAc純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題產物(44mg，65%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.63分鐘；MS m/z：631(M+H)+。
製備#27：4-溴-2-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶
向四氫-2H-哌喃-3-醇(0.10g，0.97mmol)於THF(2.5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中之分散液，0.065g，1.6mmol)且在環境溫度下攪拌約2小時。向反應混合物中添加4-溴-2-氟吡啶(0.144g，0.816mmol)於THF(2.5mL)中之溶液。約16小時後，添加水(5mL)及EtOAc(10mL)。分離有機層且用EtOAc(10mL)反萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.117g，55%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.33分鐘；MS m/z：258及260(M+H)+。
製備#28：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用N2吹洗雙(頻哪醇根基)二硼(0.239g，0.942mmol)、(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.174g，0.581mmol)(製備#16)、KOAc(0.144g，1.47mmol)、PdCl2(dppf)(0.026g，0.035mmol)及1,4-二噁烷(5.03mL)之混合物約10分鐘，隨後升溫至約95℃。約2小時後，使混合物冷卻至環境溫度，且添加6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.11g，0.48mmol)(製備#1)、Cs2CO3(0.432g，1.33mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.026g，0.036mmol)及水(1.3mL)。用N2吹洗反應混合物約10分鐘，隨後加熱至約85℃後維持約1小時。冷卻混合物至環境溫度且添加水(5mL)及EtOAc(10mL)。分離有機層且用EtOAc(10mL)萃取水層。用1N HCl水溶液酸化水層至約pH 4，添加EtOAc(5mL)且分離有機層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化該物質，得到標題產物(0.135g，76%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.75分鐘；MS m/z：367(M+H)+。
製備#29：6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
以類似於實例#1步驟2之方式使用4-氯-2-氟-N-甲基苯甲醯肼(以類似於實例#1步驟1之方式使用4-氯-2-氟苯甲酸製備)進行反應，得到標題產物(57%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.63分鐘；MS m/z：183(M+H)+。
製備#30：(R)-2-(第三丁氧基)-1-(2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟1：(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(第三丁氧基)乙酮
向2-(第三丁氧基)乙酸(0.50g，3.8mmol)、(R)-5-溴-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶、2-鹽酸(1.25g，3.78mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(0.61g，3.97mmol)及DIEA(3.3mL，19mmol)於DCM(15mL)中之混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.76g，4.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物約72小時。依序用飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、飽和NH4Cl水溶液(2×10mL)及水(10mL)洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠上使用30-60% EtOAc/庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(1.27g，90%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.45分鐘；MS m/z：371/373(M+H)+。
步驟2：(R)-2-(第三丁氧基)-1-(2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
使用(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(第三丁氧基)乙酮以類似於製備#26步驟2之方式進行反應，得到標題產物(70%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.63分鐘；MS m/z：419(M+H)+。
製備#31：6-氯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在氮氣下，用NaH(60%於礦物油中之分散液，1.31g，32.9mmol)處理6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(5.00g，27.4mmol)(製備#29)於THF(100mL)中之懸浮液。攪拌反應物直至反應消退為止，隨後經約5分鐘逐滴添加SEM-Cl(7.28mL，41.1mmol)。攪拌反應物約2.5小時。使混合物分配於EtOAc(400mL)與水(200mL)之間。用水(200mL)及飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用30-100% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(7.32g，85%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.61分鐘；MS m/z：313(M+H)+。
步驟2：5-溴-6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
用NBS(0.563g，3.16mmol)處理6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.90g，2.9mmol)於DCM(15mL)中之溶液且在室溫下攪拌懸浮液約24小時。一次性添加NBS(0.256g，1.44mmol)且攪拌混合物約18小時。使反應混合物分配於DCM(100mL)與飽和NaHCO3水溶液(75mL)之間。用DCM(25mL)萃取水相且用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-50% EtOAc之庚烷溶液的 梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.74g，66%)；LC/MS(表A，方法k)Rt=0.89分鐘；MS m/z：391及393(M+H)+。
步驟3：6-氯-5-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
用甲苯(12mL)稀釋5-溴-6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.74g，1.9mmol)、碳酸銫(0.923g，2.83mmol)、Pd2(dba)3(0.035g，0.038mmol)及二第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.048g，0.11mmol)之混合物且用氮氣流脫氣。添加甲醇(0.400mL，9.89mmol)且在氣球下在回流下加熱混合物。約5小時後，冷卻反應物至室溫，添加甲醇(0.400mL，9.89mmol)及二第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.048g，0.11 mmol)且在回流下加熱混合物約3小時。冷卻反應物至室溫，用EtOAc(30mL)稀釋且過濾，用EtOAc(20mL)沖洗。在減壓下移除溶劑且在矽膠上使用30-80%EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(0.176g，27%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.62分鐘；MS m/z：343(M+H)+。
步驟4：6-氯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向6-氯-5-甲氧基-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(170mg，0.496mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加濃HCl(2mL)且加熱混合物至約80℃後維持約10分鐘。冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。用水(5mL)處理殘餘物且藉由過濾用***(3×5mL)沖洗收集產物。在真空下乾燥固體，得到標題化合物(0.095g，90%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.65分鐘；MS m/z：213(M+H)+。
製備#32：9-(溴甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮
步驟1：N-(3-溴-2-氟苯甲基)-2-巰基乙醯胺
在氮氣下，將(3-溴-2-氟苯基)甲胺(1.50g，7.35mmol)添加至巰基乙酸(0.613mL，8.82mmol)中。使用迪恩-斯塔克裝備(Dean-Stark apparatus)加熱混合物至回流後維持約18小時。在真空中蒸發揮發物且在矽膠上使用10-50% EtOAc/庚烷之梯度純化殘餘物，得到標題產物(1.53g，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(t,J=5.8Hz,1H),7.60(ddd,J=8.2,6.7,1.7Hz,1H),7.34(dddd,J=7.7,6.9,1.7,0.8Hz,1H),7.14(td,J=7.8,0.9Hz,1H),4.42-4.29(m,2H),3.16(s,2H),2.80(s,1H)。
步驟2：9-溴-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮
用氮氣沖洗N-(3-溴-2-氟苯甲基)-2-巰基乙醯胺(1.52g，5.46mmol)且添加DMF(25mL)。冷卻反應物至約0℃，隨後添加第三丁醇鉀(0.613g，5.46mmol)。約10分鐘後，使混合物升溫至環境溫度，隨後升溫至約100℃。約16小時後，冷卻混合物至環境溫度。添加水(50mL)、1M KHSO4水溶液(10mL)及EtOAc(300mL)。用水(2×50mL)、飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥且在真空中蒸發。在矽膠上使用20-50%(75% EtOAc/EtOH)/庚烷之梯度純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮。使所得固體溶解於最小量之回流乙醇(約100mL)中且使其冷卻且結晶。藉由過濾分離固體且自液體以相同方式獲得第二批，得到標題產物(366mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(t,J=6.5Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,1.4Hz,1H), 7.17(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.99(t,J=7.8Hz,1H),4.43(d,J=6.6Hz,2H),3.94(s,2H)。
步驟3：3-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噻氮呯-9-甲酸甲酯
將9-溴-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮(100mg，0.387mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.014mmol)、MeOH(10mL)及TEA(0.108mL，0.775mmol)添加至50mL壓力容器中。用氬氣將反應器脫氣數次，繼而用一氧化碳脫氣。在約100℃下在約60psi下加熱混合物約16小時。在真空中蒸發揮發物且在矽膠上用0-100%(75% EtOAc/EtOH)/庚烷之梯度溶離純化殘餘物，得到標題產物(49.7mg，54%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(t,J=6.4Hz,1H),7.67(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.34(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),4.45(d,J=6.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.80(s,3H)。
步驟4：9-(羥基甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮
在氮氣下冷卻3-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噻氮呯-9-甲酸甲酯(45mg，0.19mmol)於THF(5mL)中之溶液至約-78℃且添加LiAlH4(1M之***溶液，0.379mL，0.379mmol)。使冷浴升溫至環境溫度。約16小時後，逐滴添加10%HCl水溶液(5mL)且用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中蒸發。在矽膠(0.5-25% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(12mg，30%，約90%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(t,J=6.2Hz,1H),7.39(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.18-7.00(m,2H),5.28(t,J=5.5Hz,1H),4.42(dd,J=22.3,6.0Hz,4H),3.84(s,2H)。
步驟5：9-(溴甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮
在環境溫度下在氮氣下攪拌9-(羥基甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮(100mg，0.478mmol)、AcOH(1mL)及氫溴酸(33%之AcOH溶液，1.17g，4.78mmol)約1小時。用甲苯(10mL)稀釋反應物 且在真空中蒸發。添加EtOAc(30mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)、水(5mL)洗滌溶液，經MgSO4乾燥且在真空中蒸發，得到標題化合物(80mg，62%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.99分鐘；MS m/z：272及274(M+H)+
製備#33：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用(R)-5-溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成)及1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟2)以類似於實例#14步驟4之方式進行反應，得到標題產物(0.62g，67%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.83分鐘；MS m/z：481(M+H)+。
製備#34：1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
使用5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸(以類似於實例#3步驟1之方式自1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮及乙醇酸合成)以類似於製備#15之方式進行反應，得到標題產物(0.20g，52%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.79分鐘；MS m/z：301及303(M+H)+。
製備#35：(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
步驟1：1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在N2下，向4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.77mg，3.7mmol)(WO2007/045868)於THF(23mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(0.178g，4.44mmol)且在環境溫度下攪拌約10分鐘。添加MeI(0.463mL，7.40mmol)。約1小時後，添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)及EtOAc(20mL)。分離有機層且用EtOAc(10mL)反萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.695g，85%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.02分鐘；MS m/z：223(M+H)+。
步驟2：(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
用1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.695g，3.13mmol)以類似於製備#32步驟4之方式進行反應，得到標題化合物(0.453g，76%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,1H),5.12(t,J=5.6Hz,1H),4.44(d,J=5.5Hz,2H),3.83(s,3H)。
製備#36：(S)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
標題化合物以類似於實例#3步驟1及2之方式自(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#2之方式自5-溴-2-氯嘧啶及(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯製備)製備；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.34分鐘；MS m/z：299及301(M+H)+。
製備#37：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(二氟甲基)-1H-吲唑- 3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#4步驟1之方式使用6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮及1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯製備，得到標題化合物(1.10g，32%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.34分鐘；MS m/z：369及371(M+H)+。
步驟2：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(二氟甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下，向6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.750g，2.03mmol)及碳酸銫(6.62g，20.3mmol)於DMF(6mL)中之溶液中逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.09g，4.06mmol)。使冰浴熔融且在室溫下攪拌反應物約2天。使反應物分配於EtOAc(50mL)與飽和NaCl水溶液(100mL)之間。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-10% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.105g，12%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.82分鐘；MS m/z：219及221(M+H)+。
製備#38：6-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-2,3-二氟-N-甲基苯甲醯肼
4-溴-2,3-二氟-N-甲基苯甲醯肼以類似於製備#1步驟1之方式使用4-溴-2,3-二氟苯甲酸製備，得到標題化合物(4.29g，77%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.85分鐘；MS m/z：265及267(M+H)+。
步驟2：6-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#1步驟2之方式使用4-溴-2,3-二氟-N-甲基苯甲醯肼製備，得到標題化合物(3.20g，81%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.49分鐘；MS m/z：245及247(M+H)+。
製備#39：3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基胺基甲酸甲酯
步驟1：1-(5-(疊氮基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在室溫下，向燒瓶中饋入疊氮化鈉(30mg，0.5mmol)、6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(192mg，0.403mmol)(製備#20步驟3)及DMF(2mL)。約1小時後，用H2O(100mL)稀釋混合物且用10% MeOH之CH2Cl2溶液(3×20mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(155mg，88%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.55分鐘；MS m/z：438及440(M+H)+。
步驟2：1-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在室溫下，向燒瓶中饋入1-(5-(疊氮基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(155mg，0.354mmol)、THF(2mL)、H2O(0.2mL)及三甲基膦(1M之甲苯溶液，0.4mL，0.4 mmol)。約1小時後，用10% MeOH之CH2Cl2溶液(20mL)稀釋溶液，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(140mg，96%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.88分鐘；MS m/z：412及414(M+H)+。
步驟3：3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基胺基甲酸甲酯
在室溫下，向燒瓶中依序饋入1-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(140mg，0.34mmol)、CH2Cl2(2mL)、TEA(0.1mL，0.7mmol)及三光氣(111mg，0.374mmol)。約1小時後，添加MeOH(0.5mL)。約2小時後，在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(107mg，67%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.27分鐘；MS m/z：470及472(M+H)+。
製備#40：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將第三丁醇鉀(10.3g，92mmol)一次性添加至4-溴-2,5-二氟-N-甲基苯甲醯肼(11.0g，41.5mmol)(以類似於實例#17步驟1之方式使用4-溴-2,5-二氟苯甲酸製備)及DMF(220mL)之溶液中。使混合物升溫至約85℃。約10分鐘後，將反應容器轉移至冰浴。約15分鐘後，經約4分鐘逐滴添加2-(二氟甲氧基)苯甲基溴(7.50mL，49.2mmol)。移除冰浴。約90分鐘後，添加AcOH(0.600mL，10.5mmol)以調節pH值至約5。在約60℃下在減壓下移除大部分揮發物。添加水(250mL)及DCM(250mL)。分離各層且用DCM(2×100mL)萃取水層。經Na2SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用0-25% EtOAc/DCM之梯度溶離純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(8.75g，53%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.45分鐘；MS m/z：401及403(M+H)+。
製備#41：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯
將(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(150mg，0.279mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(73mg，0.33mmol)、DMAP(17mg，0.139mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)於DMF(2.8mL)中組合。添加TEA(97μL，0.70mmol)，且攪拌反應物約20小時。再添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(73mg，0.33mmol)，且使其反應混合物約28小時。使反應物分配於EtOAc(15mL)與水(15mL)之間。再用EtOAc(15mL)反用萃取水層，隨後依序用飽和NH4Cl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌經合併之有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-5% MeOH之DCM溶液)純化殘餘物。濃縮相關溶離份，得到標題化合物(132mg，64%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.75分鐘；MS m/z：738(M+H)+。
製備#42：3-碘-1-甲基哌啶-2-酮
使1-甲基哌啶-2-酮(0.97mL，8.8mmol)溶解於無水甲苯(33mL)中且冷卻至約0℃。添加四甲基乙二胺(4.00mL，26.5mmol)且攪拌溶液約5分鐘，隨後逐滴添加氯三甲基矽烷(2.26mL，17.7mmol)。在約0℃下攪拌溶液約30分鐘，隨後一次性添加碘(2.47g，9.72mmol)。自冰浴移除燒瓶且攪拌，同時升溫至室溫後維持約2小時。使反應物分配於飽和硫代硫酸鈉(50mL)水溶液與EtOAc(30mL)之間。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，真空過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析(30-100% EtOAc之庚烷溶液)進一步純化分離標題化合物(1.31g，62%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.45分鐘；MS m/z：240(M+H)+。
製備#43：3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基哌啶-2-酮
步驟1：(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯胺)
將(5-胺基-2-氯苯基)甲醇(1.50g，9.52mmol)、咪唑(0.97g，14mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯(1.58g，10.5mmol)於無水DMF(15.9mL)中組合且冷卻至約0℃。攪拌反應物約16小時，同時升溫至室溫。以兩等份經約3小時添加第三丁基二甲基矽烷基氯(0.70g，4.6mmol)，隨後在室溫下再攪拌約3小時。經由添加飽和NH4Cl水溶液(45mL)淬滅反應物，隨後用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(2×50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層，隨後經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-30% EtOAc之庚烷溶液)進一步純化 分離標題化合物(2.37g，92%)；LC/MS(表A，方法k)Rt=1.34分鐘；MS m/z：272(M+H)+。
步驟2：(3-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)胺基)-1-甲基哌啶-2-酮)：
將3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯胺(682mg，2.51mmol)於無水THF(2mL)中之溶液添加至經烘箱乾燥之小瓶中且冷卻至約0℃。逐滴添加LiHMDS之溶液(1M之THF溶液，4.18mL，4.18mmol)，隨後在約0℃下攪拌反應物約20分鐘。逐滴添加3-碘-1-甲基哌啶-2-酮(500mg，2.09mmol)(製備#42)於THF(2mL)中之溶液。再用無水THF(3mL)稀釋反應物且攪拌約30分鐘，同時升溫至室溫。藉由添加冷飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應物且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機層，隨後經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-70% EtOAc之庚烷溶液)進一步純化殘餘物，分離標題化合物(609mg，76%)；LC/MS(表A，方法k)Rt=1.40分鐘；MS m/z 383(M+H)+。
步驟3：(3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基哌啶-2-酮)：
使3-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)胺基)-1-甲基哌啶-2-酮(694mg，1.81mmol)溶解於無水THF(9mL)中且冷卻至約0℃。添加氟化四丁銨(1.0M之THF溶液，3.63mL，3.63mmol)且在約0℃下攪拌反應物約2小時。在真空中濃縮反應混合物且分配於EtOAc(20mL)與飽和NaCl水溶液(20mL)之間。用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析(50-100% EtOAc之庚烷溶液)純化，分離標題化合物(450mg，92%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.83分鐘；MS m/z：269(M+H)+。
製備#44：3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：3-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮：
標題化合物以類似於製備#43步驟2之方式自3-溴-1-甲基吡咯啶-2-酮(以類似於WO2008050101 A2中可見之製備的方式合成)及3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯胺(製備#43步驟1)製備(67%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.05分鐘；MS m/z：369(M+H)+。
步驟2：3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮：
標題化合物以類似於製備#43步驟3之方式自3-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮合成(90%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.74分鐘；MS m/z：255(M+H)+。
製備#45：1-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醇
步驟1：7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪：
加熱7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(900mg，5.86mmol)及N-碘丁二醯亞胺(1.58g，7.03mmol)於MeCN(25mL)中之混合物至約60℃後維持約16小時。冷卻反應物至室溫且分配於DCM(200mL)與飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)之間。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.63g，100%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.95分鐘；MS m/z=280(M+H)+。
步驟2：7-氯-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪：
化合物以類似於實例#14步驟4之方式自7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪合成(79%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=1.02分鐘；MS m/z=180(M+H)+。
步驟3：7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醛：
化合物以類似於實例#4步驟1之方式自7-氯-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪合成(76%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.32分鐘；MS m/z=182(M+H)+。
步驟4：1-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醇：
使7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醛(640mg，3.52mmol)溶解於無水THF(20mL)中且冷卻至約-25至-30℃，隨後逐滴添加溴化甲基鎂(3.0M之***溶液，2.70mL，8.11mmol)，同時維持溫度低於約-10℃。攪拌反應物，同時經約30分鐘升溫至室溫，隨後用冰水(20mL)、飽和NH4Cl水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)之組合淬滅反應物。用EtOAc(2×30mL)萃取所得懸浮液。將水層用NaCl飽和且再用EtOAc(2×30mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由急驟層析(0-10% MeOH之DCM溶液)進一步純化分離標題化合物(218mg，31%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.52分鐘；MS m/z=198(M+H)+。
製備#46：(R)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及(S)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
冷卻(哌嗪-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(WO2006014580A1)(21g，98mmol)及DIEA(85mL，490mmol)於DCM(420mL)中之溶液至 約0℃，隨後經約50分鐘逐滴添加氯甲酸苯甲酯(41.8mL，293mmol)。使混合物升溫至室溫，隨後添加至飽和NH4Cl水溶液(150mL)中。分離各層且用DCM(100mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯(56.5g，96.0mmol)，其不經進一步純化即使用。將此產物溶解於1,4-二噁烷(250mL)中且經由燒結漏斗過濾所得懸浮液且用1,4-二噁烷(約25mL)洗滌。攪拌經合併之濾液，隨後用HCl(4M之1,4-二噁烷溶液)(120mL，479mmol)處理，隨後加熱至約70℃後維持約45分鐘。冷卻漿液至環境溫度且用飽和NaHCO3水溶液(500mL)淬滅混合物。用EtOAc(500mL)萃取混合物。隨後用1M NaOH水溶液(500mL)中和水層且用EtOAc(500mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-20% MeOH之DCM溶液)上純化粗混合物，得到2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯(7.1g，18%)，將其直接用於下一步驟中。在約環境溫度下，向2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯(4.70g，12.3mmol)於THF(120mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鈉(2M之THF溶液)(9.19mL，18.4mmol)且攪拌所得溶液約2小時。添加飽和NH4Cl水溶液及水(1：1)之溶液且用EtOAc萃取水層兩次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。使所得物質溶解於EtOAc中且藉由添加庚烷使產物沈澱。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苯甲酯(2.9g，76%)。根據表B方法f進行對掌性分離，以溶離次序得到(S)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苯甲酯(1.60g)及(R)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苯甲酯(1.51g)。向50mL帕爾反應器(Parr reactor)中饋入(S)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苯甲酯(1.50g，5.45mmol)、10% Pd(OH)2/C(42.6重量%水溶液)(0.352g)及THF(16.5mL)。在約50℃下 在約50psi氫氣下攪拌混合物約6小時，之後過濾懸浮液且用THF及MeOH洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液，得到(R)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.75g)；SFC/MS(表C，方法c)R t =4.66分鐘；MS m/z：140(M-H)-。以相同方式使用(S)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苯甲酯(1.40g，5.09mmol)，得到(S)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.60g)；SFC/MS(表C，方法c)R t =4.83分鐘；MS m/z：140(M-H)-。
製備#47：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：(5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
加熱5-甲基-2-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(0.495g，2.12mmol)(如European Journal of Organic Chemistry,2013(19),4131-4145中所述製備)於EtOH(10mL)中之溶液至約50℃且經約90分鐘以三等份添加NaBH4(0.360g，9.54mmol)處理。在減壓下濃縮反應物且使殘餘物分配於EtOAc(15mL)與水(10mL)之間。分離各層後，用EtOAc(2×5mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。在矽膠上使用0-100% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物，得到標題產物(0.290g，71%)。(表A，方法e)Rt=1.55分鐘；MS m/z：192(M+H)+。
步驟2：3-(溴甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶
使用(5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇及PBr3以類似於製備#3 步驟2之方式進行反應，得到標題產物(63%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.74(s,1H),4.59(s,2H),2.44(s,3H)。
步驟3：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用3-(溴甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶及碳酸鉀以及6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(35%)；(表A，方法e)Rt=2.02分鐘；MS m/z：434(M+H)+。
製備#48：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：(5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
用硼氫化鈉以類似於製備#14步驟2之方式處理2-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯，得到標題產物(34%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=4.7Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),4.95(s,2H)。
步驟2：3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶
使用(5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇及PBr3以類似於製備#3步驟2之方式進行反應，得到標題產物(63%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.60(m,1H),8.06-7.93(m,1H),7.59-7.47(m,1H),5.42-5.28(m,2H)。
步驟3：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶及碳酸鉀以及6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(25%)；(表A，方法e)Rt=1.93分鐘；MS m/z：420(M+H)+。
製備#49：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇
用硼烷THF複合物(1.0M之THF溶液)(4.90mL，4.90mmol)處理5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.500g，2.45mmol)於THF(10mL)中之溶液且在約回流下加熱反應混合物約1.5小時。冷卻反應物至室溫，隨後緩慢添加MeOH(5mL)且使混合物回流1小時。在減壓下濃縮混合物且在矽膠(25g，使用0至50% EtOAc之庚烷溶液)上純化粗物質，得到標題產物(0.414g，89%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.46(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),4.85(s,2H),2.42(s,3H)。
步驟2：2-(溴甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)苯
使用(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇及PBr3以類似於製備#3步驟2之方式進行反應，得到標題產物(59%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.41(s,3H)。
步驟3：6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2- 二氫-3H-吲唑-3-酮
使用2-(溴甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)苯及碳酸鉀以及6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(25%)；(表A，方法e)Rt=2.35分鐘；MS m/z：435(M+H)+。
製備#50：1-((5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-醇
用逐滴添加之硫醯氯(1.03mL，12.6mmol)處理1,3-二氫異苯并呋喃-4-醇(2.60g，12.6mmol)(如Journal of the American Chemical Society,125(19),5757-5766；2003中所述製備)及二異丙胺(0.180mL，1.26mmol)於甲苯(80mL)中之溶液。添加水(50mL)且攪拌反應物約5分鐘。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物且用飽和NaCl水溶液(75mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到區位異構體之混合物。藉由逆相層析(Atlantis® Prep T3 OBDTM 5μm 50×100mm管柱，經12分鐘，於25-40% MeCN/水中)純化混合物，得到標題化合物(1.29g，60%)；(表A，方法e)Rt=1.75分鐘；MS m/z：169(M-H)-。
步驟2：三氟甲烷磺酸5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基酯
用TEA(3.56mL，25.6mmol)處理5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-醇(1.45g，8.52mmol)及N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(3.35g，9.38mmol)於DCM(40mL)中之懸浮液且在約室溫下攪拌混合物。約1.5小時後，再添加N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(0.457g，1.28mmol)且繼續攪拌約30分鐘。使反應混合物分配於DCM(25mL)與水(25mL)之間，用DCM(10mL)萃取水相。用1N NaOH水溶液(25mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-50% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化樣品，得到標題化合物(2.23g，86%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),5.24-5.19(m,2H),5.14-5.10(m,2H)。
步驟3：(E)-5-氯-4-苯乙烯基-1,3-二氫異苯并呋喃
使用三氟甲烷磺酸5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基酯以及(E)-苯基乙烯基酸以類似於實例#14步驟4之方式進行反應，得到標題產物(53%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.49(m,2H),7.48-7.27(m,5H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=16.7Hz,1H),5.33-5.28(m,2H),5.15-5.06(m,2H)。
步驟4：5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-甲醛
使用(E)-5-氯-4-苯乙烯基-1,3-二氫異苯并呋喃以類似於實例#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(69%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.56(d,J=0.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),5.41-5.36(m,2H),5.10-5.02(m,2H)。
步驟5：(5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇
使用5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-甲醛以類似於製備#9之方式進行反應，得到標題產物(87%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.07(s,2H),4.78 (s,2H)。
步驟6：5-氯-4-(氯甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃
用亞硫醯氯(0.070mL，0.96mmol)處理(5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇(0.118g，0.639mmol)於DCM(5mL)中之冷卻至約0℃之溶液。移除冰浴。在室溫下攪拌約4小時後，再添加亞硫醯氯(0.030mL，0.41mmol)且繼續攪拌約3天。使反應混合物分配於DCM(5mL)與飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間。分離各層後，用DCM(5mL)萃取水相。使用相分離器乾燥經合併之有機相且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.120g，92%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),5.24-5.04(m,4H),4.64(s,2H)。
步驟7：1-((5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用5-氯-4-(氯甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃以及6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(58%)；(表A，方法e)Rt=2.08分鐘；MS m/z：427(M+H)+。
製備#51：6-溴-2-甲基-1-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用2-(1-溴乙基)-6-甲基吡啶(以類似於製備#21步驟2之方式自1-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇(以類似於製備#21步驟1之方式自6-甲基-2-吡啶甲醛合成)合成)及6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1步驟2)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(0.40g，63%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.26分鐘；MS m/z：346及348(M+H)+
製備#52：2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇
步驟1：2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
在約-78℃下，在N2下，將LiHMDS(1M之己烷溶液，4.80mL，4.80mmol)經約10分鐘添加至2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.06g，4.33mmol)及THF(15.0mL)之溶液中。攪拌約15分鐘後，添加MeI(0.300mL，4.80mmol)。使反應物經約1小時升溫至室溫。冷卻溶液至約-78℃。經約10分鐘添加LiHMDS(1M之己烷溶液)(4.80mL，4.80mmol)。約15分鐘後，一次性添加MeI(0.300mL，4.80mmol)。使溶液經約1小時升溫至室溫。約30分鐘後，冷卻溶液至約0℃。添加飽和NH4Cl水溶液(40mL)、水(10mL)及EtOAc(50mL)。分離各層且用EtOAc(20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠上使用0-10% EtOAc/庚烷之梯度純化殘餘物，得到標題產物(1.00g，85%)。LC/MS(表A，方法i)Rt=1.37分鐘；MS m/z：273及275(M+H)+。
步驟2：2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇
在約0℃下，在N2下，將氫化二異丁鋁(1M之甲苯溶液，11mL，11mmol)經約50分鐘逐滴添加至2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.0g，7.3mmol)及DCM(50mL)之溶液中。約1小時後，經約10分鐘添加氫化二異丁鋁(1M之甲苯溶液，3.5mL，3.5mmol)。約1小時後，在室溫下添加5%酒石酸鉀鈉水溶液(50mL)及DCM(50mL)且攪拌混合物約1小時。添加10%酒石酸鉀鈉水溶液(25mL)且劇烈攪拌混合物約16小時。分離各層且用DCM(2×10mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮且在矽膠上使用0-30% EtOAc/DCM之梯度純化，得到標題產物(1.3g，77%)；LC/MS(表A，方法j)Rt= 0.75分鐘；MS m/z：231及233(M+H)+
製備#53：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈
步驟1：6-氯-2-甲基-3-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈
使用5-溴-6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#31步驟2)以類似於製備#17步驟1之方式進行反應，得到標題產物(1.43g,73%)；LC/MS(表A，方法k)R t =0.89分鐘；MS m/z：338(M+H)+。
步驟2：6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈三氟乙酸
在約0℃下，在N2下，將TFA(0.300mL，3.89mmol)添加至6-氯-2-甲基-3-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈(0.50g，1.34mmol)之溶液中。使反應物升溫至室溫且攪拌約4小時，隨後在減壓下濃縮。添加EtOAc(3×10mL)且在減壓下濃縮。向固體中添加MeOH(5×10mL)且每次在減壓下濃縮，得到標題產物(0.31g，72%)；LC/MS(表A，方法i)R t =0.58分鐘；MS m/z：208(M+H)+。
步驟3：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈
在N2下將碳酸鉀(0.180g，1.27mmol)添加至6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈三氟乙酸(0.15g，0.42mmol)於DMF(4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌約2分鐘後，添加1-(溴甲基)-2-(二氟 甲氧基)苯(0.100mL，0.656mmol)且持續攪拌約20分鐘。將EtOAc(30mL)及水(10mL)添加至反應混合物中。分離各層且用EtOAc(2×10mL)反萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.15g，51%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.32分鐘；MS m/z：364(M+H)+。
製備#54：(S)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
用2-羥基乙酸(0.35g，4.5mmol)、2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異六氟磷酸鹽(V)(1.38g，3.64mmol)及TEA(1.7mL，12mmol)處理(S)-5-溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(1.0g，3.0mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式自(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成)於DMF(15mL)中之溶液。約30分鐘後，在減壓下移除揮發物且添加水(20mL)及EtOAc(20mL)。分離有機層且用EtOAc(3×10mL)反萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.76g，80%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.93分鐘；MS m/z：315及317(M+H)+。
製備#55：(R)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
步驟1：(R)-4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將甲苯(215ml)在真空下脫氣，隨後置於氮氣氛圍下，隨後添加Pd2(dba)3(0.394g，0.430mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.746g，1.290mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.31g，21.5mmol)及2,5-二溴吡啶(6.6g，27.9mmol)。攪拌混合物約10分鐘，隨後添加第三丁醇鈉(3.10g，32.3mmol)且加熱混合物至約100℃後維持約3小時。冷卻混合物至室溫，隨後用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化該物質，得到標題化合物(5.6g，73%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.91分鐘；MS m/z：356,358(M+H)+。
步驟2：(R)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
標題化合物以類似於製備#15之方式自乙醇酸及(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯合成)合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.00分鐘；MS m/z：314,316(M+H)+。
製備#56：3-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙腈
向用氮氣吹掃之燒瓶中饋入二異丙胺(0.14mL，0.98mmol)，隨後於冰水浴上冷卻10分鐘。冷卻後，依序添加正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(0.40mL，1.0mmol)及THF(5mL)。隨後冷卻溶液至約-78℃，隨後添加丙腈(51mg，0.93mmol)，且攪拌溶液約10分鐘。攪拌後，將此溶液添加至含有6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲 基-1H-吲唑-3(2H)-酮(417mg，0.876mmol)(製備#20步驟3)及THF(5mL)之預先冷卻至約-78℃之各別燒瓶中。攪拌混合物約3小時，隨後用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。用EtOAc(4×10mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-7% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(121mg，31%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.44分鐘；MS m/z：450及452(M+H)+。
製備#57：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#1之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)及2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶(自3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(自3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-甲醛(自(E)-3-(二氟甲氧基)-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶(自2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶(自2-溴-6-甲基吡啶-3-醇以類似於製備#14步驟1之方式製備)以類似於實例#14步驟4之方式製備)以類似於實例#4步驟1之方式製備)以類似於製備#14步驟2之方式製備)以類似於製備#14步驟6之方式製備)製備，得到標題產物(79%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.31分鐘；MS m/z：432(M+H)+。
製備#58：6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#16之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(以類似於實例#3步驟1之方式使用4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#2之方式使用1-Boc-2-甲基哌嗪及6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟3)製備)製備)製備，得到標題化合物(100%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.28分鐘；MS m/z：537(M+H)+。
製備#59：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3 )-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#4步驟2之方式使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#14步驟3之方式由碘甲烷-d 3及6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#1之方式使用6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式使用(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(81%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.78分鐘；MS m/z：448(M+H)+。
製備#60：(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式使用6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(第三丁氧基)乙酮(製備#30步驟1)製備，得到標題化合物(46%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.98分鐘；MS m/z：439(M+H)+。
製備#61：2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶
步驟1：3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)-2-乙烯基吡啶
用Pd(Ph3P)4(0.196g，0.170mmol)處理2-氯-3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶(1.54g，3.39mmol)(以類似於製備#14步驟3之方式自(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(以類似於製備#9之方式自6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯合成)合成)及三丁基(乙烯基)錫烷(1.10mL，3.73mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液，隨後在約95℃下加熱混合物約14小時。再添加額外部分之三丁基(乙烯基)錫烷(0.299mL，1.02mmol)及Pd(Ph3P)4(0.196g，0.170mmol)，隨後在約95℃下加熱混合物約7小時。冷卻混合物且在減壓下濃縮，隨後經由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化該物質，得到標題化合物(2.14g，142%)。該物質未經進一步操作即使用；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.45分鐘；MS m/z：446(M+H)+。
步驟2：2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶
標題化合物以類似於製備#3步驟2之方式自(3-(三氟甲基)-6-((三 苯甲氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇(以類似於製備#9之方式自3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶-2-甲醛(以類似於實例#4步驟1之方式自3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)-2-乙烯基吡啶合成)合成)合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.31分鐘；MS m/z：243(M+H)+。
製備#62：1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約50℃下攪拌6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(200mg，0.405mmol)(以類似於製備#14步驟6之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#18之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合成)及(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(製備#14)合成)合成)合成)、1H-1,2,4-***(61.5mg，0.891mmol)及碳酸鉀(67.1mg，0.486mmol)於MeCN(4mL)中之混合物約1小時。冷卻反應物至室溫且分配於EtOAc(20mL)與水(5mL)之間。經MgSO4乾燥有機層，過濾，濃縮且在矽膠(0-10% MeOH/DCM，隨後10% MeOH/DCM，外加1% 7N NH3之MeOH溶液)上純化殘餘物，得到1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(160mg，82%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.17分鐘；MS m/z：482及484 (M+H)+，及1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(30mg，15%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.08分鐘；MS m/z：482及484(M+H)+。
製備#63：1-(5-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：溴化(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)三苯基鏻
使((5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(以類似於製備#14步驟6之方式使用(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(以類似於製備#14步驟5之方式使用3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(以類似於實例#9步驟1之方式使用((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(以類似於製備#43步驟1之方式使用(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)製備)製備)製備)製備)及PPh3(1.57g，6.01mmol)於甲苯(40mL)中之混合物回流約5小時。使反應物冷卻至室溫。添加Et2O(30mL)且濕磨沈澱物，過濾且用Et2O(30mL)洗滌，得到標題化合物(2.92g，76%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.98分 鐘；MS m/z：563(M+H)+。
步驟2：1-二苯甲基-3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯亞甲基)氮雜環丁烷
將60%氫化鈉於礦物油中之溶液(0.186g，4.66mmol)添加至溴化(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)三苯基鏻(2.72g，4.23mmol)與THF(40mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物約1小時，隨後經約1小時使反應溫度逐漸升至約60℃。添加1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-酮(1.00g，4.23mmol)。約2小時後，使反應物冷卻至室溫。使反應物分配於EtOAc(200mL)與20% NH4Cl水溶液(200mL)之間。用飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用2-5% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.950g，43%)；LC/MS(表A，方法k)Rt=1.92分鐘；MS m/z：522(M+H)+。
步驟3：1-(3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮
在約60℃下，在50psi氫氣下，震盪1-二苯甲基-3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯亞甲基)氮雜環丁烷(0.950g，1.82mmol)及氫氧化鈀/碳(0.256g，0.182mmol)於MeOH(30mL)/THF(10mL)中之混合物約3小時。使反應物冷卻至室溫且經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM(20mL)中，隨後添加TEA(0.507mL，3.64mmol)、乙酸酐(0.206mL，2.18mmol)及DMAP(0.022g，0.18mmol)。在室溫下攪拌反應物約2小時。用DCM(20mL)稀釋反應物且用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用30-100% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.460g，63%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.95分鐘；MS m/z：400 (M+H)+。
步驟4：1-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮
1-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮以類似於實例#35步驟3之方式使用1-(3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮製備，得到標題化合物(0.223g，80%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.82分鐘；MS m/z：286(M+H)+。
步驟5：1-(5-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(5-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#42步驟1之方式使用1-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮製備1-(3-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮之溶液以與6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合)反應來製備，得到標題化合物(0.349g，88%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.28分鐘；MS m/z：512及514(M+H)+。
製備#64：3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽
步驟1：(Z)-4-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在約80℃下加熱4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.500g，2.38mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.330g，4.76mmol)及DIEA(0.831mL，4.76 mmol)於EtOH(10mL)中之混合物約15小時。在減壓下濃縮反應混合物且使殘餘物分配於EtOAc(25mL)與水(25mL)之間。分離各層後，用EtOAc(3×10mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.45g，78%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.33分鐘；MS m/z：244(M+H)+。
步驟2：4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在約80℃下加熱(Z)-4-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.454g，1.87mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.422mL，2.80mmol)及1,1'-硫羰基二咪唑(0.499g，2.80mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物約75分鐘。在減壓下濃縮反應物且用***(10mL)濕磨所得固體且藉由真空過濾分離，得到標題產物(0.33g，62%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.93分鐘；MS m/z：284(M-H)-。
步驟3：3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽
使用4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯以類似於實例#3步驟1之方式進行反應，得到標題產物(90%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=0.42分鐘；MS m/z：186(M+H)+。
製備#65：6-溴-1-(2-氯苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-1-(2-氯苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#1之方式使用2-氯苯甲溴及6-溴-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式使用4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸製備)製備；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.59分鐘；MS m/z：381及383(M+H)+。
製備#66：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#1之方式使用1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯及6-溴-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式使用4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸製備)製備；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.53分鐘；MS m/z：413及415(M+H)+。
製備#67：6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈
步驟1：4-氯-3-氰基-2-氟苯甲酸
在N2下，冷卻2-氯-6-氟苯甲腈(10g，64mmol)及THF(200mL)之溶液至約-65℃。經約15分鐘添加二異丙基胺基鋰(0.5M之THF溶液，130mL，66mmol)之新鮮製備溶液。完成添加後，立即使二氧化碳鼓泡通過所得溶液。在約-50℃下維持反應物15分鐘，隨後經約90分鐘使其融化至室溫。添加水(200mL)及Et2O(200mL)。分離各層。用1M NaOH水溶液(50mL)萃取有機層。合併水層，隨後用Et2O(200mL)洗滌。用2M HCl水溶液(85mL)酸化水層。添加EtOAc(300mL)。分離各層。用飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層。用EtOAc(200mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(5.96g，42%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.86(寬單峰，1H),8.17(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.70(dd,J=8.6, 1.0Hz,1H)。
步驟2：6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈
6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈以類似於製備1之方式使用4-氯-3-氰基-2-氟苯甲酸製備，得到標題化合物(77%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.68分鐘；MS m/z：208(M+H)+。
製備#68：(2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-胺
在約0℃下將溴化甲基鎂(3M之Et2O溶液)(4.00mL，12.0mmol)緩慢添加至5-溴-2-氰基吡啶(1.00g，5.46mmol)於甲苯(13mL)中之溶液中。完成添加後，移除冰浴且在約100℃下加熱反應物約16小時。冷卻反應物至室溫，隨後添加2-甲基四氫呋喃(6mL)且在約100℃下繼續加熱約1小時。冷卻反應物至室溫，隨後添加溴化甲基鎂(3M之Et2O溶液)(4.00mL，12.0mmol)。在100℃下加熱反應物約12小時。使反應物冷卻至室溫，隨後小心添加至經冰冷攪拌之2N HCl水溶液(50mL，100mmol)中。用EtOAc(2×50mL)萃取水溶液，隨後用5N氫氧化鈉水溶液(25.0mL，125mmol)鹼化水層。用EtOAc(2×50ml)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.53g，45%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.21分鐘；MS m/z：215及217(M+H)+。
步驟2：(2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將碳酸鈉(0.197g，1.86mmol)於水(3.0mL)中之溶液添加至2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-胺(0.400g，1.86mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)及水(5.0mL)之混合物中。於冰浴中冷卻混合物，隨後一次性添加二碳酸 二第三丁酯(0.406g，1.86mmol)。添加後約5分鐘，移除冰浴且在室溫下攪拌反應物約16小時。用EtOAc(2×20mL)萃取反應物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用5-20% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化殘餘物，得到標題化合物(0.136g，23%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.52分鐘；MS m/z：315及317(M+H)+。
製備#69：2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)-5-溴嘧啶
步驟1：5-溴-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
在氮氣氛圍下攪拌5-溴-2-碘嘧啶(2.00g，7.02mmol)、碳酸銫(5.72g，17.6mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼(1.36g，8.07mmol)、1,4-二噁烷(40mL)及水(10mL)，隨後添加PdCl2(PPh3)2(0.246g，0.351mmol)。加熱混合物至約90℃後維持約1.5小時，隨後添加XPhos Pd G2催化劑(0.100g，0.127mmol)。在約90℃下攪拌混合物約3小時，隨後冷卻且用EtOAc(30mL)稀釋。使有機層與水層分離，隨後用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機溶液，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.32g，94%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.20分鐘；MS m/z：199,201(M+H)+。
步驟2：2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)-5-溴嘧啶
向5-溴-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(1.32g，6.63mmol)於DCM(8mL)中之溶液中經約10分鐘依序添加TFA(0.19mL，2.5mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(2.05g，8.62mmol)於DCM(8mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物約12小時，隨後添加第二份TFA (0.72mL，9.3mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(2.05g，8.62mmol)。攪拌混合物約1.5小時，隨後用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機溶液，過濾，隨後在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-10% DCM/MeOH)純化殘餘物，得到標題化合物(0.335g，15%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.79分鐘；MS m/z：332,334(M+H)+。
製備#70：(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲醇
步驟1：4-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
依序將氫化鈉(60wt%，於礦物油中，327mg，8.16mmol)及無水THF(30mL)添加至乾燥反應容器中。冷卻反應物至約0℃，隨後經約5分鐘逐滴添加4-溴-1H-吡唑(1.00g，6.80mmol)於無水THF(4mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫後維持約30分鐘，隨後再冷卻至約0℃。經約5分鐘逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.57mL，8.85mmol)，且攪拌反應物約16小時，同時升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅反應物。添加EtOAc(50mL)及水(50mL)且分離各層。再用EtOAc(30mL)萃取水層，隨後用水(50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃 縮。經由急驟層析(0-40% EtOAc之庚烷溶液)進一步純化所得殘餘物，得到標題化合物(1.72g，91%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.78分鐘；MS m/z：277(M+H)+。
步驟2：(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
將4-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(550mg，1.99mmol)於無水THF(3.0mL)中之溶液添加至經烘箱乾燥之反應小瓶中且冷卻至約-78℃後維持約5分鐘，隨後經約5分鐘逐滴添加正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，0.794mL，1.99mmol)。在約-78℃下攪拌反應物約5分鐘，隨後經約5分鐘緩慢逐滴添加3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(以類似於實例#4步驟1之方式自第三丁基((2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯甲基)氧基)二甲基矽烷(以類似於實例#14步驟4之方式自((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(以類似於製備#43步驟1之方式自(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)合成)合成)合成)(571mg，1.81mmol)於無水THF(3mL)中之無水溶液。在約-78℃下再攪拌反應物約5分鐘，隨後攪拌約15分鐘，同時升溫至室溫。經由逐滴添加水(2mL)及***(2mL)淬滅反應物。再用***(5mL)萃取水層，隨後用水(5mL)及飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌經合併之有機層。經MgSO4乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-80% EtOAc之庚烷溶液)進一步純化分離標題化合物(654mg，70%)；LC/MS(表A，方法k)R t =1.51分鐘；MS m/z：515(M+H)+。
步驟3：乙酸(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯
化合物以類似於實例#3步驟1之方式自(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)甲醇合成(92%)；LC/MS(表A，方法k)R t =1.69分鐘；MS m/z：557(M+H)+。
步驟4：4-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
將乙酸(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯(526mg，0.945mmol)及鈀/碳(10wt%，50mg)添加至3頸燒瓶中之EtOH(29mL)中。抽空該氛圍且用來自氣球之H2替換。使反應物升溫至約55℃且攪拌約30分鐘，隨後冷卻且經由Celite®過濾。用EtOH(75mL)洗滌過濾器，隨後濃縮經合併之濾液且不經進一步純化即使用(437mg，93%)；LC/MS(表A，方法k)R t =1.76分鐘；MS m/z：499(M+H)+。
步驟5：(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲醇
化合物以類似於實例#35步驟3之方式自4-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑合成(74%)；LC/MS(表A，方法k)R t =0.98分鐘；MS m/z：385(M+H)+。
製備#71：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,7-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將第三丁醇鉀(0.29g，2.63mmol)一次性添加至4-溴-2-氟-N,3-二甲基苯甲醯肼(0.310g，1.19mmol)(以類似於實例#17步驟1之方式使用4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸製備)及DMF(2.8mL)之溶液中。使混合物 升溫至約85℃。約10分鐘後，將反應容器轉移至冰浴。約10分鐘後，經約1分鐘逐滴添加1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(0.20mL，1.3mmol)於DMF(0.28mL)中之溶液且移除冰浴。約30分鐘後，在減壓下移除大部分揮發物且添加水(5mL)及EtOAc(10mL)。分離各層且用EtOAc(2×5mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/DCM)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.29g，61%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.54分鐘；MS m/z：397及399(M+H)+。
製備#72：6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下，將CBr4(3.67g，11.1mmol)一次性添加至(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(2.95g，9.99mmol)(以類似於製備#52步驟2之方式使用4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(以類似於製備#31步驟1之方式使用4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(WO 2009147167 A1)製備)製備)及DMF(50.0mL)之溶液中。約5分鐘後，冷卻溶液至約0℃。一次性添加PPh3(3.41g，13.0mmol)。約30分鐘後，分別添加6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(2.27g，10.00mmol)(製備#1)及K2CO3(2.76g，20.0mmol)，各為一次性添加。抽空反應容器且用N2回填。移除冰浴。約90分鐘後，添加DCM(200mL)及水(200mL)。分離各層且用DCM(100mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且 在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-75% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮，得到標題化合物(47%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.04分鐘；MS m/z：504及506(M+H)+。
步驟2：6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下，在N2下，將TFA(4.80mL，62.3mmol)經約5分鐘添加至6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.60g，3.17mmol)及DCM(30.0mL)之溶液中。移除冰浴。約17小時後，添加庚烷(20mL)且在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶解於DCM(約20mL)中，添加庚烷(約20mL)且在減壓下移除揮發物。添加氫氧化銨(1.20mL，30.8mmol)及MeOH(30.0mL)之溶液。約5分鐘後，使溶液升溫至約40℃。約12小時後，使溶液冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物。使物質溶解於約10% MeOH/DCM(80mL)中，添加矽膠(12g)且在減壓下移除揮發物。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷，隨後EtOAc)純化所得固體。合併適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(61%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.35分鐘；MS m/z：374及376(M+H)+。
製備#73：6-溴-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.78g，7.04mmol)添加至6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.5g，7.0mmol)於NMP(25mL)中之溶液中。使混合物升溫至約100℃後維持約12小時，隨後冷卻至室溫。添加冰水且過濾混合物。隨後用EtOAc及DCM/MeOH洗滌水層。在減壓下濃縮水層，得到標題產物(0.400g，19%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.73分鐘； MS m/z：304及306(M+H)+。
製備#74：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下，在N2下，將2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(2.67g，10.6mmol)(以類似於製備#3步驟2之方式使用(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)製備)於DMF(6.00mL)中之溶液經約5分鐘添加至6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(2.27g，10.6mmol)及碳酸鉀(1.62g，11.7mmol)於DMF(30.0mL)中之混合物中。使冰浴經約2小時融化至室溫。添加水(60mL)。攪拌約5分鐘後，冷卻混合物至約0℃。約5分鐘後，藉由過濾用水(2×10mL)沖洗收集固體。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。用飽和NH4Cl水溶液酸化水層，隨後用EtOAc(50mL)萃取。將來自過濾之固體與有機層組合且在減壓下移除揮發物。將殘餘物於Et2O(20mL)中製成漿液。藉由過濾用Et2O(2×15mL)沖洗收集固體且在真空烘箱中在約50℃下乾燥約30分鐘，得到標題化合物(2.22g，55%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.70分鐘；MS m/z：383及385(M+H)+。
實例#1：1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
向燒瓶中饋入2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.060g，0.19mmol)(製備#2)、K2CO3(0.027g，0.19mmol)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯(0.079g，0.31mmol)(以類似於製備 #3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)甲醇(製備#9)製備)及DMF(1mL)。約2小時後，使反應混合物分配於水(5mL)與EtOAc(5mL)之間。用EtOAc(2×5mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(0.073g，78%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.05分鐘；MS m/z：486(M+H)+；(TNF IC50=A)。
表1中所示之化合物以類似於實例#1之方式自2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#2)及相應鹵化物或酸鹵化物合成。
實例#2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向燒瓶中饋入6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(50mg，0.12mmol)(製備#4)、2,2-二甲基嗎啉(28mg，0.24mmol)、EtOH(1.5mL)及TEA(0.033mL，0.24mmol)。在約80℃下加熱反應混合物約20小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後經由逆相HPLC(表1，方法g)純化，得到標題產物(36mg，61%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.31分鐘；MS m/z：496(M+H)+(TNF IC50=A)。
表2中所示之化合物以類似於實例#2之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)- 1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4)及相應胺合成。
表3中所示之化合物以類似於實例#2之方式自6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮及1-(溴甲基)-3-氟苯以類似於實例1之方式合成，用MeI以類似於實例#14步驟3之方式烷基化，與2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶以類似於實例#5之方式進行鈴木反應(Suzuki reaction))及相應胺合成。
表4中所示之化合物以類似於實例#2之方式自6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟1)及2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶以類似於實例#5之方式合成)及相應胺合成。
實例#3*：(S)-6-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將HCl(4M之1,4-二噁烷溶液，1.20mL，4.80mmol)添加至(S)-3-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.134g，0.236 mmol)(自6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備4)及(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以類似於實例#2之方式合成)及1,4-二噁烷(1.0mL)之溶液中。約90分鐘後，添加MeOH(5mL)。在減壓下濃縮反應混合物且在高真空下乾燥殘餘物約18小時，得到標題產物之HCl鹽(0.119g，96%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.47分鐘；MS m/z：467(M+H)+。
步驟2：(S)-6-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將TEA(0.30mL，2.2mmol)添加至(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(0.098g，0.20mmol)及DCM(1.30mL)之漿液中。添加乙酸酐(0.022mL，0.24mmol)及DCM(0.650mL)之溶液。約30分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中且用飽和NH4Cl水溶液(5mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌所得溶液。用EtOAc(5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(2-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(72mg，72%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.63分鐘；MS m/z：509(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#4：1-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
步驟1：5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-甲醛
將過碘酸鈉(0.306g，1.43mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲 基)-2-甲基-6-(2-乙烯基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.195g，0.477mmol)(使用6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼以類似於製備#2之方式製備)、4%四氧化鋨之水溶液(0.060mL，9.6μmol)、2,6-二甲基吡啶(0.11mL，0.96mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(2mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物約1小時。添加4%四氧化鋨之H2O溶液(0.120mL，19μmol)且在室溫下攪拌混合物約1小時。添加10%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)。攪拌溶液約30分鐘，隨後用EtOAc(2×20mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(10-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(0.051g，26%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.82分鐘；MS m/z：411(M+H)+
步驟2：1-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
將氮雜環丁烷-3-甲酸(0.014g，0.14mmol)於AcOH(0.3mL)中之溶液添加至5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-甲醛(0.048g，0.12mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液中。添加NaBH(OAc)3(0.037g，0.18mmol)。在室溫下攪拌反應物約2小時。添加水(0.5mL)且在減壓下濃縮反應混合物。經由HPLC(表A，方法f)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮以移除有機揮發物。凍乾水溶液，得到標題產物之甲酸鹽(14mg，23%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.34分鐘；MS m/z：496(M+H)+(TNF IC50=C)。
實例#5：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)添加至6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.060g，0.16mmol)(製備#4步驟1)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.059g，0.20mmol)及Cs2CO3(0.128g，0.391mmol)中。將混合物置於N2下。添加Pd(PPh3)4(0.013g，11μmol)。用N2吹洗混合物，隨後加熱至約100℃。約2小時後，使反應混合物冷卻至室溫。添加水(5mL)，隨後用5% MeOH/DCM(2×10mL)萃取混合物。經MgSO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠層析(10-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(60mg，82%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.07分鐘；MS m/z：468(M+H)+(TNF IC50=A)。
表5中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟1)及相應酸/酸酯合成。
表6中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯使用類似於對於實例#1所述之方法製備)及相應酸/酸酯合成。
表7中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及2-(溴甲基)-1,4-二氯苯以類似於實例#1之方式合成)及相應酸/酸酯合成。
表8中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#5)及相應酸/酸酯合成。
表9中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2,5-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#5步驟1之方式自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(溴甲基)-1,4-二氯苯合成)及相應酸/酸酯合成。
表10中所示之化合物以類似於實例#5之方式自1-(2-(二氟甲氧基) 苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟2)及相應溴化物合成。
表11中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及1-(溴甲基)-3-氟苯使用類似於製備#5步驟1之方法合成，用MeI使用類似於實例#14步驟3之方法烷基化)及相應酸/酸酯合成。
表12中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#6)及相應酸/酸酯合成。
表13中所示之化合物以類似於實例#5之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸以類似於製備#1之方式合成，用1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯以類似於製備#4步驟1之方式烷基化)及相應酸/酸酯合成。
表14中所示之化合物以類似於實例#3步驟1之方式自相應經Boc保護之胺合成。
實例#6：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
將7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.100g，0.192mmol)(實例#2.27)提交以進行對掌性分離(表B，方法b)。合併來自第一溶離組分之溶離份且在減壓下濃縮，隨後在真空烘箱中在約60℃下 乾燥約16小時，得到未確定旋光之標題產物(0.033g，33%)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.76分鐘；MS m/z：522(M+H)+(TNF IC50=A)。
實例#7：(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
將7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.100g，0.192mmol)(實例#2.27)提交以進行對掌性分離(表B，方法b)。合併來自第一溶離組分之溶離份且在減壓下濃縮，隨後在真空烘箱中在約60℃下乾燥約16小時，得到未確定旋光之標題產物(0.033g，33%)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.76分鐘；MS m/z：522(M+H)+(TNF IC50=A)。
實例#8：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
將雙(頻哪醇根基)二硼(0.0445g，0.175mmol)、(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.0350g，0.117mmol)(製備#13)、KOAc(0.0282g，0.287mmol)、PdCl2(dppf)(0.0061g，8.3μmol)及二噁烷(1.0mL)之混合物抽空，隨後用N2回填三次，接著用N2吹洗約15分鐘。使混合物升溫至約95℃。約90分鐘後，使混合物冷卻至室溫。一次性添加6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.0393g，0.099mmol)(自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟 2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)合成)、Cs2CO3(0.102g，0.313mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。添加水(0.25mL)。抽空反應物，隨後用N2回填三次，隨後用N2吹洗約15分鐘。使混合物升溫至約80℃。約2小時後，使混合物冷卻至室溫。添加水(5mL)、DCM(10mL)及MeOH(0.5mL)。過濾混合物，隨後分離各層。用5% MeOH/DCM(2×10mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(1-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(0.0431g，81%)。(表A，方法a)R t =1.82分鐘；MS m/z：536(M+H)+(TNF IC50=A)。
表15中所示之化合物以類似於實例#8之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)合成)及相應鹵化物合成。
實例#9：1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在N2下，將PdCl2(dppf)與DCM之複合物(0.070g，0.086mmol)添加至1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.459g，0.580mmol)(使用2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#2)及4-溴-2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)苯(使用(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)以類似於製備#3步驟2之方式製備)以類似於實例#1之方式製備)及DMF(4.00mL)之溶液中。分別添加MeOH(2.00mL，49.4mmol)及TEA(0.250mL，1.79mmol)。抽空反應容器，隨後用N2回填三次，接著抽空且用一氧化碳回填兩次。使反應物升溫至約80℃。約3小時後，使反應物冷卻至室溫。在減壓下移除有機揮發物。將殘餘物在水(25mL)及EtOAc(25mL)中製成漿液。藉由過濾用EtOAc沖洗移除固體。分離各層且用EtOAc(25mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(75-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(0.244g，80%)。(表A，方法e)R t =2.03分鐘；MS m/z：526(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下，將硼氫化鋰(0.0152g，0.698mmol)一次性添加至4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.119g，0.226mmol)及THF(2.20mL)之混合物中。約90分鐘後，添加MeOH(5mL)。將溶液劇烈攪拌約25小時。添加5% MeOH/DCM(10mL)、飽和NH4Cl水溶液(5mL)及水(2mL)。將兩相溶液劇烈攪拌約16小時。分離各層且用DCM(2×5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃 縮。使用矽膠急驟層析(0-7.5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題產物(0.0756g，66%)。(表A，方法a)R t =1.79分鐘；MS m/z：498(M+H)+(TNF IC50=A)。
實例#10：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-乙基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將碘乙烷(0.017mL，0.21mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#6.1)(0.080g，0.18mmol)、LiOH水合物(10mg，0.25mmol)及DMF(1.8mL)之溶液中。加熱反應混合物至約100℃後維持約1小時。冷卻至室溫後，使反應物分配於EtOAc(15mL)與水(2mL)之間。用EtOAc(15mL)萃取水層且經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(4.8mg，6%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.15分鐘；MS m/z：482(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#11：2-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在乾燥空氣下加熱1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.050g，0.11mmol)(實例#6.1)、環丙基酸(0.019g，0.22mmol)、Cs2CO3(0.018g，0.055mmol)、吡啶(0.027mL，0.33mmol)、二乙醯氧基銅(0.020g，0.11mmol)於甲苯(0.22mL)中之混合物至約110℃。約1小時後，冷卻反應物至室溫，隨 後分配於EtOAc(10mL)與水(10mL)之間。分離有機層且用EtOAc(10mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(23.4mg，42%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.14分鐘；MS m/z：494(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#12：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下，將3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(0.495g，3.00mmol)、THF(6mL)及1,2-二溴乙烷(0.020g，0.11mmol)之溶液添加至經酸洗滌且經烘箱乾燥之鎂屑(0.109g，4.50mmol)中。加熱反應混合物至約55℃。在開始鼓泡時，輕輕攪拌混合物以使鎂維持在反應表面下方。隨後使反應物升溫至約65℃後維持約45分鐘直至鼓泡停止為止。使混合物冷卻，停止攪拌且使固體沈降至反應容器之底部。經由注射器移出一部分溴化(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)鎂溶液(0.48mL)，隨後在約0℃下經約15分鐘逐滴添加至含有6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.100g，0.240mmol)(製備#4)、PPh3(0.025g，0.096mmol)及乙醯基丙酮酸鎳(7.4mg，0.029mmol)於THF(1mL)中之混合物的燒瓶中。約1小時後，自冰浴移出反應物且在室溫下攪拌約1小時。添加溴化((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)鎂溶液(0.480mL)及乙醯基丙酮酸鎳(7.4mg，0.029mmol)且在室溫下攪拌反應物約1小時。在約60℃下加熱反應物約1小時。使反應物冷卻至室溫且添加乙醯基丙酮酸鎳(62mg，0.24mmol)及溴化((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)鎂溶液(0.48mL)。在室溫下攪拌反應物約50 小時。使反應混合物分配於EtOAc(10mL)與飽和NH4Cl水溶液(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機層且在減壓下濃縮。在矽膠(20-80% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(10mg，8%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.13分鐘；MS m/z：467(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#13：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(3-(N-嗎啉基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在N2下，向燒瓶中饋入6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(400mg，1.04mmol)(製備#4步驟1)、Pd(OAc)2(0.023g，0.10mmol)及dppf(0.116g，0.209mmol)。添加DMF(6.1mL)且抽空混合物且用CO回填。添加MeOH(2.1mL，52mmol)及TEA(0.78mL，5.2mmol)。使混合物升溫至約85℃後維持約18小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(40mL)及水(40mL)。分離有機層且用水(2×40mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(319mg，84%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.03分鐘；MS m/z：363(M+H)+
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸
將LiOH(42mg，1.8mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(319mg，0.880mmol)於THF(5.5mL)、水(2.8mL)及MeOH(2.8mL)中之溶液中。使反應物升溫至約55℃後維持約4小時，隨後使其冷卻至室溫。在減壓下移除有機揮發物。用1N HCl水溶液酸化反應混合物。藉由過濾收集固體且用EtOAc(10mL)洗滌。在減壓下部分濃縮濾液且藉由過濾收集所得固體。收集固體且摻合，得到標題產物(253mg，83%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.50分鐘；MS m/z：349(M+H)+
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-N-(嗎啉-4-碳硫醯基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲醯胺
在約0℃下，將乙二醯氯(2M之DCM溶液，0.73mL，1.5mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸(253mg，0.726mmol)於DCM(1.7mL)中之溶液中。添加一滴DMF。移除冰浴且使反應物升溫至室溫。約3小時後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeCN(2.2mL)中。將所得溶液逐滴添加至硫氰酸鉀(0.076g，0.78mmol)於MeCN(2.2mL)中之溶液中。約16小時後，在減壓下濃縮反應混合物。添加DCM(2.2mL)。藉由過濾移除固體，隨後將濾液逐滴添加至嗎啉(0.062mL，0.71mmol)、TEA(0.18mL，1.3mmol)及DCM(2.2mL)之溶液中。約1小時後，添加水(20mL)且分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(82mg，26%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.88分鐘；MS m/z：477(M+H)+
步驟4：(Z)-N-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-羰基)嗎啉-4-硫代碳醯亞胺酸甲酯
將MeI(11μL，0.17mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲 基-N-(嗎啉-4-碳硫醯基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲醯胺(82mg，0.17mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。約1小時後，添加EtOAc(30mL)及水(10mL)。分離有機層，隨後用水(2×10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(84mg，100%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.78分鐘；MS m/z：491(M+H)+
步驟5：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(3-(N-嗎啉基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下將乙酸鈉(45.2mg，0.550mmol)添加至羥基胺鹽酸鹽(38.3mg，0.55mmol)於MeOH(0.180mL)中之溶液中。約30分鐘後，添加(Z)-N-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-羰基)嗎啉-4-硫代碳醯亞胺酸甲酯(90mg，0.18mmol)於MeOH(0.180mL)中之溶液。約2小時後，移除冰浴且使反應物升溫至室溫。再添加MeOH(3mL)且在室溫下攪拌反應混合物約2小時。在減壓下濃縮反應混合物。添加EtOAc(10mL)及水(5mL)。分離各層且用EtOAc(10mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-60% EtOAc/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(18.3mg，22%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.06分鐘；MS m/z：458(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#14：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮
用DIEA(4.1mL，23mmol)處理5-溴-3-氟吡啶甲酸鹽酸鹽(2.0g，7.8mmol)於MeCN(50mL)中之混合物。攪拌約10分鐘後，添加2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異六氟磷酸鹽(V)(3.56g，9.36mmol)。攪拌約15分鐘後，將水合肼(1.88g，37.6mmol)於MeCN(25mL)中之溶液添加至混合物中。攪拌約1小時後，用水(150mL)稀釋混合物，隨後用DCM(3×100mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。使殘餘物溶解於正丁醇(50mL)及水合肼(1.5g，30mmol)中，隨後加熱混合物至約100℃。約12小時後，冷卻反應混合物至室溫，隨後用***(50mL)稀釋。攪拌約15分鐘後，藉由過濾用***(25mL)沖洗收集固體。在約60℃下在減壓下乾燥物質，得到標題化合物(0.485g，29%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.21分鐘；MS m/z：214及216(M+H)+。
步驟2：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮
用碳酸鉀(0.194g，1.40mmol)處理6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮(0.30g，1.4mmol)於DMF(7mL)中之溶液。攪拌約10分鐘後，用1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(0.34g，1.4mmol)處理混合物。攪拌約2天後，在減壓下濃縮混合物且使殘餘物分配於EtOAc(20mL)與水(10mL)之間。用EtOAc(10mL)萃取水層，隨後用AcOH中和。添加EtOAc(20mL)。攪拌混合物且過濾。分離濾液層且用EtOAc(10mL)萃取水層。合併有機溶液，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用EtOAc(5mL)濕磨殘餘物，隨後藉由過濾用EtOAc(1mL)沖洗收集固體。乾燥固體，得到標題化合物(0.23g，44%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.14分鐘；MS m/z：370及372(M+H)+。
步驟3：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮
用碳酸鉀(0.094g，0.68mmol)及MeI(0.31mL，4.9mmol)處理6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮(0.23g，0.62mmol)於丙酮(6mL)中之溶液。加熱混合物至約50℃後維持約10小時，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物分配於水(10mL)與EtOAc(20mL)之間。用EtOAc(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機溶液，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/DCM)純化該物質，得到標題化合物(0.026g，11%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.14分鐘；MS m/z：384及386(M+H)+
步驟4：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮
將6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮(0.025g，0.065mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.023g，0.078mmol)、碳酸銫(0.045g，0.14mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.004g，0.006mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及水(0.25mL)中之混合物用N2脫氣，隨後加熱至約85℃後維持約45分鐘。冷卻反應混合物，經由0.45μM過濾器過濾，隨後藉由製備型逆相HPLC(表A，方法c)純化。凍乾適當溶離份，得到標題化合物(0.012g，40%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.88分鐘；MS m/z：469(M+H)+(TNF IC50=C)。
實例#15：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
步驟1：2,6-二氯-N-甲基菸鹼酸醯肼
用乙二醯氯(0.84mL，9.6mmol)及數滴DMF處理2,6-二氯菸鹼酸(工業純度約90%)(1.5g，7.8mmol)於DCM(35mL)中之溶液，隨後在室溫下攪拌約14小時。在減壓下濃縮混合物，隨後溶解於DCM(35mL)中。將溶液添加至甲基肼(1.1g，24mmol)於DCM(35mL)中之冷卻至約-50℃之溶液中，在添加期間保持反應溫度在-40℃與-45℃之間。完成添加後，使混合物緩慢溫至室溫。在減壓下移除溶劑，隨後使殘餘物分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。用EtOAc(2×25mL)萃取水層，隨後用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.78g，104%)，其不經進一步操作即使用；LC/MS(表A，方法e)R t =1.26分鐘；MS m/z：220(M+H)+。
步驟2：6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
在攪拌下加熱2,6-二氯-N-甲基菸鹼酸醯肼(1.78g，8.09mmol)、正丁醇(60mL)及碳酸鈉(0.88g，8.3mmol)之混合物至回流後維持約23小時。在減壓下濃縮混合物，隨後使物質溶解於水(25mL)中。用AcOH將溶液之pH值調節至約6。將EtOAc(50mL)添加至混合物中，隨後藉由過濾用EtOAc(10mL)沖洗收集固體。分離濾液層，隨後經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮。用EtOAc(10mL)濕磨物質，隨後藉由過濾收集固體且用EtOAc(2mL)洗滌。合併所收集固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(0.90g，61%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.12分鐘；MS m/z：184(M+H)+
步驟3：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
用碳酸鉀(0.230g，1.66mmol)處理6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(0.250g，1.36mmol)於DMF(7mL)中之溶液。攪拌約 10分鐘後，經約5分鐘添加1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(0.365g，1.54mmol)。在室溫下攪拌約30分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物，隨後使殘餘物分配於EtOAc(20mL)與水(5mL)之間。分離各層，隨後用水(10mL)及飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在10：1庚烷/EtOAc(5.5mL)下攪拌物質直至形成固體為止。用庚烷(5mL)稀釋混合物。藉由過濾用庚烷(2mL)沖洗收集固體，隨後在約60℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物(0.384g，83%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.11分鐘；MS m/z：340(M+H)+。
步驟4：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
在N2下，用PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)處理6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(0.075g，0.22mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.081g，0.28mmol)及碳酸銫(0.18g，0.55mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之混合物。用N2吹洗混合物，隨後加熱至約100℃後維持約30分鐘。冷卻反應混合物，經由0.45μM過濾器過濾，隨後藉由製備型逆相HPLC(表A，方法d)純化。凍乾適當溶離份，得到標題化合物(0.086g，83%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.15分鐘；MS m/z：469(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#16：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
在N2下，加熱2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.065g，0.30mmol)、 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(0.15g，0.60mmol)、KOAc(0.072g，0.73mmol)及PdCl2(dppf)(0.011g，0.015mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物至約95℃後維持約90分鐘。冷卻混合物至室溫，隨後添加6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(0.075g，0.221mmol)(實例#15步驟3)、水(0.500mL)、碳酸銫(0.18g，0.55mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.08g，0.01mmol)。將混合物置於N2下，隨後在約100℃下加熱約30分鐘。冷卻反應混合物，經由0.45μM過濾器過濾，隨後藉由製備型逆相HPLC(表A，方法d)純化。凍乾適當溶離份，得到標題化合物(0.070g，72%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.93分鐘；MS m/z：442(M+H)+(TNF IC50=B)。
實例#17：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮
步驟1：4,6-二氯-N-甲基菸鹼酸醯肼
將乙二醯氯(5.5mL，63mmol)添加至4,6-二氯菸鹼酸(10.0g，52.1mmol)於DCM(240mL)中之懸浮液中。將DMF(0.10mL，1.3mmol)逐滴添加至反應物中且在室溫下攪拌反應物約16小時。在減壓下濃縮反應物。使殘餘物溶解於DCM(240mL)中。將溶液以一定速率添加至甲基肼(8.2mL，160mmol)於DCM(240mL)中之冷卻至約-50℃之溶液中以使反應溫度維持在約-40℃與-45℃之間。完全添加後，使反應物緩慢溫至約0℃。用飽和NaHCO3水溶液(200mL)淬滅反應物且 分離各層。用DCM(2×200mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(11.2g，83%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.22分鐘；MS m/z：220(M+H)+。
步驟2：5-氯-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-酮
使4,6-二氯-N-甲基菸鹼酸醯肼(0.50g，2.3mmol)及碳酸鈉(0.250g，2.36mmol)於環戊醇(20mL)中之混合物輕緩回流約8小時。使反應物冷卻至室溫。添加AcOH(0.130mL，2.27mmol)。在減壓下濃縮反應混合物。用DCM(25mL)濕磨殘餘物，用DCM(25mL)洗滌，得到標題化合物(0.420g，70%)；LC/MS(表A，方法e)R t =0.87分鐘；MS m/z：184(M+H)+。
步驟3：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
用碳酸鉀(0.632g，4.58mmol)處理6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮(0.420g，2.29mmol)於DMF(10mL)中之溶液。攪拌約10分鐘後，逐滴添加1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(0.596g，2.52mmol)。在室溫下攪拌反應物約30分鐘。使反應物分配於EtOAc(100mL)與飽和NaCl水溶液(100mL)之間。用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-3% MeOH/DCM)純化該物質，得到標題化合物(0.273g，35%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.85分鐘；MS m/z：340(M+H)+。
步驟4：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮
將6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮(0.270g，0.795mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.301g，1.03mmol)、碳酸銫(0.647g，1.99mmol)、1,4-二噁烷(6.0mL)及水(1.5mL)之混合物用N2脫氣。將 PdCl2(PPh3)2(0.056g，0.079mmol)添加至混合物中。將反應物在N2下脫氣且在約100℃下加熱約1小時，隨後冷卻至室溫。使反應混合物分配於EtOAc(30mL)與飽和NaCl水溶液(30mL)之間。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-3% MeOH/DCM)純化該物質，得到標題化合物(0.280g，71%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.88分鐘；MS m/z：469(M+H)+。(TNF IC50=C)。
實例#18：(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
將三異丙基矽烷(12μL,0.059mmol)及TFA(2mL)添加至(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(47mg，0.059mmol)(自1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(使用6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(製備#14)以類似於製備#4步驟1及2之方法合成)及(S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)使用類似於實例#5之方法合成)於DCM(2mL)中之溶液中。約10分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物。用***(5mL)濕磨殘餘物兩次，每次傾析***層。添加MeCN(5mL)及水(3mL)且用飽和NaHCO3水溶液(0.2mL)使所得溶液呈鹼性。在減壓下濃縮溶液至約2mL。藉由過濾用水(1mL)沖洗收集產物。於漏斗上風乾物質，隨後 於真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(25mg，77%)。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.56分鐘；MS m/z：552(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表16中所示之化合物以類似於實例#18之方式自相應經Trt保護之醇合成。
表17中所示之化合物以類似於實例#8之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合成)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)合成)及相應鹵化物合成。
表18中所示之化合物以類似於實例#17步驟3之方式自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(以類似於實例#8之方式使用6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(實例#15步驟2)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)合成)及相應鹵化物合成。
表19中所示之化合物以類似於實例#8之方式自6-溴-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及2-(溴甲基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(以類似於製備#14步驟6之方式自(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(製備#17)合成)合成)及相應鹵化物合成。
實例#19：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-硝基苯甲酸(2R,4S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基酯
向(2R,4R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-醇(265mg，0.974mmol)(以類似於製備13步驟1之方式製備)、Ph3P(255mg，0.970mmol)及4-硝基苯甲酸(163mg，0.97mmol)之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二第三丁酯(224mg，0.970mmol)於THF(1mL)中之溶液。攪拌混合物約3小時，隨後添加Ph3P(255mg，0.970mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(224mg，0.970mmol)於THF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物約72小時。於矽膠(3g)上乾燥混合物且在矽膠上使用0-30% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化。合併產物溶離份且濃縮，得到標題產物(90mg，22%)；LC/MS(表A，方法j)R t =2.17分鐘；MS m/z：421/423(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在氮氣下，用1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)稀釋4-硝基苯甲酸(2R,4S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基酯(87mg，0.21mmol)、1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(89mg，0.21mmol)(製備4步驟2)及碳酸銫 (236mg，0.723mmol)之混合物。將混合物用氮氣流脫氣約5分鐘。添加PdCl2(PPh3)2(11mg，0.016mmol)且再將反應物進一步脫氣約5分鐘。在約80℃下加熱反應物約1小時。冷卻混合物至室溫且分離各層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且於矽膠(2g)上濃縮。在矽膠上使用0-70% EtOAc/DCM之梯度純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於二噁烷(2mL)中且添加氫氧化鋰(25mg，1.0mmol)及(0.5mL)之溶液。約1小時後，添加AcOH(0.5mL)且濃縮反應物。使殘餘物溶解於EtOAc(5mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(3mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題產物(65mg，63%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.98分鐘；MS m/z：496(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#20：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲醛
步驟1：4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將甲苯(80mL)添加至5-溴-2-碘嘧啶(4.00g，14.0mmol)中。冷卻溶液至約-78℃。經由注射器將正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，5.90mL，14.7mmol)逐滴添加至懸浮液中。在約-78℃下混合反應物約30分鐘。經由注射器逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.08g，15.5mmol)於甲苯(20mL)中之溶液。在約-78℃下攪拌反應物約30分鐘。移除乾冰/丙酮浴。用水(100mL)淬滅反應物且用EtOAc(150mL) 萃取。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經MgSO4乾燥有機層，過濾，濃縮。在矽膠(0-50% EtOAc/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(1.86g，37%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.16分鐘；MS m/z：258及260(M+H)+。
步驟2：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟2)以類似於實例#15步驟4之方式進行反應，得到標題化合物(1.30g，97%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.27分鐘；MS m/z：582(M+H)+
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸
使用4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯以類似於實例#3步驟1之方式進行反應，得到標題化合物(1.20g，100%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.77分鐘；MS m/z：482(M+H)+。
步驟4：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲醛
將甲酸乙酯(2.60mL，32.4mmol)及TEA(0.045mL，0.32mmol)添加至1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(84.0mg，0.162mmol)中，得到白色懸浮液。使反應物升溫至約58℃。添加THF(1mL)。約24小時後，用水(10mL)淬滅反應物且用EtOAc(30mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-8% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(33mg，39%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.61分鐘；MS m/z：510 (M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#21*：2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯
步驟1：2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯
在室溫下，向燒瓶中饋入N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(70.0mg，0.400mmol)、DMAP(11mg，0.090mmol)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(96mg，0.50mmol)、(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮(170mg，0.31mmol)(實例#16.3)及CH2Cl2(2mL)。攪拌15小時後，用CH2Cl2(5mL)稀釋溶液且過濾固體。在減壓下濃縮濾液。在矽膠(0-10% MeOH/CH2Cl2)上純化殘餘物，得到標題產物(113mg，51%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.49分鐘；MS m/z：723.72及724.62(M+H)+
步驟2：2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯
2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯以類似於實例#3(步驟1)之方式自2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3- 側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯合成。LC/MS(表A，方法a)R t =1.46分鐘；MS m/z：623.61及624.50(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#22：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(62%)；(表A，方法e)R t =2.28分鐘；MS m/z：397及399(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#4步驟2之方式進行反應，得到標題產物(90%)；(表A，方法e)R t =2.48分鐘；MS m/z：445(M+H)+。
步驟3：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將二甲基乙醯胺(8.00mL)及水(2.00mL)添加至PdCl2(dppf)與 DCM之複合物(0.0876g，0.107mmol)、1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.471g，1.06mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(0.369g，1.91mmol)及Na2CO3(0.295g，2.78mmol)之混合物中。抽空反應容器，隨後用N2回填三次，隨後用N2吹洗約10分鐘。使混合物升溫至約70℃。約45分鐘後，使混合物冷卻至室溫。添加DCM(20mL)及水(20mL)。分離各層且用DCM(2×10mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/DCM)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.293g，64%)；(表A，方法e)R t =2.14分鐘；MS m/z：431(M+H)+。
步驟4：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及4-羥基哌啶以類似於實例#2之方式進行反應，得到標題產物(83%)；(表A，方法a)R t =1.88分鐘；MS m/z：496(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表20中所示之化合物以類似於實例#2之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟3)及相應胺合成。
實例#23*：(R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
添加(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(96.0mg，0.181mmol)(實例#14.5)及TEA(0.100mL，0.723mmol)於THF(3.00mL)中之溶液，得到黃色溶液。冷卻反應物至約0℃。經由注射器逐滴添加氯甲酸甲酯(18.8mg，0.199mmol)於THF(1.00mL)中之溶液。約1小時後，過濾反應混合物，用EtOAc(30mL)沖洗。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌濾液。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-100% EtOAc/DCM，隨後10% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(58mg，55%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=2.28分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表21中所示之化合物以類似於製備#15之方式自(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#14.5)及相應羧酸合成。
實例#24*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將MsCl(0.012mL，0.16mmol)及TEA(0.092mL，0.66mmol)於DCM(1.00mL)中之溶液添加至(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(65.0mg，0.131mmol)(實例#14.5)中。約1小時後，添加MsCl(0.040mL， 0.52mmol)及TEA(180mL，1.3mmol)。約1小時後，用水(5mL)淬滅反應物且用DCM(10mL)萃取。用NaHCO3(5mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠(0-87% EtOAc/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(50mg，64%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=2.15分鐘；MS m/z：573(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表22中所示之化合物以類似於實例#14步驟4之方式自1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)及相應鹵化物合成。
實例#25：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.238g，0.454mmol)(實例#16.5)提交以進行對掌性分離(表B，方法d)。在減壓下濃縮來自第一溶離組分之溶離份，得到未確定旋光之標題產物(0.060g，25%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.42分鐘；MS m/z：525(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#26：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.238g，0.454mmol)(實例#16.5)提交以進行對掌性分離(表B，方法d)。在減壓下濃縮來自第二溶離組分之溶離份，得到未確定旋光之標題產物(0.053g，22%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.42分鐘；MS m/z：525(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#27：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.159g，0.295mmol)(實例#16.9)提交以進行對掌性分離(表B，方法e)。在減壓下濃縮來自第一溶離組分之溶離份，得到未確定旋光之標題產物(0.051g，32%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.50分鐘；MS m/z：539(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#28：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.159g，0.295mmol)(實例#16.9)提交以進行對掌性分離(表B，方法e)。在減壓下濃縮來自第二溶離組分之溶離份，得到未確定旋光之標題產物(0.052g，32%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.50分鐘；MS m/z：539(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#29：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醛
步驟1：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
密封6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(100mg，0.133mmol)(製備#24)、1-Boc-哌嗪(50mg，0.27mmol)及TEA(56μL，0.40mmol)於乙醇(1mL)中之溶液且在約80℃下加熱約2小時。冷卻反應物至室溫且濃縮。添加DCM(5mL)及水(5mL)。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題產物；LC/MS(表A，方法e)R t =3.00分鐘；MS m/z：839(M+H)+。
步驟2：4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醛
在室溫下向4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(112mg，0.134mmol)及三異丙基矽烷(43mg，0.27mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌混合物約10分鐘，隨後在減壓下濃縮。用***(2×10mL)濕磨殘餘物，傾析***層。使殘餘物溶解於甲酸乙酯(3mL)中且在用TEA(0.065mL，0.47mmol)回流下加熱約16小時。冷卻反應物且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-10% MeOH之DCM溶液的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於MeCN(5mL)及水(5mL)中且濃縮以移除MeCN。藉由過濾收集產物且於真空烘箱中乾燥隔夜，得到標題化合物(30mg，41%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.60分鐘；MS m/z：525(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#30*：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#26)(44mg，0.070mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且在室溫下攪拌混合物約45分鐘。在減壓下濃縮反應物。用DCM(5mL)溶解殘餘物且用飽和NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題產物(37mg，92%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.92分鐘；MS m/z：575(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#31*：磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯
步驟1：(R)-(2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)磷酸二第三丁酯：
將(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(130mg，0.24mmol)(實例#10.6)、咪唑(25mg，0.36mmol)及咪唑鹽酸鹽(57mg，0.54mmol)添加至乾燥反應容器中之無水DMF(2.4mL)中。移除該氛圍且用N2替換。逐滴添加N,N-二異丙基胺基磷酸二第三丁酯(114μL，0.360mmol)，且在室溫下攪拌反應物約16小時。再將N,N-二異丙基胺基磷酸二第三丁酯(38μL，0.12mmol)添加至反應混合物中。約4小時後，冷卻反應混合物至約0℃，隨後添加過氧化氫(30wt%水溶液，222μL，2.17mmol)且攪拌反應物，同時升溫至室溫後維持約1小時。用冷飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅反應物，隨後用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(2×20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析(0-5% MeOH之DCM溶液)純化，得到標題化合物(93mg，53%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.57分鐘；MS m/z：731(M+H)+。
步驟2：磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯：
使(R)-(2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)磷酸二第三丁酯(160mg，0.22mmol)溶解於無水二噁烷(2.3mL)中。添加HCl之二噁烷溶液(4M，2.3mL，9.20mmol)，且在室溫下攪拌反應物約30分鐘。在真空中移除溶劑且藉由製備型逆相HPLC(表A，方法l)純化所得殘餘物。收集相關溶離份且凍乾，得到二銨鹽形式之標題化合物(90mg，64%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.45分鐘；MS m/z：619(M+H)+。
實例#32：6-(2-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
冷卻1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(0.10g，0.193mmol)(實例#20步驟3)及TEA(0.160mL，1.16mmol)於MeCN(3mL)及水(0.5mL)中之混合物至0℃且逐滴添加乙醯基氯(0.014mL，0.19mmol)於MeCN(3mL)中之溶液。移除冰浴且在環境溫度下持續攪拌約1小時。將甲醇(1mL)添加至混合物中且在減壓下移除揮發物。向殘餘物中添加DCM(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(5mL)。移除有機層且用飽和NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化該物質，得到標題產物(0.062g，62%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.64分鐘；MS m/z：524(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#33：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪- 3(2H)-酮
步驟1：2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛
冷卻2-溴-6-羥基苯甲醛(5.0g，25mmol)於MeCN(120mL)中之溶液及氫氧化鉀(27.9g，497mmol)於H2O(124mL)中之溶液至-25℃以下。以一定速率逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7.1mL，40mmol)以使反應溫度維持在約-20℃以下。在約-20℃下或約-20℃以下約15分鐘後，使浴液升溫至室溫。約1小時後，用EtOAc(2×100mL)萃取反應物。用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用10% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題產物(3.70g，59%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.34(s,1H),7.57(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.41(t,J=8.2Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.60(t,J=73.5Hz,1H)。
步驟2：(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)甲醇
(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)甲醇以類似於製備#9之方式使用2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛製備，得到標題產物(3.35g，92%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),6.56(t,J=73.6Hz,1H),4.88(s,2H)。
步驟3：1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯
1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯以類似於製備#14步驟6之方式使用(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)甲醇製備，得到呈透明油狀之標題產物(2.89g，69%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.1607.11(m,1H),6.58(t,J=73.2Hz,1H),4.70(s,2H)。
步驟4：1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#4步驟1之方式使用1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯及6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#29)製備，得到標題化合物(3.60g，55%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.36分鐘；MS m/z：417及419(M+H)+。
步驟5：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-乙烯基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-乙烯基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#14步驟4之方式使用1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼製備，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.46g，84%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.35分鐘；MS m/z：365(M+H)+。
步驟6：2-((6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛
2-((6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛以類似於實例#4步驟1之方式使用6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-乙烯基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮製備，得到標題化合物(1.33g，91%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.10分鐘；MS m/z：367(M+H)+。
步驟7：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#9之方式使用2-((6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛製備，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.14g，85%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.91分鐘；MS m/z：369(M+H)+。
步驟8：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下將氫化鈉(60%，於礦物油中，0.065g，1.6mmol)添加至6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.300g，0.814mmol)及MeI(0.51mL，8.1mmol)於THF(6mL)中之混合物中。在約0℃下攪拌反應物約2小時，隨後用20% NH4Cl水溶液(20mL)淬滅且用EtOAc(20mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用5-40% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.271g，87%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.24分鐘；MS m/z：383(M+H)+。
步驟9：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
用N2吹洗雙(頻哪醇根基)二硼(0.119g，0.470mmol)、(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.078g，0.261mmol)(製備#13)、KOAc(0.083g，0.84mmol)、PdCl2(dppf)(0.015g，0.021mmol)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物三次且脫氣約5分鐘。將混合物置於約95℃下之經預熱油浴中且攪拌約2小時。冷卻反應物至環 境溫度。將6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.100g，0.261mmol)、Cs2CO3(0.213g，0.653mmol)、H2O(0.500mL)及第二代XPHOS預催化劑(0.021g，0.026mmol)添加至以上混合物中。用N2吹洗反應混合物約10分鐘且置於約85℃下之經預熱油浴中。約16小時後，冷卻反應物至環境溫度。使反應物分配於DCM(50mL)與H2O(30mL)之間。用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用1-4% MeOH之DCM溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.066g，42%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.84分鐘；MS m/z：566(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表23中所示之化合物以類似於實例#33步驟9之方式自(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#15)及相應鹵化物合成。
表24中所示之化合物以類似於實例#8之方式自(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#15)及相應鹵化物合成。
表25中所示之化合物以類似於製備#15之方式自(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸(實例#36步驟2)及相應羧酸合成。
實例#34：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
在室溫下向燒瓶中依序饋入(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(89mg，0.17mmol)(實例#7)、DMF(1.5mL)、MeI(0.015mL，0.25mmol)及碳酸銫(67mg，0.21mmol)且攪拌約9小時。 添加MeI(0.033mL，0.53mmol)。約15小時後，添加MeI(0.11mL，1.7mmol)。密封反應容器且在約50℃下攪拌約24小時。冷卻混合物至室溫，用水(10mL)稀釋且用10% MeOH之CH2Cl2溶液(2×10mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(51mg，56%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.88分鐘；MS m/z：536(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#35：(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
步驟1：(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
在室溫下，向用氮氣吹掃之燒瓶中依序饋入碳酸銫(5.6g，17mmol)、(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(450mg，1.51mmol)(製備#13)、DMF(10mL)及(2-溴甲氧基)-第三丁基二甲基矽烷(410mg，1.71mmol)。在約70℃下攪拌約26小時後，再添加(2-溴甲氧基)-第三丁基二甲基矽烷(408mg，1.71mmol)。在約70℃下攪拌約27小時後，冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加H2O(15mL)及10%MeOH之CH2Cl2溶液(10mL)。分離有機層，且用10% MeOH之CH2Cl2溶液(2×10mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(511mg，74%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.90分鐘；MS m/z：456及458(M+H)+。
步驟2：(R)-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2- 基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
使用(R)-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟1)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題化合物(170mg，66%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.76分鐘；MS m/z：680(M+H)+。
步驟3：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-(2-羥基乙基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
向圓底燒瓶中饋入(R)-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(170mg，0.25mmol)、THF(1mL)及TBAF(1M之THF溶液，0.8mL，0.8mmol)。在室溫下攪拌溶液約90分鐘，隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(98mg，67%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.70分鐘；MS m/z：567(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#36*：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：(S)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基- 2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)及(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式使用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪合成)以類似於實例#14步驟4之方式進行反應，得到標題產物(62%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.87分鐘；MS m/z：595(M+H)+。
步驟2：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸
使用(S)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯以類似於實例#3步驟1之方式進行反應，得到標題產物(98%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.97分鐘；MS m/z：495(M+H)+。
步驟3：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸以類似於製備#15之方式進行反應，得到標題產物(35%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.89分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#37：(S)-4-甲基-2-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈
步驟1：4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈
在回流下在氮氣下加熱4-溴-2-甲基苯甲腈(2.0g，10mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.82g，10.2mmol)及過氧化苯甲酸酐(0.124g，0.510mmol)於CCl4(10mL)中之混合物約18小時。冷卻反應物至室溫，用DCM(25mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及水(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且過濾。於矽膠上乾燥殘餘物且在矽膠上使用0-20% EtOAc之庚烷溶液的梯度純化。合併產物溶離份且濃縮，得到標題化合物(1.57g,56%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),4.57(s,2H)。
步驟2：4-溴-2-((6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈
使用4-溴-2-(溴甲基)苯甲腈及6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#29)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(90%)；(表A，方法j)R t =1.34分鐘；MS m/z：376及378(M+H)+。
步驟3：2-((6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-甲基苯甲腈
使用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼以類似於製備#14步驟4之方式進行反應，得到標題產物(56%)；(表A，方法j)R t =1.27分鐘；MS m/z：312(M+H)+。
步驟4：(S)-4-甲基-2-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈
使用(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(32%)；(表A，方法j)R t =1.66分鐘；MS m/z：495(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#38*：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-3-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在0℃下向(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸甲酯(0.45g，2.8mmol)於THF(5mL)中之溶液中經約10分鐘逐滴添加氫氧化鋰單水合物(0.218g，5.20mmol)於水(5mL)中之約6℃溶液。約1小時後，用水(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(15mL)萃取。用H3PO4酸化水層至約pH=2。用EtOAc(4×15mL)萃取產物。用水(15mL)及飽和NaCl水溶液(15mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物(57mg，0.39mmol)溶解於TEA(0.109mL，0.780mmol)及DCM(2mL)中。添加雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸鹽(0.082g，0.26mmol)且攪拌混合物約5分鐘。添加(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)- 酮(0.125g，0.260mmol)。攪拌混合物約1小時。在矽膠上使用0-100% EtOAc之DCM溶液的梯度純化混合物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(68mg，43%)；(表A，方法j)R t =1.47分鐘；MS m/z：609(M+H)+。(TNF IC50=A)。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在70℃下加熱含有1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(68mg，0.11mmol)於AcOH(3mL)及水(0.75mL)中之溶液約90分鐘。冷卻反應物且在減壓下濃縮，得到標題產物(56mg，88%)；(表A，方法a)R t =1.64分鐘；MS m/z：569(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#39*：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((R)-3-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸甲酯以類似於實例#38步驟1之方式進行反應，得到標題產物(80mg，50%)；(表A，方法j)R t =1.47分鐘；MS m/z：609(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((R)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#38步驟2之方式進行，得到標題產物(71mg，95%)；(表A，方法a)R t =1.65分鐘；MS m/z：569(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#40：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將DMF(7mL)添加至6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.31g，0.77mmol)(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合成)合成)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.334g，1.31mmol)、KOAc(0.228g，2.32mmol)及PdCl2(dppf) DCM複合物(0.050g，0.062mmol)之混合物中。抽空反應容器，隨後用N2回填三次，隨後用N2吹洗約5分鐘。使混合物升溫至約90℃後維持約90分鐘。使混合物冷卻至室溫。在約70℃下在減壓下移除揮發物。添加2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(139mg，0.639mmol)、碳酸銫(481mg，1.48mmol)、二噁烷(4mL)及水(1mL)。抽空反應容器，隨後用N2回填三次。添加PdCl2(PPh3)2(27.6mg，0.039mmol)。抽空反應容器，隨後用N2回填三次。在約80℃下攪拌反應物約1小時，隨後冷卻至室溫。將EtOAc(20mL)添加至反應物中且藉由過濾移除固體。用水(10mL)洗滌有機層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮且在矽膠(0-73% EtOAc/DCM)上純化，隨後進行製備型逆相HPLC(梯度保持在10% B下1.5分鐘，10%-95% B，至12.5分鐘，隨後保持在95% B下3分鐘。 移動相A為0.1%甲酸之水溶液，移動相B為HPLC級MeCN。用於層析之管柱為21.2×150mm Phenomenex Kinetex聯苯(5μm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及正性/負性ESI電離。)純化。濃縮溶離份，分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間，用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。依序用EtOAc/庚烷及ACN/水驅洗殘餘物且於70℃真空烘箱中乾燥，得到標題產物(26mg，11%)。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.92分鐘；MS m/z：459(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#41*：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#24之方式使用(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#36步驟2)及MsCl製備，得到標題化合物(0.041g，48%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.17分鐘；MS m/z：573(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表26中所示之化合物以類似於實例#8之方式自2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇及相應鹵化物合成。
實例#42：1-(2-氯-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(2-氯-5-硝基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將四溴化碳(0.389g，1.17mmol)添加至(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(0.200g，1.07mmol)及PPh3(0.308g，1.17mmol)於THF(3.00mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物約1小時。在各別小瓶中添加CBr4後，立即將DMF(5.00mL)添加至6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.303g，1.066mmol)(製備#19)及碳酸鉀(0.295g，2.132mmol)之混合物中。將含有該溴化物之粗溶液添加至反應物中，在室溫下攪拌約16小時。使反應物分配於EtOAc(50mL)與20% NH4Cl水溶液(50mL)之間。用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用40-100% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(0.39g，81%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.84分鐘；MS m/z：454(M+H)+。
步驟2：1-(5-胺基-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在氫氣氣球下快速攪拌1-(2-氯-5-硝基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.39g，3.06mmol)及10%鈀/碳(0.326g，0.306mmol)之混合物約8小時。經由Celite®過濾反應物且在減壓下濃縮。用MeOH濕磨殘餘物且過濾。亦濕磨來自濾液之沈澱物，隨後過濾。在減壓下濃縮經合併之濾液。在矽膠上使用0-5% MeOH之DCM溶液純化殘餘物，隨後藉由質量觸發之逆相純化(梯度保持在10% B下1.5分鐘，10%-75% B，至12.5分鐘，75%-95%，0.1分鐘，隨後保持在95% B下3分鐘。移動相A為0.1%甲酸之水溶液，且移動相B為HPLC級MeCN。用於層析之管柱為21.2×150mm Mac-Mod ACE C18(5μm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及正性/負性ESI電離。)進一步純化。在減壓下濃縮含有產物之溶離份以移除揮發物，隨後過濾，得到標題化合物(0.473g，36%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.03分鐘；MS m/z：424(M+H)+。
步驟3：1-(2-氯-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在室溫下攪拌1-(5-胺基-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.075g，0.18mmol)、吡啶-2-甲醛(0.017mL，0.18mmol)及AcOH(0.030ml,0.53mmol)於DMF(0.500mL)中之混合物約1小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(0.056g，0.89mmol)。在室溫下攪拌反應物約2小時。使反應物分配於EtOAc(5mL)與飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間。用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由質量觸發之逆相純化(梯度保持在10% B下1.5分鐘，10%-75% B，至12.5分鐘，75%-95%，0.1分鐘，隨後保持在95% B下3分鐘。移動相A為0.1%甲酸之水 溶液，且移動相B為HPLC級MeCN。用於層析之管柱為21.2×150mm Phenomenex Kinetex C18(5μm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及正性/負性ESI電離。)來純化殘餘物。在減壓下濃縮含有產物之溶離份以移除揮發物，隨後凍乾，得到標題化合物(0.029g，30%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.81分鐘；MS m/z：515(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#43：(R)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮
標題化合物以類似於製備#19步驟4之方式自3-(((4-氯-3-((6-(2-(2-經基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(依序以類似於製備#21步驟2及製備#4步驟1之方式自6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)及3-(((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#4步驟2之方式自3-甲醯基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯及(5-胺基-2-氯苯基)甲醇合成)合成)合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.73分鐘；MS m/z：504(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#44：1-(2-氯-5-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：2-乙氧基環己-2-烯酮
向具有攪拌棒及蒸餾裝備之燒瓶中饋入環己烷-1,2-二酮(5.00g，44.6mmol)、EtOH(75mL)及4-甲基苯磺酸水合物(0.848g，4.46mmol)。加熱混合物至回流直至蒸餾出約30mL溶劑為止。向燒瓶中饋入EtOH(50mL)，隨後再加熱至回流直至蒸餾出約50mL溶劑為止。向燒瓶中饋入EtOH(100mL)，隨後再加熱至回流直至蒸餾出約100mL溶劑為止。冷卻混合物，隨後在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化該物質，得到標題化合物(6.14g，98%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.53分鐘；MS m/z：141(M+H)+。
步驟2：(E)-6-((二甲基胺基)亞甲基)-2-乙氧基環己-2-烯酮
加熱含有1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(60mL，450mmol)之2-乙氧基環己-2-烯酮(6.14g，43.8mmol)於DMF(30mL)中之溶液至約130℃後維持約3小時。向燒瓶中饋入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15mL，110mmol)，隨後在約130℃下加熱混合物約18小時。冷卻混合物，隨後在減壓下濃縮，得到標題化合物(8.1g，95%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.77分鐘；MS m/z：196(M+H)+。
步驟3：5,6-二氫-1H-吲唑-7(4H)-酮
用水合肼(4.15g，830mmol)處理(E)-6-((二甲基胺基)亞甲基)-2- 乙氧基環己-2-烯酮(8.10g，41.5mmol)於EtOH(200mL)中之溶液，隨後攪拌約10分鐘。添加AcOH(1.2mL，21mmol)，隨後使混合物升溫至約70℃後維持約18小時。冷卻混合物，隨後在減壓下濃縮。使物質溶解於MeOH(200mL)中，隨後用3M硫酸水溶液(70mL，210mmol)處理。攪拌混合物約3小時。將水(50mL)添加至混合物中，隨後在減壓下濃縮以移除大多數揮發性有機溶劑。過濾混合物。用EtOAc(7×100mL)萃取濾液。經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾且濃縮。經由矽膠急驟層析(EtOAc)純化該物質，得到標題化合物(3.23g，57%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.24分鐘；MS m/z：137(M+H)+。
步驟4：7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於製備#19步驟1之方式自5,6-二氫-1H-吲唑-7(4H)-酮合成；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),2.82-2.74(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.65(s,9H)。
步驟5：7-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
向具有攪拌棒、迪恩斯塔克裝備及氮氣管線之燒瓶中饋入7-側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯(1.11g，4.70mmol)、(5-胺基-2-氯苯基)甲醇(0.890g，5.65mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(0.040g，0.21mmol)及甲苯(75mL)。加熱混合物至回流後維持約45分鐘。冷卻混合物且在減壓下濃縮，隨後溶解於MeOH(25mL)中。於冰/水中冷卻混合物，隨後添加四氫硼酸鈉(0.485g，12.8mmol)。攪拌混合物約15分鐘，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物分配於EtOAc(30mL)與水(30mL)之間。用EtOAc(20mL)萃取水層，隨後經硫酸鎂乾燥經合併之有機溶液，過濾且濃縮。在EtOAc(20mL)下攪拌混合物約1小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液且經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化該物質，得到標題化合物(0.42g，24%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.02(d,J=7.8Hz,1H),5.16(t,J=5.6Hz,1H),4.61-4.50(m,1H),4.43(d,J=5.6Hz,2H),2.55-2.49(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.80-1.84(m,1H),1.67-1.70(m,2H),1.53(s,9H)。
步驟6：7-((4-氯-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯
標題化合物依序以類似於製備#21步驟2及製備#4步驟1之方式自6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)及7-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.65分鐘；MS m/z：644(M+H)+。
步驟7：1-(2-氯-5-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
標題化合物以類似於製備#19步驟4之方式自7-((4-氯-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-甲酸第三丁酯合成；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.95分鐘；MS m/z：544(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#45：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
標題化合物以類似於實例#8之方式自2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(如WO2015/86506 A1中所述合成)及6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(依序以類似於製備#21步驟2及製備#4步驟1之方式自6-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#38)及(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)合成；LC/MS(表A，方法a)Rt=2.19分鐘；MS m/z：487(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表27中所示之化合物以類似於實例#8之方式自(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)及相應鹵化物合成。
實例#46*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#30之方式使用(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#26步驟4之方式自(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮製備)，以類似於製備#26步驟3之方式自(R)-2-(第三丁氧基)-1-(2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(製備#30)及6-溴-5,7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#25)製備進行，得到標題產物(93%)；(表A，方法j)R t =1.25分鐘；MS m/z：575(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#47*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3- 甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#30之方式使用(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#26步驟3之方式使用(R)-2-(第三丁氧基)-1-(2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(製備#30)及6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮製備)製備，以類似於實例#1之方式使用6-氯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#31)製備，得到標題產物(82%)；(表A，方法i)R t =1.17分鐘；MS m/z：569(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#48*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#33步驟9之方式使用(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)及6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#33步驟7)進行，得到標題產物(72%)；(表A，方法i)R t =1.10分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#49*：(R)-2-(2-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)乙 腈
反應以類似於製備#20步驟4之方式使用(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(溴甲基)-6-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#20步驟3之方式自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#48)製備)進行，得到標題產物(44%，經2個步驟)；(表A，方法i)R t =1.93分鐘；MS m/z：562(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#50*：(R)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸
將10%碳酸鈉水溶液(20mL)添加至(R)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸甲酯(0.145g，0.237mmol)(以類似於製備#15之方式自(R)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(US 20090312342 A1)及(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#33)合成)於MeOH(2.6mL)中之溶液中。約16小時後，用2N HCl水溶液調節pH值至3。在減壓下移除MeOH。使殘餘物分配於EtOAc(40mL)與水(10mL)之間。 用EtOAc(2×5mL)萃取水層。用水(5mL)及飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠(0-6% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(47mg，32%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.62分鐘；MS m/z：597(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#51*：(S)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸
使用(S)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸甲酯(以類似於製備#15之方式自(S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(US 20090312342 A1)及(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#33)合成)以類似於實例#51之方式進行反應，得到標題產物(20mg，23%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.62分鐘；MS m/z：597(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#52*：(R)-9-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮
使用(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)及9-(溴甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮(製備#32)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題 產物(90mg，52%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=0.94分鐘；MS m/z：558(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#53：1-(2-氯-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-氯-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#42步驟3之方式使用1-(5-胺基-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#42步驟2)及菸鹼醛製備，得到標題化合物(0.020g，20%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.10分鐘；MS m/z：515(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#54：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.173g，0.323mmol)(製備#58)提交以進行對掌性分離(表B，方法c)。合併來自第一溶離組分之溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於MeCN(0.5mL)中，隨後添加水(5mL)。對混合物進行音波處理，隨後冷凍。凍乾所得固體，得到未確定旋光之標題產物(0.055g，32%)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.97分鐘；MS m/z：537(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#55：(S)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.173g，0.323mmol)(製備#58)提交以進行對掌性分離(表B，方法c)。合併來自第二溶離組分之溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於MeCN(0.5mL)中，隨後添加水(5mL)。對混合物進行音波處理，隨後冷凍。凍乾所得固體，得到未確定旋光之標題產物(0.062g，34%)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.97分鐘；MS m/z：537(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#56：1-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於製備#14步驟5之方式使用4-甲基-3-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(以類似於實例#1之方式使用2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#2)及3-(溴甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(以類似於製備#3步驟2之方式使用3-(羥基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(以類似於實例#9步驟1之方式使用(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(以類似於製備#49步驟1之方式使用5-溴-2-甲基苯甲酸製備)製備)製備)製備)進行，得到標題產物(13%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.72分鐘；MS m/z：446(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#57*：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3 )-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪 -3-酮
(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮以類似於實例#14步驟4之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#59)及(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮(以類似於實例#2之方式使用5-溴-2-氯嘧啶及(R)-六氫-噁唑并[3,4-a][吡嗪-3-酮HCl製備)製備，得到標題化合物(74%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.98分鐘；MS m/z：540(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表28中所示之化合物以類似於實例#30之方式自相應第三丁醚合成。
實例#58：1-((S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(250mg)(實例# 28.1)提交以進行對掌性分離(表C，方法b)。在減壓下濃縮來自第二溶離組分之產物溶離份。自甲醇(25mL)濃縮殘餘物，隨後自***(25mL)濃縮，得到具有負旋光之標題產物(0.083g，33%)。LC/MS(表A，方法j)R t =1.17分鐘；MS m/z：523(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#59*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：乙酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯
於冰/水浴中冷卻含有TEA(0.46mL，3.3mmol)之(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮二鹽酸鹽(0.5g，0.875mmol)(以類似於實例#3步驟1之方式自(R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於實 例#8之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備# 40)及(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13之方式自(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯及5-溴-2-氯嘧啶合成)合成)合成)於DCM(8mL)中之溶液，隨後用乙酸2-氯-2-側氧基乙酯(0.179g，1.31mmol)處理。攪拌混合物約15分鐘，隨後用水(10mL)洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.498g，95%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.33分鐘；MS m/z：599(M+H)+。
步驟2：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約77℃下加熱含有4-甲基苯磺酸水合物(0.186g，0.978mmol)之乙酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯(10.0g，16.7mmol)於乙醇(150mL)中之溶液約30小時。冷卻混合物且在減壓下濃縮，隨後溶解於EtOAc(250mL)中。依序用水(50mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由超臨界流體層析(表C，方法a)純化該物質，得到標題化合物(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(7.88g，81%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.86分鐘；MS m/z：557(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#60*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(6-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
標題化合物以類似於實例# 8之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#40)及(R)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#55)合成；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.88分鐘；MS m/z：556(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#61*：(R)-2-(6-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((6-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(55mg，0.099mmol)(以類似於實例#18之方式自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-6-((三苯甲氧基)甲基)吡啶(製備#61)及(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)合成)合成)於冰/水浴中冷卻含有DIEA(0.026mL，0.15mmol)之於DCM(2mL)中之溶液，隨後添加MsCl(0.012mL，0.16mmol)。使混合物升溫至室溫，隨後攪拌約15分鐘。添加第二份DIEA(0.026mL，0.15mmol)及MsCl(0.012mL，0.16mmol)。約5分鐘後，在減壓下濃縮混合物，隨後添加DMF(2mL)及NaCN(28mg，0.57mmol)。攪拌混合物約90分鐘，隨後添加第二份(30mg，0.61mmol)。攪拌混合物約90分鐘，隨後藉由製備型逆相HPLC(Hypersil HS C18管柱，250mm)21.2mm，8μm粒徑，流速21mL/min，偵測254nm，A=0.05N NH4OAc pH 4.5緩衝液，B=MeCN，10至100%，經25分鐘)直 接純化，得到標題化合物；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.31分鐘；MS m/z：243(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#62*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-(甲基-d 3 )-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-(甲基-d 3)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#14步驟4之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#59)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#15)製備，得到標題化合物(41%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.88分鐘；MS m/z：556(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#63*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-d 3 -1H-吲唑-3(2H)-酮
使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-d 3 -6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#59)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)以類似於實例#15步驟4之方式進行反應，得到標題產物(48mg，49%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.97分鐘；MS m/z：540(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#64*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-羥基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在約0℃下，在N2下，向4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.00g，4.83mmol)(根據WO 2009147167 A1合成)及THF(10mL)之溶液中一次性添加NaH(60%於礦物油中之分散液)(0.212g，5.31mmol)。約5分鐘後，添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.50g，6.28mmol)且在室溫下攪拌混合物約72小時。用NaHCO3(20mL)淬滅反應物，用EtOAc(2×50mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-5% EtOAc/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(1.16g，66%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.21分鐘；MS m/z：366(M+H)+。
步驟2：(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲醇
使用1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯以類似於製備#52步驟2之方式進行反應，得到標題產物(1.00g，70%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.41分鐘；MS m/z： 324(M+H)+。
步驟3：1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-3-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯
將亞硫醯氯(368mg，3.09mmol)於DCM(5.00mL)中之溶液逐份添加至(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(500mg，1.55mmol)及2,6-二甲基吡啶(994mg，9.28mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物約10分鐘。在室溫下在減壓下移除揮發物，得到標題產物(529mg，100%)。出於分析目的，用MeOH淬滅標題產物之樣品；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.22分鐘；MS m/z：338(M+H-Cl+MeO)+。
步驟4：6-溴-1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-3-(氯甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯及6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(0.48g，85%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.19分鐘；MS m/z：532及534(M+H)+。
步驟5：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-溴-1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(0.157g，69%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.89分鐘；MS m/z：672(M+H)+。
步驟6：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-羥基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#35步驟3之方式進行反應，得到標題產物(0.102g，77%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.70分鐘；MS m/z：558(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#65*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#33步驟9之方式使用6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#33步驟7)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(以類似於製備#13之方式使用5-溴-2-氯嘧啶及(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮、三氟乙酸鹽(以類似於製備#19步驟4之方式使用(R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#16之方式使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(0.060g，38%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.68分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#66：(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#33步驟9之方式使用6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#33步驟7)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(以類似於製備#13之方式使用5-溴-2-氯嘧啶及(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮、三氟乙酸鹽(以類似於製備#19步驟4之方式使用(R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#16之方式使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(0.060g，38%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.68分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
表29中所示之化合物以類似於實例#2之方式自(R)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#46)及相應2-氯嘧啶合成。
實例#67：二甲基胺基甲酸(R)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯
用氯甲酸4-硝基苯酯(0.058g，0.29mmol)及DIEA(0.076mL，0.44mmol)於DMF(0.725mL)中之溶液處理(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.080g，0.14mmol)(實例#16.1)於DCM(0.725mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌所得溶液約45分鐘。各再添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.058g，0.29mmol)及DIEA(0.076mL，0.44mmol)且繼續攪拌約16小時。經由注射器逐滴添加二甲胺(2M之THF溶液)(1.0mL，2.0mmol)且繼續攪拌約10分鐘。使反應混合物分配於EtOAc(10mL)與水(10mL)之間。用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-5% MeOH之DCM溶液的梯度純化樣品，得到標題產物(0.052g，58%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.73分鐘；MS m/z：623(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#68：(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈
使用2-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(製備#20)及(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(46%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.68分鐘；MS m/z：561(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#69*：二氫磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯
使用(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(實例#22.1)以類似於實例#31之方式進行反應，得到標題產物(37%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.57分鐘；MS m/z：633(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#70*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#14步驟4之方式使用(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#15)及1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟2之方式使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#66)製備)製備，得到標題化合物(52%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.86分鐘；MS m/z：569(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#71*：(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈
(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈以類似於製備#15之方式使用(R)-1-(2-氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈2鹽酸(以類似於實例#3步驟1之方式使用(R)-4-(5-(1-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#1之方式使用2-氯苯甲溴及(R)-4-(5-(7-氰基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#33步驟9之方式使用6-氯-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲 腈(製備#67)及(R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#13步驟1之方式使用(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪製備)製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(66%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.84分鐘；MS m/z：532(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#72：(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
反應以類似於實例#8之方式使用(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(0.108g，0.361mmol)(製備#13)及6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.108g，0.278mmol)(以類似於實例#1之方式自6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及3-(溴甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(以類似於製備#21步驟2之方式自(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(製備#35步驟2)合成)合成)進行，得到標題產物(72%)；(表A，方法a)R t =1.58分鐘；MS m/z：528(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#73*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
反應以類似於實例#1之方式使用(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(以類似於實 例#8之方式使用6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(實例#15步驟2)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)合成)及2-(溴甲基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(以類似於製備#14步驟6之方式自(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(製備#17)合成)進行，得到標題產物(20%)；(表A，方法a)R t =1.92分鐘；MS m/z：541(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#74*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#1之方式使用(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#8之方式自6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(以類似於製備#13步驟1之方式使用(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮三氟乙酸鹽(以類似於製備#19步驟4之方式使用(R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(以類似於製備#16之方式使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯製備)製備)製備)合成)及2-(溴甲基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(以類似於製備#14步驟6之方式自(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(製備#17)合成)進行，得到標題產物(63%)；(表A，方法a)R t =1.89分鐘；MS m/z：540(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#75*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#16之方式自(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(自(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯及6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#57)以類似於製備#13步驟1之方式製備)製備；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.81分鐘；MS m/z：539(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#76*：(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮自(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(自(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯及6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#57)以類似於製備#13步驟1之方式製備)以類似於製備#15之方式製備。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.72分鐘；MS m/z：554(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#77：1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮自6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#33步驟8)及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇以類似於實例#33步驟9之方式製備。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.92分鐘；MS m/z：485(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#78*：(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈
(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈自2-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(製備#20)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#22)以類似於實例#8之方式製備。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.72分鐘；MS m/z：578(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#79*：(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈
(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈自2-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基) 甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(製備#20)及(R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮(自5-溴-2-氯嘧啶及(R)-四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮以類似於製備#13步驟1之方式製備)以類似於實例#8之方式製備。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.84分鐘；MS m/z：562(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#80*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
該化合物以類似於實例#8之方式自(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#22)及6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(以類似於實例#1之方式自6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(實例#15步驟2)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇製備)製備)(35%)製備；LC/MS(表A，方法e)R t =1.93分鐘；MS m/z 554(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#81*：(R)-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮
化合物以類似於實例#8之方式自(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#22)及6-氯-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(以類似於實例#1之方式自6-氯-2-甲 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(實例#15步驟2)及2-(溴甲基)-1-氯-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-氯-5-甲基苯基)甲醇(以類似於製備#32步驟4之方式自2-氯-5-甲基苯甲酸甲酯製備)製備)製備)合成(45%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.02分鐘；MS m/z：522(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#82*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-((二氟甲基)硫基)-4-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
該化合物以類似於實例#1之方式自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)及(2-(溴甲基)-4-甲基苯基)(二氟甲基)硫烷(以類似於製備#14步驟6之方式自(2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#18)製備)製備(63%)；LC/MS(表A，方法e)R t =2.10分鐘；MS m/z 553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#83：1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將PPh3(156mg，0.600mmol)及3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基哌啶-2-酮(製備#43)(0.100g，0.370mmol)於DCM(2mL)中組合。添加四溴化碳(197mg，0.600mmol)且在室溫下攪拌反應物約5分鐘。添加K2CO3(154mg，1.12mmol)、6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)(106mg，0.370mmol)及DMF(2mL)。在真空中移除DCM，隨後加熱反應物至約45℃後維持約90分鐘。冷卻反應物且分配於EtOAc(10mL)與水(10mL)之間。用 水(10mL)及飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機層，隨後經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-10% MeOH之DCM溶液)進一步純化，得到標題化合物(83mg，42%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.75分鐘；MS m/z 535(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#84：((R)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
步驟1：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
標題化合物以類似於製備#4步驟1之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#23)及2-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)-6-乙烯基吡啶(以類似於製備#14步驟6之方式自(3-(二氟甲氧基)-6-乙烯基吡啶-2-基)甲醇(以類似於製備#61步驟1之方式自三丁基(乙烯基)錫烷及(6-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(以類似於製備#9之方式自6-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲醛(以類似於實例#4步驟1之方式自6-氯-3-(二氟甲氧基)-2-乙烯基吡啶(以類似於實例#14步驟4之方式自6-氯-3-(二氟甲氧基)-2-碘吡啶及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼合成)合成)合成)合成)合成)合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.19分鐘；MS m/z：444(M+H)+。
步驟2：6-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲醛
標題化合物以類似於實例#4步驟1之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮合成；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.05分鐘；MS m/z：446(M+H)+。
步驟3：6-(2-氯-1,6-二氫嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
於冰/水浴中冷卻6-((6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲醛(68mg，0.15mmol)於MeOH(2mL)中之溶液，隨後添加四氫硼酸鈉(8.1mg，0.21mmol)。約15分鐘後，在減壓下濃縮混合物，隨後分配於EtOAc與水之間。經硫酸鎂乾燥有機溶液，過濾且濃縮，得到標題化合物(60mg，87%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.78分鐘；MS m/z：450(M+H)+。
步驟4：6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
用四氯醌(58mg，0.24mmol)處理6-(2-氯-1,6-二氫嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(55mg，0.12mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之懸浮液，隨後在室溫下攪拌約12小時。在減壓下濃縮混合物，隨後經由矽膠急驟層析(0-10% DCM/MeOH)純化，得到標題化合物(22.2mg，41%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.96分鐘；MS m/z：448(M+H)+。
步驟5：((R)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
標題化合物以類似於製備#13之方式自6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及(S)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(製備#46)合成；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.49分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#85：1-((S)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.154g，0.275mmol)(實例#28.3)提交以進行對掌性分離(表C，方法d)。合併來自第一溶離組分之溶離份，濃縮且冷凍。凍乾所得固體，得到未確定旋光之標題產物(0.080g，58%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.81分鐘；MS m/z：505(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#86：1-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.154g，0.275mmol)(實例#28.3)提交以進行對掌性分離(表C，方法d)。合併來自第二溶離組分之溶離份，濃縮且冷凍。凍乾所得固體，得到未確定旋光之標題產物(0.083g，60%)。LC/MS(表A，方法e)Rt=1.81分鐘；MS m/z：505(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#87：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-(2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#14步驟4之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)及2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)-5-溴嘧啶(製備#69)製備，得到標題化合物(0.127g，32%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.24分鐘；MS m/z：570(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
冷卻6-(2-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.125g，0.219mmol)、TEA(44.0μL，0.316mmol)於DCM(2mL)中之混合物至約0℃。添加氯甲酸1-氯乙酯(55μL，0.50mmol)且在約0℃下攪拌反應物約1小時。在減壓下濃縮反應物以移除DCM。添加MeOH(5mL)且在約60℃下攪拌反應物約5小時。使反應物冷卻至室溫，隨後在減壓下濃縮。 使反應物分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間，分離各層且用DCM(20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在中性氧化鋁上使用1-5% MeOH/DCM之梯度純化殘餘物，得到標題化合物(0.039g，36%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.95分鐘；MS m/z：480(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#88：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將一滴AcOH添加至1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.030g，0.063mmol)(實例#87步驟2)、甲醛(0.025g，0.31mmol)及氰基三氫硼酸鈉(9.8mg，0.16mmol)於MeOH(0.5mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物約2小時。用MeOH(2×10mL)稀釋反應物且在減壓下濃縮。使用逆相HPLC(表A，方法l)純化殘餘物。濃縮適當溶離份，隨後冷凍。凍乾所得固體，得到標題產物之乙酸鹽(0.006g，18%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.96分鐘；MS m/z：494(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#89：6-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯
6-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯以類似於製備#19步驟4之方式使用(2-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(以類似於實例#8之方式使用(2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(製備#68)及6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合成)及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)合成)合成)製備)製備，得到標題化合物(0.061g，67%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=0.99分鐘；MS m/z：471(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#90：6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#33步驟8之方式使用6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#16.8)合成，得到標題化合物(34%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=1.82分鐘；MS m/z：553(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#91：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基-1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基-1-(2-羥基乙醯基)氮雜環 丁烷-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於製備#15之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮鹽酸鹽(以類似於實例#3步驟1之方式使用3-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#14步驟4之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#4步驟2)及3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(以類似於實例#20步驟1之方式使用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(45%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.46分鐘；MS m/z：512(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#92：1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(異氰酸酯基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下將光氣(20%之甲苯溶液)(1.25mL，1.75mmol)逐滴添加至1-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑- 3(2H)-酮(0.180g，0.437mmol)(製備#39步驟2)於DCM(2mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之劇烈攪拌混合物中。約3小時後，添加DCM及飽和NH4Cl水溶液。分離各層。過濾有機層，隨後在室溫下在真空中濃縮。殘餘物(0.199g)不經進一步純化即使用。LC/MS(表A，方法j)Rt=1.51分鐘；MS m/z：438及440(M+H)+。
步驟2：N-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲醯基肼甲醯胺
將6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(異氰酸酯基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.190g，0.434mmol)溶解於MeCN(3mL)中且在室溫下用甲醯肼(0.078g，1.3mmol)處理。約20分鐘後，添加EtOAc及HCl水溶液。分離各層且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物(192mg)不經進一步純化即使用。LC/MS(表A，方法j)Rt=1.06分鐘；MS m/z：498及500(M+H)+。
步驟3：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將溴三甲基矽烷(0.500mL，3.85mmol)添加至N-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲醯基肼甲醯胺(0.192g，0.385mmol)及硫酸銨(0.020g，0.15mmol)於六甲基二矽氮烷(2.42mL，11.6mmol)中之攪拌混合物中。使混合物升溫至約114℃。約16小時後，添加EtOAc(20mL)，隨後用1M HCl水溶液洗滌。分離各層且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用50-100% EtOAc/DCM之梯度溶離純化殘餘物，得到標題化合物(25mg，14%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.05分鐘；MS m/z：480及482(M+H)+。
步驟4：1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下將PdCl2(dppf)(2.7mg，3.6μmol)添加至2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.015g，0.068mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(0.024g，0.094mmol)、KOAc(0.015g，0.16mmol)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物中。抽空反應容器，隨後用N2回填且用N2沖洗。加熱混合物至約95℃後維持約2小時，隨後冷卻至室溫。添加6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(25mg，0.052mmol)、碳酸銫(42mg，0.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.5mg，3.6μmol)及水(0.5mL)。抽空反應容器，隨後用N2回填且用N2沖洗。加熱混合物至約80℃後維持約2小時。冷卻混合物至室溫。添加DCM(20mL)及水。分離各層且用DCM(20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用100% EtOAc溶離5分鐘，隨後用0-60% MeOH/DCM之梯度溶離純化殘餘物，得到標題化合物(0.017g，61%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=0.92分鐘；MS m/z：538(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#93：(S)-7-(5-(1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
步驟1：1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在約回流下加熱6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#20步驟3)(0.100g，0.210mmol)及2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙腈(Synthesis 1995,9,1183-1189)(0.026g， 0.210mmol)於MeCN(1mL)中之混合物約6小時，之後再添加2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙腈(0.020g，0.164mmol)且繼續加熱約24小時。在減壓下濃縮反應混合物且用2M氫氧化鈉(2mL，4mmol)處理殘餘物。攪拌約1小時後，用EtOAc(3×5mL)萃取混合物且用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用含有DCM之0-5% MeOH純化樣品，得到標題化合物(0.053g，54%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.04分鐘；MS m/z：464及466(M+H)+。
步驟2：(S)-7-(5-(1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
使用1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮及(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(13%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.48分鐘；MS m/z：603(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#94：(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((乙基胺基)甲基)苯甲基)-2-甲基- 1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
將6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#20步驟3)(0.120g，0.252mmol)於THF(2mL)中之溶液添加至乙胺(2M之THF溶液)中(10mL，20mmol)且在約環境溫度下攪拌所得溶液約2分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物(0.11g，100%)；LC/MS(表A，方法i)R t =0.94分鐘；MS m/z：440及442(M+H)+。
步驟2：N-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺
使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((乙基胺基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮與乙醯氯以類似於製備#16之方式進行反應，得到標題產物(89%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.26分鐘；MS m/z：482及484(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺
使用N-(3-((6-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(製備#16)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(59%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.75分鐘；MS m/z：622(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#95：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
使用6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(使用2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)以類似於製備#3步驟2之方式製備)及6-氯-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(實例#15步驟2)以類似於實例#14步驟2之方式製備)及2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(WO2015/86506 A1)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(56%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.12分鐘；MS m/z：470(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#96：外消旋-(1R,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈及實例#97：外消旋-(1R,3R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈
步驟1：3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊-1-酮
將2-環戊烯-1-酮(0.83mL，9.9mmol)、第三丁基((2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯甲基)氧基)二甲基矽烷(自((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(自(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)以類似於製備#43步驟1之方式製備)以類似於製備#4步驟2之方式製備)(2.05g，4.95mmol)及DIEA(2.59mL，14.8mmol)於10：1二噁烷/水(22mL)中之溶液藉由充氮氣約10分鐘脫氣，隨後在氮氣氛圍下添加至含有氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.122g，0.247mmol)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.308g，0.495mmol)之容器中。在約80℃下加熱反應物約1.5小時，隨後冷卻。濃縮混合物且在矽膠上使用0-30% EtOAc之庚烷溶液純化殘餘物，得到標題化合物(1.05g，57%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.49(t,J=74.3Hz,1H),4.78(s,2H),3.53-3.33(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.38-2.22(m,2H),2.07-1.87(m,1H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。
步驟2：3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊-1-醇
使用3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊-1-酮以類似於實例#14步驟2之方式進行反應，得到呈順式異構體與反式異構體之混合物形式之標題產物(100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.38(m,1H),7.22-7.04(m,1H),7.04-6.92(m,1H),6.47(t,J=74.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.61-4.38(m,1H),3.51-2.95(m,1H),2.54-1.55(m,6H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
步驟3：甲烷磺酸3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟 甲氧基)苯基)環戊酯
使用3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊-1-醇以類似於實例#24之方式進行反應，得到呈順式異構體與反式異構體之混合物形式之標題產物(92%)；LC/MS(表A，方法i)R t =2.20分鐘；MS m/z：451(M+H)+。
步驟4：3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊烷-1-甲腈
在約50℃下加熱甲烷磺酸3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊酯(0.480g，1.06mmol)及氰化鈉(0.078g，1.6mmol)於DMF(6mL)中之溶液約21小時。在減壓下濃縮混合物，隨後使混合物分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。分離各層後，用EtOAc(2×25mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(2×50mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用0-50% EtOAc之庚烷溶液純化樣品，得到標題產物(0.157g，39%)。LC/MS(表A，方法i)R t =2.25分鐘；MS m/z：382(M+H)+。
步驟5：3-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈
使用反應3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊烷-1-甲腈以類似於實例#35步驟3之方式進行，得到呈順式異構體與反式異構體之混合物形式之標題產物(96%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.25分鐘；MS m/z：326(M+AcO)-。
步驟6：外消旋-(1R,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈及外消旋-(1R,3R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈
使用3-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊烷-1-甲腈(自3-(4- (二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈以類似於製備#14步驟6之方式製備)與6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#19)以類似於實例#1之方式進行反應，得到順式異構體與反式異構體之混合物。使用HPLC(表A，方法m)分離混合物，得到(以相應溶離次序)標題化合物；(表A，方法h)R t =1.29分鐘；MS m/z：534(M+H)+(TNF IC50=B)及R t =1.29分鐘；MS m/z：534(M+H)+(TNF IC50=A)。
實例#98：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
步驟1：6-氯-5-氟-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
以類似於實例#17步驟1之方式處理2,6-二氯-5-氟菸鹼酸，得到2,6-二氯-5-氟-N-甲基菸鹼酸醯肼，其以類似於實例#15步驟2之方式使用，得到標題化合物(33%)；LC/MS(表A，方法i)R t =0.49分鐘；MS m/z：200(M-H)-。
步驟2：6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
使用6-氯-5-氟-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(自(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)以類似於製備#3步驟2之方式製備)以類似於實例#14步驟2之方式進行反應，得到標題產物(68%)；LC/MS(表A，方法i)R t = 1.54分鐘；MS m/z：372(M+H)+。
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
使用6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮及2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(WO2015/86506 A1)以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(63%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.21分鐘；MS m/z：488(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#99：1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮
1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮自6-氯-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(以類似於實例#1之方式自6-氯-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮(實例#15步驟2)及2-(溴甲基)-1-氯-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式自(2-氯-5-甲基苯基)甲醇(以類似於製備#32步驟4之方式自2-氯-5-甲基苯甲酸甲酯製備)製備)製備)及2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(WO2015/86506 A1)以類似於實例#8之方式製備，得到標題產物(62%)；LC/MS(表A，方法a)R t =2.25分鐘；MS m/z：438(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#100：2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈
2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈使用2-(3-((6-溴-5-氟-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(使用6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#14步驟6之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#18之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#1之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸合成)及(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(製備#14)合成)合成)合成)以類似於製備#20之方式製備)及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇以類似於實例#8之方式製備，得到標題產物(35%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.87分鐘；MS m/z：498(M+H)+。(TNF IC50=B)
實例#101：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮及實例#102：(R)-1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮及1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在約-15℃下冷卻1H-吡唑-5-醇(0.047g，0.55mmol)於DMF(1mL)中之溶液，隨後一次性添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(12mg，0.30mmol)且攪拌混合物約5分鐘。在環境溫度下攪拌混合物約30分鐘，隨後冷卻至約-15℃。經由注射器逐滴添加6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#20步驟3)(0.120g，0.252mmol)於DMF(1mL)中之溶液。於浴液中攪拌混合物約1.5小時。藉由依序添加水(3mL)及EtOAc(2mL)淬滅反應物。使反應混合物分配於EtOAc(5mL)與飽和NH4Cl水溶液(5mL)之間。分離各層後，用EtOAc(2×5mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上使用50-100% EtOAc之庚烷溶液化物質，得到混合物形式之標題化合物(92mg，76%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.08及1.17分鐘；MS m/z：479及481(M+H)+。
步驟2：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮及(R)-1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲 氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮及1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮與(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(製備#16)之混合物以類似於實例#8之方式進行反應，得到(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(21%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.69分鐘；MS m/z：619(M+H)+；(TNF IC50=B)及(R)-1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(13%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.78分鐘；MS m/z：619(M+H)+；(TNF IC50=A)。
實例#103：(S)-7-(5-(1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
(S)-7-(5-(1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮使用1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(使用1-氯-2-(氯甲基)-4-甲基苯(以類似於製備#50步驟6之方式自(2-氯-5-甲基苯基)甲醇(以類似於製備#32步驟4之方式自2-氯-5-甲基苯甲酸甲酯合成)合成)與6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#23)以類似於實例#1之方式製備)與(R)-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮 (製備#46)以類似於實例#2之方式製備，得到標題產物(87%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.94分鐘；MS m/z：504(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#104：1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
在約50℃下加熱6-溴-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(0.100g，0.210mmol)(製備#20步驟3)、1,2,4-***(0.031g，0.449mmol)及碳酸鉀(0.035g，0.25mmol)於MeCN(2mL)中之混合物約1.5小時。使反應混合物分配於水(5mL)與EtOAc(2mL)之間。分離各層後，用EtOAc(2×2mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到與次要異構體之混合物形式之標題化合物(0.193g，99%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.12分鐘；MS m/z：464,466(M+H)+。
步驟2：1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮與2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇以類似於實例#8之方式進行反應，得到標題產物(54%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.59分鐘；MS m/z：522(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#105*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
步驟1：2-溴-3-氯-6-甲基吡啶
在約0℃下，用亞硝酸鈉(0.922g，13.4mmol)處理3-胺基-2-溴-6-甲基吡啶(2.50g，13.4mmol)及氯化銅(I)(5.29g，53.5mmol)於濃HCl(28mL)中之懸浮液且攪拌約5分鐘。添加水(28.0mL)且攪拌混合物約10分鐘，隨後再逐滴添加亞硝酸鈉(0.922g，13.4mmol)於水(2mL)中之溶液。移除冰浴且繼續攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水(100mL)中，隨後用***(3×50mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液(各75mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.733g，27%)；LC/MS(表A，方法i)R t =1.16分鐘；MS m/z：206及208(M+H)+。
步驟2：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
使用2-(溴甲基)-3-氯-6-甲基吡啶(以類似於製備#3步驟2之方式自(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(以類似於製備#9之方式自3-氯-6-甲基吡啶-2-甲醛(以類似於實例#4步驟1之方式自(E)-3-氯-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶(以類似於實例#14步驟4之方式自2-溴-3-氯-6-甲基吡啶及(E)-苯乙烯基酸製備)製備)製備)製備)與(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(製備#28)以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(64%)；(表A，方法a)R t =1.82分鐘；MS m/z：506(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#106：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑 并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將1-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醇(製備#45)(208mg，1.06mmol)、碳酸銫(857mg，2.64mmol)、第二代XPhos預催化劑(41mg，0.052mmol)及1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)(561mg，1.27mmol)於反應容器中組合。抽空容器且用N2回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(5.5mL)與水(1.1mL)之脫氣混合物且加熱反應物至約80℃後維持約1小時。冷卻反應物且分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間。再用EtOAc(20mL)萃取水層，隨後用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(0-8% DCM：MeOH)進一步純化，得到標題化合物(395mg，78%)；LC/MS(表A，方法h)R t =1.15分鐘；MS m/z：480(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#107：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將外消旋1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#106)(248mg，0.52mmol)提交以進行對掌性SFC HPLC(表C，方法f)分離。濃縮含有第一溶離組分之溶離份(正旋光)，隨後在真空烘箱中乾燥約3小時，得到標題化合物(107mg，43%)；LC/MS(表A，方法h)R t =1.16 分鐘；MS m/z：480(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#108：(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將外消旋1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#106)(248mg，0.52mmol)提交以進行對掌性SFC HPLC(表C，方法f)分離。分離第二溶離組分(負旋光)，繼而濃縮且在真空烘箱中乾燥約3小時，得到標題化合物(112mg，45%)；LC/MS(表A，方法h)R t =1.16分鐘；MS m/z：480(M+H)+。(TNF IC50=B)
實例#109：1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
化合物以類似於實例#83之方式自6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)及3-((4-氯-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(製備#44)合成(11%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.70分鐘；MS m/z：521(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#110*：(R)-1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#83之方式自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)及(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲醇(製備#70)合成)(136mg，0.186mmol)溶解於DCM(0.6mL)中，隨後冷卻至約0℃。添加TFA(0.286mL，2.54mmol)且在約0℃下攪拌反應物約5小時。用飽和NaHCO3水溶液(6mL)淬滅反應物，隨後再添加DCM(6mL)。用飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌有機層且濃縮。經由逆相製備型HPLC(表A，方法l)純化所得殘餘物。濃縮相關溶離份至乾，再溶解於EtOAc(10mL)中且用飽和Na2CO3(5mL)水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇(5mL)中且加熱至約40℃後維持約2小時。在真空中移除溶劑，得到標題化合物(72mg，65%)；LC/MS(表A，方法e)R t =1.76分鐘；MS m/z：603(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#111：1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
化合物以類似於實例#110之方式自1-(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥 基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#83之方式自6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)及(2-(二氟甲氧基)-5-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)甲醇(製備#70)合成)(65%)合成；LC/MS(表A，方法e)R t =1.73分鐘；MS m/z：521(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#112：2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈
步驟1：2-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊烷甲腈
向用氮氣吹掃之燒瓶中饋入雙((1,5-環辛二烯)(羥)銠)(145mg，0.317mmol)、二噁烷(10mL)、H2O(1.5mL)及氫氧化鉀(36.0mg，0.642mmol)。在室溫下攪拌混合物約15分鐘，隨後添加第三丁基((2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯甲基)氧基)二甲基矽烷(505mg，1.21mmol)(自((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(自(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)以類似於製備#43步驟1之方式製備)以類似於製備#4步驟2之方式製備)及1-氰基環戊烯(145mg，1.56mmol)。在60℃下攪拌混合物約2小時，隨後在減壓下濃縮。在矽膠(0-60% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(152mg，33%)；順式：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.22(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=76.0Hz,1H),4.78(s,2H),3.32-3.27(m,1H),3.18(ddd,J=12.0,4.0,4.0Hz,1H),2.22-2.07(m,4H),1.96-1.80(m,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
步驟2：2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈
在室溫下，向燒瓶中饋入2-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)環戊烷甲腈(150mg，0.39mmol)、THF(1mL)及氟化四丁銨(1M之THF溶液)(2mL，2mmol)。攪拌溶液約1小時，隨後穿過矽膠墊。用EtOAc沖洗濾餅且在減壓下濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM(2mL)中且添加四溴化碳(130mg，0.39mmol)及PPh3(110mg，0.42mmol)。在室溫下攪拌溶液約2小時。添加6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(110mg，0.39mmol)及碳酸鉀(64mg，0.46mmol)於DMF(2mL)中之溶液且在約40℃下攪拌混合物約1小時。用H2O(20mL)稀釋混合物，且用10% MeOH之CH2Cl2溶液(3 x 10mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-10% MeOH/CH2Cl2)上純化殘餘物，得到標題產物(110mg，56%)；LC/MS(表A，方法a)R t =1.99分鐘；MS m/z：534(M+H)+。(TNF IC50=B)
實例#113：(R)-7-(5-(1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
(R)-7-(5-(1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮自1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#104步驟1)及(R)-7-(5- 溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)以類似於實例#8之方式製備。LC/MS(表A，方法a)R t =1.52分鐘；MS m/z：603(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#114：6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基丙基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：((5-烯丙基-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
在室溫下，向烯丙基三丁基錫烷(126mg，0.381mmol)、((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(111mg，0.302mmol)(自(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)以類似於製備#43步驟1之方式製備)、DMF(2mL)、Pd2dba3(9.0mg，9.8μmol)、PPh3(16mg，0.061mmol)中饋入用氮氣吹掃之燒瓶。在100℃下攪拌混合物約4小時，冷卻至室溫，隨後用H2O(20mL)稀釋。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(84mg，85%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,2.3Hz, 1H),6.99(dt,J=8.2,1.1Hz,1H),6.47(t,J=74.6Hz,1H),6.06-5.76(m,1H),5.13-5.08(m,1H),5.07(t,J=1.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.38(dt,J=6.8,1.4Hz,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
步驟2：1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-醇
在室溫下，向燒瓶中饋入乙酸汞(2.8g，8.8mmol)、H2O(4mL)及((5-烯丙基-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.02g，6.15mmol)於THF(12mL)中之溶液。攪拌混合物約24小時，隨後冷卻至約0℃。依序添加NaOH之水溶液(5M，15mL)及NaBH4(0.20g，5.3mmol)於NaOH水溶液(2.5M，5mL)中之溶液。在約0℃下攪拌混合物約30分鐘，隨後在室溫下攪拌約16小時。用EtOAc(3×25mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(820mg，39%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=2.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.49(td,J=74.4,0.9Hz,1H),4.87-4.66(m,2H),4.01(q,J=5.7Hz,1H),2.78(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),2.70(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),1.25(dd,J=6.2,0.9Hz,3H),0.95(d,J=0.9Hz,9H),0.12(d,J=0.8Hz,6H)。
步驟3：碳酸第三丁酯(1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)酯
向燒瓶中饋入1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(390mg，1.1mmol)、CH2Cl2(7mL)、Boc2O(310mg，1.4mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)及TEA(0.05mL，0.4mmol)且在室溫下攪拌約1.5小時。用H2O(10mL)稀釋溶液，分離各層，且用CH2Cl2(5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘 物，得到標題產物(440mg，88%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.15-6.93(m,2H),6.69-6.24(m,1H),4.90(d,J=6.5Hz,1H),4.74(s,2H),3.05-2.89(m,1H),2.75(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),1.45(s,9H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=0.7Hz,9H),0.11(dd,J=1.3,0.7Hz,6H)。
步驟4：碳酸第三丁酯(1-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)苯基)丙-2-基)酯
向燒瓶中饋入碳酸第三丁酯(1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)酯(440mg，0.99mmol)、THF(4mL)，隨後冷卻至約10℃。添加氟化四丁銨之THF溶液(1M，2.5mL)且攪拌溶液約20分鐘，隨後用EtOAc(10mL)稀釋。經由矽膠墊過濾溶液且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題產物(50mg，15%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.52(td,J=74.1,1.0Hz,1H),4.91(h,J=6.4Hz,1H),4.72(d,J=5.0Hz,2H),2.97(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.76(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),1.44(d,J=1.0Hz,9H),1.26(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟5：碳酸1-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基酯第三丁酯
碳酸1-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基酯第三丁酯以類似於製備#14步驟6之方式製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.54(t,J=73.8Hz,1H),4.90(q,J=6.4Hz,1H),4.51(d,J=1.6Hz,2H),2.95(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.8,6.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟6：碳酸1-(3-((6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙- 2-基酯第三丁酯
碳酸1-(3-((6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基酯第三丁酯自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)及碳酸1-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基酯第三丁酯以類似於實例#1之方式製備。LC/MS(表A，方法i)Rt=2.31分鐘；MS m/z：681(M+H)+。
步驟7：6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基丙基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基丙基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#3步驟1之方式製備。LC/MS(表A，方法a)Rt=1.75分鐘；MS m/z：581(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#115：6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-2-(溴甲基)-1-(三氟甲基)苯
在氮氣下加熱4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(2.00g，8.37mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.49g，8.37mmol)及過氧化苯甲酸酐(0.101g，0.418mmol)於CCl4(10mL)中之溶液至回流後維持約48小時。冷卻反 應物至室溫，用DCM(25mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及水(20mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-10% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(1.7g，64%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.74(m,1H),7.59-7.38(m,2H),4.57(s,2H)。
步驟2：1-(5-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用4-溴-2-(溴甲基)-1-(三氟甲基)苯及6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#29)以類似於實例#1之方式進行反應，得到標題產物(1.3g，58%)；LC/MS(表A，方法e)Rt=2.51分鐘；MS m/z：419及421(M+H)+。
步驟3：6-氯-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用1-(5-溴-2-(三氟甲基)苯甲基)-6-氯-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#14步驟4之方式進行反應，得到標題產物(0.70g，89%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.67分鐘；MS m/z：367(M+H)+。
步驟4：6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-氯-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮及1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(以類似於製備#13步驟1之方式使用1-(哌嗪-1-基)乙酮製備)以類似於實例#33步驟9之方式進行反應，得到標題產物(0.15g，63%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.40分鐘；MS m/z：537(M+H)+。
步驟5：6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(1,2-二羥基乙基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將4-甲基嗎啉4-氧化物(72.0mg，0.615mmol)添加至6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲基)-1H- 吲唑-3(2H)-酮(110mg，0.205mmol)於THF(4mL)中之溶液中。冷卻至約0℃後，添加四氧化鋨(4%之水溶液)(65.2mg，10.3μmol)。在約0℃下攪拌反應物約30分鐘，且在室溫下攪拌約18小時。用10% Na2S2O5水溶液(10mL)淬滅反應物。攪拌約15分鐘後，添加EtOAc(20mL)。過濾混合物。分離各層且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到標題產物(0.12g，100%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.03分鐘；MS m/z：571(M+H)+。
步驟6：3-((6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛
將THF(4mL)及水(1mL)添加至6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(1,2-二羥基乙基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(175mg，0.307mmol)中。添加過碘酸鈉(98mg，0.46mmol)。約20分鐘後，用EtOAc(30mL)及水(10mL)淬滅反應物，分離各層且用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到標題產物(0.10g，63%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.18分鐘；MS m/z：539(M+H)+。
步驟7：6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用3-((6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛以類似於製備#9之方式進行反應，得到標題產物(38mg，35%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.71分鐘；MS m/z：541(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#116：6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用6-(2-((R)-4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式自(R)-6-(2-(4-(2-(第三丁氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#60)及1-(1-溴乙基)-3-甲基苯(以類似於製備#21步驟2之方式自1-(間甲苯基)乙醇(以類似於製備#9之方式自1-(間甲苯基)乙酮合成)合成)合成)以類似於實例#30之方式進行反應，得到標題產物(28mg，44%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.94分鐘；MS m/z：501(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#117：6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((S)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.28g，0.54mmol)(實例# 116)提交以進行對掌性分離(表C，方法e)。合併來自第一溶離組分之溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於MeCN(0.5mL)中，隨後添加水(5mL)。對混合物進行音波處理，隨後冷凍。凍乾所得固體，得到具有負旋光之標題產物(0.085g，31%)。LC/MS(表A，方法h)R t =1.25分鐘；MS m/z：501(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#118：6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((R)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
將6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.28g，0.54mmol)(實例# 116)提交以進行對掌性分離(表C，方法e)。合併來自第二溶離組分之溶離份且濃縮。使殘餘物溶解於MeCN(0.5mL)中，隨後添加水(5mL)。對混合物進行音波處理，隨後冷凍。凍乾所得固體，得到正旋光之標題產物(0.090g，33%)。LC/MS(表A，方法h)R t =1.25分鐘；MS m/z：501(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#119*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-乙醯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
冷卻氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(6.5mg，0.16mmol)於THF(1mL)中之溶液至約0℃。經由注射器逐滴添加(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(120mg，0.234mmol)(實例#27.5)於THF(1mL)中之溶液且在約0℃下攪拌反應物約15分鐘。在約0℃下經由注射器逐滴添加乙醯氯(12.8mg，0.16mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應物約18小時。用飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅反應物且用DCM(10mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-8% MeOH/CH2Cl2)上純化殘餘物，得到標題產物(14mg，10%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.85分鐘；MS m/z：556(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#120：6-(2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
組合1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)(452mg，1.02mmol)、2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-胺(以類似於WO201586526 A1中所見之條件的方式製備)(200mg，0.93mmol)、碳酸銫(754mg，2.31mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(39mg，0.056mmol)，隨後抽空容器且用N2回填三次。添加二噁烷(4.8mL)及水(1.0mL)之脫氣混合物，加熱反應物至約80℃且攪拌約90分鐘。再添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(39mg，0.056mmol)且在約85℃下攪拌反應物約2.5小時。冷卻反應物且分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間。再用EtOAc(20mL)萃取水層，隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。經由逆相製備型HPLC(表A，方法l)純化所得殘餘物。濃縮相關溶離份，再溶解於DCM(20mL)中且用飽和Na2CO3水溶液(10mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物(130mg，31%)；LC/MS(表A，方法h)R t =0.95分鐘；MS m/z：454(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#121*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
反應以類似於實例#8之方式使用(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#22)及6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟1之方式使用6-溴-7-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#38)及1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯)製備)進行，得到標題產物(34%)；(表A，方法a)Rt=1.87分鐘；MS m/z：557(M+H)+。(TNF IC50=A)
實例#122：1-(2-氯-5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向閃爍瓶中饋入1-(5-胺基-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.140g，0.304mmol)(實例#42步驟2)、三氟乙醇(0.65mL)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.136mL，1.52mmol).密封該系統，隨後加熱至約60℃後維持約16小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。自EtOAc(5mL)濃縮殘餘物兩次。經由矽膠急驟層析(0-4% MeOH/DCM)純化該物質。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.025g，17%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=1.14分鐘；MS m/z：496(M+H)+。(TNF IC50=B)
表30中所示之化合物以類似於實例#122之方式自1-(5-胺基-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#42步驟2)及相應環氧化物合成。
實例#123：(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式使用(S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(製備#13)及6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例#1之方式使用6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及3-(氯甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯鹽酸(以類似於製備#50步驟6之方式使用(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(以類似於製備#32步驟4之方式使用1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(WO 2001049664 A1)製備)製備)製備)製備，得到標題化合物(84%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.75分鐘；MS m/z：527(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#124：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-異丙基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：5-溴-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
將SOCl2(3.50mL，48.0mmol)添加至2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.00g，4.61mmol)及DCM(10.0mL)之溶液中。約90分鐘後，一次性添加吡啶(1.10mL，13.6mmol)。約18小時後，在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶解於DCM(50mL)、飽和NH4Cl水溶液(50mL)及水(10mL)中。分離各層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠急驟層析(0-15% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(54%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(s,2H),6.37(dq,J=2.2,0.9Hz,1H),5.58(dq,J=2.3,1.6Hz,1H),2.14(dd,J=1.5,0.9Hz,3H)。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#15步驟4之方式使用5-溴-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶及1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#22步驟2)製備，得到標題產物(51%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.64分鐘；MS m/z：437(M+H)+。
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-異丙基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下，將MeOH(3.50mL)添加至1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.150g，0.344mmol)及10%鈀/碳(濕潤)(0.073g)之混合物中。將混合物置放在H2(氣球)下。約2小時後，抽空該氛圍且經由Celite®過濾用50% MeOH/DCM(30mL)沖洗反應混合物。在減壓下移除揮發物。在矽膠上使用0-80% EtOAc/DCM之梯度純化殘餘物。收集適當溶離份且濃 縮，得到標題產物(95.8mg，63%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=2.28分鐘；MS m/z：439(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#125：1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉
在N2下，將第三丁醇鈉(1.60g，16.65mmol)添加至((5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.46g，6.70mmol)(以類似於製備#43步驟1之方式自(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(製備#12)製備)、嗎啉(1.80mL，20.1mmol)及甲苯(60.0mL)之溶液中。添加Pd2dba3(0.305g，0.333mmol)及1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦)(0.628g，1.009mmol)。抽空反應容器且用N2回填三次，隨後用N2吹洗約20分鐘。使混合物升溫至約100℃。約3小時後，使混合物冷卻至室溫。添加水(50mL)及EtOAc(100mL)。分離各層且用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用0-20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.689g，28%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.22分鐘；MS m/z：374(M+H)+。
步驟2：4-(3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉，鹽酸
4-(3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉鹽酸以類似於製備#50步驟6之方式使用(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯基)甲醇(以類似於製備#43步驟1之方式使用4-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉製備)製備，得到標題產物；(95%)；LC/MS(表 A，方法i)Rt=1.46分鐘；MS m/z：278(M+H)+。
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#15步驟4之方式使用2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇及1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於製備#4步驟2之方式使用6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(以類似於實例1之方式使用6-溴-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#1)及4-(3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉鹽酸製備)製備)製備，得到標題產物(71%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.81分鐘；MS m/z：526(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#126*：(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式自6-溴-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#40)及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基乙酮(製備#22)合成，得到標題化合物(37%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.84分鐘；MS m/z：557(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#127：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-溴-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約0℃下，在N2下，將NaH(60%於礦物油中之分散液)(0.0240g，0.600mmol)一次性添加至6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.100g，0.267mmol)(製備#72)、3-(溴甲基)吡啶氫溴化物(0.0890g，0.352mmol)及THF(2.50mL)之混合物中。約1小時後，添加飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)、水(2.5mL)及DCM(10mL)。分離各層且用DCM(2×5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用10-80%(10% MeOH/DCM)/DCM)之梯度溶離純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.080g，65%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.35分鐘；MS m/z：465及467(M+H)+。
步驟2：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式使用6-溴-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇製備，得到標題化合物(61%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.78分鐘；MS m/z：523(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#128：1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-乙基菸鹼酸乙酯
在N2下，將溴化銅(I)二甲基硫複合物(0.753g，3.66mmol)添加至菸鹼酸乙酯(5.00mL，36.6mmol)及THF(80mL)之溶液中。冷卻溶液至約-78℃。經約10分鐘添加氯甲酸苯酯(5.00mL，39.8mmol)。約20分鐘後，經約40分鐘逐滴添加溴化乙基鎂(1M之THF溶液)(40.0mL，40.0mmol)。約1小時後，移除冷浴且依序添加飽和NH4Cl水溶液(120mL)及乙酸異丙酯(80mL)。升溫至約室溫後，分離各層。用1M HCl水溶液(120mL)洗滌有機層。用乙酸異丙酯(80mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於乙酸異丙酯(80mL)中。添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(5.82g，25.6mmol)。約30分鐘後，添加1M HCl水溶液(100mL)。分離各層且用1M HCl水溶液(100mL)萃取有機層。用5N NaOH水溶液(45mL)調節經合併之水層至約pH 10。用DCM(2×100mL)萃取水性混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-20% EtOAc/DCM)上純化殘餘物。收集適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.36g，36%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.03分鐘；MS m/z：180(M+H)+。
步驟2：(4-乙基吡啶-3-基)甲醇
(4-乙基吡啶-3-基)甲醇以類似於製備#32步驟4之方式使用4-乙基 菸鹼酸乙酯製備，得到標題化合物(99%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.12分鐘；MS m/z：138(M+H)+。
步驟3：3-(氯甲基)-4-乙基吡啶鹽酸
3-(氯甲基)-4-乙基吡啶鹽酸以類似於製備#50步驟6之方式使用(4-乙基吡啶-3-基)甲醇製備，得到標題化合物(86%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.74分鐘；MS m/z：156(M+H)+。
步驟4：6-溴-1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#127步驟1之方式使用3-(氯甲基)-4-乙基吡啶鹽酸及6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#72)製備，得到標題化合物(50%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.47分鐘；MS m/z：493及495(M+H)+。
步驟5：1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式使用6-溴-1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇製備，得到標題化合物(68%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.90分鐘；MS m/z：551(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#128：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-(氯甲基)噠嗪鹽酸
4-(氯甲基)噠嗪鹽酸以類似於製備#50步驟6之方式使用4-噠嗪甲醇製備，得到標題化合物(84%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.23分鐘；MS m/z：129(M+H)+。
步驟2：6-溴-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#127步驟1之方式使用4-(氯甲基)噠嗪鹽酸及6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#72)製備，得到標題化合物(11%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.22分鐘；MS m/z：466及468(M+H)+。
步驟3：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#8之方式使用6-溴-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇製備，得到標題化合物(68%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.63分鐘；MS m/z：524(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#129*：(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H- 吲唑-3(2H)-酮
在室溫下，向燒瓶中饋入氫化鈉(13.2mg，0.330mmol)、DMF(1mL)及1-甲基咪唑啶-2-酮(41mg，0.41mmol)。約30分鐘後，冷卻混合物至約-7℃。約20分鐘後，添加(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三苯甲氧基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(自(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#28)及(((3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲烷三基)三苯(製備#14)以類似於實例#1之方式製備)以類似於實例#18之方式製備)以類似於製備#14步驟6之方式製備)。約1分鐘後，用H2O(10mL)淬滅反應物且再用H2O(10mL)進一步稀釋。用10% MeOH之CH2Cl2溶液(2×10mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題產物(18mg，29%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=1.72分鐘；MS m/z：635(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#130：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-((1-((4-甲氧基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
在約-65℃下，在N2下，將正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(15.0mL，37.5mmol)經約15分鐘逐滴添加至4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(6.92g，30.3mmol)(WO 2015095767 A1)及THF(100mL)之溶液中。在約-60至-65℃下攪拌約1小時後，冷卻溶液至約-78℃。用二氧化碳藉由使二氧化碳鼓泡通過溶液約15分鐘使溶液飽和。使冷浴經約2小時融化至室溫。在室溫下攪拌約1小時後，添加飽和NH4Cl水溶液(14mL)。添加1M HCl水溶液(31.5mL)以調節pH值至約4。添加EtOAc(150mL)。分離各層且用EtOAc(150mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在減壓下乾燥所得固體約15小時，得到標題化合物(7.95g，96%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.01分鐘；MS m/z：271(M-H)-。
步驟2：(4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
(4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇以類似於製備#32步驟4之方式使用4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸製備，得到標題化合物(78%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.23分鐘；MS m/z：259(M+H)+。
步驟3：3-(溴甲基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
3-(溴甲基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑以類似於製備#20步驟3之方式使用(4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇酸製備，得到標題化合物(28%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.77分鐘；MS m/z：321及323(M+H)+。
步驟4：6-溴-1-((1-((4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-溴-1-((1-((4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#127步驟1之方式使用3-(溴甲基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及6-溴-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#72)製備，得到標題化合物(49%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=2.02分鐘；MS m/z：614及616(M+H)+。
步驟5：6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-((1-((4-甲氧基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將TFA(0.900mL，11.7mmol)添加至6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-((1-((4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.153g，0.228mmol)及DCM(0.900mL)之溶液中。約2.5小時後，在減壓下移除揮發物。自MeOH(5mL)濃縮殘餘物兩次。藉由矽膠急驟層析(2-8% MeOH/DCM)純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮，得到淡黃色膜。使殘餘物溶解於0.5mL MeCN中。添加5mL水。冷凍混合物且凍乾所得固體，得到標題化合物(109mg，87%)；LC/MS(表A， 方法a)Rt=1.78分鐘；MS m/z：542(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#131：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)四氫-2H-哌喃-3-醇
在約0℃下，在N2下，將硼烷四氫呋喃複合物(1M之THF溶液)(84.0mL，84mmol)經約20分鐘添加至第三丁基(1-(3,4-二氫-2H-哌喃-2-基)乙氧基)二苯基矽烷(20.6g，56.2mmol)(以類似於製備#43步驟1之方式使用TBDPSCl及1-(3,4-二氫-2H-哌喃-2-基)乙醇(以類似於製備#21步驟1之方式使用3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲醛及溴化甲基鎂製備)製備)及THF(280mL)之溶液中。完成添加後，移除冰浴。在室溫下攪拌約15小時後，冷卻溶液至約0℃。經約45分鐘逐滴添加2M氫氧化鈉水溶液(50.0mL，100mmol)及過氧化氫(30wt%)(14.0mL，137mmol)之溶液。完成添加後，移除冰浴。約30分鐘後，使混合物升溫至約55℃。約1小時後，使混合物冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(200mL)及EtOAc(200mL)。分離各層且用水(200mL)及飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，在減壓下乾燥約5 小時之後得到標題化合物(16.9g，78%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.62(m,4H),7.46-7.31(m,6H),4.03-2.88(m,5H),2.21-1.20(m,7H),1.12-0.98(m,12H)。
步驟2：6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮
在N2下，在約0℃下，將戴斯-馬丁高碘烷(24.6g，58.0mmol)一次性添加至6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)四氫-2H-哌喃-3-醇(16.9g，43.9mmol)及DCM(200mL)之溶液中。約5分鐘後，移除冰浴。約23小時後，緩慢添加10% Na2S2O3水溶液(200mL)及飽和NaHCO3水溶液(200mL)之溶液。劇烈攪拌約2小時後，分離各層且依序用水(200mL)及飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層。用DCM(200mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-40% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，得到標題化合物(15.3g，91%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.62(m,4H),7.49-7.31(m,6H),4.16-3.68(m,3H),3.59-3.45(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.17-1.84(m,2H),1.14-0.99(m,12H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基酯
在N2下冷卻6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(14.8g，38.7mmol)、2-[N,N-雙(三氟甲烷磺醯基)胺基]-5-氯吡啶(17.2g，43.8mmol)及THF(300mL)之溶液至約-78℃。經約25分鐘逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M之第三丁基甲基醚溶液)(43.0mL，43.0mmol)。約2小時後，移除冷浴。添加飽和NH4Cl水溶液(300mL)。添加EtOAc(300mL)。使混合物升溫至室溫。添加水(50mL)且分離各層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將該物質於DCM(20mL)中製成漿液且用DCM(2×10mL)沖洗過濾。在減壓下 移除有機揮發物。將該物質於DCM(5mL)中製成漿液，隨後用DCM(5mL)沖洗過濾。在矽膠(0-10% EtOAc/庚烷)上純化該溶液。收集適當溶離份且濃縮，得到標題產物(15.8g，79%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.59(m,4H),7.46-7.28(m,6H),5.91-5.76(m,1H),4.20-4.07(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.95-3.77(m,1H),3.47-3.28(m,1H),2.41-2.08(m,2H),1.09-1.00(m,12H)。
步驟4：第三丁基二苯基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)乙氧基)矽烷
在N2下將PdCl2(dppf) DCM複合物(2.51g，3.07mmol)添加至三氟甲烷磺酸6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基酯(15.8g，30.7mmol)、KOAc(9.21g，94mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(9.46g，37.3mmol)及二噁烷(250mL)之混合物中。抽空反應容器，隨後用N2回填三次，隨後用N2吹洗約15分鐘。使反應混合物升溫至約95℃。約15小時後，使混合物冷卻至室溫。用水(300mL)及EtOAc(300mL)稀釋混合物。分離各層。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮。在矽膠(0-5% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，得到標題產物(11.6g，77%)；LC/MS(表A，方法k)Rt=1.88分鐘；MS m/z：415(M+H)+。
步驟5：6-(6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.231g，0.329mmol)添加至6-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.00g，4.08mmol)(以類似於製備#1之方式使用4-溴-2,5-二氟苯甲酸製備)、第三丁基二苯基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)乙氧基)矽烷(3.01g，6.12mmol)、碳酸銫(3.45g，10.6mmol)、二噁烷(32.0mL)及(8.00mL)之混合物中。抽空反應物，隨後用N2回填三次，隨後用 N2吹洗約15分鐘。使混合物升溫至約75℃。約2分鐘後，使混合物升溫至約85℃。約5小時後，使混合物冷卻至室溫。添加水(40mL)及EtOAc(40mL)。分離各層且用EtOAc(20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-8% MeOH/DCM)上純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，得到標題產物(1.76g，81%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=2.16分鐘；MS m/z：531(M+H)+。
步驟6：5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將氟化四丁銨(1.0M之THF溶液)(10.0mL，10.00mmol)一次性添加至6-(6-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(2.00g，3.77mmol)及THF(10.0mL)之混合物中。密封反應容器且使溶液升溫至約60℃。約20小時後，添加EtOAc(50mL)。添加AcOH(1mL)。用水(2×50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌溶液。用EtOAc(3×50mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(2-10% MeOH/DCM)上純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，得到標題化合物(0.502g，44%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.64分鐘；MS m/z：293(M+H)+。
步驟7：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#1之方式使用5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮及2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(以類似於製備#3步驟2之方式使用(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇(製備#11)製備)製備，得到標題化合物(67%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=1.29分鐘；MS m/z：463(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#132：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：6-(6-乙醯基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
6-(6-乙醯基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮以類似於實例#131步驟2之方式使用1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(實例#131)製備，得到標題產物(63%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.44分鐘；MS m/z：461(M+H)+。
步驟2：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約-78℃下，在N2下，將溴化甲基鎂(3.0M之***溶液)(0.030mL，0.090mmol)逐滴添加至6-(6-乙醯基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.0506g，0.110mmol)及THF(1.50mL)之溶液中。約30分鐘後，添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)。移除冷浴。添加EtOAc(5mL)。升溫至室溫後，分離各層且用EtOAc(5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(25-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物。收集適當溶離份且濃縮，得到標題化合物(22mg，42%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=1.40分鐘；MS m/z：477(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#133：1-(5-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2- (2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：5-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
冷卻1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(6.00g，39.4mmol)於THF(180mL)中之溶液至約-78℃。經約1小時逐滴添加正丁基鋰(1.6M之己烷溶液)(27.1mL，43.4mmol)。在約-78℃下攪拌反應物約1小時。添加1-(苯甲氧基)-4-(溴甲基)苯(12.0g，43.4mmol)(以類似於製備#3步驟2之方式自(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇製備)且使反應物升溫至約-50℃。用飽和NaHCO3水溶液(75mL)及水(50mL)稀釋混合物。用DCM(3×50mL)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(5-20% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物(10.2g，74.3%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.77分鐘；MS m/z：347(M+H)-。
步驟2：4-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)酚
抽空5-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10.2g，29.3mmol)及10%二羥基鈀/碳(4.11g)於MeOH(500mL)中之溶液且用N2吹洗三次。抽空反應容器且用H2回填，隨後在室溫下在H2氣球下攪拌反應混合物約1小時。經由Celite®過濾懸浮液且用MeOH(50mL)洗滌。濃縮濾液且在矽膠上純化(0-4% MeOH/DCM)，得到標題產物(6.5g，86%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=0.99分鐘；MS m/z： 257(M+H)-。
步驟3：2-羥基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醛
將4-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)酚(2.00g，7.74mmol)、無水MgCl2(1.11g，11.6mmol)、無水TEA(3.13g，31.0mmol)及多聚甲醛(1.63g，54.2mmol)懸浮於無水MeCN(30mL)中。劇烈攪拌所得懸浮液且加熱至約77℃後維持約30分鐘。冷卻反應物至室溫，用水(50mL)淬滅且用EtOAc(150mL)萃取。用1N HCl將水層酸化至約pH 7且用EtOAc(50mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在矽膠(0-10% EtOAc/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(1.7g，77%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.18分鐘；MS m/z：285(M+H)-。
步驟4：2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醛
使用2-羥基-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醛以類似於實例#33步驟1之方式進行反應，得到標題產物(0.95g，48%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.38分鐘；MS m/z：337(M+H)+。
步驟5：(2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯基)甲醇
使用2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醛以類似於製備#9之方式進行反應，得到標題產物(0.96g，100%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.20分鐘；MS m/z：339(M+H)+。
步驟6：5-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
使用(2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯基)甲醇以類似於製備#21步驟2之方式進行反應，得到標題產物(82mg，38%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.65分鐘；MS m/z：317及 319(M+H-THP)+。
步驟7：1-(2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
使用5-(3-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(製備#19)以類似於製備#4步驟1之方式進行反應，得到標題產物(100mg，94%)；LC/MS(表A，方法j)Rt=1.25分鐘；MS m/z：605(M+H)+。
步驟8：1-(5-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
向1-(2-(二氟甲氧基)-5-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(100mg，0.165mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加1N HCl水溶液(0.992mL，0.992mmol)且在室溫下攪拌約2小時。添加1N HCl水溶液(0.992mL，0.992mmol)且在室溫下攪拌反應物約20小時，隨後用飽和NaHCO3水溶液淬滅至約pH 8且用EtOAc(50mL)萃取。用水(5mL)、飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠(0-9% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到標題產物(48mg，55%)；LC/MS(表A，方法h)Rt=1.07分鐘；MS m/z：521(M+H)+。(TNF IC50=A)。
實例#134*：(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈
步驟1：2-(3-氰基苯甲基)肼甲酸第三丁酯
使3-氰基苯甲溴(4.9g，25mmol)及肼甲酸第三丁酯(6.61g，50.0mmol)溶解於MeCN(100mL)中。添加碳酸鉀(6.91g，50.0mmol)。加熱混合物至約70℃後維持約3小時。冷卻混合物至室溫，隨後濃縮。將水(100mL)添加至殘餘物中。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-30% EtOAc/DCM)上純化該物質。合併適當溶離份且在減壓下濃縮，得到標題產物(3.47g，52%產率)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.07分鐘；MS m/z：248(M+H)+。
步驟2：3-(肼基甲基)苯甲腈2鹽酸
使2-(3-氰基苯甲基)肼甲酸第三丁酯(3.47g，12.9mmol)溶解於DCM(25.8mL)中。添加鹽酸(4M之二噁烷溶液)(12.9mL，51.6mmol)。約4小時後，再添加鹽酸(4M之二噁烷溶液)(12.9mL，51.6mmol)。約16小時後，用***(50mL)稀釋混合物且藉由過濾收集固體。在真空烘箱中在約55℃下乾燥固體約2小時，得到標題產物(2.61g，92%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=0.12分鐘；MS m/z：148(M+H)+。
步驟3：4-溴-N-(3-氰基苯甲基)-2-氟苯甲醯肼
將3-(肼基甲基)苯甲腈2鹽酸(0.500g，2.27mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中。添加DIEA(1.6mL，9.0mmol)。冷卻至約-50℃後，經約5分鐘逐滴添加4-溴-2-氟苯甲醯基氯(0.539g，2.27mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。歷經約30分鐘使混合物升溫至環境溫度。添加MeOH(5mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)稀釋混合物，隨後用DCM(2×100mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(0.79g，100%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.27分鐘；MS m/z：348及350(M+H)+。
步驟4：3-((6-溴-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈
將第三丁醇鉀(0.560g，4.99mmol)一次性添加至4-溴-N-(3-氰基苯甲基)-2-氟苯甲醯肼(0.79g，2.3mmol)及DMF(5.4mL)之溶液中。約30分鐘後，將反應容器轉移至冰浴且約5分鐘後，經約1分鐘逐滴添加2-氯苯甲溴(0.32mL，2.5mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。移除冰浴。升溫至室溫後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋混合物，隨後用DCM(3×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(0-50% EtOAc/DCM)上純化該物質，得到標題產物(189mg，18%)；LC/MS(表A，方法i)Rt=1.73分鐘；MS m/z：452及454(M+H)+。
步驟5：(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈
(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈以類似於實例#8之方式使用3-((6-溴-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈及(R)-1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(製備#16)製備，得到標題化合物(50%)；LC/MS(表A，方法a)Rt=2.17分鐘；MS m/z： 592(M+H)+。(TNF IC50=B)。
實例#135：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步驟1：1-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙酮
在約100℃下加熱7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.5g，5.37mmol)(如US2012/165305 A1,2012中所述合成)、二噁烷(30mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.03g，5.64mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.188g，0.268mmol)約14小時。冷卻混合物至室溫，隨後添加6N鹽酸(2mL，12mmol)。攪拌混合物約5分鐘，隨後添加EtOAc(75mL)及飽和NaHCO3水溶液。分離各層，隨後用EtOAc(40mL)萃取水層三次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。經由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/CH2Cl2)純化該物質，得到標題化合物(0.615g，59%)；LC/MS(表A，方法j)R t =0.50分鐘；MS m/z：196(M+H)+。
步驟2：2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)丙-2-醇
冷卻1-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙酮(0.615g，3.14mmol)於THF(15mL)中之溶液至約0℃，隨後添加碘化甲基鎂(3M之***溶液)(1.20mL，3.60mmol)。使混合物升溫至室溫後維持約30分鐘，隨後添加AcOH(約1mL)、水(約20mL)及飽和NaCl水溶液(15mL)。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物，隨後經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化該物質，得到標題化合物(0.365g，55%)；LC/MS(表A，方法j)R t =0.74分鐘；MS m/z：212(M+H)+。
步驟3：1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(2-羥基丙-2-基)咪唑并 [1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在約80℃下在氮氣氛圍下加熱2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)丙-2-醇(0.140g，0.661mmol)、1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(0.280g，0.630mmol)(實例#22步驟2)、1,4-二噁烷(5mL)、水(1.25mL)、碳酸銫(0.513g，1.58mmol)及第2代XPhos預催化劑(0.025g，0.032mmol)之混合物約30分鐘。冷卻混合物至室溫，隨後用EtOAc(25mL)及水(20mL)稀釋。分離各層，隨後用EtOAc(20mL)萃取水層。合併有機層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化該物質，得到標題化合物(0.133g，42%)；LC/MS(表A，方法h)R t =0.50分鐘；MS m/z：196(M+H)+。(TNF IC50=A)。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或立體異構體，其中X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-；R1為H、CD3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之(C3-C6)環烷基；R2為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3為-R3a-R3b，其中R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3或視情況經取代之(C1-C3)烷基；及n為0或1； p為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)之化合物
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之環丙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3a為視情況經取代之1,2,4-噁二唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之1,2,4-噻二唑基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之2-氮雜螺[3.3]庚烷基、-(CH2)p-視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、-(CH2)p-視情況經取代之氮雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)p-視情況經取代之哌嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經 取代之吡咯啶基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮或-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為一鍵或視情況經取代之(C1-C2)伸烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2為苯基、吡啶基或嘧啶基，且R2視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、鹵烷氧基、CF3或視情況經取代之(C1-C3)烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R3b為-N(H)CH2-視情況經取代之吡咯啶基、-O(Ra)、-N(H)-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之5-氮雜螺[2.3]己烷基、視情況經取代之氮雜環丁烷基、視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之氧雜環丁烷基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基或視情況經取代之四氫哌喃基；其中Ra係選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R3b視情況經一或多個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)NH2、NH2、=O、-OH、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷氧基及視情況經取代之氧雜環丁烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中Y為CR4。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Z為CR4。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸；1-((4-氯吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸；5-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷-1-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-乙基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基) 苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3,6-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲醯基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)- 酮；6-(5-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1-苯乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-甲基-1-(2-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲 唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氟苯乙基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈；2-甲基-1-(3-甲基苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(4-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-苯甲基-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑 -3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)丙醯胺；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)- 1H-吲唑-3(2H)-酮；2-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺；1-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(5-(N-嗎啉基)-1,2,4-噻二 唑-3-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(3-(N-嗎啉基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫- 1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；或7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；或(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮。
  14. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或立體異構體，其中X、Y及Z獨立地為CR4或N；其限制條件為Y及Z不均為N；L為一鍵、視情況經取代之(C1-C3)伸烷基或-C(O)-； R1為H、CD3、CN、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-視情況經取代之苯基、-(CH2)n-視情況經取代之雜芳基或-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R2為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烷基；R3為-R3a-R3b，其中R3a為視情況經取代之飽和、不飽和或部分飽和雜環基或視情況經取代之雜芳基；R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C5)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基或-(CH2)p-視情況經取代之雜環基；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C5)烷基及-(CH2)n-視情況經取代之雜環基；R4獨立地為H、Cl、CN、F、CF3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或視情況經取代之(C1-C3)烷氧基；及n為0或1；p為0、1或2。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1為H、CD3、視情況經取代之(C1-C3)烷基或-CH2-嘧啶基。
  16. 如請求項14或15之化合物，其中R2為視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之苯基。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物，其中R3a為視情況經取代之二氫哌喃基、視情況經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪基、視情況經取代之1,2,4-噁二唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之3,6-二氫-2H-哌喃基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之1,2,4-噻二唑 基。
  18. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R3b為-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)p-視情況經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之嗎啉基、-(CH2)p-視情況經取代之哌嗪基、-(CH2)p-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)p-視情況經取代之吡咯啶基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、-(CH2)p-視情況經取代之氫咪唑并[1,2-b]噠嗪-3(2H)-酮；或-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；其中Ra及Rb獨立地選自H、視情況經取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)n-(N-嗎啉基)-(CH2)n-側氧基氮雜環庚烷基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫呋喃基、-(CH2)n-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-(CH2)n-視情況經取代之哌啶基、-(CH2)n-視情況經取代之四氫哌喃基、-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮及-(CH2)n-視情況經取代之吡咯啶基。
  19. 如請求項14至18中任一項之化合物，其中L為一鍵或視情況經取代之(C1-C2)伸烷基。
  20. 如請求項14至19中任一項之化合物，其中R2為4,5-二氫苯并[f][1,5]噻氮呯-3(2h)-酮、1.3-二氫異苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基及R2視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、鹵烷氧基、CF3、-SCHF2、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基、-CH2OC(O)C(H)NH2CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-視情況經取代之吡唑基、-CH2-***基-、-CH2-O-吡唑基、-C(O)CH3、-N(H)CH2C(OH)(CH3)2、-N(H)CH2C(H)(OH)CH3或-N(H)(Rc)； 其中Rc為-(CH2)n-視情況經取代之雜環基或-(CH2)n-視情況經取代之雜芳基，其中n為0或1。
  21. 如請求項14至20中任一項之化合物，其中R3b為-N(H)-視情況經取代之氧雜環丁烷基、-N(H)-視情況經取代之哌啶-2-酮、-N(H)-視情況經取代之四氫哌喃基、-O-四氫哌喃基、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡咯啶基、-視情況經取代之四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、-(CH2)p-視情況經取代之六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮或視情況經取代之四氫哌喃基。
  22. 如請求項14至21中任一項之化合物，其中R3b視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-CHO、CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2、C(O)CH2OCH3、-C(O)C(H)(CH3)NH2、-C(O)C(H)(OH)CH2OH、-C(O)C(H)(OH)CH2C(O)OH、-C(O)C(H)(OH)CH2NH2、-C(O)CH2OC(O)C(H)(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH2OP(O)(OH)2、-C(O)-氧雜環丁烷基、NH2、=O、-OH、-S(O)2CH3、視情況經取代之(C1-C3)烷基、視情況經取代之(C1-C3)烷氧基及視情況經取代之氧雜環丁烷基。
  23. 如請求項14至22中任一項之化合物，其中Y為CR4且R4為H。
  24. 如請求項14至23中任一項之化合物，其中Z為CR4且R4為H或F。
  25. 如請求項14至24中任一項之化合物，其中該化合物為(列出新物質)(R)-1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3- 甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；二氫磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙- 2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮乙酸酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-[2-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1-[[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-苯基]甲基]-2(三氘甲基)吲唑-3-酮；(S)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-[[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-苯基]甲基]-6-[2-[(3R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-2-(三氘甲基)吲唑-3-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4- (甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-((二氟甲基)硫基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-((二氟甲 基)硫基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((S)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-(3-胺基-2-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3R)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；磷酸(R)-2-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙腈；1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((R)-4-((R)-2,3-二羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(6-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基) 嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醛；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-7-(5-(1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-7-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(甲基-d 3)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-甲氧基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； (S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)丙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((R)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯鹽酸鹽；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； 6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-(2-胺基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(5-(((1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((S)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌 嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-((S)-2-胺基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基胺基甲酸甲酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-3-(4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙腈；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-(2-羥基乙基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-乙醯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(6-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-((1-((4-甲氧基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-2-(2-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基- 3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)乙腈；2-胺基-3-甲基丁酸(R)-2-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2,5-二甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-(3-胺基-2-羥基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮； (R)-1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(1S,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(3-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧 基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((1-(2-羥基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-異丙基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(6-(2-胺基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-胺基丙酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；二甲基胺基甲酸(R)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2- (3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；(S)-6-(2-(4-(2-胺基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-7-(5-(1-((6-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(1-((5-氯-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(二氟甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((S)-4-((S)-2-胺基丙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-4-((R)-4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-羥基-4-側氧基丁酸；(S)-6-(2-(4-乙醯基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二 氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((R)-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；(S)-7-(5-(1-((3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；(R)-9-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4,5-二氫苯并[f][1,4]噻氮呯-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基丙基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧 啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-((3aS,6aS)-4-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；1-(5-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(4-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲 基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-7-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)乙醯胺；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；2-胺基-3-甲基丁酸(S)-4-(二氟甲氧基)-3-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-((S)-3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酯；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-6-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮； (R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈；(S)-4-甲基-2-((2-甲基-3-側氧基-6-(2-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈；3-(3-((6-(2-((R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙腈；2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(1-(2-氯苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯苯甲基)-3-側氧基-1H-吲唑-2(3H)-基)甲基)苯甲腈；1-(2-(二氟甲氧基)-6-(甲氧基甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-氯苯甲基)-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-7-甲腈； (R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(S)-7-(5-(2-甲基-1-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；3-(1-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；1-(2-氯-5-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-氯-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲基胺基甲酸甲酯；(S)-7-(5-(2-甲基-3-側氧基-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；1-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲基)-2-甲基-6-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-(((1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-2-氯苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲氧基甲基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-N-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-乙基乙醯胺；1-((1-((4-乙基吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(5-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-((5-側氧基-1H-1,2,4-***-4(5H)-基)甲基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((R)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1-((1-(噠嗪-4-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-(二氟甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(1R,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；(1R,3S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-((6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)環戊烷甲腈；6-(2-(1-(2-胺基乙醯基)-4-羥基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；4-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H- 吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲醛；6-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)吡啶-4-基)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)-5-(N-嗎啉基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(2-(3-羥基-1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-2-(3-((6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙腈；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5,7-二氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(羥基甲基)苯甲基)-2-甲基-6-(2-((1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-1-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-氟-6-(2-(4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮；(R)-6-(2-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲基)-2-甲基-d 3 -1H-吲唑-3(2H)-酮；或(S)-1-(2-氯-5-((2-羥基丙基)胺基)苯甲基)-6-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  27. 一種治療疾病之方法，其包含投與治療有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或醫藥組合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該疾病為類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化、葡萄膜炎或化膿性汗腺炎。
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