CN108403624A - 一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法与应用。其药物组分包括利奈唑胺和释药***，还包括辅料和/或注射用水，所述的释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯，各组分的质量比为：利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯＝1：0.5～2：0.05～0.2，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。本发明采用释药***，将水和活性分子利奈唑胺包埋在其中，形成了稳定的水性凝胶状眼用凝胶，解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。本药物适用于治疗及预防包括结膜炎、角膜炎等眼局部细菌性感染。本发明渗透力强、靶向作用强、毒副作用小；其制备方法简单，原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产。

Description

一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及眼科药物领域，尤其涉及一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法与应用。

背景技术

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺是一种全新类别的噁唑酮类抗菌药，全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌等耐药菌株，为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译***的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

利奈唑胺的制剂目前上市的只有静脉注射液和口服片剂两种剂型，均为全身性用药，均有不良反应的报道，最常见的不良事件为腹泻、头痛和恶心，其他不良事件有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病、***念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变、舌变色、瘙痒等。

对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。因利奈唑胺难溶于水，在水溶液中不稳定，在眼用药物中的应用存在稳定性差等问题，尤其是在治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症方面，效果不佳。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是公开一种缓释型利奈唑胺眼用药物，解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。抗菌消炎效果好，药效持久，刺激性小，安全性高。其制备方法制备过程简单，原料易得，成本低。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种缓释型利奈唑胺眼用药物，包括利奈唑胺和释药***，其中，所述的释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯，各组分的质量比为：利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯＝1：0.5～2：0.05～0.2，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

进一步的，所述缓释型利奈唑胺眼用药物还包括辅料和/或注射用水。

进一步的，所述缓释型利奈唑胺眼用药物可采用本领域的常规方法制成各种剂型，包括凝胶，滴眼液，眼膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。

一种缓释型利奈唑胺眼用药物在治疗眼科疾病的应用。

一种缓释型利奈唑胺眼用凝胶，包括利奈唑胺和释药***、辅料以及注射用水；其中，释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯，各组分的质量比为，利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：辅料：注射用水＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.502～5.5：90～98；利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

进一步的，所述辅料包括抑菌剂，抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5。

进一步的，所述辅料还包括增稠剂，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；所述增稠剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。

进一步的，所述辅料还包括pH调节剂，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；且调节所述缓释型利奈唑胺眼用凝胶的pH值为5.5～7.5。

一种缓释型利奈唑胺眼用凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1)取注射用水溶解处方量的聚卡波非和聚山梨酯，混匀后溶解处方量的利奈唑胺，备用；

2)将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1所得的利奈唑胺溶液；

3)用注射用水溶解pH调节剂，添加步骤2所得的利奈唑胺溶液中，调节pH值为5.5～7.5即停止；

4)加注射用水定容，使得滴眼液中利奈唑胺的浓度为0.5～5mg/ml，过滤，分装，即得。

本发明的有益效果在于：

本发明采用粘膜粘附性聚合物释药***(聚卡波菲和聚山梨酯)制备缓释型利奈唑胺眼用凝胶，将水和活性分子利奈唑胺包埋在其中，形成了稳定的水性凝胶状眼用凝胶，从而解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。

本发明具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小优点；适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症。本药物眼局部外用具有明显抑制或杀灭细菌的作用，适用于治疗及预防包括结膜炎、角膜炎等眼局部细菌性感染。为广大眼部细菌感染性疾病患者提供了疗效好，性质稳定，没有耐药性的新型眼用药物。

本发明制备方法简单，原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产。首次在国内外申报其眼科适应症，填补了利奈唑胺治疗眼部细菌感染性疾病的空白，具有巨大的经济效益和社会效益。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

一种缓释型利奈唑胺眼用凝胶，包括利奈唑胺和释药***、辅料以及注射用水；其中，释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯。各组分的质量比：利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：辅料：注射用水＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.502～5.5：90～98。利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％，即每100质量份的眼用药物中，利奈唑胺的含量为0.1～1质量份。辅料包括抑菌剂、增稠剂、pH调节剂。抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5；增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。滴眼剂的pH值采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；且调节眼用凝胶的pH值为5.5～7.5。

其中，各实施例1-8的缓释型利奈唑胺眼用药物的各组分及配比情况如表1所示：

表1实施例1-8中眼用凝胶的各组分及配比情况

眼用凝胶的制备方法包括以下步骤：

1)按照表一中实施例1-8的组分和配比，分别准备原料，20％注射用水溶解处方量的聚卡波非和聚山梨酯，混匀后溶解处方量的利奈唑胺，备用；

2)将增稠剂用10％注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1所得的利奈唑胺溶液；

3)用10％注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2所得的利奈唑胺溶液中，调节pH值为5.5～7.5即停止；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。

4)加注射用水定容，使得滴眼液中利奈唑胺的浓度为0.5～5mg/ml，过滤，分装，即得。

利奈唑胺作为一种全新类别的噁唑酮类抗菌药，全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等耐药菌株。具有独特的作用机制和较高的组织穿透性，保证足量药物到达感染部位，和其它类别抗生素之间没有交叉耐药性。

(1)药代动力学实验

对比实施例1实施例4眼用凝胶的药代动力学对比实验

新西兰兔左右眼同时给药实施例4眼用凝胶，给药剂量为50μL。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；房水样品经LC-MS测定，结果见表2：

表2：新西兰兔眼部单剂量给予实施4眼用凝胶和左氧氟沙星滴眼液的主要药代动力学参数

对比实施例2眼组织中利奈唑胺的浓度对比实验

组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。实验表明，利奈唑胺广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药后眼部主要组织的利奈唑胺分布浓度见表3-4。

表3：新西兰兔给予实施例4后眼组织中利奈唑胺的浓度

表4：新西兰兔给予左氧氟沙星滴眼液后眼组织中左氧氟沙星的浓度

结果表明，本发明的利奈唑胺眼用凝胶，眼内各主要组织内的利奈唑胺浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明的利奈唑胺眼用凝胶眼内穿透性更好，浓度高，用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。

发明人还将实施例1-3、5-8的眼用凝胶重复了对比实施例1的动物实验，发明实施例1-3、5-8的眼用凝胶的功效与实施例4近似，也可用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种缓释型利奈唑胺眼用药物，包括利奈唑胺和释药***，其中，所述的释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯，各组分的质量比为：利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯＝1：0.5～2：0.05～0.2，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

2.如权利要求1所述的缓释型利奈唑胺眼用药物，其特征在于：所述缓释型利奈唑胺眼用药物还包括辅料和/或注射用水。

3.如权利要求1所述的缓释型利奈唑胺眼用药物，其特征在于：所述缓释型利奈唑胺眼用药物可采用本领域的常规方法制成各种剂型，包括凝胶，滴眼液，眼膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。

4.权利要求1所述的缓释型利奈唑胺眼用药物在治疗眼科疾病的应用。

5.一种缓释型利奈唑胺眼用凝胶，包括利奈唑胺和释药***、辅料以及注射用水；其中，释药***包括聚卡波菲和聚山梨酯，各组分的质量比为，利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：辅料：注射用水＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.502～5.5：90～98；利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

6.如权利要求4所述的缓释型利奈唑胺眼用凝胶，其特征在于：所述辅料包括抑菌剂，抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5。

7.如权利要求4所述的缓释型利奈唑胺眼用凝胶，其特征在于：所述辅料还包括增稠剂，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；所述增稠剂与利奈唑胺的质量比为利奈唑胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。

8.如权利要求4所述的缓释型利奈唑胺眼用凝胶，其特征在于：所述辅料还包括pH调节剂，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；且调节所述缓释型利奈唑胺眼用凝胶的pH值为5.5～7.5。

9.一种缓释型利奈唑胺眼用凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1)取注射用水溶解处方量的聚卡波非和聚山梨酯，混匀后溶解处方量的利奈唑胺，备用；

2)将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1)所得的利奈唑胺溶液；

3)用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得的利奈唑胺溶液中，调节pH值为5.5～7.5即停止；

4)加注射用水定容，使得滴眼液中利奈唑胺的浓度为0.5～5mg/ml，过滤，分装，即得。

10.权利要求4-9中任一项所述的缓释型利奈唑胺眼用凝胶在治疗眼科疾病中的应用。