CN107854470A - 阿卡他定组合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种阿卡他定组合物，所述阿卡他定组合物含有0.005‑10％(w/v)阿卡他定、0.001‑10％(w/v)非离子表面活性剂以及其它适量药学上可接受的赋形剂和注射用水。该组合物在不增加主药阿卡他定过量投料的同时，能够保证阿卡他定在水溶液中充分溶解，又能提高阿卡他定在水溶液中的稳定性，且与市售滴眼液相比，本发明处方的滴眼液未有刺激性，安全性良好。本申请还公开了该阿卡他定组合物的制备方法，该方法工艺合理、简单易行。

Description

阿卡他定组合物、其制备方法和用途

技术领域

本申请涉及一种阿卡他定组合物，属于药物技术领域。

技术背景

过敏性结膜炎又称为***反应性结膜炎，是结膜对外界变应原产生的一种超敏反应。主要包括Ⅰ型***反应及Ⅳ型***反应，其中以Ⅰ型***反应所致的过敏性结膜炎最常见。Ⅰ型***反应所致的过敏性结膜炎呈速发型，主要指过敏性结膜炎包括季节性过敏性结膜炎、常年性过敏性结膜炎、巨***性结膜炎、春季角结膜炎、异位性角结膜炎等；Ⅳ型***反应所致的过敏性结膜炎呈迟发型，主要有泡性结膜炎。

过敏性结膜炎最常见的症状是眼痒，几乎所有的过敏性结膜炎患者均可出现，但眼痒并非其特有的症状，不同亚型的过敏性结膜炎眼痒程度不同，其中春季角结膜炎通常表现最为明显，其他较常见的症状有流泪，灼热感，畏光及分泌物增加等，分泌物多为黏液性，呈黏稠的丝状，一些较严重的过敏性结膜炎，如春季角结膜炎及异位性角结膜炎有时可以出现视力下降。

过敏性结膜炎若不及时治疗，容易反复发作，给人们的生活带来各种麻烦：如(1)过敏性结膜炎发作时，患者会感觉眼部奇痒无比，造成患者注意力无法集中，严重影响人们的工作和生活。儿童则会因此影响学业。(2)对患者视力影响，一般的过敏性结膜炎对视力不会造成什么影响，大多数短期内可以痊愈，但是某些春季角结膜炎和特应性结膜炎可发生角膜并发症甚至危害视力，严重者可能会导致失明。(3)影响人们的生活质量。由于过敏性结膜炎所带来的瘙痒、疼痛、水肿等症状。会影响到患者的心理和生活。造成患者及其家人生活质量的降低。(4)可以引发其他过敏性疾病。过敏性结膜炎患者由于是过敏体质，有可能因为过敏性结膜炎而引发过敏性鼻炎、过敏性哮喘等其他过敏性疾病，更加重了患者的负担。(5)严格地说，过敏反应引发的不仅是过敏性结膜炎，还会影响到眼睛的其它部位，从而有更多的眼病表现，有的后果还较严重。

阿卡他定作为一种三环组胺H1受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，经抑制肥大细胞释放组胺并阻止组胺作用，从而减轻过敏反应。此外，阿卡他定还有降低趋药性、抑制嗜曙红细胞活性作用。这使得阿卡他定对眼睛发红、结膜水肿和眼睑肿胀等多种眼***反应症状的治疗效果要明显由于其它同类药物。阿卡他定的结构式如下：

国外临床研究显示，患者使用0.25％的阿卡他定滴眼液，每日一次，能减少过敏性结膜炎导致的眼部红肿。目前该滴眼液已在欧美发达国家获批进行销售和使用，临床使用更安全，毒副作用小，患者依从性好。

众所周知，滴眼液的配制过程一般要经过滤膜进行过滤除菌，且是必须步骤。研究发现，阿卡他定是难溶性药物，在水中几乎不溶。而溶解不完全的的阿卡他定很容易在过滤的过程中被滤膜截留或吸附，从而导致最终药液含量严重降低而不合格。虽然可通过增加投料量和提高溶解温度加以弥补，但却会造成原料的浪费和有关物质含量的增加，同时也会大大增加生产成本。另外，阿卡他定水溶液也不稳定，尤其是在热和光照条件下更加不稳定。在贮存和放置的过程中阿卡他定的含水溶液中也会产生一定的降解杂质，而这些降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。

因此，为了克服现有技术中所存在的上述缺陷，特提出此发明。

发明内容

本发明的发明人在阿卡他定滴眼剂处方研究及开发过程中发现，在含有非离子表面活性剂的情况下，阿卡他定的溶解度大大提高，通常情况下能够完全溶解，这解决了制备过程中过量投料而造成的原料浪费的问题。另外，本发明人也发现，加入非离子表面活性剂制成的阿卡他定滴眼剂比未加非离子表面活性剂的阿卡他定滴眼剂更加稳定，提高了阿卡他定眼用制剂的稳定性。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种阿卡他定组合物，该组合物在不增加主药阿卡他定的投料量的同时，能够保证阿卡他定在水溶液中充分溶解，又能提高阿卡他定在水溶液中的稳定性，从而达到了安全、有效治疗过敏性结膜炎相关性瘙痒的目的。

为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种阿卡他定组合物，所述阿卡他定组合物含有0.005-10％(w/v)的阿卡他定和0.001-10％(w/v)的非离子表面活性剂。

优选地，所述阿卡他定组合物中含有0.1-0.4％(w/v)的阿卡他定和0.05-5％(w/v)的非离子表面活性剂。

更优选地，所述阿卡他定组合物中含有0.25％(w/v)的阿卡他定和0.5％(w/v)的非离子表面活性剂。

优选地，所述阿卡他定组合物还包括溶剂和除非离子表面活性剂的其它药学上可接受的赋形剂。

本申请中所涉及的百分含量(w/v)是指重量与体积比，更具体的说，是本申请阿卡他定组合物中各组分重量(g)与最终溶液的总体积(mL)百分比。

优选地，所述非离子表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。

优选地，所述的药学上可接受的赋形剂包括渗透压调节剂、抑菌剂、稳定剂和溶剂中的至少一种。

优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硼酸中的至少一种。

优选地，所述抑菌剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的至少一种。

优选地，所述溶剂包括注射用水。

优选地，所述阿卡他定组合物具体包括苯扎氯铵、磷酸二氢钠、氯化钠、依地酸二钠和注射用水。

更优选地，所述苯扎氯铵在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.001-0.01％(w/v)苯扎氯铵、所述磷酸二氢钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.3-0.8％(w/v)、所述氯化钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.3-0.8％(w/v)、所述依地酸二钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.005-0.02％(w/v)。

最优选地，所述阿卡他定组合物由0.25％(w/v)阿卡他定、0.5％(w/v)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、0.005％(w/v)苯扎氯铵、0.54％(w/v)磷酸二氢钠、0.62％(w/v)氯化钠、0.01％(w/v)依地酸二钠，和注射用水组成。

优选地，所述阿卡他定组合物的pH至为6.0-7.0。

此外，本申请的阿卡他定组合物中所提到的其它药学上可接受的赋形剂还可以包含如增粘剂、抗氧剂等眼用制剂中的其它常用组分。

增粘剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的至少一种。

抗氧剂可选自维生素C、维生素E、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、卵磷脂和氨基酸中的至少一种。

根据本发明的另一方面，提供了一种阿卡他定组合物的制备方法，该方法工艺合理、简单易行。

为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种阿卡他定组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将所述阿卡他定、所述非离子表面活性剂和第一溶剂混合，并使所述阿卡他定充分溶解，得到溶液Ⅰ，所述注射用水优选为注射用水；

(2)任选地将其他药学上可接受的载体溶于第二溶剂中，得到溶液Ⅱ；其中，所述第一溶剂与第二溶剂相同或不同；

(3)在存在步骤(2)的情况下，将所述溶液I和所述溶液II混合，得到溶液III，

对所述步骤(1)中得到的所述溶液I或所述步骤3)中得到的所述溶液III进行无菌处理，得到所述组合物。

优选地，使用0.2μm-0.45μm的微孔滤膜进行过滤来无菌处理。

最优选地，使用0.2μm-0.22μm的微孔滤膜进行过滤来无菌处理。

优选地所述阿卡他定组合物的制备方法具体包括如下步骤：

(1)将所述非离子表面活性剂溶解于注射用水中，再加入处方量阿卡他定，使其充分溶解完全，得到所述溶液Ⅰ；

(2)另取适量注射用水，加热至其沸腾后，将药学上可接受的赋形剂溶解于其中，加以搅拌使其充分溶解，得到所述溶液Ⅱ；

(3)将溶液Ⅱ冷却至室温后与溶液Ⅰ进行合并，并加入注射用水，得到所述溶液Ⅲ；

(4)调节所述溶液Ⅲ的pH值至6.0-7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后即得所述的阿卡他定组合物。

步骤(3)中，加入注射用水至全量是指加入注射用水使得阿卡他定组合物达到规定的总体积。

根据本申请的再一方面，提供了阿卡他定组合物在制备用于治疗和/或预防眼睛***反应和/或眼睛炎症的临床症状或者与眼睛***反应和/或眼睛炎症相关的机理性症状的药物中的应用，其中所述症状选自过敏性结膜炎、眼睛发痒、眼睛发红、眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、鼻炎、鼻充血、流鼻涕、耳瘙痒、腭瘙痒、打喷嚏、血管渗透、结膜上皮紧密结合的完整性降低、肥大细胞降解中的至少一种。

优选地，将所述阿卡他定组合物制备成滴眼液或眼用凝胶，优选制备成滴眼液。

本申请能产生的有益效果包括但不限于：

1)本申请所提供的阿卡他定组合物，所述阿卡他定组合物中含有0.005-10％(w/v)阿卡他定、0.001-10％(w/v)非离子表面活性剂及适量药学上可接受的赋形剂和注射用水。本发明的发明人在阿卡他定组合物处方研究的过程中发现，特别是将0.5％(w/v)非离子表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯加入到阿卡他定组合物中，阿卡他定能够完全溶解，溶解性大大提高，解决了制备过程中过量投料而造成的原料浪费的问题。另外，本发明人也发现，加入0.5％(w/v)非离子表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的阿卡他定滴眼剂比未加非离子表面活性剂的市售阿卡他定滴眼剂更加稳定。由此说明本申请所提供的阿卡他定组合物比现有技术中的阿卡他定眼用制剂的稳定性更高。

2)本申请所提供的阿卡他定组合物的制备方法，具有工艺合理、简单易行的特点；同时还能明显降低制备过程或贮存过程中产生的杂质，增加其稳定性，从而达到提高产品质量和提高疗效的有益效果。

3)本申请所提供的阿卡他定组合物在制备治疗过敏性结膜炎及相关眼瘙痒药物方面的用途，根据实验结果可知，经多次给药后，阿卡他定组合物均无刺激性；且与市售阿卡他定滴眼液相比，没有增加刺激性，说明本申请所提供的阿卡他定组合物的安全性良好。

具体实施方案

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请的实施例中的原料阿卡他定根据专利申请号为申请号201510448367.4中的方法制备得到合成，其余辅料均通过商业途径购买得到。

实施例1

阿卡他定组合物的制备方法：

(1)按处方量称取非离子表面活性剂，使其溶解于注射用水中，再加入处方量阿卡他定，搅拌使溶解完全，得到溶液Ⅰ；

(2)另取适量注射用水，加热至其沸腾后，将药学上可接受的赋溶解于其中，加以搅拌使溶解完全，得到溶液Ⅱ；

(3)将溶液Ⅱ冷却至室温后与溶液Ⅰ进行合并，并加入注射用水至全量，得到溶液Ⅲ；

(4)调节溶液Ⅲ的pH值至6.0-7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后即得所述的阿卡他定组合物。

阿卡他定组合物的具体组成，如下表所示：

实施例2

按照下列处方和制备工艺配制不同的阿卡他定滴眼液，并采用HPLC方法检测过滤前后的阿卡他定含量：

制备工艺：

(1)按处方量称取非离子表面活性剂，使其溶解于注射用水中，再加入处方量阿卡他定，搅拌使溶解完全，得到溶液Ⅰ；

(2)另取适量注射用水，加热至其沸腾后，将药学上可接受的赋溶解于其中，加以搅拌使溶解完全，得到溶液Ⅱ；

(3)将溶液Ⅱ冷却至室温后与溶液Ⅰ进行合并，并加入注射用水至全量，得到溶液Ⅲ；

(4)调节溶液Ⅲ的pH值至6.0-7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后即得所述的阿卡他定组合物。

表1：处方组成及测定结果

结论：由上述试验结果可以看出，未添加非离子表面活性剂的处方13在微孔滤膜过滤前含量较低且过滤后含量也有所下降，说明主药并没有完全溶解，且在过滤后被膜截留了；另外，加入非离子表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)的处方7在微孔滤膜过滤前后含量基本没有变化，说明主药已充分溶解完全，与加入其它非离子表面活性剂的处方相比，阿卡他定的含量在过滤前后下降更少，说明聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)对阿卡他定的助溶作用比其它非离子表面活性剂更强，因而优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)作为阿卡他定滴眼液的助溶剂。

实施例2非离子表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)对阿卡他定滴眼剂稳定性影响试验

按上述实施例1中的处方7配置好样品，并按市售包装，同时与市售样品Lastacaft(阿卡他定)滴眼液(不含表面活性剂Solutol HS 15)一起放置，进行影响因素实验和稳定性试验考察。结果见下表2和表3：

表2：本发明实施例1中处方7和市售样品影响因素试验考察结果

表3：自研处方和市售样品稳定性试验检测结果

影响因素和稳定性试验结果显示，根据自研处方配制的阿卡他定滴眼剂pH值、性状、可见异物、有关物质、含量等均符合规定，而市售制剂在放置过程中有关物质增长明显，说明添加了非离子表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)的自研处方制剂的稳定性要明显高于未添加非离子表面活性剂的市售样品。

实施例3阿卡他定滴眼液毒理学试验

一、试验目的

本实验通过阿卡他定滴眼液试验样品多次给药眼刺激试验(28天)，观察阿卡他定滴眼液受试样品对家兔眼刺激性反应情况，根据其眼刺激反应总积分以及组织病理检查结果，评估其眼刺激反应程度。

二、试验样品

按上述实施例1中处方7配制好样品，按市售包装，规格为：3.0ml(试制)。

按照《中国药典》2010版二部附录滴眼剂项下要求进行主药含量、有关物质含量、pH值、可见异物、外观检查均为质量合格后的试验样品。

三、试验方法与过程

选用检疫合格普通级家兔4只，采用同体左右眼自身对比法，左眼给予等容量上市产品为对照，右眼给予实施例1中配置好的处方7样品。按临床给药方法，每天1次，每次1滴(50μl)，连续滴眼给

药28天。观察每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查，根据眼刺激反应评分标准及眼刺激性评价标准评价阿卡他定滴眼液试验样品的眼刺激强度。眼刺激反应分值标准见表4。

表4眼刺激反应分值标准

将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，再以积分总和除以动物数即得该组最后分值，并按表3判断其刺激程度。眼刺激性评价标准见表5。

表5眼刺激性评价标准

分值	评价
		0-3	无刺激性
4-8	轻度刺激性
		9-12	中度刺激性
13-16	重度刺激性

四、试验结果

每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查，4只受试家兔双眼均未见明显的眼刺激症状，各眼与试验前比较及双侧相互比较均无明显区别，刺激反应评分如表6所示。

表6阿卡他定滴眼液对试验兔每天给药前眼刺激反应评分表

续表6

五、试验结论

对检测结果以分值统计学计算，发现本发明实施例1中处方7样品经多次给药后，均无刺激性；且与市售滴眼液相比，没有增加刺激性，说明本发明处方的安全性良好。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种阿卡他定组合物，其特征在于，所述阿卡他定组合物含有0.005-10％(w/v)的阿卡他定和0.001-10％(w/v)的非离子表面活性剂；优选所述阿卡他定组合物中含有0.1-0.4％(w/v)的阿卡他定和0.05-5％(w/v)的非离子表面活性剂；更优选所述阿卡他定组合物中含有0.25％(w/v)的阿卡他定和0.5％(w/v)的非离子表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的阿卡他定组合物，其特征在于，所述阿卡他定组合物还包括溶剂和除非离子表面活性剂的其它药学上可接受的赋形剂。

3.根据权利要求1或2所述的阿卡他定组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的阿卡他定组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的赋形剂包括渗透压调节剂、抑菌剂、稳定剂和缓冲剂中的至少一种。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的阿卡他定组合物，其特征在于，所述溶剂包括注射用水。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的阿卡他定组合物，其特征在于，所述阿卡他定组合物还包括苯扎氯铵、磷酸二氢钠、氯化钠、依地酸二钠和溶剂；优选所述苯扎氯铵在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.001-0.01％(w/v)、所述磷酸二氢钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.3-0.8％(w/v)、所述氯化钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.3-0.8％(w/v)、所述依地酸二钠在所述阿卡他定组合物中的浓度为0.005-0.02％(w/v)；最优选所述阿卡他定组合物由0.25％(w/v)阿卡他定、0.5％(w/v)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、0.005％(w/v)苯扎氯铵、0.54％(w/v)磷酸二氢钠、0.62％(w/v)氯化钠、0.01％(w/v)依地酸二钠，和注射用水组成。

7.权利要求1-6中任意一项所述阿卡他定组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)将所述阿卡他定、所述非离子表面活性剂和第一溶剂混合，并使所述阿卡他定充分溶解，得到溶液Ⅰ，所述溶剂优选为注射用水；

(2)任选地将其他药学上可接受的载体溶于第二溶剂中，得到溶液Ⅱ；其中，所述第一溶剂与第二溶剂相同或不同；

(3)在存在步骤(2)的情况下，将所述溶液I和所述溶液II混合，得到溶液III，

对所述步骤(1)中得到的所述溶液I或所述步骤3)中得到的所述溶液III进行无菌处理，得到所述组合物；

优选使用0.2μm-0.45μm的微孔滤膜进行过滤来无菌处理；

最优选使用0.2μm-0.22μm的微孔滤膜进行过滤来无菌处理。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：

(1)将所述非离子表面活性剂溶解于注射用水中，再加入处方量阿卡他定，使其充分溶解，得到所述溶液Ⅰ；

(2)另取适量注射用水，加热至其沸腾后，将药学上可接受的赋形剂溶解于其中，加以搅拌使其充分溶解，得到所述溶液Ⅱ；

(3)将溶液Ⅱ冷却至室温后与溶液Ⅰ进行合并，并加入注射用水，得到所述溶液Ⅲ；

(4)调节所述溶液Ⅲ的pH值至6.0-7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后即得所述的阿卡他定组合物。

9.权利要求1-6中任意一项所述的阿卡他定组合物和/或按照权利要求7或8所述方法制备的阿卡他定组合物在制备用于治疗和/或预防眼睛***反应和/或眼睛炎症的临床症状或者与眼睛***反应和/或眼睛炎症相关的机理性症状的药物中的应用，其中所述症状选自过敏性结膜炎、眼睛发痒、眼睛发红、眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、鼻炎、鼻充血、流鼻涕、耳瘙痒、腭瘙痒、打喷嚏、血管渗透、结膜上皮紧密结合的完整性降低、肥大细胞降解中的至少一种。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将所述阿卡他定组合物制备成滴眼液或眼用凝胶，优选制备成滴眼液。