CN112341436A - 基于靶向抑制和降解alk的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途 - Google Patents
基于靶向抑制和降解alk的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途 Download PDFInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本发明公开了具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途。本发明化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化和降解(和抑制)。本发明化合物展现出与所述靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是胰岛素受体(insulinrecept or，IR)蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)超家族的成员之一。ALK的生理功能尚未完全阐明，但有证据证实了ALK在中枢和外周神经***正常发育和功能中的调节作用。染色体重排是ALK产生融合基因的主要原因。当ALK的激酶域与伴侣蛋白的N端发生融合时，可表达不同的融合蛋白，诸如炎症肌纤维细胞瘤(IMT)中的CARS-ALK融合蛋白(Debel enko，L.V etal.，2003)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的CLTC-ALK融合蛋白(G ascoyne，R.Det al.，2003)，非小细胞肺癌(NSCLC)中的EML4-ALK融合蛋白等(Sod a，M et al.，2007)。这些融合蛋白可以调节不同的信号级联，通过促进二聚/寡聚化从而加强ALK的潜在致癌风险。
在过去的十几年中，制药界和学术界都在努力开发针对ALK的靶向治疗方法，目前，已经有许多药物上市或者处于临床前各个阶段。克唑替尼/PF2341066(2011，Pfizer)是首个被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。随后许多新型的ALK抑制剂也相继被研发并推上临床。诸如：色瑞替尼/LDK-378(2014，Novartis)、艾乐替尼/CH5424802(2 015，Roche)、布嘉替尼/AP26113(2017，Ariad)、劳拉替尼(2018，Pfizer)。
然而，随着第一代药物克唑替尼在临床上的应用，其相关问题也不断暴露，诸如：由于基因突变导致的耐药问题、脂溶性不足带来的肿瘤脑转移以及脱靶造成严重的副作用等。尽管在ALK激酶抑制剂上的研发已经付出了如此巨大的努力，然而药物的耐药性依然是一个巨大的挑战。
蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs，proteinproteolysis-targeting chimeras)由靶蛋白配体基团通过连接链与E3泛素连接酶配体相连接而组成。PROTACs能够结合靶蛋白并募集E3泛素连接酶，从而使靶蛋白素化，进一步被26S蛋白酶体识别并降解。而传统的小分子利用拮抗、竞争的关系影响蛋白酶活性，因此极易产生耐药性，同时许多靶蛋白没有催化结构域，成药性差，缺乏相应的小分子药物，PROTACs根本上革新了这一领域，对耐药靶点表现出高特异性，通过敲除而非抑制蛋白避免耐药性产生，同时具有可逆行。可以靶向非酶支架结构，因此可以更加高效地实现疾病治疗，而且可广泛应用于各类靶标蛋白。因此本发明提出利用靶向蛋白降解技术降解由ALK相关及其融合蛋白，克服耐药性，进而治愈相关的癌症。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子。
本发明另一目的是提供所述于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子的制备方法和用途。
本发明化合物为双官能化合物，可用作受体酪氨酸激酶(RTK)蛋白的调节剂。具体而言，本化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化和降解(和抑制)。本发明展现出与所述靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。
技术方案：本发明提供一种基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，结构式如下：
其中：
S基团为芳环、芳杂环、螺环、亚螺环、哌嗪环、哌嗪哌啶环；
L是连接基团，其表示直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1，4-哌嗪亚基或者1，3二炔亚基，或者没有基团，其中所述直链或支链的亚烷基链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基氨基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
X为-CO-或-C-；
3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物为具有泛素化功能CRBN蛋白酶小分子配体。
进一步地，所述S基团为如下基团：
-NH-，
进一步地，所述L基团为如下基团：
进一步地，所述3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物为：
进一步地，所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，为如下任一种：
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，及药学上可接受的辅料。
所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成苯并咔唑母核：
(2)靶向ALK基团苯并咔唑母核与活性关键基团S的共价连接中间体的合成方法：
(3)靶向E3泛素连接酶的3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物与市售不同链型连接链的连接方法：
(4)产物的合成方法
所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子在制备预防或治疗癌症药物中的用途。
进一步地，所述的癌症为肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
有益效果：本发明化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化和降解(和抑制)。本发明化合物展现出与所述靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。
附图说明
图1为本发明的优选化合物在肺腺癌H3122细胞中对ALK蛋白降解研究结果。
具体实施方式
实施例1：8-(4-(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)哌嗪-1-基)-9- 乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(A-0-1)的制备
根据方案四制备终产物A-0-1，制备8-(4-(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
室温敞口条件下，将苯丙咔唑母核A-1(40mg，0.1mmol)，2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(33mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol) 依次溶于5mL二甲基亚砜中，90℃加热搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，加入 20mL的蒸馏水，析出黄色固体，抽滤干燥后得到黄色目标产物A-0-140mg，收率为 60.9％。
实施例2：8-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酰)哌嗪-1- 基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(A-0-2)的制备
根据方案四制备终产物A-0-2，制备8-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酰)哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 甲腈：
室温敞口条件下，将苯丙咔唑母核A-1(40mg，0.1mmol)，(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酸(40mg，0.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(57mg，0.15mmol)，N，N-二异丙基乙胺(19mg， 0.15mmol)依次溶于DMF中。室温搅拌30分钟，反应结束后，加入20mL的蒸馏水，析出黄色固体，抽滤干燥后得到黄色目标产物A-0-240mg，收率为56.3％。
实施例3：8-(4-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁酰)哌嗪 -1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(A-4-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-4-0(黄色固体，42mg，62％)。HRMS(ESI)C42H42N7O6 +[M+H]+：计算值740.3191，实测值740.3981。
实施例4：8-(4-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己酰)哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(A-6-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-6-0(黄色固体，38mg，56％)。HRMS(ESI)C44H46N7O6 +[M+H]+：计算值768.3504，实测值768.2951。
实施例5：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基)乙酰胺 (A-2-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-2-2(黄色固体，32mg，57％)。HRMS(ESI)C42H43N8O6 +[M+H]+：计算值755.3300，实测值755.2859。
实施例6：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基)乙酰胺 (A-2-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-2-3(黄色固体，45mg，63％)。HRMS(ESI)C43H45N8O6 +[M+H]+：计算值769.3457，实测值769.3069。
实施例7：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)乙酰胺 (A-2-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-2-4(黄色固体，38mg，60％)。HRMS(ESI)C44H47N8O6 +[M+H]+：计算值783.3613，实测值783.3985。
实施例8：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异吲哚-4-基)氨基)戊基)乙酰胺 (A-2-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-2-5(黄色固体，32mg，55％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3510。
实施例9：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)乙酰胺 (A-2-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到A-2-6(黄色固体，29mg，53％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.4213。
实施例10：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基)丙酰胺 (A-3-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-3-2(黄色固体，27mg，56％)。HRMS(ESI)C43H45N8O6 +[M+H]+：计算值769.3457，实测值769.3841。
实施例11：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基)丙酰胺 (A-3-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-3-3(黄色固体，22mg，51％)。HRMS(ESI)C44H47N8O6 +[M+H]+：计算值783.3613，实测值783.3421。
实施例12：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)丙酰胺 (A-3-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-3-4(黄色固体，31mg，68％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3369。
实施例13：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基)丙酰胺 (A-3-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-3-5(黄色固体，33mg，69％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3289。
实施例14：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)丙酰胺 (A-3-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-3-6(黄色固体，27mg，52％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.3851。
实施例15：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基)丁酰胺 (A-4-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到A-4-2(黄色固体，29mg，54％)。HRMS(ESI)C44H47N8O6 +[M+H]+：计算值783.3613，实测值783.3436。
实施例16：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基)丁酰胺 (A-4-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-4-3(黄色固体，30mg，56％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3891。
实施例17：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)丁酰胺 (A-4-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-4-4(黄色固体，36mg，64％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3597。
实施例18：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基)丁酰胺 (A-4-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-4-5(黄色固体，33mg，61％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4175。
实施例19：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)丁酰胺 (A-4-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-4-6(黄色固体，35mg，68％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4148。
实施例20：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基)戊酰胺(A-5-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-5-2(黄色固体，25mg，55％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3198。
实施例21：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基)戊酰胺 (A-5-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-5-3(黄色固体，23mg，52％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3810。
实施例22：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)戊酰胺 (A-5-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-5-4(黄色固体，26mg，49％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.3851。
实施例23：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基)戊酰胺 (A-5-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-5-5(黄色固体，28mg，54％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4318。
实施例24：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)戊酰胺 (A-5-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-5-6(黄色固体，26mg，51％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4213。
实施例25：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基)己酰胺 (A-6-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到A-6-2(黄色固体，23mg，48％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3996。
实施例26：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基)己酰胺 (A-6-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-6-3(黄色固体，28mg，49％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4219。
实施例27：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)己酰胺 (A-6-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-6-4(黄色固体，29mg，53％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4108。
实施例28：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基)己酰胺 (A-6-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-6-5(黄色固体，33mg，56％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4230。
实施例29：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪 -1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)己酰胺 (A-6-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 A-6-6(黄色固体，36mg，52％)。HRMS(ESI)C50H59N8O6 +[M+H]+：计算值867.4552，实测值867.4687。
实施例30：8-(4-(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(B-0-1)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-0-1(黄色固体，35mg，54％)。HRMS(ESI)C40H39N6O5 +[M+H]+：计算值683.2976，实测值683.2746。
实施例31：8-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酰)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(B-2-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-0(黄色固体，36mg，58％)。HRMS(ESI)C42H42N706 +[M+H]+：计算值740.3191，实测值740.3017。
实施例32：8-(4-(4-(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酰)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(B-4-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-0(黄色固体，31mg，52％)。HRMS(ESI)C44H46N7O6 +[M+H]+：计算值768.3504，实测值768.3387。
实施例33：8-(4-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己酰)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(B-6-0) 的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-0(黄色固体，30mg，56％)。HRMS(ESI)C46H50N7O6 +[M+H]+：计算值796.3817，实测值796.3981。
实施例34：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基) 乙酰胺(B-2-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-2(黄色固体，28mg，57％)。HRMS(ESI)C44H47N8O6 +[M+H]+：计算值783.3613，实测值783.3485。
实施例35：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基) 乙酰胺(B-2-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-3(黄色固体，32mg，51％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3486。
实施例36：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基) 乙酰胺(B-2-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-4(黄色固体，36mg，54％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3773。
实施例37：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基) 乙酰胺(B-2-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-5(黄色固体，33mg，51％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4243。
实施例38：2-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 乙酰胺(B-2-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-2-6(黄色固体，39mg，58％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4081。
实施例39：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基) 丙酰胺(B-3-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-3-2(黄色固体，37mg，57％)。HRMS(ESI)C45H49N8O6 +[M+H]+：计算值797.3770，实测值797.3613。
实施例40：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基) 丙酰胺(B-3-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-3-3(黄色固体，35mg，59％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3746。
实施例41：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基) 丙酰胺(B-3-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-3-4(黄色固体，31mg，58％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4218。
实施例42：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基) 丙酰胺(B-3-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-3-5(黄色固体，26mg，54％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4127。
实施例43：3-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 丙酰胺(B-3-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-3-6(黄色固体，29mg，51％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4185。
实施例44：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基) 丁酰胺(B-4-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-2(黄色固体，32mg，54％)。HRMS(ESI)C46H51N8O6 +[M+H]+：计算值811.3926，实测值811.3749。
实施例45：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基) 丁酰胺(B-4-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-3(黄色固体，39mg，51％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4231。
实施例46：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基) 丁酰胺(B-4-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-4(黄色固体，36mg，54％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4103。
实施例47：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基) 丁酰胺(B-4-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-5(黄色固体，31mg，58％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4239。
实施例48：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 丁酰胺(B-4-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-4-6(黄色固体，33mg，59％)。HRMS(ESI)C50H59N8O6 +[M+H]+：计算值867.4552，实测值867.4401。
实施例49：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基) 戊酰胺(B-5-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到B-5-2(黄色固体，38mg，50％)。HRMS(ESI)C47H53N8O6 +[M+H]+：计算值825.4083，实测值825.4206。
实施例50：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基) 戊酰胺(B-5-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-5-3(黄色固体，32mg，46％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4087。
实施例51：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基) 戊酰胺(B-5-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-5-4(黄色固体，29mg，49％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4217。
实施例52：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基) 戊酰胺(B-5-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-5-5(黄色固体，33mg，59％)。HRMS(ESI)C50H59N8O6 +[M+H]+：计算值867.4552，实测值867.4368。
实施例53：5-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 戊酰胺(B-5-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-5-6(黄色固体，39mg，62％)。HRMS(ESI)C51H61N8O6 +[M+H]+：计算值881.4709，实测值881.4549。
实施例54：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)乙基) 己酰胺(B-6-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-2(黄色固体，36mg，61％)。HRMS(ESI)C48H55N8O6 +[M+H]+：计算值839.4239，实测值839.4316。
实施例55：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丙基) 己酰胺(B-6-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-3(黄色固体，33mg，56％)。HRMS(ESI)C49H57N8O6 +[M+H]+：计算值853.4396，实测值853.4227。
实施例56：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基) 己酰胺(B-6-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-4(黄色固体，31mg，57％)。HRMS(ESI)C50H59N8O6 +[M+H]+：计算值867.4552，实测值867.4598。
实施例57：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)戊基) 己酰胺(B-6-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-5(黄色固体，30mg，59％)。HRMS(ESI)C51H61N8O6 +[M+H]+：计算值881.4709，实测值881.4549。
实施例58：6-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 己酰胺(B-6-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 B-6-6(黄色固体，28mg，57％)。HRMS(ESI)C52H63N8O6 +[M+H]+：计算值895.4865，实测值895.4679。
实施例59：8-(4-(4-(2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)哌嗪-1-基)哌啶 -1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(C-0-1)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-0-1(黄色固体，25mg，51％)。HRMS(ESI)C43H44N7O5 +[M+H]+：计算值738.3398，实测值738.3219。
实施例60：8-(4-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)甘氨酰)哌嗪-1- 基)哌啶-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(C-2-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-0(黄色固体，29mg，49％)。HRMS(ESI)C45H47N8O6 +[M+H]+：计算值795.3613，实测值795.3409。
实施例61：8-(4-(4-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)丁酰) 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (C-4-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-0(黄色固体，35mg，60％)。HRMS(ESI)C47H51N8O6 +[M+H]+：计算值823.3926，实测值823.3806。
实施例62：8-(4-(4-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己酰) 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈 (C-6-0)的制备
参照A-0-2的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-6-0(黄色固体，38mg，54％)。HRMS(ESI)C49H55N8O6 +[M+H]+：计算值851.4239，实测值851.4195。
实施例63：2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙基)乙酰胺(C-2-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-2(黄色固体，34mg，51％)。HRMS(ESI)C47H52N9O6 +[M+H]+：计算值838.4035，实测值838.4216。
实施例64：2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丙基)乙酰胺(C-2-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-3(黄色固体，31mg，53％)。HRMS(ESI)C48H54N9O6 +[M+H]+：计算值852.4192，实测值852.4324。
实施例65：2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丁基)乙酰胺(C-2-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-4(黄色固体，35mg，48％)。HRMS(ESI)C49H56N9O6 +[M+H]+：计算值866.4348，实测值866.4194。
实施例66：2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 戊基)乙酰胺(C-2-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-5(黄色固体，41mg，59％)。HRMS(ESI)C50H58N9O6 +[M+H]+：计算值880.4505，实测值880.4368。
实施例67：2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 己基)乙酰胺(C-2-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-2-6(黄色固体，39mg，61％)。HRMS(ESI)C51H60N9O6 +[M+H]+：计算值894.4661，实测值894.4529。
实施例68：3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙基)丙酰胺(C-3-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到C-3-2(黄色固体，34mg，62％)。HRMS(ESI)C48H54N9O6 +[M+H]+：计算值852.4192，实测值852.4371。
实施例69：3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丙基)丙酰胺(C-3-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-3-3(黄色固体，29mg，48％)。HRMS(ESI)C49H56N9O6 +[M+H]+：计算值866.4348，实测值866.4198。
实施例70：3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丁基)丙酰胺(C-3-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-3-4(黄色固体，32mg，52％)。HRMS(ESI)C50H58N9O6 +[M+H]+：计算值880.4505，实测值880.4143。
实施例71：3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 戊基)丙酰胺(C-3-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-3-5(黄色固体，36mg，51％)。HRMS(ESI)C51H60N9O6 +[M+H]+：计算值894.4661，实测值894.4297。
实施例72：3-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 己基)丙酰胺(C-3-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-3-6(黄色固体，26mg，55％)。HRMS(ESI)C52H62N9O6 +[M+H]+：计算值908.4818，实测值908.4791。
实施例73：4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙基)丁酰胺(C-4-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-2(黄色固体，29mg，51％)。HRMS(ESI)C49H56N9O6 +[M+H]+：计算值866.4348，实测值866.4186。
实施例74：4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丙基)丁酰胺(C-4-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-3(黄色固体，32mg，54％)。HRMS(ESI)C50H58N9O6 +[M+H]+：计算值880.4505，实测值880.4289。
实施例75：4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丁基)丁酰胺(C-4-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-4(黄色固体，38mg，59％)。HRMS(ESI)C51H60N9O6 +[M+H]+：计算值894.4661，实测值894.4869。
实施例76：4-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 戊基)丁酰胺(C-4-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-5(黄色固体，34mg，58％)。HRMS(ESI)C52H62N9O6 +[M+H]+：计算值908.4818，实测值908.4593。
实施例77：4-(4-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-2，6- 二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基)己基) 丁酰胺(C-4-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-4-6(黄色固体，38mg，52％)。HRMS(ESI)C50H59N8O6 +[M+H]+：计算值867.4552，实测值867.4139。
实施例78：5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙基)戊酰胺(C-5-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-5-2(黄色固体，36mg，48％)。HRMS(ESI)C50H58N9O6 +[M+H]+：计算值880.4505，实测值880.4109。
实施例79：5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丙基)戊酰胺(C-5-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-5-3(黄色固体，31mg，49％)。HRMS(ESI)C51H60N9O6 +[M+H]+：计算值894.4661，实测值894.4391。
实施例80：5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丁基)戊酰胺(C-5-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-5-4(黄色固体，35mg，51％)。HRMS(ESI)C52H62N9O6 +[M+H]+：计算值908.4818，实测值908.4499。
实施例81：5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 戊基)戊酰胺(C-5-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-5-5(黄色固体，34mg，56％)。HRMS(ESI)C53H64N9O6 +[M+H]+：计算值922.4974，实测值922.4489。
实施例82：5-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 己基)戊酰胺(C-5-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-5-6(黄色固体，32mg，57％)。HRMS(ESI)C54H66N9O6 +[M+H]+：计算值936.5131，实测值936.5387。
实施例83：6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙基)己酰胺(C-6-2)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-6-2(黄色固体，30mg，55％)。HRMS(ESI)C51H60N9O6 +[M+H]+：计算值894.4661，实测值894.4893。
实施例84：6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丙基)己酰胺(C-6-3)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到C-6-3(黄色固体，29mg，58％)。HRMS(ESI)C52H62N9O6 +[M+H]+：计算值908.4818，实测值908.5039。
实施例85：6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 丁基)己酰胺(C-6-4)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-6-4(黄色固体，33mg，59％)。HRMS(ESI)C53H64N9O6 +[M+H]+：计算值922.4974，实测值922.4692。
实施例86：6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 戊基)己酰胺(C-6-5)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-6-5(黄色固体，39mg，56％)。HRMS(ESI)C54H66N9O6 +[M+H]+：计算值936.5131，实测值936.5067。
实施例87：6-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6，6-二甲基-11-羰基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基) 哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-1，3-二羰基异二氢吲哚-4-基)氨基) 己基)己酰胺(C-6-6)的制备
参照A-0-1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用苯丙咔唑母核A-1制备得到 C-6-6(黄色固体，33mg，51％)。HRMS(ESI)C55H68N9O6 +[M+H]+：计算值950.5287，实测值950.5684。
抗体：实验所使用的大部分抗体购自Cell Signaling Technology，其中包括p-ALK (#6962S)，ALK(#3633S)，GAPDH的抗体来自Abcam公司。
蛋白质免疫印迹(Western Blot)：肿瘤细胞以8*105个细胞/每孔接种在含有2毫升的6孔板里。24小时后，以不同浓度的药物处理细胞。24小时后去除培养基，用PBS洗涤细胞。将细胞置于冰上，加入含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液处理细胞。裂解液经过4℃14000RPM离心20分钟后，收集上清。等量蛋白加入4XSDS上样缓冲液95℃5分钟变性处理后冻至-20℃或者直接进行蛋白电泳。电泳凝胶采用碧云天快速凝胶配制试剂盒制胶。电泳槽及相关元件购自伯公乐司(Bio-rad)，电泳条件为等压 105v 1小时。转膜使用PVDF膜，并将转膜***置于冰上采用等流400毫安1.5小时进行。转膜后，用TBST+5％奶粉封闭1小时。免疫印迹的具体步骤参考 Cell Signaling Technology的抗体说明书。
化合物半抑制浓度(IC50)测定：本发明化合物IC50采用Promega公司的WST试剂来进行测定。具体步骤如下：细胞以3000个细胞/每孔的数量接种在含有100微升含血清的RPMI 培养基中。第二天，将原药及本发明化合物进行系列稀释后加至细胞中。本发明化合物处理72小时后，按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，阳性对照为原药，采用与本发明化合物相同的处理方式处理细胞。本发明化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本发明化合物IC50.结果如以下表1中所示。
DC50(蛋白降解至50％所对应的药物浓度)计算：根据药物处理后对应Westernblotting条带的灰度值，拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半的药物浓度范围。
实验结果
本专利化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，还可抑制ALK激酶的活性，并对一些ALK突变阳性细胞的增殖起到抑制效果。而且也能够克服当前ALK激酶抑制剂的耐药问题，在荷瘤实验中表现了良好的抗肿瘤增殖活性。
1.1基于苯并咔唑母核的本发明化合物对于抑制ALK突变阳性细胞增殖研究
我们对设计并合成的本发明化合物在H3122细胞(含EML4-ALK融合基因突变)，KARPAS299(含NPM-ALK融合基因突变)。该细胞含有NPM-ALK融合基因突变，并对 ALK的抑制剂高度敏感。化合物以不同浓度(10uM起始，3倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用WST试剂进行检测。实验重复3次以上，具体结果见表 1所示。我们设计开发的基于苯并咔唑母核所开发的本发明化合物可以很好的抑制间变性大细胞淋巴瘤细胞和肺癌细胞的增殖(表1)。艾乐替尼对H3122细胞的半数杀伤剂量为15nM，对KARPAS299细胞的半数杀伤剂量为10nM。我们所开发的本发明化合物保持了具有与原药艾乐替尼有相当的抑制效果；一些本发明化合物显著低于原药的半数杀伤剂量。
表1：本发明优选化合物对于H3122和KARPAS299两种细胞增殖研究
1.2基于苯并咔唑母核的本发明化合物对于抑制ALK突变阳性细胞增殖研究
设计开发的本发明化合物对ALK靶蛋白也有显著的降解效果，结果如表2和图1所示。该系列化合物不仅能够降解AIK蛋白，而且还可以抑制ALK蛋白的磷酸化。此外我们还在H3122和KARPAS299细胞中研究了该系列发明化合物对ALK靶蛋白的降解及相关信号通路的影响。结果显示本发明化合物不仅可以降解ALK蛋白，还可以显著抑制ALK蛋白的磷酸化，并抑制对下游信号通路PI3K/AKT的磷酸化激活。
表2：本发明优选化合物对于H3122和KARPAS299两种细胞ALK蛋白降解能力研究
1.3本发明化合物对ALK耐药突变的影响
ALK突变阳性患者在使用ALK抑制剂一段时间后常常会发生耐药突变，其中包括在ALK蛋白本身上出现守门员突变L1196M和C1156Y等。我们使用BA/F3细胞株过表达野生型或具有L1196M和C1156Y突变的ALK蛋白，并使用本发明优选化合物对这些过表达细胞株进行生长抑制活性的测试，结果见表3，结果显示本发明化合物不仅可以抑制过表达野生型EML4-ALK细胞的增殖，而且对具有耐药突变L1196M和C1156Y的细胞也具有显著的抑制效果。
表3：本发明优选化合物在耐药突变中的IC50
1.4本发明化合物对KARPAS299荷瘤小鼠的影响
本发明以NCG小鼠为荷瘤实验模型，根据《抗肿瘤药物药效学指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》的要求，观察本专利优选化合物对人间变性大细胞淋巴瘤KARPAS-299移植瘤的生长有无抑制作用及作用强度。
1.4.1组别及给药方案：
模型对照组：灌胃等量溶媒，每天一次，共观察21天；
艾乐替尼组：灌胃，20mg/kg，每天一次，共观察21天；
A-0-1组：灌胃，20mg/kg，每天一次，共观察21天；
A-2-0组：灌胃，20mg/kg，每天一次，共观察21天；
A-2-4组：灌胃，20mg/kg，每天一次，共观察21天；
B-2-0组：灌胃，20mg/kg，每天一次，共观察21天；
1.4.2受试动物：
来源、种系、品系：NCG小鼠，由江苏集萃药康生物科技有限公司提供。实验动物生产许可证：SCXK(沪)2018-0008；合格证编号：202005677；实验动物使用许可证： SYXK(苏)2017-0040；日龄：4-5W；性别：雌性；动物数：每组6只，共36只。
1.4.3动物造模：
收集培养的人间变性大细胞淋巴瘤KARPAS-299细胞悬液，浓度为1X107个/ml，以每只0.1ml接种于小鼠右侧腋窝皮下。
小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，接种23天后，肿瘤生长至90mm3时将动物随机分组，每组6只。同时，各组小鼠开始给药，给药方案见组别与给药方案，使用测量瘤径的方法，动态观察受试样品的抗肿瘤效应。实验结束后，随即处死小鼠，手术剥取瘤块称重。
1.4.4统计处理：
均值用X±SD表示，组间分析用t检验进行统计学处理，应用SPSS(StaffsticalPackage for the Social Science)17.0对结果进行统计分析。
1.4.5实验结果：
在药物治疗期间，阳性药组与A-0-1、A-2-0、A-2-4与B-2-0给药组的小鼠的肿瘤生长率低于对照组，其抑瘤率分别为63.82％、66.91％、75.82％、75.73％、69.18％，与模型对照组均存在显著性差异。且化合物A-0-1、A-2-0、B-2-0的抑瘤率明显优于阳性药艾乐替尼，未观察到体重的额外减少或其它效应(表1)。总的来说，这些数据表明本发明优选化合物能有效地抑制AR阳性肿瘤的生长。
表4受试样品对KARPAS-299小鼠移植瘤肿瘤生长的影响 (X±SD，n＝6)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
与模型对照组比较，*P＜0.05.**P＜0.01 。
Claims (10)
1.具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，结构式如下：
其中：
S基团为芳环、芳杂环、螺环、亚螺环、哌嗪环、哌嗪哌啶环；
L是连接基团，其表示直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1，4-哌嗪亚基或者1，3二炔亚基，或者没有基团，其中所述直链或支链的亚烷基链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基氨基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
X为-CO-或-C-；
3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物为具有泛素化功能CRBN蛋白酶小分子配体。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述S基团为如下基团：
-NH-，
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述L基团为如下基团：
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物为：
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，为如下任一种：
6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，及药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子，及药学上可接受的辅料。
8.权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成苯并咔唑母核：
(2)靶向ALK基团苯并咔唑母核与活性关键基团S的共价连接中间体的合成方法：
(3)靶向E3泛素连接酶的3-(1-羰基异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮类衍生物与市售不同链型连接链的连接方法：
(4)产物的合成方法
9.权利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子在制备预防或治疗癌症药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于：所述的癌症为肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病、卵巢癌。
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