ES2282615T3 - El uso de derivados de hidroxipiridona en la curacion de heridas. - Google Patents
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Abstract
El uso de 1-hidroxi-2-piridonas de la fórmula I para la preparación de un compuesto farmacéutico para la cura de heridas, en la que las heridas son heridas por aplastamiento, cortes, heridas de disparo, incisiones, heridas por presión, heridas por apuñalamiento o heridas debidas a cirugía o cirugía plástica, en el que el compuesto de la fórmula I se administra tópicamente en forma de emulsiones, ungüentos, disoluciones, tinturas, polvos, crema o preparado en gel o en forma de aerosoles o espumas, en la que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, y R4 es un radical hidrocarburo saturado que tiene 6 a 9 átomos de carbono o un radical de la fórmula II en la que X es S u O, Y es un átomo de hidrógeno o hasta 2 átomos de halógeno tal como cloro y/o bromo, Z es un enlace sencillo o un radical divalente que comprende: a) 0, o b) S, o c) -C(R5)(R6)-; en el que R5 y R6 son idénticas o diferentes y son independientemente un átomo de hidrógeno o (C1-C4)-alquilo; o d) otros radicales divalentes que tienen 2 a 10 carbonos en forma de una cadena, que comprende además opcionalmente uno o más de los siguientes: i) un doble enlace carbono-carbono, o ii) 0, S, o una de sus mezclas, en la que si 2 o más átomos de 0 y/o S o una de sus mezclas está presente, cada átomo de 0 o S está separada por al menos 2 átomos de carbono; y, en cualquiera de los radicales bivalentes anteriores, las valencias libres de los átomos de los carbonos de dicho radical bivalente están saturadas por un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C4) o una de sus mezclas; y Ar es un sistema anular aromático que tiene hasta dos anillos que pueden sustituirse por hasta tres radicales del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo (C1-C4), trifluorometilo y trifluorometoxi en forma libre o de sal.
Description
El uso de derivados de hidroxipiridona en la
curación de heridas.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula I,
en la que R^{1}; R^{2}; R^{3}
y R^{4} tienen los significados indicados debajo, en la cura de
heridas en las que las heridas se definen según la reivindicación
1.
Compuestos de fórmula I tales como la sal de
2-aminoetanol de
6-Ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona,
también conocida como ciclopirox olamina (CPX), son agentes
anti-fungicidas extendidos usados para tratar
micosis de la piel y uñas desde hace más de 20 años. Aparte de su
actividad antimicótica, la CPX también es eficaz frente a bacterias
tanto gram-positivas como
gram-negativas (Dittmar, W. et al.(1981)
Microbiological laboratory studies with ciclopiroxolamine.
Arzneimittelforschung 31, 1317-1322). La CPX se
aplica como una crema o gel al 1% para tratar dermatomicosis y como
un esmalte de uñas al 8% para tratar onicomicosis. La CPX se conoce
por inhibir diversas actividades enzimáticas de los hongos en
microorganismos, incluyendo el transporte a través de la membrana
de aminoácidos, potasio y fosfato. Sin embargo, el mecanismo
molecular general de la actividad anti-microbiana
de la CPX no se conoce exactamente.
En estudios dirigidos a los efectos cutáneos de
una disolución al 1% de CPX aplicada en piel de conejo durante 20
días, se ha observado ocasionalmente enrojecimiento transitorio de
la piel sana y enrojecimiento persistente de la piel herida
experimentalmente (Alpermann, H. G., and Schütz, E. (1981) Studies
on the pharmacology and toxicology of ciclopiroxolamine.
Arzneimittelforschung 31, 1328-1332). El
enrojecimiento transitorio ocasional de la piel sana se explicó
como una reacción secundaria de la CPX.
El documento WO 9937300 describe preparados en
polvo que contienen hidroxipiridonas para tratar úlceras en las
piernas.
La angiogénesis terapéutica mediante factores de
crecimiento angiogénicos recombinantes o por terapia génica, ha
llegado a ser una modalidad de tratamiento importante durante los
últimos años (Höckel, M. et al. (1993) Therapeutic
angiogenesis. Arch. Surg. 128, 423-429). En ensayos
clínicos humanos continuos, la terapia génica VEGF se suministra
para el tratamiento de isquemia límbica crítica e isquemia de
miocardio. La terapia de VEGF también se ha investigado
experimentalmente en ulceración gástrica y duodenal, además de en
úlceras dérmicas y en sustitutos de la piel cultivada.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I tienen una potente actividad angiogénica y angiogénesis
inducida como es evidente por numerosos vasos unidos formados
nuevamente. Adicionalmente, se ha encontrado que la aplicación
tópica de CPX no lleva a burdas alteraciones sistémicas en la
expresión de VEGF, que limita su función a regiones de aplicación
tópica. Es bastante seguro y altamente ventajoso comparado con la
terapia génica. Así, los compuestos de la fórmula I pueden usarse
para el tratamiento de heridas y/o curado de heridas, porque la
potente actividad angiogénica difiere considerablemente de la
actividad anti-microbiana conocida de los
compuestos de fórmula I. Así, no solo se evitan infecciones durante
el tratamiento de heridas sino que el curado de heridas se mejora,
por ejemplo, formando numerosos nuevos vasos en y alrededor de la
herida.
La invención se refiere, por lo tanto, al uso de
1-hidroxi-2-piridonas
de la fórmula I
para la preparación de un compuesto
farmacéutico para el tratamiento de heridas y/o cura de heridas, en
las que las heridas se definen según la reivindicación 1, en que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son idénticos o diferentes y son un
átomo de hidrógeno o alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono,
y
R^{4} es un radical hidrocarburo saturado que
tiene 6 a 9 átomos de carbono o un radical de la fórmula II
en la
que
- X
- es S u O,
- Y
- es un átomo de hidrógeno o hasta 2 átomos de halógeno tal como cloro y/o bromo,
- Z
- es un enlace sencillo o un radical divalente que comprende
- a)
- 0, o
- b)
- S, o
- c)
- -C(R^{5})(R^{6})-; en el que R^{5} y R^{6} son idénticos o diferentes y son independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}); o
- d)
- otros radicales divalentes que tienen 2 a 10 carbonos en forma de una cadena, que comprende además opcionalmente uno o más de los siguientes:
- i)
- un doble enlace carbono-carbono, o
- ii)
- 0, S, o una de sus mezclas, en la que si están presentes 2 o más átomos de 0 y/o S o una de sus mezclas, cada átomo de 0 o S está separado por al menos 2 átomos de carbono; y,
en cualquiera de los radicales
bivalentes anteriores, las valencias libres de los átomos de carbono
de dicho radical bivalente están saturadas por un átomo de
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o una de sus
mezclas;
y
- Ar
- es un sistema anular aromático que tiene hasta dos anillos que pueden estar sustituidos por hasta tres radicales del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo y trifluorometoxi en forma libre o de sal.
En los radicales "Z", los miembros de
cadena de carbono son grupos -CH_{2} preferiblemente. Si los
grupos -CH_{2}- están sustituidos por grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}), son sustituyentes preferidos
CH_{3} y C_{2}H_{5}.
Radicales ejemplares de "Z" son:
-O-, -S-, -CH_{2}-, -(CH_{2})m- (m =
2 -10), -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-,
-CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -SCH(C_{2}H_{5})-,
-CH=CH-CH_{2}O-,
-O-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}O-,
-OCH_{2}-CH_{2}O-,
-OCH_{2}-CH_{2}CH_{2}O-,
-SCH_{2}CH_{2}CH_{2}S-,
-SCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-,
-SCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -SCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}S- o -S-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-S-.
-SCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -SCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}S- o -S-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-S-.
El radical "S" denota un átomo de azufre;
el radical "0" denota un átomo de oxígeno. El término "Ar"
denota fenilo o sistemas condensados tales como naftilo,
tetrahidronaftilo e indenilo, y también sistemas aislados tales
como aquellos que se derivan de bifenilo, difenilalcanos,
difeniléteres y difeniltioéteres.
El término "radical hidrocarbonado saturado
que tiene 6 a 9 átomos de carbono" significa que el radical puede
ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, y no contiene enlaces
múltiples alifáticos, es decir, sin enlaces etilénicos o
acetilénicos. Ejemplos del radical R^{4} son por ejemplo, hexilo,
heptilo, octilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El radical hidrocarbonado R^{4} en el
compuesto de fórmula I, es preferiblemente radical de alquilo
(C_{6}-C_{8}) o ciclohexilo, que pueden también
estar unido por medio de un grupo metileno o etileno al anillo de
piridona o puede contener un grupo endometilo. R^{4} también
puede ser un radical aromático que, sin embargo, se enlaza
preferiblemente al radical piridona por medio al menos de un átomo
de carbono alifático.
\newpage
Son importantes representantes de la clase de
compuesto caracterizado por la fórmula I:
6-[4-(4-clorofenoxi)fenoximetil]-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
6-[4-(2,4-diclorofenoxi)fenoximetil]-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
6-(bifenilil-4-oximetil)-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
6-(4-bencil-fenoximetil)-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
6-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)fenoximetil]-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
6-[4-(4-clorofenoxi)fenoximetil]-1-hidroxi-3,4-dimetil-2-piridona,
6-[4-(2,4-diclorobencil)fenoximetil]-1-hidroxi-3,4-dimetil-2-piridona,
6-[4-(cinnamiloxi)fenoximetil]-1-hidroxi-4-metil-2-piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenoximetil]-2-piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil-2-piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-n-hexil-,
-6-iso-hexil-,
-6-n-heptil- o
-6-iso-heptil-2-piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-octil-
o
-6-iso-octil-2-piridona,
en particular
1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil-metil-
o
-6-ciclohexiletil-2-piridona,
donde el radical ciclohexilo puede, en cada caso, llevar también un
radical metilo,
1-hidroxi-4-metil-6-(2-biciclo[2,2,1]heptil)-2-piridona,
1-hidroxi-3,4-dimetil-6-bencil-
o
-6-dimetilbencil-2-piridona
o
1-hidroxi-4-metil-6-(\beta-feniletil)-2-piridona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos mencionados anteriormente de la
fórmula I pueden emplearse tanto en forma libre como en forma de
sal; el uso en forma libre se prefiere.
Si se usan bases orgánicas, se emplean
preferiblemente bases poco volátiles, por ejemplo alcanolaminas de
bajo peso molecular tales como etanolamina, dietanolamina,
N-etiletanolamina,
N-metildietanolamina, trietanolamina,
dietilaminoetanol,
2-amino-2-metil-n-propanol,
dimetilaminopropanol,
2-amino-2-metilpropanodiol,
triisopropanolamina. Bases poco volátiles adicionales que pueden
mencionarse aquí son, por ejemplo, etilendiamina,
hexametilendiamina, morfolina, piperidina, piperazina,
ciclohexilamina, tributilamina, dodecilamina,
N,N-dimetildodecilamina, estearilamina, oleilamina,
bencilamina, dibencilamina, N-etilbencilamina,
dimetilestearilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperazina,
4-metilciclohexilamina,
N-hidroxietilmorfolina. Las sales de hidróxidos de
amonio cuaternario tales como hidróxido de trimetilbencilamonio,
hidróxido de tetrametilamonio o hidróxido de tetraetilamonio pueden
usarse, y además guanidina y sus derivados, en particular sus
productos de alquilación. Sin embargo, también es posible emplear,
por ejemplo, alquilaminas de bajo peso molecular tales como
metilamina, etilamina o trietilamina, como agentes formadores de
sal. Sales con cationes inorgánicos, por ejemplo, sales de metales
alcalinos, en particular sales de sodio, potasio o amonio, sales de
metal alcalinotérreo tales como en particular sales de magnesio o
calcio, y sales con cationes di- a tetravalentes, por ejemplo sal de
zinc, aluminio o zirconio, también son adecuados para que los
compuestos se emplean según la invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden
prepararse, por ejemplo, mediante el procedimiento según los
documentos US 2 540 218 o US 4 797 409.
La presente invención se refiere además al uso
del compuesto de la fórmula I, en que Ar es un sistema bicíclico,
que está derivado del bifenilo, difenilalcano o difeniléter.
La presente invención se refiere además al uso
del compuesto de la fórmula I, que contiene un radical ciclohexilo
en la posición R^{4}.
La presente invención se refiere además al uso
del compuesto de fórmula I, que contiene un radical octilo de la
fórmula
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})_{3}
en la posición R^{4}.
\newpage
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de la fórmula I, en la que se emplea
1-hidroxi-4-metil-6-[4-(4-clorofenoxi)fenoximetil]-2-(1H)piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil-2-(1H)piridona
o
1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-(1H)piridona.
La presente invención se refiere también al uso
de los compuestos de la fórmula I para la producción de un compuesto
farmacéutico para el tratamiento de heridas en las que las heridas
se definen según la reivindicación 1.
Debido a la inducción de angiogénesis se mejora
la cura de heridas, porque nuevos vasos sanguíneos se forman y el
suministro de la herida con nutrición y oxígeno se mejora. Así,
también el curado de heridas de heridas no infectadas se aumenta
dramáticamente. Los compuestos de la fórmula I no solo evitan
infecciones de la herida, por ejemplo, bacterias u hongos, aunque
solo soporta el curado de heridas mediante un mejor suministro de la
herida por inducción de vasos sanguíneos nuevamente formados. Así,
el curado de heridas no infectadas e infectadas, se mejora por el
tratamiento de los compuestos de la Formula I.
El término "heridas" se entiende que
significa, por ejemplo, heridas por aplastamiento, cortes, heridas
enormes, heridas de bala, incisiones, heridas por presión, heridas
de puñalada o heridas debido a cirugía o cirugía plástica.
El término "curado de heridas" se entiende
que significa procedimientos regenerativos para el cerrado de una
herida, especialmente la nueva formación de vasos capilares y el
aumento de tejido conectivo y células epiteliales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables se pueden administrar a animales,
preferiblemente a mamíferos y, en particular, a seres humanos como
compuestos farmacéuticos para el tratamiento de heridas y/o curado
de heridas. Se pueden administrar solos o como mezclas con otros o
en forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la
administración tópica. El término "mamífero" se entiende que
significa, por ejemplo, ser humano, caballo, ternera, cerdo, rata,
ratón, oveja o perro.
Los compuestos farmacéuticos pueden
administrarse de forma percutánea o tópica, por ejemplo en la forma
de emulsiones, ungüentos, disoluciones o tintes, polvos, o en otras
formas, por ejemplo en forma de aerosoles o espumas. Para el uso
según la invención de los compuestos mencionados, son adecuados
preparados farmacéuticos líquidos, semisólidos y sólidos, en
particular disoluciones, cremas, ungüentos, polvos y preparados en
gel, donde se usa preferiblemente el último por su liberación
aumentada del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se preparan de un modo en sí conocido y familiar para
las personas con experiencia en la técnica y se utilizan vehículos
inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables
además del compuesto o compuestos de fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables.
Los compuestos de la fórmula I pueden además
incorporarse en o dentro de gasa quirúrgica, venda o vendaje.
Vendajes adecuados se ilustran más en detalle
mediante los siguientes ejemplos:
Los vendajes de heridas de alginato están
tejidos a partir de fibras de alginato de calcio. El alginato de
calcio es un biopolímero marino que se deriva del alga marina. Los
alginatos son altamente absorbentes. Cuando los vendajes de
algitano entran en contacto con el exudado de la herida, se forma un
gel blando, manteniendo un ambiente húmedo en la superficie de la
herida que es propicio para la formación de tejido de granulación y
epitelialización. Los vendajes de alginato están indicados para
heridas de alta exudación, ya que tienen la capacidad de absorber
tanto como 20 veces su peso.
Son generalmente multicapa, incorporando una
capa no adherente que está en contacto con la herida, y varias
capas absorbentes, drenantes y semi-oclusivas. La
capa absorbente no incorpora una espuma, alginato, hidrocoloide o
hidrogel. Un soporte de cinta adhesiva no tejido asegura el vendaje
a la piel. Estos vendajes se usan como vendajes de cobertura para
todas las fases del curado de heridas y son vendajes primarios para
muchos tipos de heridas post-operatorias.
Las capas de contacto son vendajes de láminas
delgadas colocadas directamente en una herida abierta para proteger
el tejido dañado del contacto directo con otros agentes o vendajes
aplicados a la herida. Siempre se usan vendajes secundarios con
capas de contacto.
Los vendajes de espuma están hechos
principalmente de poliuretano, aunque también se usa silicona. Están
disponibles como o bien vendajes de espuma planos o como rellenos,
y pretenden usarse en la granulación y heridas de epitelialización
que producen algún exudado.
Los vendajes de gasa tejida están hechos al 100%
de hilo de algodón. Los hilos están tejidos horizontal y
verticalmente, con 10 a 20 etapas separadas de fabricación empleadas
en el procedimiento de producir una esponja de 12 capas de 4 x 4
pulgadas. Los vendajes de gasa tejida vienen en un amplio intervalo
de tipos y se usan comúnmente para el envasado y desbridación.
La tela sin tejer no está ni tejida ni
tricotada. Las fibras están unidas de tal forma que parece que están
tejidas. La mayoría de los vendajes no tejidos están fabricados a
partir de una mezcla de rayón y poliéster. El rayón proporciona
suavidad y absorbencia, mientras que el poliéster proporciona
fortaleza. La principal aplicación de los vendajes de gasa no
tejidos es la absorción y la envoltura.
Los vendajes de gasa impregnados son materiales
tejidos o no tejidos en los que se han incorporado sustancias
dentro del material de vendaje.
Los vendajes hidrocoloidales son vendajes
populares de segunda generación, que son moderadamente absorbentes,
retienen la humedad, conformables a la herida y
auto-adhesivos. También son oclusivos, formando una
barrera contra la contaminación bacteriana. Además de estar
disponibles en formas dimensionales, los hidrocoloides se
suministran como polvos, gránulos, pastas y otras formas
especializadas. Los principales componentes funcionales son
gelatina, pectina o hidrocoloides relacionados. Están indicados para
usar en úlceras de presión, quemaduras y una variedad de otros
tipos de heridas.
Los hidrogeles son vendajes semipermeables de
los que el agua es el componente principal. Se incluyen glicerina o
propilenglicol como humectantes, y un almidón de
co-polímero se añade a veces como absorbente. Los
vendajes están disponibles como obleas impregnadas de gasa, láminas
y geles amorfos, y están indicados para heridas de espesor parcial
y total no drenantes a moderadamente drenantes.
Los vendajes de película transparente son
vendajes oclusivos que consisten en una membrana de poliuretano
enmarcado por una capa adhesiva. Los vendajes varían en espesor,
grado de oclusividad y otras propiedades. Los vendajes de película
transparente están indicados para usar en pequeñas incisiones
quirúrgicas, puntos de inserción para catéteres venosos periféricos
y centrales, quemaduras superficiales, heridas de rotura de espesor
parcial, y como vendajes secundarios.
Este sector incluye
- -
- un grupo de vendajes basados en colágeno, naturalmente absorbentes y compatible biológicamente
- -
- vendajes construidos de aminoácidos biocompatibles relacionados e hidrolisatos de proteína
- -
- vendajes que combinan materiales derivados sintética y biológicamente
Los compuestos de la fórmula I pueden
administrarse tópicamente a seres humanos y otros mamíferos tales
como perro, gato, caballo, cerdo, ternera u oveja.
Los preparados farmacéuticos normalmente
contienen de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%,
preferiblemente de 0,5% a 2%, especialmente preferiblemente 1%, en
peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales tolerables
fisiológicamente. También son posibles porcentajes menores y
mayores.
Además de los ingredientes activos de fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente aceptables y sustancias de
transporte, los preparados farmacéuticos pueden contener aditivos
tales como, por ejemplo, rellenos, ligantes, lubricantes, agentes
humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes,
colorantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras,
disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto
prolongado, sales para alterar la presión osmótica, agentes de
recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más
compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables. Asimismo, además de por lo menos un compuesto de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, los preparados
farmacéuticos también pueden contener uno o más ingredientes
terapéutica o profilácticamente activos distintos. Dichos
ingredientes activos adicionales pueden ser dexpantenol, alantoina,
dextranómero, y/o extractos de la planta Echinacea.
Se ha de entender que los cambios que no afecten
sustancialmente a la actividad de las distintas realizaciones de la
presente invención están incluidos dentro de la invención aquí
descrita. Así, los siguientes ejemplos tienen como fin ilustrar
pero no limitar la presente invención.
Las células HRCH05 que contienen un gen
indicador dependiente de HIF-1, transfectado
estable, se describieron anteriormente (Wanner, R. M., et
al. (2000) Epolones induce erythropoietin expression via
hypoxia-inducible factor-1\alpha
activation. Blood 96, 1558-1565). La línea
celular hepatoma HepG2 humana se obtuvo de la Colección de Cultivos
Tipo Americano (números ATCC HB-8065). Todas las
líneas celulares se cultivaron en medio de Eagle modificado de
Dulbecco (DMEM, alta glucosa, Life Technologies) suplementado con
FCS inactivado por el calor al 10%, 100 U/ml de penicilina, 100
\mug/ml de estreptomicina, 1 x aminoácidos no esenciales y 1 mM
de Na-piruvato (todo comprado a Life Technologies)
en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2} a 37°C.
Las presiones parciales de oxígeno en la incubadora (Forma
Scientific, modelo 3131) fueron o bien de 140 mm Hg (20% de O_{2}
v/v, normoxia) o 7 mm Hg (1% de O_{2} v/v, hipoxia). La ciclopirox
olamina (CPX), mesilato de deferoxamina (DFX) y
2,2'-dipiridilo (DP), se compraron a Sigma. Las
disoluciones de existencias de CPX y DP se prepararon en metano a
0,5 M y 1 M, respectivamente. El DFX se disolvió recientemente a 10
mM en el medio de cultivo celular.
La transfección transitoria, el gen indicador y
los ensayos de viabilidad de células HepG2 se electroporaron
transitoriamente con una construcción de luciferasa conducida por un
promotor de VEGF como se describe anteriormente (Ikeda, E., et
al. (1995) Hypoxia-induced transcriptional
activation and increased mRNA stability of vascular endothelial
growth factor in C6 glioma cells. J. Biol. Chem. 270,
19761-19766). Después de la estimulación, las
células transfectadas transitoriamente y estables, se lisaron en
tampón de lisis pasiva (Promega) y la actividad de la luciferasa se
determinó usando un equipo de ensayo de luciferasa según las
instrucciones del fabricante (Promega) en un luminómetro de 96
pocillos (MicroLumat LB96P, EG&G Berthold). La proliferación
celular/viabilidad se ensayó mediante el ensayo de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio
(MTT) como se describe (30, 31). Las absorbancias a 570 nm se
determinaron en un fotómetro de 96 pocillos (Rainbow, SLT
Labsystems).
El CPX en una concentración de concentraciones
de 5 \muM a 20 \muM indujeron fuertemente a la proteína
HIF-1\alpha en células de hepatoma HepG2
normóxico después de 6 y 24 horas de tratamiento. Mientras no
pudiera detectarse la proteína HIF-1\alpha en
células normóxicas, la hipoxia (1% de O_{2}) también se induciría
fuertemente por HIF-1\alpha. La combinación de
CPX e hipoxia no aumentaría adicionalmente los niveles de
HIF-1\alpha después de 6 horas, aunque disminuye
bastante los niveles de HIF-1\alpha después de 24
horas de tratamiento.
Como se determinó por el manchado del Norte de
mRNA derivado de células HepG2 tratadas con CPX, DFX y DP durante
24, 48 y 72 horas, quelantes de hierro indujeron además la expresión
de los genes diana HIF-1 endógenos VEGF, transporte
de glucosa-1 (Glut-1) y aldolasa,
aunque no de los genes de control L28 y
\beta-actina.
La funcionalidad de la expresión de mRNA de VEGF
inducido por CPX se demostró adicionalmente por la acumulación de
proteína VEGF en el sobrenadante del cultivo celular de HepG2, que
aumentó de una manera dependiente de la dosis después de 6 o 24
horas de tratamiento.
Un gen indicador de luciferasa conducido por un
fragmento promotor de VEGF de 1180 bp se transfectó transitoriamente
en células HepG2, que se rompieron y trataron con concentraciones
aumentadas de CPX durante 24 horas. Un aumento dependiente de la
dosis en la actividad de luciferasa se observó, sugiriendo que la
CPX activa transcripcionalmente la expresión de VEGF. En resumen,
estos resultados demuestran que la CPX puede activar la
transcripción endógena de VEGF, la expresión de mRNA y acumulación
de proteína secretada.
El DFX administrado sistémicamente puede inducir
la estabilidad del HIF-1 ubicado y la expresión de
eritropoyetina específica del riñón en ratones (Wang, G. L., y
Semenza, G. L. (1993) Desferrioxamine induces erythropoietin gene
expression and hypoxia-inducible factor 1
DNA-binding activity: implications for models of
hypoxia signal transduction. Blood 82,
3610-3615). Considerando una aplicación tópica de
CPX como un agente inductor de
HIF-1 para angiogénesis terapéutica, era importante probar si el CPX podría lleva a una inducción sistémica de VEGF. Como un modelo ex vivo, se perfundieron riñones de rata aislados durante 3 horas bajo condiciones normóxicas con concentraciones aumentadas de CPX. Sin embargo, la CPX no indujo los niveles de mRNA de los genes diana
HIF-1 de VEGF, Glut-1 o aldolasa a concentraciones que oscilaban de 0,1 \muM a 100\muM. Las mayores concentraciones de CPX (33 \muM y 100 \muM) llevaron a una baja regulación de la función del riñón como se indicaba por un fuerte aumento en las velocidades de excreción de albúmina y sodio. Después de la perfusión con oxígeno al 3% durante 3 horas, se observó un aumento en los niveles de mRNA de Glut-1, aunque no en los de VEGF y aldolasa, que no se elevó adicionalmente por la CPX.
HIF-1 para angiogénesis terapéutica, era importante probar si el CPX podría lleva a una inducción sistémica de VEGF. Como un modelo ex vivo, se perfundieron riñones de rata aislados durante 3 horas bajo condiciones normóxicas con concentraciones aumentadas de CPX. Sin embargo, la CPX no indujo los niveles de mRNA de los genes diana
HIF-1 de VEGF, Glut-1 o aldolasa a concentraciones que oscilaban de 0,1 \muM a 100\muM. Las mayores concentraciones de CPX (33 \muM y 100 \muM) llevaron a una baja regulación de la función del riñón como se indicaba por un fuerte aumento en las velocidades de excreción de albúmina y sodio. Después de la perfusión con oxígeno al 3% durante 3 horas, se observó un aumento en los niveles de mRNA de Glut-1, aunque no en los de VEGF y aldolasa, que no se elevó adicionalmente por la CPX.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos en CAM se realizaron como se
describe por Olivo, M. et al. (A comparative study on the
effects of tumor necrosis factor-\alpha
(TNF-\alpha), human angiogenic factor
(h-AF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) on
the chorioallantoic membrane of the chick embryo, (1992). Anat. Rec.
234, 105-115). Brevemente, los huevos
fecundados (comprados en Lohmann Tierzucht, Cuxhaven, Alemania) se
incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada. Los huevos se
dejaron sobre sus laterales y se volvieron del revés dos veces al
día. Después de 6 días, se taladró un pequeño agujero a través de
la cáscara en el saco de aire (visualizado usando una fuente de luz
fuerte) y se serró una ventana de aproximadamente 0,5 cm^{2} en el
lateral del huevo. La ventana se selló con cinta y los huevos se
incubaron de nuevo hasta el día 9, cuando se aplicó sal de
2-aminoetanol de
6-Ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona
(CPX) a la CAM usando el método Elvax® (véase Olivo, M. et
al. anteriormente). Por lo tanto, gotas de copolímero de
etileno/acetato de vinilo (Elvax® 40L-03, DuPont,
proporcionado por C. H. Erbslöh KG, Krefeld, Alemania) se lavaron
ampliamente en etanol y se secaron a presión reducida. Las gotas de
Elvax® se disolvieron entonces en cloruro de metileno al 10% (p/v) y
se añadió CPX a la concentración deseada. Una gota (40 \muL) de
esta disolución se pipeteó en una lámina de cristal silicatado y el
disolvente se dejó evaporar completamente. Usando forceps, el disco
de Elvax® se levantó cuidadosamente de las láminas de cristal y se
colocó en la CAM. Al día 11, la ventana se amplió y la CAM se
documentó usando una cámara digital (Olympus) acoplada a un ocular
de un estereomicroscopio.
Basado en las observaciones que la CPX indujo en
la expresión de VEGF en el cultivo celular (véase el ejemplo 1), la
capacidad angiogénica en un modelo in vivo de angiogénesis se
analizó. Por lo tanto, la CAM de pollo en el día 9 de desarrollo se
recubrió con discos de polímero inerte que contenían diversas
concentraciones de CPX o sólo disolvente. Después de dos días de
incubación, no se pudieron observar señales de angiogénesis con los
discos de control de disolvente. En contraste, los discos de
polímero que contenían 50 mM CPX indujeron consistentemente la
angiogénesis de la CAM como era evidente por numerosos vasos unidos
radialmente, nuevamente formados. Un total de 10 CAM tratadas con
50 mM CPX mostraron angiogénesis similar, mientras todas las 7 CAM
de control no tenían ninguna señal de angiogénesis. 5 mM CPX era
indistinguible para los controles y 500 mM CPX era tóxico para el
embrión de pollo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ambas orejas de ratones adultos NMRI se hirieron
bajo anestesia con 100 mg/kg de Ketamina (Narketan®) y 5 mg/kg de
Xilazina (Rompun®) mediante agujeros de perforación de 2 mm de
diámetro usando una herramienta estándar de perforación de orejas.
Las orejas se trataron diariamente con una crema para la piel común
que contiene (Batrafen®) o no conteniendo CPX al 1% (p/v). Una
oreja se trató con CPX y la otra oreja con la crema de control. La
cantidad de crema fue suficiente para cubrir el agujero y se
distribuyo igualmente sobre la oreja entera.
Los agujeros de las orejas perforados de 2 mm de
diámetro (una forma extendida de marcar ratones en instalaciones de
animales) se trataron diariamente con una crema dérmica disponible
comercialmente que contiene CPX al 1% en una oreja y una crema
dérmica normal libre de CPX aunque por lo demás idéntica, en la otra
oreja, respectivamente. La CPX puede provocar enrojecimiento del
borde de la herida que nunca se observó en el área de la piel sana
de la misma oreja. En esta serie, 4 de 10 animales mostraron efectos
similares y ninguno de los animales tuvo enrojecimiento más
pronunciado en el borde de la herida tratada con placebo que en el
borde de la herida tratada con CPX. El enrojecimiento inducido por
CPX sería crecimiento de los vasos mejorado.
Claims (8)
1. El uso de
1-hidroxi-2-piridonas
de la fórmula I
para la preparación de un compuesto
farmacéutico para la cura de
heridas,
en la que las heridas son heridas por
aplastamiento, cortes, heridas de disparo, incisiones, heridas por
presión, heridas por apuñalamiento o heridas debidas a cirugía o
cirugía plástica,
en el que el compuesto de la fórmula I se
administra tópicamente en forma de emulsiones, ungüentos,
disoluciones, tinturas, polvos, crema o preparado en gel o en forma
de aerosoles o espumas,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo que
tiene 1-4 átomos de carbono, y
R^{4} es un radical hidrocarburo saturado que
tiene 6 a 9 átomos de carbono o un radical de la fórmula II
en la
que
- X
- es S u O,
- Y
- es un átomo de hidrógeno o hasta 2 átomos de halógeno tal como cloro y/o bromo,
- Z
- es un enlace sencillo o un radical divalente que comprende:
- a)
- 0, o
- b)
- S, o
- c)
- -C(R^{5})(R^{6})-; en el que R^{5} y R^{6} son idénticas o diferentes y son independientemente un átomo de hidrógeno o (C_{1}-C_{4})-alquilo; o
- d)
- otros radicales divalentes que tienen 2 a 10 carbonos en forma de una cadena, que comprende además opcionalmente uno o más de los siguientes:
- i)
- un doble enlace carbono-carbono, o
- ii)
- 0, S, o una de sus mezclas, en la que si 2 o más átomos de 0 y/o S o una de sus mezclas está presente, cada átomo de 0 o S está separada por al menos 2 átomos de carbono; y,
en cualquiera de los radicales
bivalentes anteriores, las valencias libres de los átomos de los
carbonos de dicho radical bivalente están saturadas por un átomo de
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o una de sus
mezclas;
y
- Ar
- es un sistema anular aromático que tiene hasta dos anillos que pueden sustituirse por hasta tres radicales del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo y trifluorometoxi en forma libre o de sal.
2. El uso según la reivindicación 1, en
la que
Ar en el compuesto de la fórmula I es un sistema
bicíclico, que se deriva de bifenilo, difenilalcano o
difeniléter.
3. El uso según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula I contiene un radical ciclohexilo en
la posición R^{4}.
4. El uso según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula I contiene un radical octilo de la
fórmula
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})_{3}
en la posición R^{4}.
5. El uso según una o más de la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es
1-hidroxi-4-metil-6-[4-(4-clorofenoxi)fenoximetil]-2-(1H)piridona,
1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil-2-(1H)piridona
o
1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-(1H)piridona.
6. El uso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula I se
administra como sí mismo, o en mezclas con otro.
7. El uso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la dosis del compuesto de fórmula
I en el preparado farmacéutico es de aproximadamente 0,05% a
aproximadamente 5%, preferiblemente de 0,5% a 2%, especialmente
preferiblemente 1% en peso del compuesto de la fórmula I y/o sus
sales tolerables fisiológicamente.
8. El uso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el preparado farmacéutico contiene
además un ingrediente activo tal como dexpantenol, alantoina,
dextranómero o extractos de la planta Echinacea o una mezcla de
dichos ingredientes.
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