CN108383757A - 一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法 - Google Patents

一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Nε‑叔丁氧羰基‑Nα‑芴甲氧羰基‑Nε‑甲基‑赖氨酸的制备方法。包括以下步骤：以Nα‑芴甲氧羰基‑赖氨酸盐酸盐为原料，在碱性条件下与卤化物(R‑X)进行烷基化应，烷基化产物在甲醛水溶液中进行还原氨化引入甲基，还原氨化产物在酸性条件下脱除R基团，接着在碱性条件下引入叔丁氧羰基(BOC)保护基，重结晶处理后得到产物。本发明合成路线简洁，反应条件温和，中间体简单洗涤浓缩后便可直接进行下一步反应。各步反应收率接近定量，总收率可达80％以上，终产品纯度超过98％，为Nε‑叔丁氧羰基‑Nα‑芴甲氧羰基‑Nε‑甲基‑赖氨酸的制备提供了一条安全高效的合成路线。

Description

一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基- 赖氨酸的制备方法。
背景技术
甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰,赖氨酸甲基化是一个相对稳定的翻译后修饰，可调节多种蛋白质的功能。组蛋白或非组蛋白赖氨酸发生甲基化后，可促进细胞增殖、抑制肿瘤细胞生长、调控基因表达、影响DNA复制和修复。Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸是一种重要的氨基酸原料，在多肽合成领域中经常用到的一种试剂。
现有合成技术如文献：合成化学,2009；17,216-219,是以Nα-苄甲氧羰基赖氨酸为原料，末端氨基用三氟乙酰基保护，碱性条件下与碘甲烷反应引入甲基，水解脱除三氟乙酰基，以叔丁氧羰基保护末端氨基，Pd/C氢化脱除苄甲氧羰基，再以芴甲氧羰基保护α位氨基。该合成方法不仅需要用到神经毒性的碘甲烷和重金属Pd/C，而且由于芴甲氧羰基对碱敏感，故需要以苄甲氧羰基为α位氨基的临时保护基，甲基化反应后再转化为芴甲氧羰基。无论从安全还是成本方面考虑，该合成路线并不适合放大生产。
现有工艺路线如下：
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种安全性好，简洁高效的Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，包括以下步骤：以Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐为原料，在碱性条件下与卤化物(R-X)进行烷基化应，烷基化产物在甲醛水溶液中进行还原氨化引入甲基，还原氨化产物在酸性条件下脱除R基团，接着在碱性条件下引入叔丁氧羰基(BOC)保护基，重结晶处理后得到产物。
进一步地,所述的烷基化应在有机溶剂中进行,所述的有机溶剂选自C1-4低级醇、四氢呋喃。
进一步地，所述的碱性条件由N，N-二异丙基乙基胺提供，所述的Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐与N，N-二异丙基乙基胺的摩尔比为1:2～8，优选1:4～6。
进一步地，卤化物R-X为三苯甲基氯，2-氯三苯甲基氯，4-甲基三苯甲基氯，4-甲氧基三苯甲基氯中的一种。
进一步地，Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐与R-X的摩尔比为1:1～6。
进一步地，甲醛水溶液与Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐的重量比为1:1～6。所述的甲醛水溶液优选37wt％-40wt％的甲醛水溶液。
进一步地，还原氨化步骤中所用的还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钾中的一种。
进一步地，脱除R基团所用酸为盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸中的一种，PH控制在3～6之间。
进一步地，产物重结晶的溶剂为水，甲醇，乙醇，***，乙酸乙酯，正己烷中的一种或多种混合；优选乙酸乙酯和正己烷的混合。
进一步地，所述赖氨酸为L-赖氨酸，DL-赖氨酸或D-赖氨酸。
本发明工艺路线如下：
本发明的有益效果
本发明有益效果是：合成路线简洁，反应条件温和，中间体简单洗涤浓缩后便可直接进行下一步反应。各步反应收率接近定量，总收率可达80％以上，终产品纯度超过98％，为Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备提供了一条安全高效的合成路线。
附图说明
图1为本发明产品的质谱图；
图2为本发明产品的高效液相谱图；
具体实施方式
实施例1：
在一个5.0L玻璃反应瓶中依次加入Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐(200g,0.5mol)， N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(258g,2.0mol)和甲醇(2.0L)。室温搅拌至澄清，0℃下，将三苯甲基氯(278g,1.0mol)的四氢呋喃溶液(1.0L)慢慢滴加至反应液,约1.0h加完，继续0℃反应2.0h，再室温反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗品用甲醇和正己烷进行分液，正己烷洗涤甲醇相6～8次，甲醇相浓缩后，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到灰色固体粗品。
将上述灰色固体溶于1.5L甲醇，加入37％的甲醛水溶液50ml(0.62mol)，硼氢化钠(19g，0.5mol)，室温反应8.0h，HPLC检测显示原料反应完全。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品溶于1.0L甲醇，用稀盐酸调节pH至pH＝5～6，室温反应1.0h， HPLC检测显示原料反应完全。反应液中加入正己烷，用正己烷洗涤甲醇相3～4次，甲醇相浓缩蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品用1：1的水(500mL)和THF(500mL)溶解，加入碳酸钠 (80g，0.75mol)，搅拌至澄清，滴加(Boc)2O(109g，0.5mol)的四氢呋喃溶液(200mL), 室温反应4.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液用烯盐酸中和至PH＝5～6，减压浓缩除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到白色固体产品 (203g)。将该白色固体用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得到白色固体粉末193g，收率 80％，纯度98％。
实施例2：
在一个5.0L玻璃反应瓶中依次加入Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐(200g,0.5mol)，DIEA(387g,3.0mol)和甲醇(2.0L)。室温搅拌至澄清，0℃下，将三苯甲基氯(361g,1.3mol)的四氢呋喃溶液(1.5L)慢慢滴加至反应液,约1.0h加完，继续0℃反应2.0h，再室温反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗品用甲醇和正己烷进行分液，正己烷洗涤甲醇相6～8次，甲醇相浓缩后，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到灰色固体粗品。
将上述灰色固体溶于1.5L甲醇，加入37％的甲醛水溶液50ml(0.62mol)，硼氢化钠(23g，0.6mol)，室温反应8.0h，HPLC检测显示原料反应完全。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品溶于1.0L甲醇，用稀盐酸调节PH至PH＝5～6，室温反应1.0h， HPLC检测显示原料反应完全。反应液中加入正己烷，用正己烷洗涤甲醇相3～4次，甲醇相浓缩蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品用1：1的水(500mL)和THF(500mL)溶解，加入碳酸钠 (80g，0.75mol)，搅拌至澄清，滴加(Boc)2O(109g，0.5mol)的四氢呋喃溶液(200mL), 室温反应4.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液用烯盐酸中和至PH＝5～6，减压浓缩除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到白色固体产品 (216g)。将该白色固体用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得到白色固体粉末195g，收率 81％，纯度98.3％。
实施例3：
在一个5.0L玻璃反应瓶中依次加入Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐(200g,0.5mol)， DIEA(387g,3.0mol)和甲醇(2.0L)。室温搅拌至澄清，0℃下，将2-氯三苯甲基氯(406g, 1.3mol)的四氢呋喃溶液(1.0L)慢慢滴加至反应液,约1.0h加完，继续0℃反应2.0h，再室温反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗品用甲醇和正己烷进行分液，正己烷洗涤甲醇相6～8次，甲醇相浓缩后，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到灰色固体粗品。
将上述灰色固体溶于1.5L甲醇，加入37％的甲醛水溶液60ml(0.74mol)，氰基硼氢化钠(35g，0.56mol)，室温反应10h，HPLC检测显示原料反应完全。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品溶于1.0L甲醇，用稀盐酸调节PH至PH＝5～6，室温反应1.0h， HPLC检测显示原料反应完全。反应液中加入正己烷，用正己烷洗涤甲醇相3～4次，甲醇相浓缩蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品用1：1的水(500mL)和THF(500mL)溶解，加入碳酸钠 (80g，0.75mol)，搅拌至澄清，滴加(Boc)2O(109g，0.5mol)的四氢呋喃溶液(200mL), 室温反应4.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液用烯盐酸中和至PH＝5～6，减压浓缩除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到白色固体产品 (222g)。将该白色固体用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得到白色固体粉末205g，收率 85％，纯度98.0％。
实施例4：
在一个5.0L玻璃反应瓶中依次加入Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐(200g,0.5mol)， DIEA(387g,3.0mol)和甲醇(2.0L)。室温搅拌至澄清，0℃下，将4-甲基三苯甲基氯(580g, 2.0mol)的四氢呋喃溶液(1.0L)慢慢滴加至反应液,约1.0h加完，继续0℃反应2.0h，再室温反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗品用甲醇和正己烷进行分液，正己烷洗涤甲醇相6～8次，甲醇相浓缩后，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到灰色固体粗品。
将上述灰色固体溶于1.5L甲醇，加入37％的甲醛水溶液90ml(1.11mol)，氰基硼氢化钠(47.2g，0.75mol)，室温反应8.0h，HPLC检测显示原料反应完全。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品溶于1.0L甲醇，用稀盐酸调节PH至PH＝5～6，室温反应1.0h， HPLC检测显示原料反应完全。反应液中加入正己烷，用正己烷洗涤甲醇相3～4次，甲醇相浓缩蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品用1：1的水(500mL)和THF(500mL)溶解，加入碳酸氢钠(63g，0.75mol)，搅拌至澄清，滴加(Boc)2O(142g，0.65mol)的四氢呋喃溶液(200mL), 室温反应4.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液用烯盐酸中和至PH＝5～6，减压浓缩除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到白色固体产品 (235g)。将该白色固体用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得到白色固体粉末220g，收率 91％，纯度99.1％。
实施例5：
在一个5.0L玻璃反应瓶中依次加入Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐(200g,0.5mol)，DIEA(387g,3.0mol)和甲醇(2.0L)。室温搅拌至澄清，0℃下，将4-甲基三苯甲基氯(580g, 2.0mol)的四氢呋喃溶液(1.0L)慢慢滴加至反应液,约1.0h加完，继续0℃反应2.0h，再室温反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗品用甲醇和正己烷进行分液，正己烷洗涤甲醇相6～8次，甲醇相浓缩后，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到灰色固体粗品。
将上述灰色固体溶于1.5L甲醇，加入37％的甲醛水溶液90ml(1.11mol)，硼氢化钾(35.1g，0.65mol)，室温反应8.0h，HPLC检测显示原料反应完全。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品溶于1.0L甲醇，用稀盐酸调节PH至PH＝5～6，室温反应1.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液中加入正己烷，用正己烷洗涤甲醇相3～4次，甲醇相浓缩蒸干后得到淡黄色固体粗品。
将上述淡黄色固体粗品用1：1的水(500mL)和THF(500mL)溶解，加入碳酸氢钠(63g，0.75mol)，搅拌至澄清，滴加(Boc)2O(142g，0.65mol)的四氢呋喃溶液(200mL), 室温反应4.0h，HPLC检测显示原料反应完全。反应液用烯盐酸中和至PH＝5～6，减压浓缩除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到白色固体产品(235g)。将该白色固体用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得到白色固体粉末224g，收率 93％，纯度99.8％。
谱图数据如下：
质谱：(M-H)-＝481.25,(2M-H)-＝963.6。

Claims (8)

1.一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，包括以下步骤：以Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐为原料，在碱性条件下与卤化物R-X进行烷基化反应，烷基化产物在甲醛水溶液中进行还原氨化引入甲基，还原氨化产物在酸性条件下脱除R基团，接着在碱性条件下引入叔丁氧羰基保护基，重结晶处理后得到产物。
本发明工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：R-X选自三苯甲基氯，2-氯三苯甲基氯，4-甲基三苯甲基氯，4-甲氧基三苯甲基氯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐与R-X的摩尔比为1:1～6。
4.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：甲醛水溶液与Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸盐酸盐的重量比为1:1～6。
5.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：还原氨化步骤中所用的还原剂选自硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钾中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：脱除R基团所用酸为盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸中的一种，pH控制在3～6之间。
7.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：产物重结晶的溶剂为水，甲醇，乙醇，***，乙酸乙酯，正己烷中的一种或多种混合。
8.根据权利要求1所述的一种Nε-叔丁氧羰基-Nα-芴甲氧羰基-Nε-甲基-赖氨酸的制备方法，其特征在于：所述赖氨酸为L-赖氨酸，DL-赖氨酸或D-赖氨酸。
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