CN116474105A - 一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用，所述药物组合物中包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物，本发明首次发现并证实了半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物在包括干眼在内的眼部疾病能联合协同发挥增效作用，并减少相关副作用。该复方耐受性好，药物利用度高，且处方稳定，能够有效抑制眼部疾病炎症，增加泪液分泌，稳定泪膜，且具有剂量效应。相较于单独给药，所述眼用制剂能够更有效的改善、减轻或治疗包括干眼在内的眼部疾病，同时该制剂无需添加额外的抗菌剂，具有非常好的临床应用前景。

Description

一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用，具体地涉及半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物。
背景技术
干眼是一种由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定或眼表组织损害，从而导致眼不适症状的一类疾病，长期会造成角结膜病变，从而影响视力，并对正常工作生活造成影响。
在人的眼睑上下之间有泪液层，眨眼时泪液随均匀分布在眼球的表面形成泪膜。眼表、主泪腺和它们之间的神经连接组成的泪腺功能单位共同发挥对泪液分泌和泪膜形成的调控作用，其中任意环节的损害均可导致泪膜完整性和正常功能的破坏，从而导致干眼的发生。在干眼的流行病学上，既往结果显示，年龄大于65周岁人群发病率较高。近年来集中在18-45周岁人群干眼发病率逐年上升。主要原因在于长时间面对荧光屏，缺乏适时地瞬目，进而影响了泪液的分泌。同时长期使用某类眼药水易导致干眼，如含有盐酸萘甲唑林、肾上腺素、麻黄碱等成分的滴眼剂。除此之外，可引发干眼的因素相当多，也包括：既有眼部疾病：角膜退化、睑缘炎、沙眼；各种免疫性病症和***病,如类风湿关节炎、红斑狼疮、口眼干燥、关节炎综合征等。同时，流行病学数据显示，糖尿病患者泪液分泌少于正常人。随着糖尿病患病人数的增加，干眼人群的数量也将会增加。
干眼可分类为由泪腺分泌功能低下所致的水样液缺乏型干眼，由黏蛋白分泌缺乏所致的黏蛋白缺乏型干眼，由睑板腺功能障碍引起的脂质缺乏型干眼，以及混合型干眼。目前治疗干眼应用的最为广泛的是人工泪液,主要是通过模仿人的泪液成分，滴于眼表有缓解干眼的作用，但维持时间较短，且针对多个不同类型干眼疗效不佳，如脂质缺乏型干眼以及黏蛋白缺乏型干眼。大多数的人工泪液都含有防腐剂和添加剂，长期使用对眼表有损害的作用。
因此，急需研制一种能够快速缓解干眼症状、治疗费用低、毒副作用低且可不添加防腐剂的针对多类型干眼有效的治疗药物，解决临床需求。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用，用以解决现有技术问题。
本发明提供了一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁斯特，或普仑司特。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂为孟鲁司特。
进一步，所述小檗碱类化合物包括盐酸小檗碱，硫酸氢小檗碱，鞣酸小檗碱，盐酸巴马汀，脱氢紫堇碱，盐酸黄连碱，甲基黄连碱，表小檗碱，小檗红碱，去亚甲基小檗碱，二氢小檗碱中的一种、多种或全部。
进一步，所述小檗碱类化合物为盐酸小檗碱。
进一步，所述药物组合物的剂型包括滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂、植入剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物的剂型包括(但不限于)：滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂、植入剂等药剂学上任何一种剂型。在具体实施方案中，所述药物组合物可根据实际需要制成各种剂型，并可由临床医师根据受试患者的种类、年龄、体重和大致疾病状况、给药方式等因素确定对受试者有益的剂量进行施用。给药方式可以采用本领域技术人员公知的任何合适的给药方式。
进一步，所述药物组合物还包括用于向有需要的受试者的眼睛施用所述眼用制剂的说明书。在一个实施方案中，所述药物组合物以多种剂量形式提供或包装。在另一实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，所述防腐剂在使用(即，重复使用)期间防止微生物污染。其中，施用说明书提供了给药说明。在各种实施方案中，说明可以是每天一次、每天两次或每天三次施用所述眼用制剂。在药物组合物是液体制剂的实施方案中，施用可以是在一只眼睛或两只眼睛(例如，如果一只眼睛受到眼部病状的影响，可以治疗两只眼睛，或者如果两只眼睛都受到病状的影响)中放置一滴、两滴、三滴或更多滴，每天一次、每天两次、每天三次或更多次。
进一步，所述眼部疾病包括干眼、舍格伦综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、或自身免疫性眼表病。
进一步，所述自身免疫性眼表病包括结性结膜炎、脸缘炎或巩膜炎。
进一步，所述眼部疾病还包括角膜移植物的免疫排斥反应症。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的终浓度为0.001％-1.00％(w/v)。
在某些具体的实施方案中，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂包括0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％的终浓度(w/v)范围。
进一步，所述小檗碱类化合物的终浓度为0.01％-0.50％(w/v)。
在某些具体的实施方案中，所述小檗碱类化合物包括0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％的终浓度(w/v)范围。
进一步，所述药物组合物还包括粘度增强剂、表面活性剂。
进一步，所述粘度增强剂包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯。
进一步，所述粘度增强剂为羧甲基纤维素。
在某些实施方案中，所述粘度增强剂包括(但不限于)：羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯，所述表面活性剂包括(但不限于)：羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基。
进一步，所述表面活性剂包括羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基。
在某些具体的实施方案中，所述表面活性剂并不局限于本发明所列举的表面活性剂，任何可用于添加至药物产品中的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合的表面活性剂均在本发明的保护范围内。所述阴离子表面活性剂包括(但不限于)：γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸酯钠。所述非离子表面活性剂包括(但不限于)：泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇烷基、环糊精及其衍生物。
进一步，所述表面活性剂为羟丙基-β-环糊精。
进一步，所述粘度增强剂的终浓度为0.03％-1.50％(w/v)。
在某些具体的实施方案中，所述粘度增强剂包括0.03％、0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、0.7％、1％、1.1％、1.3％、1.5％的终浓度(w/v)范围。
进一步，所述表面活性剂的终浓度为0.01％-5.00％(w/v)。
在某些具体的实施方案中，所述表面活性剂包括0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％的终浓度(w/v)范围。
进一步，所述药物组合物包括以浓度计：0.001％-1.00％(w/v)的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂、0.01％-0.50％(w/v)的小檗碱类化合物、0.03％-1.50％(w/v)的粘度增强剂、0.01％-5.00％(w/v)的表面活性剂、0.01％-2.0％(w/v)的渗透压调节剂、0％-0.01％(w/v)的抗菌剂、0％-0.1％(w/v)的增溶剂、0％-0.1％(w/v)的稳定剂。
进一步，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油，或其他药学或眼科可接受的渗透压调节剂。
进一步，所述pH调节剂包括氢氧化钠、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂。
进一步，所述抗菌剂包括BAK。
进一步，所述增溶剂包括聚乙二醇、甘油。
进一步，所述稳定剂包括泊洛沙姆。
进一步，所述药物组合物中还可包括防腐剂。
进一步，所述防腐剂包括苯扎氯铵、山梨酸、氧氯复合物、柠檬酸、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苯甲醇。
进一步，所述防腐剂的浓度范围包括0.001％-0.50％(w/v)。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包括孟鲁司特(又称：[R-(E)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠)以及药学上可接受的盐、酯、类似物或衍生物的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，或其相同作用机制的化合物，小檗碱(又称：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g}-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹嗪盐酸盐)以及其药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。
在某个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物包括孟鲁司特、小檗碱、粘度增强剂和表面活性剂；在某个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物包括孟鲁司特、小檗碱、羧甲基纤维素和羟丙基-β-环糊精；在某个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物包括孟鲁司特、小檗碱、羧甲基纤维素、羟丙基-β-环糊精、氯化钠、苯扎氯铵、氢氧化钠；在某个具体的实施方案中，所述药物组合物包括预防、缓解或治疗有效量的孟鲁司特和小檗碱。
进一步，所述眼用制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步，所述药学上可接受的载体和/或辅料是指本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或运输任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体和/或辅料是无热原的。可以用作药学上可接受的载体和/或辅料的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。同时也包括可以将本发明的组合物掺入包括聚合物组分的聚合药物递送***，并且可以理解为包括可生物降解的聚合物、可生物降解的移植物、不可生物降解的移植物、可生物降解的微粒诸如可生物降解的微球、纳米颗粒等。本发明所述的药学上可接受的载体和/或辅料并不局限于本发明所列举出的物质，只要是能够用于眼用制剂的载体和/或辅料均在本发明的保护范围内。
在某些具体的实施方案中，所述药物组合物的适合的给药剂量根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、***速度及反应灵敏性之类的因素而可以进行多种处方，熟练的医生通常能够容易地决定处方及处方对所希望的治疗或预防有效的给药剂量。针对某一对象(如哺乳动物：人)的治疗有效量和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用药物的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等，此外，本领域技术人员清楚药物的给药方式、给药剂型、给药剂量受患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、***速度及反应灵敏性等众多因素的影响，因此，本发明中所述的眼用制剂或药物组合物的给药方式、给药剂型、给药剂量并不局限于本发明实施例中所述的给药方式、给药剂型、给药剂量。
本发明还提供了一种前面所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)将辅料溶解于水，得到辅料溶液；
2)将半胱氨酰白三烯受体拮抗剂与小檗碱类化合物溶于辅料溶液并定容。
进一步，所述辅料包括粘度增强剂、表面活性剂、渗透压调节剂、增溶剂、抗菌剂、稳定剂。
本发明还提供了一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物在制备预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物中的应用。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁斯特，或普仑司特。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂为孟鲁司特。
进一步，所述小檗碱类化合物包括盐酸小檗碱，硫酸氢小檗碱，鞣酸小檗碱，盐酸巴马汀，脱氢紫堇碱，盐酸黄连碱，甲基黄连碱，表小檗碱，小檗红碱，去亚甲基小檗碱，二氢小檗碱中的一种、多种或全部。
进一步，所述小檗碱类化合物为盐酸小檗碱。
进一步，所述药物组合物的剂型包括滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂、植入剂。
进一步，所述眼部疾病包括干眼、舍格伦综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、或自身免疫性眼表病。
进一步，所述自身免疫性眼表病包括结性结膜炎、脸缘炎或巩膜炎。
进一步，所述眼部疾病还包括角膜移植物的免疫排斥反应症。
在本发明的具体实施方案中，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物联合协同增效抗炎效果，改善眼表炎症情况。在本发明的具体实施方案中，所述小檗碱对多种革兰阳性，革兰阴性菌具有较好抑菌抗菌作用。
在一些实施方式中，本发明提供的眼用制剂可以单独使用或与其他用于预防、缓解或治疗眼部疾病的治疗剂组合使用。
进一步，所述其他治疗剂还包括抗生素、类固醇、人工泪液、眼内压(IOP)降低剂、免疫抑制剂、干眼治疗剂。
进一步，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的终浓度为0.001％-1.00％(w/v)。
进一步，所述小檗碱类化合物的终浓度为0.01％-0.50％(w/v)。
在一些实施方案中，将有效量的药物组合物施用于有需要的受试者的患眼的方法包括局部施用、结膜下施用、玻璃体内施用和***递送。
本发明的优点和有益效果：
本发明发现，半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物联合使用后疗效增强，具备协同增效的作用，且由于小檗碱类化合物优良的抗菌抑菌作用，该组合复方制剂中可达到少添加或不添加防腐剂的发明效果。
附图说明
图1是人角膜上皮原代细胞高渗细胞模型中单药及联合用药抗炎效果图，其中，A为IL-6表达水平图，B为IL-17A表达水平图，C为TNF-α表达水平图；
注：UT：正常对照，HS：高渗细胞模型，HS-0.5:高渗细胞模型加0.5μmol/L孟鲁司特加0.5μmol/L小檗碱复方治疗组，A:高渗细胞模型加0.5μmol/L孟鲁司特,B:高渗细胞模型加0.5μmol/L小檗碱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。为了促进对本发明的理解，此处对本发明中涉及到的如下术语进行解释：
在本文中使用，术语“有效量”，是指可对人和/或动物产生治疗效果且可被人和/或动物所接受的量。例如，药物治疗上或药学上有效量是指产生需要的治疗效果所需要的药物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物研究和/或体外研究的结果来反映。药学上有效量取决于几个因素，包括(但不限于)：治疗对象的特征因素(如治疗对象的身高、体重、性别、年龄和用药史等)、罹患疾病的严重程度。本发明中所述的药物活性成分(孟鲁司特和小檗碱)与药学上可接受的载体和/或辅料(用于治疗给药的载体和/或载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物组合物或药物制剂。在本发明的具体实施方式中，所述“有效量”是指足以抑制、减缓或预防受试者干眼以及其他眼部炎性相关疾病发展的量。
在本文中使用，术语“预防、缓解或治疗”，是指以治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症为目的对患者进行的医学管理。该术语包括积极疗法，即专门以改善疾病、病理状态或病症为目的的治疗，并且还包括病因治疗，即以除去相关疾病、病理状态或病症的病因为目的的治疗。此外，该术语还包括姑息治疗，即设计用于缓解症状而非治愈疾病、病理状态或病症的治疗；该术语还包括预防性治疗，即以最大程度降低或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症的发展为目的的治疗；以及支持性治疗，即用于补充另一种以改善相关疾病、病理状态或病症为目的的特定疗法的治疗。在本发明的具体实施方式中，所述“改善、减轻或治疗”是指减轻不利地影响视敏度的眼睛病况的症状的严重性，具体而言，本文中描述眼用制剂或药物组合物能用于改善或治疗干眼以及其他眼部相关炎性疾病症状，延缓其发展。
在本文中使用，术语“％(w/v)”，是指总组合物的重量百分比。
在本文中使用，术语“约”，是指与数量、重量等有关的所有数值的正负10％。例如，“约5％(w/v)”被理解为“4.5％-5.5％(w/v)”。因此，所要求的数量的10％以内的数值被包含在本权利要求的范围内。
在本文中使用，术语“活性成分”，是指药学上可接受的组合物的负责组合物的治疗效果的组分，而组合物的其他组分(例如，赋形剂、载体和稀释剂)不负责组合物的治疗效果，即使它们在组合物中具有作为制剂的一部分必需或期望的其他功能(例如，润滑、调味、pH控制、乳化、稳定、防腐，以及除如本文所述的组合物的治疗效果之外的其他功能)。具体地讲，在一些实施方案中，其中复方中所包含的两种化合物是具有治疗活性的活性成分。在某个具体的实施方案中，所述具备治疗活性的化合物为半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物。
术语“局部施用”是指通过滴眼剂完成。眼睛表面的接触时间短，但是可以使用特定的制剂(例如凝胶、胶凝制剂、软膏和***剂)延长。通常，包含药物组合物的溶液的基本性质是水性的，并且因此可以使用旨在增加溶液粘度的试剂。此类试剂包括例如羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇等。
术语“结膜下施用”是指用于将药物以增加的水平递送至葡萄膜。这种施用方式可用于将控释制剂中的药物递送至后段，并指导手术后的愈合过程。
术语“玻璃体内施用”是指提供更直接进入玻璃体和视网膜的施用方式。然而，由于RPE(视网膜色素上皮)屏障的阻碍，从玻璃体到脉络膜的递送更为复杂。小分子能够在玻璃体中快速扩散，但大分子(特别是带正电)的迁移受到限制。适用于眼内注射的可注射组合物通常包含药物溶液或细颗粒悬浮液，其可以使得能够持续递送至眼睛。制剂通常是水性的，并且一般可以包括增溶剂，例如但不限于聚乙烯醇、Tween 80、solutol、cremophore和环糊精。这些增溶剂可以组合使用。该制剂通常在3至8的pH范围内，这被认为对于玻璃体内制剂是可接受的。为了达到可接受的pH，有时使用缓冲***。这些包括(但不限于)基于柠檬酸盐和磷酸盐的缓冲***。可以调节玻璃体内制剂的张度以保持在通常为250至360mOsm/kg的期望范围内。张度的调节可以例如通过添加氯化钠来实现。通常，玻璃体内制剂通过无菌制备来生产以用于一次性使用。可以使用防腐制剂，例如含有防腐剂如苯甲醇的制剂。本发明组合物中活性剂的剂量将取决于病况的性质和程度、患者的年龄和状况以及本领域技术人员已知的其他因素。施用可以作为单次注射，无需进一步给药，或者可以作为多次注射。
术语“***递送”是指使用眼部药物递送***进行递送，所述眼部药物递送***包括(但不限于)眼部植入物、前房内植入物、玻璃体内植入物、结膜下植入物、眼球筋膜囊下植入物(sub-Tenon'simplant)、泪点塞、小管洗脱植入物和眼环。
实施例1、高渗炎症细胞模型评价受试组方物与其单体抗炎效果比较
1.实验方法和过程
对比药物：盐酸小檗碱(阿拉丁，B408884)，孟鲁司特钠(阿拉丁，M129586)。
人原代细胞培养：将手术使用的供体角膜剩余角膜缘用眼科器械处理为携带角膜干细胞的组织块，将组织块贴于细胞培养皿底部，培养于SHEM培养基中，将其置于温度为37℃、含5％ CO2、湿度为90％的细胞培养箱内，3～5天后可见由角膜缘干细胞爬出的人角膜原代上皮细胞，待细胞生长至70％～90％的融合状态用于实验。
溶液的配制：①高渗液(500mOsm)的配制：向无血清的培养基中加90mmol/L NaCl溶液配制而成。②被试药物溶液配置：1)将10mg的小檗碱，孟鲁司特按1:1摩尔质量混合物溶于1mL的37℃DMSO溶液中，配制成104μg/mL的母液，-20℃冰箱保存备用；用不含血清的培养基稀释母液，配制成终浓度为0.5μmol/L的药物溶液用于此次实验。③盐酸小檗碱，孟鲁司特钠药物溶液配置：将10mg的盐酸小檗碱或孟鲁司特钠分别溶于1mL的37℃DMSO溶液中，分别配制成37μg/mL和60μg/ml的母液，-20℃冰箱保存备用；用不含血清的培养基稀释母液，配制成终浓度为0.5μmol/L的药物溶液用于此次实验。
实时荧光定量PCR(RT-PCR)：使用RT-PCR检测不同组IL-6，IL-17A和TNF-α的mRNA表达。取不同时间点(高渗炎症细胞模型造模后，用药后四小时)的接种于12孔板的人角膜上皮原代细胞，收集细胞备用。相同实验重复3次。按RNA提取试剂盒说明书提取细胞的RNA，并根据所测浓度计算出合成cDNA模板所需的总RNA量。利用M-MLV反转录试剂盒合成cDNA，将反转录得到的cDNA-20℃保存，后续进行PCR的扩增。两组间比较采用t检验，P<0.05为显著性差异。
2.实验结果
实验结果显示如图1所示，在人角膜上皮原代细胞高渗模型中，相比较与同浓度小檗碱与孟鲁司特单药，所得复方均能对各炎症相关细胞因子产生显著更强的降低作用(P<0.01)。提示孟鲁司特酸小檗碱复方的抗炎效果优于孟鲁斯特或小檗碱单体抗炎效果。
实施例2制备用于治疗眼部疾病的药物组合物的方法
1、辅料溶解
(1)CMC(麦克林：C889437)溶解
取1个2L烧杯量取约1500ml 80℃的超纯水，用LED顶置式搅拌器边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素，搅拌约7h后继续加入其他辅料。
(2)缓慢加入HPBCD(毕得：BD44359)和/或甘油，和/或泊洛沙姆188(阿拉丁：K434430)，和/或聚乙二醇(阿拉丁：P103718)，搅拌至溶解，约搅拌1h。
2、缓冲盐以及调pH值
(1)加入适量磷酸二氢钠缓冲盐以及BAK溶解。
(2)调节pH值前测量pH值，然后再加入1mol/L NaOH溶液或者1mol/LHCL，调节pH值。
3、过滤
用1.0/0.65μm滤芯过滤辅料溶液。
4、主药溶解
取1个100ml烧杯标记为烧杯1、烧杯2后分别量取45g辅料溶液。
烧杯1中加入原料药(盐酸小檗碱，孟鲁司特钠)：将辅料溶液边搅拌边加入处方原料药：将辅料溶液边搅拌边加入处方量的超细粉碎颗粒(0.1–50μm)孟鲁司特钠和超细粉碎颗粒(0.1–50μm)盐酸小檗碱搅拌溶解均质5min。磁力搅拌约3h，再均质5min。测定pH后加入适量氢氧化钠调节pH至6.9.定容：每个处方定重至50g。灌装：用低密度聚乙烯LDPE瓶多剂量灌装，5mL/瓶。
制备得到的各处方滴眼液中各组分的浓度见表1。
表1各处方滴眼液中各组分的浓度
2、实验结果
结果显示，处方#1-#3均为透明液体，处方#4-#34均为微黄色液体，pH值为6.9，渗透压范围为200-380mOsm/kg，粘度均为4.2cPa.s。
实施例3、孟鲁司特小檗碱复方处方稳定性研究
1、实验过程
按以上处方#27,#29-#34制备供试品溶液
对照品的制备：1)小檗碱对照品溶液：精密称取小檗碱对照品适量于量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度。2)孟鲁司特钠对照品溶液：精密称取孟鲁司特钠对照品适量于量瓶中，用DMSO溶解并稀释至刻度。
色谱条件：1)孟鲁司特钠色谱条件：所用色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×150mm,5μm)，流动相A：称取3.85g乙酸铵用1000mL水溶解，加入1mL三乙胺，用冰醋酸调节pH值至5.5，过滤，超声；流动相B：甲醇；检测波长：240nm；进样体积：20μL；柱温：25℃；流速：1.0mL/min。测定法：精密量取孟鲁司特钠对照品溶液，注入液相色谱仪；各供试品溶液经适当稀释后，注入液相色谱仪。2)小檗碱色谱条件：所用色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18(4.6×250mm,5μm)；流动相：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至2.8)-乙腈(75：25)；检测波长：345nm；进样体积：10μL；柱温：25℃；流速：1.0mL/min。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪。
实验流程：加速稳定性实验：取0小时供试品溶液，将上述溶液置于40℃(避光)和60℃(避光)条件下，分别于8小时、5天、10天取样，得各物质各条件下供试品溶液，与现配标准品溶液进行比较。
2、实验结果
结果显示，处方#30、#32相较处方#27具有更优的稳定性。
实施例4、动物刺激性试验
1、实验方法
以家兔作为研究对象进行动物实验，随机分为对照组和实验组#1-#34，对于各实验组，采用单剂量给药方式，给与对应编号的药物滴右眼，每次给药50μL，对照组不进行给药，实验组左眼以相同剂量的生理盐水进行给药；分别在单次给药后的0min，10min，20min，30min，1h，2h，4h，6h进行裂隙灯检查其瞳孔大小，并于30min按照Draize刺激性实验评分标准对角膜浑浊程度、结膜的充血、水肿及分泌物、虹膜充血或出血进行评分，并进行刺激性评级。整体结果表明：滴眼剂对动物眼部刺激性评分小于3时，可认为无明显刺激性，动物实验具有良好的耐受性。
2、实验结果
结果显示，处方#1-#34对动物眼部刺激性评分均小于3，即处方#1-#34对动物眼部无明显刺激性。
实施例5复方滴眼液药效学研究
1、实验过程
a、实验动物
66只健康新西兰大白兔(2.0-3.0kg，雌雄不限)
b、干眼模型的制备及治疗
使用浓度为2mg/ml的东莨菪碱注射液腹部两侧交替进行皮下注射制作干眼动物模型，1mL/次，4次/日，注射时间点为每天8点、11点、14点和18点。同时，每只动物右眼给予各处方药物滴眼液点眼治疗，50uL/次，2次/日，持续七天。
c、实验分组
随机均分成14组(每组六只)，其中第一组为干眼模型组，第二组为溶剂对照组，其余分组以及所用制剂参见表2。各组处方按实施例2进行配置。配置完成后使用NaOH调节pH至6.9。
表2动物实验各分组所用处方
d、眼表指标的测定
(1)泪液分泌实验(SIT)：该指标反映泪液分泌量。在开始给药后的0d和7d进行测定。将动物置于中等亮度和湿度的室内，将Schirmer试纸(5mm×35mm)在左端反折，置于下睑中后部1/3交界处。动物闭眼5min后取出纸条，室温干燥30s后测定泪液浸湿部分试纸长度(mm)。
(2)泪膜破裂时间(BUT)：该指标反映泪膜的稳定性。在给药前后的0d和7d进行测定。荧光素滴眼，以裂隙灯观察角膜前泪膜，出现黑斑示泪膜破裂，直至出现干斑的时间为BUT值。
2、实验结果
泪液分泌实验(SIT)结果如表3所示，泪膜破裂时间实验结果如表4所示。结果显示，7天时，含不同浓度的孟鲁斯特和小檗碱的复方滴眼液组较单独含有孟鲁斯特的滴眼液具有显著性差异(Ps<0.05)。并且随着孟鲁斯特或小檗碱浓度增加，泪液分泌量随之增加、泪膜破裂时间延长。结果充分说明了该组方能够起到协同增效的作用，更加有效的改善干眼症状，从而增加泪液分泌，稳定泪膜。
表3不同配方下复方滴眼液的SIT值(N＝6)
时间/天 0 7
模型组(组1) 19.12±1.55 7.12±0.89
溶剂滴眼组(组2) 19.78±1.19 7.94±1.23
0.001％孟鲁司特(组3) 20.12±2.01 9.91±2.03
0.001％孟鲁司特+0.01％小檗碱组(组4) 20.01±1.33 11.35±1.22
0.001％孟鲁司特+0.05％小檗碱组(组5) 19.75±0.99 13.94±1.00
0.001％孟鲁司特+0.50％小檗碱组(组6) 21.01±1.59 14.99±2.66
0.10％孟鲁司特(组7) 20.44±1.91 11.39±1.61
0.10％孟鲁司特+0.01％小檗碱组(组8) 19.18±0.89 13.57±0.91
0.10％孟鲁司特+0.05％小檗碱组(组9) 19.87±1.33 14.98±2.13
0.10％孟鲁司特+0.50％小檗碱组(组10) 20.51±1.43 16.03±1.13
1.0％孟鲁司特(组11) 21.03±1.09 14.19±1.32
1.0％孟鲁司特+0.01％小檗碱组(组12) 19.89±1.82 16.21±2.41
1.0％孟鲁司特+0.05％小檗碱组(组13) 20.34±1.91 18.91±1.01
0.10％孟鲁司特+0.50％小檗碱组(组14) 20.87±1.99 21.1±2.10
表4不同配方下复方滴眼液的BUT值(n＝6)
实施例6本发明制备得到的复方制剂抑菌效果研究
1.实验方法
(1)配制LB培养基
(2)培养基培养皿、圆形滤纸纸片(直径5mm)灭菌15min；
(3)固体培养基经灭菌后冷凝至40℃-45℃,按1:100的比例将相应108CFU/mL菌液加入固体培养基，摇匀，并倒平板；
(4)待培养基冷凝后,往平板培养基放入直径为5mm的圆形滤纸片数块。每块纸片之间的距离不少于3cm,用镊子把纸片压至与培养基平面齐平；
(5)在平板培养基表面纸片上依次加入处方25#-处方28#各5uL；
(6)将上述平板放在37C培养箱中恒温培养24小时左右,然后观察,测量抑菌圈的直径大小并记录。采用各处方溶剂作为空白对照。
2、实验结果
抑菌结果如表5所示，由表5可知，该复方制剂对金黄色葡萄球菌的抑菌圈随着浓度的增大而增大，其中含小檗碱处方具有较好的抑菌效果，最大的抑菌圈可达到15.2mm。该复方制剂的开发与使用可潜在不添加额外防腐剂。
表5抑菌结果
处方编号 抑菌圈(mm)
溶剂组 5.0
#25 7.3
#26 10.9
#27 12.2
#28 15.2
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效量的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物；
优选地，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁斯特，或普仑司特；
优选地，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂为孟鲁司特；
优选地，所述小檗碱类化合物包括盐酸小檗碱，硫酸氢小檗碱，鞣酸小檗碱，盐酸巴马汀，脱氢紫堇碱，盐酸黄连碱，甲基黄连碱，表小檗碱，小檗红碱，去亚甲基小檗碱，二氢小檗碱中的一种、多种或全部；
优选地，所述小檗碱类化合物为盐酸小檗碱；
优选地，所述药物组合物的剂型包括滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂、植入剂；
优选地，所述眼部疾病包括干眼、舍格伦综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、或自身免疫性眼表病；
优选地，所述自身免疫性眼表病包括结性结膜炎、脸缘炎或巩膜炎；
优选地，所述眼部疾病还包括角膜移植物的免疫排斥反应症。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的终浓度为0.001％-1.00％w/v。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱类化合物的终浓度为0.01％-0.50％w/v。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括粘度增强剂、表面活性剂；
优选地，所述粘度增强剂包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯；
优选地，所述粘度增强剂为羧甲基纤维素；
优选地，所述表面活性剂包括羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基；
优选地，所述表面活性剂为羟丙基-β-环糊精；
优选地，所述粘度增强剂的终浓度为0.03％-1.50％w/v；
优选地，所述表面活性剂的终浓度为0.01％-5.00％w/v。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以浓度计：0.001％-1.00％w/v的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂、0.01％-0.50％w/v的小檗碱类化合物、0.03％-1.50％w/v的粘度增强剂、0.01％-5.00％w/v的表面活性剂、0.01％-2.0％w/v的渗透压调节剂、0％-0.01％w/v的抗菌剂、0％-0.1％w/v的增溶剂、0％-0.1％w/v的稳定剂。
6.一种权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将辅料溶解于水，调节pH，得到辅料溶液；
2)将半胱氨酰白三烯受体拮抗剂与小檗碱类化合物溶于辅料溶液并定容；
优选地，所述pH值调节到6.9-7.1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述辅料包括粘度增强剂、表面活性剂、渗透压调节剂、抗菌剂、稳定剂、增溶剂。
8.半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和小檗碱类化合物在制备预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物中的应用；
优选地，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁斯特，或普仑司特；
优选地，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂为孟鲁司特；
优选地，所述小檗碱类化合物包括盐酸小檗碱，硫酸氢小檗碱，鞣酸小檗碱，盐酸巴马汀，脱氢紫堇碱，盐酸黄连碱，甲基黄连碱，表小檗碱，小檗红碱，去亚甲基小檗碱，二氢小檗碱中的一种、多种或全部；
优选地，所述小檗碱类化合物为盐酸小檗碱；
优选地，所述药物组合物的剂型包括滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂、植入剂；
优选地，所述眼部疾病包括干眼、舍格伦综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、或自身免疫性眼表病；
优选地，所述自身免疫性眼表病包括结性结膜炎、脸缘炎或巩膜炎；
优选地，所述眼部疾病还包括角膜移植物的免疫排斥反应症。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的终浓度为0.001％-1.00％w/v。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述小檗碱类化合物的终浓度为0.01％-0.50％w/v。
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