CN108367007A - 用于伤口的治疗剂 - Google Patents

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wound
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carbonyl
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石井绚
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Abstract

本发明提供了用于伤口的治疗剂，其包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物，其中R1代表羟基C1‑C6烷基、C2‑C7烷酰基、C2‑C7烷酰基C1‑C6烷基、(C1‑C6烷氧基)羰基、(C1‑C6烷氧基)羰基C1‑C6烷基、羧基或羧基C1‑C6烷基，或其药理学上可接受的盐。

Description

用于伤口的治疗剂
技术领域
本发明涉及用于伤口的治疗剂，其含有作为活性成分的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物。
背景技术
通过源于伤口部位血管生成的肉芽组织增生以及表皮增生和延长而闭合和愈合以皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡和术后溃疡等为代表的伤口。然而，如果患者的背景疾病或伤口部位的环境不适合愈合，则经常发现延迟愈合或恶化。慢性溃疡的一般程序涉及坏死组织的物理或化学清除，使用抗微生物剂的感染控制，伤口部位的冲洗以及使用敷料保持润湿的环境。目前为了改善这种伤口部位的环境而开发了许多药物，但这些药物的效力不足。同时，通过血管生成诱导直接促进伤口愈合本身的药剂数量较少，并且仅有两种类型：bFGF制剂(Fiblast(R)喷雾剂)和PDGF制剂(贝卡普勒明凝胶)。但是，这些药剂是生物制剂，完全受其适应症或应用领域的限制。因此，需要能够直接促进伤口愈合的用于治疗的新型低分子量药物。例如，赤霉素衍生物(专利参考文献1)，伪蕨素(pseudopterosin)衍生物(专利参考文献2)，磺化去氢枞酸(专利参考文献3)，和异喹啉衍生物(专利参考文献4)目前被认为是具有伤口愈合促进作用的低分子量化合物。
同时，已知5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物具有优异的EPO产生活性，并且对于治疗由EPO水平降低引起的疾病是有效的(专利参考文献5和6)。但是，尚不知道5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物具有伤口愈合促进作用。
引用列表
专利参考文献
专利参考文献1: 国际公开号WO 96/20703
专利参考文献2: 国际公开号WO 96/40160
专利参考文献3: 日本专利特开号平10-338632
专利参考文献4: 日本专利特开号2007-238458
专利参考文献5: 国际公开号WO 2011/049126
专利参考文献6: 国际公开号WO 2013/147214。
发明概述
发明要解决的问题
本发明的目的是提供含有具有优异的伤口愈合促进作用的化合物的药物。
解决问题的方式
本发明人为了达到所述目的进行了勤勉的研究，结果通过下述发现完成了本发明：由下面给出的通式(I)表示的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物或其药理学上可接受的盐(下文称为本发明的化合物)对伤口部位具有强烈的血管生成作用和肉芽发生促进作用，因此具有优异的伤口愈合促进作用。
具体地，本发明提供：
(1) 用于伤口的治疗剂，其包含作为活性成分的由通式(I)表示的化合物：
[式1]
其中
R1代表羟基C1-C6 烷基、C2-C7 烷酰基、C2-C7 烷酰基C1-C6 烷基、(C1-C6 烷氧基)羰基、(C1-C6 烷氧基)羰基C1-C6 烷基、羧基或羧基C1-C6 烷基，
或其药理学上可接受的盐；
(2) 根据(1)的用于伤口的治疗剂，其中R1为羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、2-氧代戊基、甲氧基羰基甲基或羧基甲基；
(3) 根据(1)的用于伤口的治疗剂，其中R1为羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基或2-氧代戊基；
(4) 根据(1)的用于伤口的治疗剂，其中由通式(I)表示的化合物是选自下列的一种化合物：
({[5-羟基-2-({1-[4'-(羟基甲基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
({[5-羟基-2-({1-[4'-(2-羟基丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2S)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2R)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4'-(2-氧代丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，和
4'-[4-({4-[(羧基甲基)氨基甲酰基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-2-基}甲基)哌啶-1-基]联苯-4-甲酸；
(5) 根据(1)至(4)中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述伤口选自皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡和术后溃疡；
(6) 根据(1)至(4)中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述伤口选***伤溃疡、压迫溃疡和糖尿病足溃疡；
(7) 治疗伤口的方法，其包括给予根据(1)至(6)中任一项的用于伤口的治疗剂；
(8) 根据(7)的方法，其中所述伤口选自皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡和术后溃疡；
(9) 根据(7)的方法，其中所述伤口选***伤溃疡、压迫溃疡和糖尿病足溃疡；
(10) 根据(1)至(6)中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述治疗剂缩短了伤口愈合所需的时间段；
(11) 根据(1)至(6)中任一项的用于伤口的治疗剂，其用于治疗伤口的方法；和
(12) 促进伤口愈合的方法，其包括给予根据(1)至(6)中任一项的用于伤口的治疗剂。
发明的有利效果
由通式(I)表示的本发明的化合物对伤口部位具有强烈的血管生成作用和肉芽发生促进作用，因此可用作药物活性成分，特别可用作用于伤口的治疗剂中的活性成分。因此，本发明的用于伤口的治疗剂可用于治疗皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡或术后溃疡，特别可用于治疗烧伤溃疡、压迫溃疡或糖尿病足溃疡。
附图简述
[图1] 图1是显示伤口模型小鼠中化合物A给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的依时性变化的图。
[图2] 图2是显示伤口模型小鼠中化合物A给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)的图。
[图3] 图3是显示伤口模型小鼠中化合物B给药组、bFGF给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的依时性变化的图。
[图4A] 图4A是显示伤口模型小鼠中化合物B给药组、bFGF给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)的图。
[图4B] 图4B是显示伤口模型小鼠中化合物B给药组、bFGF给药组和阴性对照组的伤口面积百分比减少50％所需天数的图。
[图4C] 图4C是显示伤口模型小鼠中化合物B给药组、bFGF给药组和阴性对照组在第14天时达到75％治愈的图。
[图5] 图5是显示慢性伤口模型大鼠中化合物A给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的依时性变化的图。
[图6A] 图6A是显示慢性伤口模型大鼠中化合物A给药组和阴性对照组的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)的图。
[图6B] 图6B是显示慢性伤口模型大鼠中化合物A给药组和阴性对照组的愈合所需天数的图。
[图6C] 图6C是显示慢性伤口模型大鼠中化合物A给药组和阴性对照组的完全愈合比例的依时性变化的图。
实施方案描述
在本发明中，“用于伤口的治疗剂”是指具有伤口愈合促进作用的药剂。
在本发明中，“促进伤口愈合”是指缩短伤口愈合所需的时间段。
本发明的用于伤口的治疗剂含有作为活性成分的由上述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
将在下文中描述与本发明的用于伤口的治疗剂中含有的由通式(I)表示的化合物有关的取代基。
术语"C1-C6 烷基"是指具有1-6个碳原子的线性或支化烷基。其实例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
R1定义中的术语"羟基C1-C6 烷基"是指基团，其中"C1-C6 烷基"的一个或多个氢原子(优选，1或2个氢原子)被羟基替换。其实例可以包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1,1-二甲基乙基、2-羟基丁基和2-羟基戊基。羟基C1-C6 烷基优选为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基或2-羟基丁基，更优选为羟基甲基或2-羟基丙基。
R1定义中的术语"C2-C7 烷酰基"是指基团，其中"C1-C6 烷基"与羰基连接。其实例可以包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl group)、新戊酰基、戊酰基(valeryl group)、异戊酰基、己酰基和庚酰基。C2-C7 烷酰基优选为乙酰基。
R1定义中的术语"C2-C7 烷酰基C1-C6 烷基"是指基团，其中"C1-C6 烷基"的一个氢原子被"C2-C7 烷酰基"替换。其实例可以包括2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、2-氧代戊基、3-氧代戊基和4-氧代戊基。C2-C7 烷酰基C1-C6 烷基优选为2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基或2-氧代戊基，更优选为2-氧代丙基。
R1定义中的术语"C1-C6 烷氧基"是指基团，其中"C1-C6 烷基"与氧原子连接。其实例可以包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、叔丁氧基和n-戊氧基。
R1定义中的术语"(C1-C6 烷氧基)羰基"是指基团，其中"C1-C6 烷氧基"与羰基连接。其实例可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基和n-丁氧基羰基。(C1-C6 烷氧基)羰基优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
R1定义中的术语"(C1-C6 烷氧基)羰基C1-C6 烷基"是指基团，其中"(C1-C6 烷氧基)羰基"与"C1-C6 烷基"连接。其实例可以包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、n-丙氧基羰基甲基、n-丙氧基羰基乙基、n-丁氧基羰基甲基和n-丁氧基羰基乙基。(C1-C6 烷氧基)羰基C1-C6 烷基优选为甲氧基羰基甲基。
R1定义中的术语"羧基C1-C6 烷基"是指基团，其中羧基与"C1-C6 烷基"连接。其实例可以包括羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、2-羧基-1,1-二甲基乙基、2-羧基丁基和2-羧基戊基。羧基C1-C6 烷基优选为羧基甲基。
在本发明中，R1优选是指羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、2-氧代戊基、甲氧基羰基甲基或羧基甲基，更优选羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基或2-氧代戊基，甚至更优选羧基、羟基甲基、2-羟基丙基或2-氧代丙基。
本发明的式(I)中描述的化合物优选为选自下列化合物的一种化合物或其药理学上可接受的盐：
({[5-羟基-2-({1-[4'-(羟基甲基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
({[5-羟基-2-({1-[4'-(2-羟基丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2S)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2R)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4'-(2-氧代丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，和
4'-[4-({4-[(羧基甲基)氨基甲酰基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-2-基}甲基)哌啶-1-基]联苯-4-甲酸。
当本发明的由通式(I)表示的化合物具有不对称碳原子时，可能存在光学异构体。本发明包括由这些异构体或其混合物(例如外消旋或非对映异构体混合物)拆分的形式(例如对映异构体或非对映异构体)。
如果需要，本发明的由通式(I)表示的化合物当具有碱性基团如氨基时可以形成药理学上可接受的酸加成盐。这种酸加成盐的实例可以包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸、苹果酸、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。氢卤酸盐和有机酸盐是优选的。
本发明的由通式(I)表示的化合物当具有酸性基团例如羧基时通常能够形成药理学上可接受的碱加成盐。这样的碱加成盐的实例可以包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；和有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
本发明的由通式(I)表示的化合物可以作为非溶剂化物或溶剂化物存在。溶剂化物没有特别限制，只要溶剂化物是药理学上可接受的。具体而言，优选水合物、乙醇溶剂化物等。
本发明的由通式(I)表示的化合物可以通过例如WO2011/049126或WO2013/147214中描述的方法来制备。
本发明的用于伤口的治疗剂不特别受其给药方法限制，并且可以通过适合于各种剂型，患者的年龄、性别和其他状况，疾病的严重程度等的方法口服或肠胃外给予。剂型的实例包括用于口服给药的片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂、乳剂和溶液剂，并且包括用于肠胃外给药的局部给药制剂、注射剂、经皮制剂、栓剂、经鼻制剂和吸入剂。局部给药制剂是优选的。局部给药制剂的实例包括喷雾剂、气凝胶、乳膏、软膏、洗剂、擦剂和凝胶。喷雾剂、乳膏、软膏和凝胶是优选的。
根据剂量方案，患者的年龄、性别和其他状况以及疾病的严重程度适当选择本发明的用于伤口的治疗剂的剂量和给药次数。例如，成人的剂量通常为每次给药0.01 mg/kg至100 mg/kg，并且给药次数通常为每天一次至六次。制剂中活性成分的含量通常为0.0001-1重量%，优选0.001-0.1重量％，更优选0.01-0.03重量％。如果需要，该制剂可以补充有添加剂如吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂、调味剂、分散剂、润湿剂、稳定剂、抗菌剂、悬浮剂和表面活性剂。
本发明的用于伤口的治疗剂可以与抗微生物药物、消毒剂或坏死组织清除药物一起给予。
抗微生物药物的实例包括聚维酮碘糖(U-PASTA(商标))、磺胺嘧啶银(GEBEN(商标))和卡地姆碘(CADEX(商标))。
消毒剂的实例包括聚维酮碘、葡萄糖酸氯己定和苯扎氯铵。
坏死组织清除药物的实例包括菠萝蛋白酶、卡地姆碘、聚糖酐、磺胺嘧啶银、水凝胶和硫酸新霉素-胰蛋白酶结晶混合物。
本发明的用于伤口的治疗剂可以与敷料一起使用。敷料的实例可以包括纱布、聚氨酯膜、水胶体、聚氨酯泡沫、藻酸盐敷料、水凝胶、亲水性纤维和氢化聚合物。
实施例
在下文中，将参照实施例、测试实施例和制剂实施例更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不受这些实施例的限制。
(实施例1)
{[5-羟基-2-({1-[4'-(羟基甲基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸 (化合物A)
根据WO2011/049126实施例1的方法制备化合物A。
(实施例2)
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2S)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸 (化合物B)
根据WO2011/049126实施例45的方法制备化合物B。
(测试实施例1) 化合物A在伤口愈合试验中的效力
[方法]
在9周龄雄性db/db小鼠的背上制造全厚皮伤口。在异氟烷麻醉下用电动剃须刀给每只小鼠的背部剃毛，并用一次性活检穿孔器在背部创建直径为8 mm的全厚皮伤口。从伤口创建日开始在4天内每天一次以0.5 mM的浓度将化合物A逐滴(每个伤口部位0.04 mL)给予伤口部位，并用敷料(Tegaderm透明敷料)保护。使用的阴性对照为测试物质增溶溶剂(10％Lutrol F127，2％丙二醇，20 mM Tris缓冲液(pH 8.5))。在伤口创建日后的第1、4、7、9、11、15和18天，用数字照相机拍摄伤口部位，并使用图像分析软件计算伤口面积。当将伤口创建日的伤口面积定义为100％时，依据伤口创建日的面积百分比(％)计算每个拍摄日的面积。该测试用每组8只动物进行。
[结果]
图1显示伤口面积百分比的依时性变化。与阴性对照相比，化合物A降低了每个评估点的伤口面积百分比。化合物A的给予显示出显著的伤口愈合促进作用。
图2显示由伤口面积百分比的依时性变化计算的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)。与阴性对照组的AUC相比，化合物A给药组的AUC显示低值。因此，化合物A显著促进了伤口愈合。
(测试实施例2) 化合物B在伤口愈合试验中的效力
[方法]
在10周龄雄性db/db小鼠的背上制造全厚皮伤口。在异氟烷麻醉下用电动剃须刀给每只小鼠的背部剃毛，并用一次性活检穿孔器在背部创建直径为8 mm的全厚皮伤口。当将伤口创建日定义为第1天时，在第1、2、4、7、10、14、17和22天每天一次以0.15 mM的浓度将化合物B逐滴(每个伤口部位0.04 mL)给予伤口部位，并用敷料(Tegaderm透明敷料)保护。根据给药方案，距离伤口部位约5 cm将被批准作为用于压迫溃疡和皮肤溃疡的治疗剂的阳性对照bFGF(曲弗明(基因重组)制剂，Fiblast(商标)喷雾剂)喷射到伤口部位5次(每6 cm直径给予约30 μg)。使用的阴性对照为测试物质增溶溶剂(10% Lutrol F127, 2%丙二醇, 20mM Tris缓冲液(pH 8.5))。在测试物质给药日(第1、2、4、7、10、14、17和22天)和第24天，用数字照相机拍摄伤口部位，并使用图像分析软件计算伤口面积。当将第1天的伤口面积定义为100％时，依据伤口创建日的面积百分比(％)计算每个拍摄日的面积。该测试用每组6只动物进行。
[结果]
图3显示伤口面积百分比的依时性变化。与阴性对照相比，化合物B降低了每个评估点的伤口面积百分比。化合物B的给予显示出显著的伤口愈合促进作用。
图4A显示由伤口面积百分比的依时性变化计算的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)。与阴性对照组的AUC相比，化合物B给药组的AUC显示出低值。因此，化合物B显著促进了伤口愈合。与阳性对照bFGF给药组相比，化合物B给药组的AUC也显示出低值。图4B显示伤口面积百分比减少50％所需的天数。对于伤口面积百分比减少50％所需的天数，阴性对照组为11.0天，化合物B组为9.2天，和bFGF给药组为10.2天，因此通过给予化合物B显著缩短了伤口面积百分比减少50％所需的天数。图4C显示在第14天实现伤口面积百分比减少75％或更多的个体比例(75％愈合比例)。对于75％愈合比例，阴性对照组为16.7％，化合物B组为83.3％，和bFGF给药组为50.0％。这些结果表明化合物B在伤口愈合方面的效力优于bFGF。
(测试实施例3) 化合物A在慢性伤口愈合试验中的效力
[方法]
在8周龄雄性SD大鼠的右侧第三转子上通过压力负荷创建压迫溃疡。用电动剃须刀给每只大鼠的右侧第三转子上的皮肤剃毛。在戊巴比妥和二烯丙巴比妥的麻醉下，在右侧第三转子上加载902.3-911.2 g/cm2的压力24小时。取消压力负荷后2天，在异氟烷麻醉下通过手术清除坏死组织。当将坏死组织清除日定义为第1天时，每日一次以0.5 mM的浓度将化合物A逐滴(每个伤口部位0.02-0.06 mL)给予至伤口部位，并用纱布和防水膜保护。使用的阴性对照为测试物质增溶溶剂(10% Lutrol F127, 2％丙二醇，20 mM Tris缓冲液(pH8.5))。每天用游标卡尺测量伤口表面的长轴和短轴，并计算伤口面积(长轴×短轴)。当将第1天的伤口面积定义为100％时，依据伤口创建日的面积百分比(％)计算每天的计算面积。该测试用每组10只动物进行。
[结果]
图5显示伤口面积百分比的依时性变化。与阴性对照相比，化合物A降低了每个评估点的伤口面积百分比。化合物A的给药显示出显著的伤口愈合促进作用。
图6A显示由伤口面积百分比的依时性变化计算的伤口面积百分比的曲线下面积(AUC, % ×天)。与阴性对照组的AUC相比，化合物A给药组的AUC显示出低值。因此，化合物A显著促进了伤口愈合。图6B显示愈合所需的天数。对于愈合所需的天数，阴性对照组为25.3天，化合物A组为21.5天，因此通过给予化合物A显著缩短了愈合所需的天数。图6C显示愈合比例的依时性变化。与阴性对照组相比，化合物A组显示出愈合比例显著升高。
(制剂实施例)
制剂实施例1 (溶液剂)
将实施例的化合物(10 mg)溶于乙醇(1 ml)中，然后用蒸馏水(99 ml)稀释以制备溶液剂。
工业实用性
由通式(I)表示的本发明的化合物对伤口部位具有强烈的血管生成作用和肉芽发生促进作用，因此可用作药物活性成分，特别可用作用于伤口的治疗剂中的活性成分。因此，本发明的用于伤口的治疗剂可用于治疗皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡或术后溃疡，特别可用于治疗烧伤溃疡、压迫溃疡或糖尿病足溃疡。

Claims (12)

1. 用于伤口的治疗剂，其包含作为活性成分的由通式(I)表示的化合物：
[式1]
其中
R1代表羟基C1-C6 烷基、C2-C7 烷酰基、C2-C7 烷酰基C1-C6 烷基、(C1-C6 烷氧基)羰基、(C1-C6 烷氧基)羰基C1-C6 烷基、羧基或羧基C1-C6 烷基，
或其药理学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的用于伤口的治疗剂，其中R1为羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、2-氧代戊基、甲氧基羰基甲基或羧基甲基。
3.根据权利要求1的用于伤口的治疗剂，其中R1为羧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基或2-氧代戊基。
4.根据权利要求1的用于伤口的治疗剂，其中所述由通式(I)表示的化合物是选自下列的一种化合物：
({[5-羟基-2-({1-[4'-(羟基甲基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
({[5-羟基-2-({1-[4'-(2-羟基丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2S)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[({5-羟基-2-[(1-{4'-[(2R)-2-羟基丙基]联苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸，
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4'-(2-氧代丙基)联苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸，和
4'-[4-({4-[(羧基甲基)氨基甲酰基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-2-基}甲基)哌啶-1-基]联苯-4-甲酸。
5.根据权利要求1-4中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述伤口选自皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡和术后溃疡。
6.根据权利要求1-4中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述伤口选***伤溃疡、压迫溃疡和糖尿病足溃疡。
7.治疗伤口的方法，其包括给予根据权利要求1-6中任一项的用于伤口的治疗剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述伤口选自皮肤溃疡、腿溃疡、烧伤溃疡、冻伤溃疡、创伤性溃疡、压迫溃疡、静脉溃疡、动脉溃疡、免疫性溃疡、带状疱疹后溃疡、辐射诱发的溃疡、药物性溃疡、糖尿病溃疡和术后溃疡。
9.根据权利要求7的方法，其中所述伤口选***伤溃疡、压迫溃疡和糖尿病足溃疡。
10.根据权利要求1-6中任一项的用于伤口的治疗剂，其中所述治疗剂缩短了伤口愈合所需的时间段。
11.根据权利要求1-6中任一项的用于伤口的治疗剂，其用于治疗伤口的方法。
12.促进伤口愈合的方法，其包括给予根据权利要求1-6中任一项的用于伤口的治疗剂。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
MX366086B (es) * 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
TW201936598A (zh) * 2018-02-19 2019-09-16 日商第一三共股份有限公司 炎症性腸病治療劑

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712619A (zh) * 2009-10-21 2012-10-03 第一三共株式会社 5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物
WO2013147214A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020703A1 (en) 1995-01-06 1996-07-11 Australian Biomedical Company Pty. Ltd. Compounds for veterinary and medicinal applications
US5597808A (en) 1995-06-07 1997-01-28 Osteoarthritis Sciences, Incorporated Use of pseudopterosins for promoting wound healing
JP3856908B2 (ja) 1997-06-06 2006-12-13 田辺製薬株式会社 褥瘡及び／又は創傷治療剤
EP1673102A1 (en) * 2003-10-17 2006-06-28 Crucell Holland B.V. Treatment and prevention of decubitus
DE502004011252D1 (de) * 2003-12-30 2010-07-15 Augustinus Bader Verwendung des erythropoietins zur regeneration von lebergewebe
DE102004063927A1 (de) * 2004-01-23 2005-12-15 Epoplus Gmbh Co.Kg Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden
JP2007238458A (ja) 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
WO2009022338A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Saher Hamed Erythropoietin and fibronectin compositions for therapeutic and cosmetic applications
DK2222327T3 (en) * 2007-12-28 2017-05-15 Augustinus Bader TOPICAL USE AND FORMULATION OF ERYTHROPOIETIN FOR HEALTH CARE
WO2013016634A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Neumedicines, Inc. Use of il-12 to generate endogenous erythropoietin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712619A (zh) * 2009-10-21 2012-10-03 第一三共株式会社 5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物
WO2013147214A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZISHAN A. HAROON等: "A Novel Role for Erythropoietin During FibrinInduced Wound-Healing Response", 《AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY》 *

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Publication number Publication date
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