CN111886235B - 用于制备曲唑酮的连续方法 - Google Patents
用于制备曲唑酮的连续方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111886235B CN111886235B CN201980011910.0A CN201980011910A CN111886235B CN 111886235 B CN111886235 B CN 111886235B CN 201980011910 A CN201980011910 A CN 201980011910A CN 111886235 B CN111886235 B CN 111886235B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- piperazine
- trazodone
- flow reactor
- continuously
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 70
- NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 34
- LJRXNXBFJXXRNQ-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)NN=C21 LJRXNXBFJXXRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 23
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O N-dimethylethanolamine Chemical compound C[NH+](C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002301 trazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QRJJWPOFLQIFOC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-phenyl-4-propylpiperazine Chemical compound ClN1C(CN(CC1)CCC)C1=CC=CC=C1 QRJJWPOFLQIFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WYSGRZOBNVDTRM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.O=C1C=NN=N1 Chemical compound C1=CC=NC=C1.O=C1C=NN=N1 WYSGRZOBNVDTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J14/00—Chemical processes in general for reacting liquids with liquids; Apparatus specially adapted therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2204/00—Aspects relating to feed or outlet devices; Regulating devices for feed or outlet devices
- B01J2204/007—Aspects relating to the heat-exchange of the feed or outlet devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00027—Process aspects
- B01J2219/00029—Batch processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00027—Process aspects
- B01J2219/00033—Continuous processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00788—Three-dimensional assemblies, i.e. the reactor comprising a form other than a stack of plates
- B01J2219/00792—One or more tube-shaped elements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00801—Means to assemble
- B01J2219/0081—Plurality of modules
- B01J2219/00813—Fluidic connections
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00851—Additional features
- B01J2219/00867—Microreactors placed in series, on the same or on different supports
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00851—Additional features
- B01J2219/00869—Microreactors placed in parallel, on the same or on different supports
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00851—Additional features
- B01J2219/00871—Modular assembly
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00873—Heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J8/00—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes
- B01J8/02—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes with stationary particles, e.g. in fixed beds
- B01J8/0292—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes with stationary particles, e.g. in fixed beds with stationary packing material in the bed, e.g. bricks, wire rings, baffles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J8/00—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes
- B01J8/18—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes with fluidised particles
- B01J8/24—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes with fluidised particles according to "fluidised-bed" technique
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用于制备曲唑酮的改进方法。特别地，本发明涉及用于制备曲唑酮的连续方法。更特别地，本发明涉及用于制备曲唑酮的新方法，所述方法包括由在流动反应器中进行的连续方法构成的至少一个步骤。
Description
发明领域
本发明涉及用于在流动反应器中以连续模式制备曲唑酮的改进方法。
本领域的状态
曲唑酮或2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基丙基]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮为通过5-HT受体并抑制5-HT转运蛋白起作用的多功能和多模态(multimodal)抗抑郁药。
将曲唑酮分类为‘多模态’抗抑郁药(Sulcova A.,Psychiatrie,2015,19(1),49-52)，其产生的药理特性不同于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。
自1970年代问世以来，曲唑酮已证明其抗抑郁药具有与其他属于不同类别的众所周知的抗抑郁药同等的功效，例如三环抗抑郁剂(Bryant S.G.等人Journal of ClinicalPsychiatry,1990,51,27-29),包括氟西汀的SSRI(Beasley C.M.等人Journal ofClinical Psychiatry,1991,52,294-299)、帕罗西汀(Kasper S.等人Current MedicalResearch and Opinion,2005,21(8),1139-1146)、舍曲林(Munizza C.等人CurrentMedical Research and Opinion,2006,22(6),1703-1713)和，SNRI，例如文拉法辛(Cunningham L.A.等人Journal of Clinical Psychopharmacology,1994,14(2),99-106)。
总体而言，认为曲唑酮是有效的且具有良好的耐受性，其中最常见的不良反应(AE)为嗜睡/镇静、头痛、头晕和口干(Fagiolini A.等人2012,26,1033-1049)。
曲唑酮目前以游离碱形式和作为酸加成的药学可接受的盐生产，两者均如上所述。优选的形式为通过用盐酸处理游离碱得到的盐酸盐。
合成曲唑酮的几种方法为本领域公知的。
作为本申请人的US3381009公开了用于合成曲唑酮碱(IV)的不同合成路径，其中N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)与s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的反应如下方案的第一步中所示。
易于通过用盐酸处理将曲唑酮碱(IV)转化成***唑酮(V)，例如，如同一申请人的EP1108722中所述。
CN105777745公开了在有机溶剂中并且通过添加碱由N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪和吡啶***酮制备高纯度的曲唑酮和***唑酮。认为该反应在回流温度下进行。
专利HU201324B描述上述由N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)合成曲唑酮，其在双极非质子溶剂例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，通过添加碱金属碳酸盐替代催化量的氢氧化钠和碱金属碘化物中以催化量进行。认为该合成在几小时内进行并且得到良好质量的高收率曲唑酮碱。
就其本身而言，易于通过使间-氯苯基-哌嗪(I)与1-溴-3-氯丙烷反应合成N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)(参见如下方案)，例如，如EP0027002或US5900485中所述。
本领域中所述的合成方法通常牵涉长反应时间(小时)操作大量毒性试剂。
发明概述
本发明涉及以连续模式合成曲唑酮的方法，通过使N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)反应来进行，得到曲唑酮碱(IV)。
然后不经任何进一步纯化将曲唑酮碱(IV)转化成***唑酮(V)(如下方案1)，这使用极低含量的烷基化物质得到，所述低水平为不超过15ppm，优选10ppm，甚至更优选5ppm，且更优选低于2.5ppm，且至少与通过同一申请人的EP2178850中所述纯化方法得到的相当。
牵涉实施反应的烷基化物质为，例如1-溴-3-氯丙烷，其用于得到化合物(II)和化合物(II)其自身。
在所谓的“分批”方法中使用的常见反应技术迫使操作人员接触大量的所述物质。
另外，在高温下较长的反应时间出现试剂分解的缺点，这对终产物的收率和质量都有不利影响。
申请人认为，需要一种更安全、更有效的制备曲唑酮的方法。
本发明通过在流动反应器中进行的连续方法满足了这种需要，该方法允许生产曲唑酮碱(IV)，更有效地将其进一步转化为***唑酮(V)，并且与目前通过已知“分批”方法得到的收率和质量相比，反应时间显著减少和类似，或收率和质量更高，由此产生更有效、更具成本效益和有利于环境的方法。
因此，申请人已经研发了根据上述方案1制备曲唑酮的新方法，该方法包含由在流动反应器中进行的连续方法组成的至少一个步骤。
特别地，申请人已经研发了用于制备曲唑酮的连续方法，该连续方法包含下列步骤：在流动反应器中从关键中间体N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)开始制备曲唑酮碱(IV)(步骤2，上述方案1)。
然后，使用本领域公知的方法将由此得到的曲唑酮碱(IV)转化成相应的盐酸盐(V)(步骤3，上述方案1)。
最终，申请人还研发了从间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷开始制备曲唑酮的连续方法，其包含上述连续方法(步骤1和2，上述方案1)。
根据一个优选的实施方案，合成曲唑酮中的关键中间体N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)以高收率和纯度得到，并且仅有几分钟的反应时间，该反应也通过连续方法在碱性水性介质中和高于70℃的温度下在流动反应器中进行。
使用仅几分钟的反应时间，将关键中间体(II)转化成曲唑酮碱(IV)，其具有高收率和纯度，该反应通过连续方法，在如上所述的流动反应器中，在碱性水性介质中并且在高于90℃的温度下进行。
这种结果甚至更令人惊奇，这归因于如下事实：本领域中公认烷基卤、例如N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)在碱性水溶液中在升温下不稳定，如例如在US 4,254,124、HU 201324和J.March,Advanced Organic Chemistry,IV ed.,1992,370页中所公开的。
因此，本发明能够以短的反应时间、显著减少的试剂用量需求和操作，得到高收率和纯度的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和曲唑酮碱(IV)，其中当与传统的“分批”方法相比时，生产方法的安全性和效率明显改善。
通过用浓盐酸简单处理将由此得到的曲唑酮碱(IV)直接转化成***唑酮(V)，无需进一步纯化，其质量与EP2178850B1中公开的质量相当。
因此，根据一个主要的方面，本发明提供了根据上述方案1的步骤2从N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)开始制备曲唑酮碱(IV)和***唑酮(V)的连续方法，包含在流动反应器中连续地混合s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的碱性水溶液和N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的有机溶液，并且连续地回收曲唑酮碱(IV)，优选转化收率至少为70％，更优选至少80％，甚至更优选90％。甚至更优选转化收率等于或高于95％、97％、98％或为定量。
本发明还提供了用于从间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷开始制备曲唑酮碱(IV)的连续方法，其中上述步骤2的方法之前为根据上述方案1的步骤1制备N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，其在流动反应器中以连续模式进行。
根据又一个方面，本发明涉及从间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷开始制备N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的方法，该方法根据上述方案1的步骤1在流动反应器中以连续模式进行。
附图说明
通过阅读下面的实施例将更好地理解本发明，这些实施例是为了示例而非限制而给出，并与附图一起阅读，其中：
图1描述用于在流动反应器中进行的制备N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)(参见步骤1，方案1)的连续方法的优选实施方案的图解表示。
图2描述用于在流动反应器中进行的制备曲唑酮碱(IV)(参见步骤2，方案1)的连续方法的优选实施方案的图解表示。
图3表示用于制备曲唑酮HCl(V)的连续方法的优选实施方案，其中步骤1和步骤2(方案1)在不同的流动反应器中以连续模式进行且步骤3以分批模式进行。
图4表示用于制备曲唑酮HCl(V)的连续方法的可替代选择的实施方案，其中步骤1和步骤3(方案1)以分批模式进行。根据本发明的主要方面，步骤2在流动反应器中以连续模式进行。
发明详述
定义
如本文所用，术语“流动反应器”是指这样一种***，其中与分批反应器相反，化学反应在连续流动的气流中进行，并且连续地采集得到的反应混合物。
如本文所用，术语“连续方法”是指这样一种方法，其中至少一种合成反应以连续模式在流动反应器中进行。
如本文所用，术语“连续地”是指与分批、间歇或顺序操作相反，操作以连续流(物料或时间)为基础进行。在本发明的实施方案中，术语“连续的”、“连续地”等可以指以这样的方式基本上连续地添加包含一种或多种反应剂的溶液的模式，所述方式是维持反应混合物中的所述至少一种或多种反应剂的有效浓度的方式。如本文所用的该术语，基本上不影响产物性质的溶液的递增添加仍然为“连续的”。
如本文所用，术语“停留时间”是指反应物颗粒在容器中停留的平均时间期限(如在The McGraw-Hill Companies,Inc.的McGraw-HillDictionary of Engineering,2E,Copyright(C)2003第458页上所定义的)。
如本文所用，术语“流体装置”或“流体模块”等是指这样一种装置，其通过流体流的相互作用操作(如在The McGraw-Hill Companies,Inc.的McGraw-Hill Dictionary ofEngineering,2E,Copyright(C)2003第228页上所定义的)。
如本文所用，术语“约”预期是指在给出点值时的范围，其中该范围包含给出值的至少2％+/-。
如本文所用，术语“通道”预期是指反应器的任何进入点，例如管、入口等。
如本文所用，术语“转化收率”、“转化比例”和“转化”是指在反应混合物中形成的产物的量，根据HPLC与标准溶液相比计算。
详细描述
根据一个主要方面，本发明涉及用于制备曲唑酮碱(IV)的连续方法，从N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)开始，根据如下反应方案(方案2)进行，该方法包含在流动反应器连续地混合s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的碱性水溶液和N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的有机溶液，并且连续地回收曲唑酮碱(IV)，优选转化收率为至少70％，更优选至少80％，甚至更优选90％。甚至更优选转化收率等于或高于95％、97％、98％、99％或定量。
优选地，反应期中所述有机溶液与所述碱性水溶液之比为约2:1-约1:2。
特别地，本发明涉及用于制备曲唑酮的连续方法，根据上述反应方案(方案2)进行，该方法包含：
(i)连续地给流动反应器的第一通道进料s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)和至少一种碱性化合物的水溶液；
(ii)连续地给所述流动反应器的第二通道进料N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)在至少一种有机溶剂中的有机溶液；
(iii)连续地使所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)与所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)反应，该反应通过在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机溶液、在至少90℃的温度下进行，优选的停留时间不超过180秒，且至少70秒；和
(iv)连续地从所述流动反应器中采集所述反应混合物，并且分离曲唑酮碱(IV)。
优选地，步骤iii)中所述有机溶液与所述碱性水溶液之比为约2:1-约1:2。
例如，可以通过HPLC分析采集的反应混合物，以便确定转化率，然后通过标准技术，例如通过分离有机相和水相并例如通过蒸发或蒸馏有机相浓缩，从混合物中分离出曲唑酮碱(IV)，得到橙色油状残余物，用异丁醇处理，冷却后，通过沉淀得到曲唑酮碱(IV)。
根据本发明的一个优选实施方案，然后根据步骤v)将曲唑酮碱(IV)转化成其相应的盐，即***唑酮(V)(步骤3，方案3)，该过程通过将曲唑酮碱(IV)溶于至少一种有机溶剂并且用盐酸处理来进行，得到***唑酮(V)结晶沉淀。
根据本领域技术人员公知的技术，然后过滤、洗涤和干燥***唑酮(V)沉淀。
因此，使用本发明的连续方法得到的曲唑酮碱(IV)的特征在于，允许直接转化成***唑酮(V)，无需当使用常规的分批方法得到曲唑酮碱时所要求的进一步纯化步骤。
得到曲唑酮HCl(V)，其具有高纯度，并且具有极低水平的烷基化物质，所述低水平为不高于15ppm，优选10ppm，甚至更优选5ppm，且更优选低于2.5ppm，并且与EP2178850B1中所公开的至少相当，无需进一步纯化。
因此，根据方法的步骤i)，将s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)溶于碱性水溶液，浓度为0.3M-1.5M，优选0.5M-1.0M，甚至更优选0.6M-0.8M。
在一个优选的实施方案中，将所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)溶于所述碱性水溶液，浓度为约0.6-0.8M。
优选地，制备所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的溶液，以便在iii)中得到其摩尔比为0.8-2.0mol/mol的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，更优选1.0-1.6mol/mol的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，且甚至更优选1.2-1.4mol/mol的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)。
在一个优选的实施方案中，以摩尔比约1mol/mol N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)加入所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)。
有利地，s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的水溶液包含至少一种碱性化合物，其选自至少一种无机碱、至少一种有机碱及其混合物。
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁及其混合物。
优选地，所述有机碱选自脂族和芳族胺，优选地三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、N-甲基乙醇胺及其混合物。
优选地，所述碱性化合物为无机碱，其选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及其混合物。
在一个更优选的实施方案中，所述碱性化合物为氢氧化钠和氢氧化钾。
优选地，添加所述碱性化合物，摩尔比为1.0-1.5mol/mol的s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)，更优选1.0-1.3mol/mol的s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)。
在一个优选的实施方案中，添加所述碱性化合物，摩尔比为约1mol/mol的s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)。
优选地，将所述碱性化合物溶于所述水溶液，浓度为0.3M-3.0M，优选0.5M-1.5M，甚至更优选0.6M-1.0M。
在一个优选的实施方案中，将所述碱性化合物溶于所述水溶液，浓度为约0.6-0.8M。
根据该方法的步骤ii)，将N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)溶于至少一种有机溶剂，浓度为0.3M-1.5M，优选0.5M-1.0M。
在一个优选的实施方案中，将所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)溶于所述至少一种有机溶剂，浓度为约0.6-0.8M。
有利地，步骤ii)中的所述有机溶剂选自极性非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二噁烷；非极性溶剂，优选甲苯、***；极性质子溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、苄醇；及其混合物。
优选地，所述有机溶剂选自异丁醇、异丙醇、二噁烷、乙腈及其混合物。
在一个优选的实施方案中，所述有机溶剂选自异丁醇和乙腈。
在反应器中所述有机溶液与所述碱性水溶液之比可变，且可以为约2:1-约1:2。
有利地，将所述碱性水溶液和所述有机溶液连续地进料并混合于所述流动反应器中，其中停留时间至少为70秒，优选70-300秒，更优选100-150秒。
在一个优选的实施方案中，将所述碱性水溶液和所述有机溶液连续地进料并混合于所述流动反应器中，其中停留时间为约110-130秒。
有利地，将所述碱性水溶液和所述有机溶液连续地进料并混合于所述流动反应器中，温度为至少90℃，优选90℃-170℃，更优选130℃-160℃，甚至更优选135℃–155℃。
在一个优选的实施方案中，将所述碱性水溶液和所述有机溶液连续地进料并混合于所述流动反应器中，温度至少为130℃。
在另一个优选的实施方案中，将所述碱性水溶液和所述有机溶液连续地进料并混合于所述流动反应器中，温度不高于160℃。
例如，使用1:1之比的化合物(II)与化合物(III)，当反应在125℃下进行时，需要停留时间为约290秒，得到最佳转化收率，另一方面，当反应在150℃下进行时，得到最佳转化收率，其中停留时间为约115秒。
通过阅读本说明书以及所附的操作实施例，本领域普通技术人员将能够理解如何改变反应条件，例如温度和停留时间等，以进一步改善转化收率。
有利地，如通过HPLC所测定的，本发明的用于制备曲唑酮碱(IV)的连续方法产生转化收率为至少70％，更优选至少80％，甚至更优选90％。甚至更优选的转化收率等于或高于95％、97％、98％或定量。
有利地，本发明的连续方法产生曲唑酮碱(IV)，其收率为至少65％，优选至少75％，甚至更优选至少85％。
有利地，本发明的连续方法产生曲唑酮碱(IV)，如通过HPLC所测定的，其纯度为至少90％，优选至少95％，更优选纯度等于或高于96％、97％、98％，且适合于将其直接转化成药物活性成分。
根据一个优选的实施方案，本发明的连续方法产生曲唑酮碱(IV)，根据HPLC，其纯度为至少99％。
使用本发明方法得到的***唑酮(V)的特征在于如上述所定义的低含量烷基化物质，且优选低于2.5ppm，由此符合USP 40NF 35(2017年12月1日)中提供的药典要求。
有利地，本发明方法的步骤v)高度有效且产生***唑酮(V)，收率为至少70％，优选至少80％，甚至更优选至少85％。
在一个优选的实施方案中，本发明方法的步骤v)产生***唑酮(V)，收率为约90％。
有利地，本发明方法的步骤v)产生***唑酮(V)，如通过HPLC所测定的，其纯度至少为90％，甚至更优选至少95％。甚至更优选纯度等于或高于96％、97％、98％、99％。
根据一个优选的实施方案，本发明的连续方法产生***唑酮(V)，根据HPLC，其纯度至少为99.5％。
根据一个优选的实施方案，本发明的方法还包含且在先为用于根据上述反应方案(步骤1，方案4)制备合成曲唑酮中的关键中间体N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的连续方法，包含下列步骤组或由下列步骤组成：
(a)给流动反应器的第一通道连续地进料间-氯苯基-哌嗪(I)和至少一种碱性化合物的水溶液，得到碱性水相；
(b)给所述流动反应器的第二通道连续地进料1-溴-3-氯丙烷任选地与至少一种有机溶剂组合的有机相；
(c)连续地使所述间-氯苯基-哌嗪(I)与所述1-溴-3-氯丙烷反应，该反应通过在温度为至少70℃、在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水相和所述有机相来进行，优选停留时间不超过180秒，且至少为40秒；和
(d)从所述流动反应器中连续地取出所述反应混合物，并且分离得到的产物N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪碱(II)。
可以通过以下步骤分离产物：分离有机相和水相，将水添加到有机相中。用酸中和该混合物的pH。排出水相，真空蒸发有机溶剂，得化合物(II)，为油状残余物。
然后照此使用得到的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪碱(II)，无需将其转化成盐酸盐形式，用于随后制备曲唑酮碱(IV)(方案1，步骤2)。
根据该优选实施方案，连续方法包含上述所定义的步骤i)-iv)和任选的步骤v)，使得用于制备曲唑酮碱(IV)和/或***唑酮(V)的完整方法包含下列步骤，其中从间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷开始，根据上述方案1进行：
(a)给流动反应器的第一通道连续地进料间-氯苯基-哌嗪(I)和至少一种碱性化合物的水溶液，得到碱性水相；
(b)给所述流动反应器的第二通道连续地进料1-溴-3-氯丙烷任选地与至少一种有机溶剂组合的有机相；
(c)连续地使所述间-氯苯基-哌嗪(I)与所述1-溴-3-氯丙烷反应，该反应通过在温度为至少70℃、在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机相来进行，优选停留时间不超过180秒，且至少为40秒；和
(d)连续地从所述流动反应器中取出所述反应混合物，并且分离得到的产物N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，将其进一步与至少一种有机溶剂混合；
(i)连续地给流动反应器的第一通道进料s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)和至少一种碱性化合物的水溶液；
(ii)连续地给所述流动反应器的第二通道进料N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和至少一种有机溶剂的有机溶液；
(iii)连续地使所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)与所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)反应，该反应通过在温度为至少90℃、在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机溶液进行，优选停留时间不超过180秒，且至少为70秒；和
(iv)连续地从所述流动反应器中取出所述反应混合物，并根据步骤v)且分离得到的产物曲唑酮碱(IV)，优选将其转化成其相应的盐，即***唑酮(V)(步骤3，方案1)，
其中试剂、反应剂和停留时间如上述对步骤i)-iv)和v)所定义。
有利地，根据该方法的步骤a)，所述水溶液包含至少一种碱性化合物，其选自至少一种无机碱、至少一种有机碱及其混合物。
优选地，所述无机碱选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁、肼、羟基胺及其混合物。
优选地，所述有机碱优选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、喹啉、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉及其混合物。
优选地，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺及其混合物。
在一个优选的实施方案中，所述碱性化合物为氢氧化钠。
优选地，添加所述碱性化合物，其摩尔比为0.8-3.0mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)，更优选0.9-2.0mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)，且甚至更优选1.0-1.5mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)。
在一个优选的实施方案中，添加所述碱性化合物，摩尔比为约1.1mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)。
优选地，将所述碱性化合物溶于所述水溶液，浓度为1.0M-11.0M，优选1.3M-10.5M，甚至更优选8.0M-10.0M。
在一个优选的实施方案中，将所述碱性化合物溶于所述水溶液，浓度为约9.5M。
根据如上述所定义的步骤b)，有利地，添加1-溴-3-氯丙烷，其摩尔比为1.0-5.0mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)，更优选1.5-4.0mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)，且甚至更优选2.5-3.5mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)。
在一个优选的实施方案中，添加1-溴-3-氯丙烷，其摩尔比包约3.0-约4.0mol/mol的间-氯苯基-哌嗪(I)。
在这方面，本申请人已经确定，烷基化剂/mol间-氯苯基-哌嗪(I)的最佳摩尔比为约1.5-4.0mol，且甚至更优选2.5-3.5mol。
有利地，如该方法步骤b)中所定义的，有机相中使用任选地与1-溴-3-氯丙烷组合的有机溶剂，其量相对于所述有机相总重为10％-20％重量。
在一个优选的实施方案中，使用所述有机溶剂，其量相对于所述有机相总重为15％-20％重量。
有利地，所述有机溶剂选自极性非质子溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈；和非极性溶剂，优选甲苯、苯、***；及其混合物。
在一个优选的实施方案中，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
有利地，将所述碱性水相和所述有机相连续地进料并混合于所述流动反应器中，其中停留时间为至少40秒，优选50-120秒，更优选55-90秒。
在一个优选的实施方案中，将所述碱性水相和所述有机相连续地进料并混合于所述流动反应器中，其中停留时间为约60秒。
有利地，将所述碱性水相和所述有机相连续地进料并混合于所述流动反应器中，温度为至少70℃，优选80℃-100℃，更优选85℃-95℃。
在一个优选的实施方案中，在约88℃温度下将所述碱性水相和所述有机相连续地进料并混合于所述流动反应器的流体模块中。
根据如上述所定义的步骤d)，有利地，使用本发明的连续方法得到并且如上所述分离的N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)可以照此使用，无需在先转化成其HCl盐，在接下来的连续方法中用于制备曲唑酮。
这代表了另一个优点，因为反应产物N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)自身为烷基化剂，且限制其处理更安全，并且可以更好地依从对有毒物质进行操作时始终更加严格的工业化标准。
有利地，本发明的连续方法产生N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，收率为至少60％，优选至少70％，甚至更优选至少80％。
在一个优选的实施方案中，本发明的连续方法产生N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，其收率为约85％。
有利地，本发明的连续方法产生N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，如通过HPLC方法所测定的，其纯度至少为80％，优选至少85％，甚至更优选至少90％。
在一个优选的实施方案中，本发明的连续方法产生N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，其纯度为95％，如通过HPLC方法所测定的。
尽管如此，但是，如例如US 5,900,485中所述，可以通过常规的“分批”方法生产N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，或其可以通过商业方式得到。
因此，根据另一个实施方案，本发明的方法包含分批方法，其中使间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷分批进行反应，得到N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，分离，优选转化成其与HCl的加成盐，然后用于根据步骤i)-iv)、优选i)-v)进料连续反应体系。
有利地，本发明可以使用用于连续方法的任意适合的装置进行。
其中如方案1的步骤1和2中所示的连续反应单独进行和描述在图3中公开的具体实施方案中的流动反应器为微小规模(micro-scale)流动反应器，优选微型芯片流动反应器，微流体流动反应器，盘管型流动反应器，管式流动反应器，板式反应器，填充床反应器，流化床反应器，固定床反应器，或为中等规模流动反应器或大规模流动反应器。
流动反应器***可以用一系列材料(玻璃，硅，聚合物，金属，陶瓷)制成，考虑到反应物的相容性、条件和生产规模，可以选择进行有机转化的适合的材料。
优选地，所述流动反应器为微小规模、中等规模或大规模流动反应器，其选自：微型芯片流动反应器、微流体流动反应器、盘管型流动反应器、管式流动反应器、板式反应器、填充床反应器、流化床反应器和固定床反应器。
甚至更优选地，所述反应器选自：微流体流动反应器、芯片式中等规模流动反应器、盘管型中等规模流动反应器、大规模流动反应器及其组合。
根据一个优选的实施方案，步骤1在陶瓷板式连续流动反应器中进行，且步骤2在芯片型或者芯片和盘管组合型微小规模或中等规模连续流动反应器中进行。
实施例
步骤1的一般描述:
如图1中所图示的，在流动反应器中使间-氯苯基哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷连续地反应，得到合成曲唑酮中的关键中间体N-氯苯基-N’-丙基-哌嗪(II)。
化合物(I)(通道2)和碱性水溶液(通道3)用于进料流体模块1(图1中表示为FM1)。1-溴-3-氯丙烷(相对于化合物(I)3.34当量)或1-溴-3-氯丙烷(相对于化合物(I)3.34当量)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)的溶液(通道1)用于进料流体模块2(图1中表示为FM2)。
加热两种溶液，然后通过在相同温度下在以下模块(图1中表示为FM3)中连续地混合两相，使化合物反应。
采集后，通过以下后处理从有机相中分离出化合物(II)：分离有机相和水相，将水添加至有机相中。用酸中和该混合物的pH。排出水相，真空蒸发有机溶剂，得到化合物(II)，为油状残余物。
实施例1-3:
步骤1的一般描述中报道的方法用于进行使用不同碱性水溶液的反应。所用的反应器为Corning的Advanced-FlowTM反应器(AFR)G1，其配备6个流体模块(每个为9ml内部体积)、2个预热模块和1个淬火流体模块。
下表1显示使用的反应条件和得到的结果。
表1
a如通过HPLC测定；
bTEA:三乙胺
表1显示所有测试条件允许得到高于或等于65％的收率，且纯度高于94％。
实施例4-6:
步骤1的一般描述中报道的方法用于进行在不同平均温度下的反应(表2)。全部反应使用1.7M NaOH溶液(相对于间-氯苯基哌嗪(I)1.1当量)进行。所用的反应器为Corning的Advanced-FlowTM反应器(AFR)G1，其配备6个流体模块(每个为9ml内部体积)、2个预热模块和1个淬火流体模块。
表2
a通过HPLC测定
从上述表2中概括的结果清楚地看出，升高温度导致收率增加，但是导致更高量的主要副产物并且导致纯度降低。
实施例7-9:
步骤1的一般描述中报道的方法用于进行反应，其中水溶液中碱的浓度增加至9.5M，并且％NMP可变(表3)。所用的反应器为Corning的Advanced-FlowTM反应器(AFR)G1，其配备6个流体模块(每个为9ml内部体积)、2个预热模块和1个淬火流体模块。
使用9.5M NaOH溶液(相对于间-氯苯基哌嗪(I)1.1当量)进行反应。
表3
b如通过HPLC测定
下表3中概括的结果显示，在所有情况下，能够得到化合物(II)，其收率等于或高于84％且纯度为约95％。
步骤2的一般描述:
如图2中图示的，在流动反应器中使化合物(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)连续地进行反应，得到曲唑酮碱(IV)。
s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的碱性水溶液用于进料流动反应器的第一流体模块的通道1(如图2中的FM1所示)。化合物(II)的有机溶液用于进料流动反应器的第二流体模块的通道2(如图2中的FM2所示)。
加热两种溶液，然后通过在相同温度下在流动反应器的第三流体模块(图2中表示为FM3)中连续地混合两种溶液，使化合物反应。
采集后，为了确定转化成曲唑酮碱(IV)，通过药典USP 40NF35(2017年12月1日)中所述的HPLC方法分析该混合物，并且相对于纯曲唑酮碱(IV)的标准化溶液的滴定曲线峰评价关于曲唑酮碱(IV)的峰。
实施例10-15:
步骤2的一般描述中报道的方法用于进行反应，其中混合0.6M化合物(III)和NaOH(1eq.)的水溶液与0.6M化合物(II)在异丁醇中的溶液的改变停留时间和平均温度(表4)。所用的反应器为UltraFlex
Start***，装置型号3227，其带有PTFE反应器架、ETFE检查阀和FEP管道***。
所有实验使用摩尔比为1:1的化合物(III)/化合物(II)进行。
表4
a转化率，如通过HPLC测定
表4显示所有测试条件允许得到高于或等于80％的转化率。
实施例16-21:
步骤2的一般描述中报道的方法用于进行反应，其中混合0.6M化合物(III)和NaOH(1.25eq.)的水溶液与0.6M化合物(II)在异丁醇中的溶液，改变停留时间、平均温度以及两种溶液的流速，以便得到不同的化合物(III)/化合物(II)摩尔比(表5)。所用的反应器为UltraFlex
Start***，装置型号3227，其带有PTFE反应器架、ETFE检查阀和FEP管道***。
表5
a转化率，如通过HPLC测定
还进行了许多测试，其中维持摩尔比为1：1，并改变两种溶液的流速，以获得2：1-1：2的水相/有机相之比。在所有情况下，得到的结果在转化率方面(通过HPLC)相当。
实施例22-25:
步骤2的一般描述中报道的方法用于使用乙腈作为有机溶剂的反应。
下表6显示的结果得自如下进行的反应：混合0.6M化合物(III)的碱性水溶液与0.6M化合物(II)在乙腈中的溶液(化合物(III)/化合物(II)摩尔比为1:1)的反应，其中停留时间为117秒，改变平均温度和使用的碱(表6)。所0用的反应器为UltraFlex
Start***，装置型号3227，其带有PTFE反应器架、ETFE检查阀和FEP管道***。
表6
a转化率，如通过HPLC测定
实施例26-29
在乙腈中进行反应的情况下还进行了多次测试，其中维持摩尔比为1：1，并改变两种溶液的浓度和流速，以使水相/有机相之比为2：1-1：2。在所有情况下，得到的结果在转化率方面(如通过HPLC测定)相当。
此外，将不同浓度的化合物(III)和NaOH或KOH的水溶液与0.6M的化合物(II)在乙腈中的溶液混合进行反应，停留时间为117秒，并改变平均温度和流速，以便得到不同的化合物(III)/化合物(II)摩尔比(表7)。所用的反应器为UltraFlex
Start***，装置型号3227，其带有PTFE反应器架、ETFE检查阀和FEP管道***。
表7
a相对于化合物III
b转化率，如通过HPLC测定
实施例30
步骤2的一般描述中报道的方法用于进行如下的反应：混合0.6M化合物(III)和NaOH(1eq.)的水溶液与0.6M化合物(II)在异丁醇中的溶液，反应温度在145℃，停留时间为120秒，维持化合物(III)/化合物(II)摩尔比为1:1。该反应在Flow Syn UNIQSIS***中进行，该***配备两个高压泵，组合有电加热的盘管(PTFE-聚四氟乙烯)反应器，所述高压泵将试剂递送入2-通道硼硅酸盐玻璃静态混合器芯片反应器，用于试剂预热和预混合。
后处理后采集的300ml体积得到曲唑酮碱(IV)。简言之，分离各相，浓缩有机相，得到橙色油状残余物，其在异丁醇中稀释。
冷却后通过沉淀分离曲唑酮碱(IV)(淡黄色固体，收率66％)，通过HPLC分析(纯度：99.4％)。
步骤3的一般描述:
将如步骤2中所述制备的曲唑酮碱(IV)溶于丙酮。加入水，将该混合物在搅拌下加热至约50℃。然后加入盐酸(12N)，将温度维持在低于50℃的温度，直至pH＝3-4。
缓慢地冷却得到的溶液。当温度达到5℃时，用布氏过滤器过滤冷却的混悬液，用丙酮洗涤2次，在60℃真空蒸发溶剂。
通过HPLC分析得到的***唑酮(V)。
实施例31
步骤3的一般描述中报道的方法用于制备实施例30中得到的曲唑酮碱(IV)的盐酸盐(20g)。分离***唑酮(V)，为黄白色固体，收率为90％，通过HPLC分析(纯度99.8％)。
Claims (25)
1.用于制备曲唑酮碱(IV)的连续方法，从N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)开始，根据反应方案2进行：
该方法包含在流动反应器中连续地混合s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的碱性水溶液和N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的有机溶液，并且连续地回收曲唑酮碱(IV)。
2.权利要求1的连续方法，包含下列步骤：
(i)连续地给流动反应器的第一通道进料s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)和至少一种碱性化合物的水溶液；
(ii)连续地给所述流动反应器的第二通道进料N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)在至少一种有机溶剂中的有机溶液；
(iii)连续地使所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)与所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)反应，该反应通过在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机溶液、在至少90℃的温度下进行；和
(iv)连续地从所述流动反应器中采集所述反应混合物，并且分离得到的产物曲唑酮碱(IV)。
3.权利要求1-2任一项的方法，其中以根据HPLC的转化收率为至少70％得到曲唑酮碱(IV)。
4.权利要求1的方法，其中根据HPLC，曲唑酮碱(IV)具有至少90％的纯度。
5.权利要求2的方法，其中根据步骤iii)的连续反应温度为130℃-160℃。
6.权利要求2的方法，其中根据步骤i)的碱性化合物为无机碱，其选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁及其混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及其混合物。
8.权利要求2的方法，其中根据步骤i)的碱性化合物为有机碱，其选自脂族和芳族胺及其混合物。
9.权利要求8的方法，其中所述胺选自：三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、N-甲基乙醇胺及其混合物。
10.权利要求2的方法，其中根据步骤ii)的有机溶剂为极性非质子溶剂，其选自：二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二恶烷；或为非极性溶剂，其选自：甲苯、***；或为极性质子溶剂，其选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、苄醇。
11.权利要求2的方法，还包含步骤v)，其中根据反应方案3，将曲唑酮碱(IV)转化成***唑酮(V)并且分离：
12.权利要求1的连续方法，还包含根据反应方案4的间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷得到N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的在先反应：
13.权利要求12的方法，其中间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷以连续模式反应。
14.权利要求12的方法，其中间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷以分批模式反应。
15.权利要求13的方法，包含下列步骤：
(a)给流动反应器的第一通道连续地进料间-氯苯基-哌嗪(I)和至少一种碱性化合物的水溶液，得到碱性水相；
(b)给所述流动反应器的第二通道连续地进料1-溴-3-氯丙烷任选地与至少一种有机溶剂组合的有机相；
(c)连续地使所述间-氯苯基-哌嗪(I)与所述1-溴-3-氯丙烷反应，该反应通过在温度为至少70℃、在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机相来进行；和
(d)连续地从所述流动反应器中取出所述反应混合物，并且分离得到的产物N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)，将其进一步与至少一种有机溶剂混合；
(i)连续地给流动反应器的第一通道进料s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)和至少一种碱性化合物的水溶液；
(ii)连续地给所述流动反应器的第二通道进料N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和至少一种有机溶剂的有机溶液；
(iii)连续地使所述s-***并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)与所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)反应，该反应通过在温度为至少90℃在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机溶液进行；和
(iv)连续地从所述流动反应器中取出所述反应混合物，并且分离得到的产物曲唑酮碱(IV)，
根据反应方案5：
16.权利要求12的方法，还包含步骤v)，其中根据反应方案3，将曲唑酮碱(IV)转化成***唑酮(V)并且分离：
17.权利要求15的方法，其中根据步骤c)的连续反应的温度为80℃-100℃。
18.权利要求15的方法，其中步骤a)中的碱性化合物为无机碱，其选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁、肼、羟基胺及其混合物。
19.权利要求15的方法，其中步骤a)中的碱性化合物为有机碱，其选自：三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、喹啉、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉及其混合物。
20.权利要求15的方法，其中根据步骤b)的有机溶剂为极性非质子溶剂，其选自：N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈；或为非极性溶剂，其选自：甲苯、苯和***。
21.权利要求15的方法，还包含步骤v)，其中根据反应方案3，将曲唑酮碱(IV)转化成***唑酮(V)并且分离：
22.权利要求21的方法，其中根据步骤c)的连续反应的温度为80℃-100℃。
23.权利要求21的方法，其中步骤a)中的碱性化合物为无机碱，其选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁、肼、羟基胺及其混合物。
24.权利要求21的方法，其中步骤a)中的碱性化合物为有机碱，其选自：三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、喹啉、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉及其混合物。
25.权利要求21的方法，其中根据步骤b)的有机溶剂为极性非质子溶剂，其选自：N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈；或为非极性溶剂，其选自：甲苯、苯和***。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18155470.0 | 2018-02-07 | ||
| EP18155470 | 2018-02-07 | ||
| PCT/EP2019/052690 WO2019154770A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-02-05 | Continuous process for the preparation of trazodone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111886235A CN111886235A (zh) | 2020-11-03 |
| CN111886235B true CN111886235B (zh) | 2023-06-30 |
Family
ID=61187146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980011910.0A Active CN111886235B (zh) | 2018-02-07 | 2019-02-05 | 用于制备曲唑酮的连续方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210032243A1 (zh) |
| EP (1) | EP3749668B1 (zh) |
| JP (1) | JP7301858B2 (zh) |
| KR (1) | KR102646651B1 (zh) |
| CN (1) | CN111886235B (zh) |
| AU (1) | AU2019217490B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020015885A2 (zh) |
| CA (1) | CA3089552A1 (zh) |
| DK (1) | DK3749668T3 (zh) |
| EA (1) | EA202091834A1 (zh) |
| ES (1) | ES2916406T3 (zh) |
| GE (1) | GEP20227417B (zh) |
| HR (1) | HRP20220733T1 (zh) |
| HU (1) | HUE058990T2 (zh) |
| IL (1) | IL276483B2 (zh) |
| LT (1) | LT3749668T (zh) |
| MD (1) | MD3749668T2 (zh) |
| MX (1) | MX2020008241A (zh) |
| PL (1) | PL3749668T3 (zh) |
| PT (1) | PT3749668T (zh) |
| RS (1) | RS63323B1 (zh) |
| SG (1) | SG11202006948XA (zh) |
| SI (1) | SI3749668T1 (zh) |
| UA (1) | UA126870C2 (zh) |
| WO (1) | WO2019154770A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116253696A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 安徽省化工研究院 | 一种噁草酮的连续流制备方法 |
| CN117358178A (zh) * | 2023-12-08 | 2024-01-09 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 丙硫菌唑的连续化合成***及方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201324B (en) * | 1988-07-29 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for production of substituated 1,2,4-triasole (4,3-a)-piridin-2 (2h)-on |
| US5900485A (en) * | 1996-07-29 | 1999-05-04 | Apotex, Inc. | Methods for the manufacture of neofazodone |
| CN101772490A (zh) * | 2007-08-03 | 2010-07-07 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 纯化形式的曲唑酮和***唑酮 |
| CN105777745A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-20 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种***唑酮的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| US4254124A (en) | 1979-09-24 | 1981-03-03 | Mead Johnson & Company | Antidepressant agent |
| US4252806A (en) | 1979-09-24 | 1981-02-24 | Mead Johnson & Company | Triazoloquinolones |
| IT1314283B1 (it) | 1999-12-16 | 2002-12-06 | Acraf | Trazodone cloridrato ed un procedimento per prepararlo. |
| WO2017166050A1 (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种***唑酮的制备方法 |
-
2019
- 2019-02-05 CN CN201980011910.0A patent/CN111886235B/zh active Active
- 2019-02-05 SG SG11202006948XA patent/SG11202006948XA/en unknown
- 2019-02-05 BR BR112020015885-2A patent/BR112020015885A2/pt unknown
- 2019-02-05 UA UAA202004708A patent/UA126870C2/uk unknown
- 2019-02-05 SI SI201930263T patent/SI3749668T1/sl unknown
- 2019-02-05 GE GEAP201915429A patent/GEP20227417B/en unknown
- 2019-02-05 RS RS20220563A patent/RS63323B1/sr unknown
- 2019-02-05 PT PT197026198T patent/PT3749668T/pt unknown
- 2019-02-05 IL IL276483A patent/IL276483B2/en unknown
- 2019-02-05 ES ES19702619T patent/ES2916406T3/es active Active
- 2019-02-05 DK DK19702619.8T patent/DK3749668T3/da active
- 2019-02-05 EA EA202091834A patent/EA202091834A1/ru unknown
- 2019-02-05 AU AU2019217490A patent/AU2019217490B2/en active Active
- 2019-02-05 KR KR1020207023772A patent/KR102646651B1/ko active IP Right Grant
- 2019-02-05 JP JP2020542436A patent/JP7301858B2/ja active Active
- 2019-02-05 HR HRP20220733TT patent/HRP20220733T1/hr unknown
- 2019-02-05 LT LTEPPCT/EP2019/052690T patent/LT3749668T/lt unknown
- 2019-02-05 HU HUE19702619A patent/HUE058990T2/hu unknown
- 2019-02-05 MX MX2020008241A patent/MX2020008241A/es unknown
- 2019-02-05 CA CA3089552A patent/CA3089552A1/en active Pending
- 2019-02-05 EP EP19702619.8A patent/EP3749668B1/en active Active
- 2019-02-05 PL PL19702619.8T patent/PL3749668T3/pl unknown
- 2019-02-05 US US16/967,337 patent/US20210032243A1/en active Pending
- 2019-02-05 MD MDE20201242T patent/MD3749668T2/ro unknown
- 2019-02-05 WO PCT/EP2019/052690 patent/WO2019154770A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201324B (en) * | 1988-07-29 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for production of substituated 1,2,4-triasole (4,3-a)-piridin-2 (2h)-on |
| US5900485A (en) * | 1996-07-29 | 1999-05-04 | Apotex, Inc. | Methods for the manufacture of neofazodone |
| CN101772490A (zh) * | 2007-08-03 | 2010-07-07 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 纯化形式的曲唑酮和***唑酮 |
| CN105777745A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-20 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种***唑酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Practical Use of Continuous Processing in Developing and Scaling Up Laboratory Processes;Neal G.Anderson;《Org. Proc. Res. Dev.》;20011024;第5卷(第6期);第613-621页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3749668A1 (en) | 2020-12-16 |
| EA202091834A1 (ru) | 2020-10-22 |
| DK3749668T3 (da) | 2022-06-20 |
| IL276483B2 (en) | 2023-09-01 |
| KR102646651B1 (ko) | 2024-03-13 |
| MX2020008241A (es) | 2022-07-25 |
| JP7301858B2 (ja) | 2023-07-03 |
| US20210032243A1 (en) | 2021-02-04 |
| JP2021512888A (ja) | 2021-05-20 |
| AU2019217490B2 (en) | 2023-06-29 |
| CN111886235A (zh) | 2020-11-03 |
| GEP20227417B (en) | 2022-09-26 |
| AU2019217490A1 (en) | 2020-09-17 |
| UA126870C2 (uk) | 2023-02-15 |
| WO2019154770A1 (en) | 2019-08-15 |
| SI3749668T1 (sl) | 2022-09-30 |
| IL276483B1 (en) | 2023-05-01 |
| PT3749668T (pt) | 2022-06-02 |
| CA3089552A1 (en) | 2019-08-15 |
| BR112020015885A2 (pt) | 2020-12-08 |
| RS63323B1 (sr) | 2022-07-29 |
| EP3749668B1 (en) | 2022-04-06 |
| AU2019217490A2 (en) | 2020-09-24 |
| ES2916406T3 (es) | 2022-06-30 |
| MD3749668T2 (ro) | 2022-08-31 |
| HUE058990T2 (hu) | 2022-09-28 |
| PL3749668T3 (pl) | 2022-07-25 |
| HRP20220733T1 (hr) | 2022-09-02 |
| SG11202006948XA (en) | 2020-08-28 |
| LT3749668T (lt) | 2022-08-10 |
| IL276483A (en) | 2020-09-30 |
| KR20200130249A (ko) | 2020-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
| CN111886235B (zh) | 用于制备曲唑酮的连续方法 | |
| TW201806951A (zh) | 新化合物及方法 | |
| CN106938976A (zh) | 一种以醇和胺为原料催化氧化制备亚胺类化合物的方法 | |
| US9469593B2 (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
| CN101348465A (zh) | 盐酸咪唑苯脲的制备方法 | |
| CN103497174B (zh) | 泊利度胺的制备和精制方法 | |
| EA040792B1 (ru) | Непрерывный способ получения тразодона | |
| CN111018782B (zh) | 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 | |
| CN114773348A (zh) | 一种咪达***的制备方法及其中间体 | |
| CN110357769B (zh) | 一种制备3,5-二氯-2-戊酮的连续流方法 | |
| US10280133B2 (en) | Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride | |
| CN113501796A (zh) | 一种胺乙基化哌嗪及其制备方法 | |
| US20200407321A1 (en) | High-yielding continuous flow synthesis of antimalarial drug hydroxychloroquine | |
| CN110845369B (zh) | 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 | |
| CN114702451B (zh) | 一种氯硝西泮及其中间体的制备方法 | |
| CN114249703B (zh) | 适合工业放大的医药中间体的制备方法 | |
| WO2019008594A1 (en) | CONTINUOUS PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHANAMINE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS | |
| CN116924973A (zh) | 一种3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN107915735A (zh) | 伊曲茶碱的合成工艺改进 | |
| CN114213280A (zh) | 一种环丙基氰合成的新方法 | |
| CN115557891A (zh) | 一种右美沙芬的制备方法 | |
| CN116041222A (zh) | 一种咪达***的制备方法及其中间体 | |
| CN116102463A (zh) | 一种达比加群酯脒类中间体的合成工艺 | |
| CN111704588A (zh) | 盐酸阿莫罗芬的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |