CN108362809B - 一种银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法 - Google Patents
一种银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法，其属于中药材的质量检测技术领域。本发明通过构建银杏化学成分的高效液相指纹图谱，借助一测多评方法，计算校正因子，实现对银杏中多种黄酮类化学成分含量的测定。该方法操作简便，稳定性好，既可以客观、全面、准确地评价银杏叶及其提取物与制剂的品质，并用于其质量控制，又可解决因对照品缺乏而无法客观合理地控制药材及其提取物或制剂质量的问题，对控制质量和保证疗效具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及中药材的质量检测技术领域，具体涉及一种基于高效液相指纹图谱和一测多评定量法的银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法。
技术背景
银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，具有活血化瘀，通络止痛、敛肺平喘，化浊降脂的功效。银杏化学成分丰富，包括黄酮类、内酯类和酚酸类等，其中银杏黄酮成分含量最多，组成多样，以总黄酮含量为24%的银杏提取物可改善心脑血管***的各种疾病，且无副作用。
在银杏提取物与银杏制剂相关产品得到国内外医药领域的认可并获得大量市场需求的今天，银杏的质量评价方法至关重要。目前，在2015版《中国药典》银杏叶质量标准中：总黄酮含量是通过测定酸水解后槲皮素、山柰酚和异鼠李素的含量来评价和控制的，该方法不仅前处理繁琐，耗时长，而且不能充分反映黄酮类成分的真实和准确含量。此外，有研究报道了采用 HPLC-UV技术建立了银杏叶及其提取物中多种黄酮类化学成分的分析评价方法，但所测定指标对照品分离制备难度大、分析成本高，作为银杏药材质量控制方法不易推广。因此，为了充分控制好银杏叶药材及其提取物及其制剂的质量及临床安全性，开发一种简便易行、检测成本低廉，且可同时定量分析多种活性成分的分析方法，对于银杏及其提取物与制剂的质量控制具有现实意义。
为此，本发明提供了一种基于高效液相指纹图谱和一测多评定量法的银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法。将银杏中一种黄酮成分作为内参物，通过相对校正因子的计算，实现对银杏中多种黄酮类化学成分含量的测定。该方法操作简便，稳定性好，既可以客观、全面、准确地评价银杏叶及其提取物与制剂的品质，又可解决因对照品缺乏而无法客观合理地评价品质的问题，对控制质量和保证疗效具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种测定银杏中多种黄酮成分的含量测定方法，该方法既能准确地评价银杏叶及其提取物与制剂中总黄酮的质量，也可以解决因对照品缺乏而无法客观合理地控制中药材及其制剂质量的问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
提供一种银杏叶及其提取物与制剂的质量评价方法，该方法通过利用高效液相色谱技术以及一测多评方法，对银杏中多个黄酮类化学成分进行含量的测定，实现银杏叶及其提取物与制剂的客观、全面、准确地质量评价，黄酮类化学成分的含量测定是指银杏叶及其提取物与制剂的中多种黄酮对照品的含量测定，黄酮类化学成分的数量为8-16种。
具体包括以下步骤：
1）对照品溶液的配制：分别精密称取各黄酮对照品1-5mg置于容量瓶中，用 80-100%甲醇溶解定容，然后过滤，制得各单一对照品储备液，然后分别量取不同体积单一标准品溶液，混合稀释制成含有多种黄酮成分的混合样品，作为混合对照品溶液，备用；
2）供试品溶液的配制：精密称取银杏叶、银杏提取物或者银杏制剂，加入浓度为50-100%甲醇，超声或加热提取、过滤，取续滤液过0.45um或0.22um滤膜，得样品溶液；
3）校正因子RCF的计算：取步骤1）中制得的混合对照品溶液2-20μL，用高效液相色谱测定色谱图并计算峰面积，选择其中一个化合物作为内参物，分别计算该内参物和其他化合物之间的相对校正因子fk/s。
其中，相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)。式中：As为内参物峰面积；Cs为内参物浓度；Ak为某待测组分k 的峰面积；Ck为某待测组分k的浓度。
4）样品中活性成分的测定：取步骤2）中制得的供试品溶液2-20μL，用用高效液相色谱测定色谱图，按以下公式分别计算出其他黄酮成分的质量；
所述公式为：Wk=（Ws╳Ak)/(fk/s╳As），Wk为被测组分的质量，Ws为内参物的质量，Ak为被测组分的峰面积，fk/s为校正因子，As为内参物的峰面积。
本发明通过测定银杏叶及其提取物与制剂的中8-16种含量高、活性好的黄酮苷及其苷元成分多种黄酮对照品的总量，准确评价银杏总黄酮的含量。
黄酮对照品包括槲皮素-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-0-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-O-β槐糖苷、槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-葡萄糖苷、3'-甲基-杨梅素-3-O-芸香糖苷、槲皮素 3-O-葡萄糖苷、槲皮素 3-O-(2-β-D-葡萄糖基-α-L-鼠李糖苷)、山奈酚-3-O-芸香糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷、山奈酚 3-(2''-β-D-葡萄糖苷)-α-L-鼠李糖苷、槲皮素 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,4-鼠李糖苷)、山奈酚 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,2-鼠李糖苷)。
本发明通过高效液相色谱技术构建特征性液相指纹图谱，并保证黄酮类对照成分具有良好分离度（分离度≥1.2）。
高效液相色谱检测条件为：高效液相色谱仪的检测器使用二极管阵列检测器或通用型检测器，以八或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.1%甲酸水溶液为流动相B，梯度洗脱，梯度洗脱过程中，流动相A、B的比例变化为：0-20min，A相15%-20%，B相85%-80%；20-25min，A相20%-30%，B相80%-70%；25-30min，A相30%-35%，B相70%-65%； 30-45min，A相35%-40%，B相65%-60%。采用紫外检测器是检测波长为210nm-360nm。流速为0.5ml/min-1.5ml/min，保持柱温20-45℃。
应用上述条件得到高效液相指纹图谱，各谱图相似度不低于0.90，各峰面积的RSD均不高于2%。
本发明中高效液相色谱柱型号优选为Gemini C18（250mm×4.6 mm，5.0μm），流速优选为0.8mL/min，检测波长优选为360nm，柱温优选为35ºC。
本发明采用一测多评方法，以其中一种成分作为内参物，通过相对校正因子，分别计算各化合物的含量。其中，相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)。式中：As为内参物峰面积；Cs为内参物浓度；Ak为某待测组分k 的峰面积；Ck为某待测组分k的浓度。
本发明具有以下优点：
1）与传统方法相比，本发明解决了中药多成分定量和多指标质量控制中存在的操作繁琐、对照品缺乏等问题，在降低检测成分的同时，实现了多指标同步质量控制，准确反映中药产品质量。
2）本发明将高效液相色谱技术与一测多评方法相结合，既符合指纹图谱相似度要求又符合含量要求的双重达标产品被确认为合格产品，对于控制不同批次产品间的质量一致性具有重要意义。
3）本发明的方法以银杏中一种黄酮成分作为对照品，通过一测多评法同时定量银杏中槲皮素及其苷类、山奈酚及其苷类、异鼠李素及其苷类以及银杏双黄酮等多种黄酮成分含量，准确评价银杏叶及其提取物和制剂中总黄酮的含量。
4）本发明所提供的一测多评法操作简便，且多指标质量评价方法稳定性好，可以客观、全面、准确地评价银杏叶及其提取物与制剂的品质，避免了传统方法中通过测定黄酮成分水解产物含量的评价方法，可有效杜绝了产品造假、修改工艺等问题。
附图说明
图1为银杏叶提取物的高效液相色谱图。
图2为8种黄酮化合物组成的银杏叶混合标准品的高效液相色谱图。
图3为10种黄酮化合物组成的银杏叶混合标准品的高效液相色谱图。
图4为12种黄酮化合物组成的银杏叶混合标准品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于先直奔发明的范围，本领域技术人员对于本发明的各种等价形式的修改菌落与本申请所有权要求所限定的范围。
以下实施例中所用色谱条件：
1）仪器：高效液相色谱仪（华谱S6000，大连华谱科技发展有限公司）；
2）分析色谱柱：Gemini C18（250mm×4.6 mm，5.0μm，美国菲罗门公司）；
3）流动相：以乙腈为流动相A，以0.1%甲酸水溶液为流动相B，
4）梯度条件： 流动相A、B的比例变化为：0—23min，16—17%A, 23—25min，17—20%A, 25—40min，20%A, 40—45min，20—28%A, 45—48m in, 28—35%A, 48—60min，35%A
5）检测器条件：紫外检测器，检测波长为360nm
6）流速为0.8ml/min；
7）柱温35℃。
实施例1
下面结合图2及实施例进行详细说明：
1）对照品
槲皮素-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（1）、山奈酚-3-0-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（2）、槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-葡萄糖苷（3）、槲皮素 3-O-葡萄糖苷（4）、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷（5）、山奈酚 3-(2''-β-D-葡萄糖苷)-α-L-鼠李糖苷（6）、槲皮素 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,4-鼠李糖苷)（7）、山奈酚 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,2-鼠李糖苷)（8）。
2）样品溶液的制备
精密称取银杏提取物粉末5.0mg于容量瓶中，加入甲醇溶解，超声5min，定容至20mL，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，为供试品溶液，采用高效液相色谱法进行分析检测。
3）对照品溶液的制备
精密称取步骤1)中8种银杏黄酮单体化合物各1.0mg，分别容量瓶中，加甲醇溶解并定容至2ml，摇匀，制成各对照品的贮备溶液，浓度为0.5mg/mL。精密量取各对照品的贮备溶液2.0mL，置于同一25mL的容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品混合溶液，过滤膜进入高效液相色谱仪。
4）校正因子的计算
取步骤3）中制得的混合对照品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图并计算峰面积，选择4号对照品作为内参物，分别计算该内参物和其他化合物之间的相对校正因子fk/s。相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)。式中：As为内标物峰面积；Cs为内标物浓度；Ak为某待测组分k 的峰面积；Ck为某待测组分k 的浓度。
4）其他黄酮成分的测定
取步骤2）中制得的供试品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图，按以下公式分别计算出其他黄酮成分的质量；
所述公式为：Wk=（Ws╳Ak)/(fk/s╳As），Wk为被测组分的质量，Ws为内参物的质量，Ak为被测组分的峰面积，fk/s为校正因子，As为内参物的峰面积。
其梯度条件： 流动相A、B的比例变化为：0—23min，16—17%A, 23—25min，17—20%A, 25—40min，20%A, 40—45min，20—28%A, 45—48m in, 28—35%A, 48—60min，35%A;
实施例2
下面结合图3及实施例进行详细说明：
1）对照品
槲皮素-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（1）、山奈酚-3-0-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（2）、槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-葡萄糖苷（3）、3'-甲基-杨梅素-3-O-芸香糖苷（4）、槲皮素 3-O-葡萄糖苷（5）、山奈酚-3-O-芸香糖苷（6）、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷（7）、山奈酚 3-(2''-β-D-葡萄糖苷)-α-L-鼠李糖苷（8）、槲皮素 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,4-鼠李糖苷)（9）、山奈酚 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,2-鼠李糖苷)（10）。
2）样品溶液的制备
精密称取银杏提取物粉末5.0mg于容量瓶中，加入甲醇溶解，超声5min，定容至20mL，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，为供试品溶液，采用高效液相色谱法进行分析检测。
3）对照品溶液的制备
精密称取步骤1)中10种银杏黄酮单体化合物各1.0mg，分别容量瓶中，加甲醇溶解并定容至2.0ml，摇匀，制成各对照品的贮备溶液，浓度为0.5mg/mL。精密量取各对照品的贮备溶液2.0mL，置于同一25mL的容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品混合溶液，过滤膜进入高效液相色谱仪。
4）校正因子的计算
取步骤3）中制得的混合对照品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图并计算峰面积，选择5号对照品作为内参物，分别计算该内参物和其他化合物之间的相对校正因子fk/s。相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)。式中：As为内标物峰面积；Cs为内标物浓度；Ak为某待测组分k 的峰面积；Ck为某待测组分k 的浓度。
4）其他黄酮成分的测定
取步骤2）中制得的供试品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图，按以下公式分别计算出其他黄酮成分的质量；
所述公式为：Wk=（Ws╳Ak)/(fk/s╳As），Wk为被测组分的质量，Ws为内参物的质量，Ak为被测组分的峰面积，fk/s为校正因子，As为内参物的峰面积。
其梯度条件： 流动相A、B的比例变化为：0—23min，16—17%A, 23—25min，17—20%A, 25—40min，20%A, 40—45min，20—28%A, 45—48m in, 28—35%A, 48—60min，35%A;
实施例3
下面结合图4及实施例进行详细说明：
1）对照品
槲皮素-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（1）、山奈酚-3-0-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（2）、山奈酚-3-O-β槐糖苷（3）、槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-葡萄糖苷（4）、3'-甲基-杨梅素-3-O-芸香糖苷（5）、槲皮素 3-O-葡萄糖苷（6）、槲皮素 3-O-(2-β-D-葡萄糖基-α-L-鼠李糖苷)（7）、山奈酚-3-O-芸香糖苷（8）、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷（9）、山奈酚 3-(2''-β-D-葡萄糖苷)-α-L-鼠李糖苷（10）、槲皮素 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,4-鼠李糖苷)（11）、山奈酚 3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,2-鼠李糖苷)（12）。
2）样品溶液的制备
精密称取银杏提取物粉末5.0mg于容量瓶中，加入甲醇溶解，超声5min，定容至20mL，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，为供试品溶液，采用高效液相色谱法进行分析检测。
3）对照品溶液的制备
精密称取步骤1)中12种银杏黄酮单体化合物各1.0mg，分别容量瓶中，加甲醇溶解并定容至2ml，摇匀，制成各对照品的贮备溶液，浓度为0.5mg/mL。精密量取各对照品的贮备溶液1.5mL，置于同一25mL的容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品混合溶液，过滤膜进入高效液相色谱仪。
4）校正因子的计算
取步骤3）中制得的混合对照品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图并计算峰面积，选择6号对照品作为内参物，分别计算该内参物和其他化合物之间的相对校正因子fk/s。相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)。式中：As为内标物峰面积；Cs为内标物浓度；Ak为某待测组分k 的峰面积；Ck为某待测组分k 的浓度。
4）其他黄酮成分的测定
取步骤2）中制得的供试品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图，按以下公式分别计算出其他黄酮成分的质量；
所述公式为：Wk=（Ws╳Ak)/(fk/s╳As），Wk为被测组分的质量，Ws为内参物的质量，Ak为被测组分的峰面积，fk/s为校正因子，As为内参物的峰面积。
其梯度条件： 流动相A、B的比例变化为：0—23min，16—17%A, 23—25min，17—20%A, 25—40min，20%A, 40—45min，20—28%A, 45—48m in, 28—35%A, 48—60min，35%A;
实施例4
下面结合和图3对本发明进一步说明
方法学的考察的实施案例
1）线性关系、最低检测限(LOD)和最低定量限(LOQ)试验
精密吸取对照品为10种化合物的标准溶液溶液8、20、40、80、160、320、640ug/ml,进样量10 uL，注入液相色谱仪，记录峰面积，以各对照品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，以S/N =3 确定方法的检出限，以S/N =10确定方法的定量限，检出限、定量限及线性回归方程等参数，结果显示好的线性关系(r2大于等于0.9993)，检测限0.13-1.11，定量限0.43-3.69，相对校正因子的RSD在0.23-1.34，相对保留时间在0.05-0.72。
回归方程、线性范围及最低检测限和最低定量限
2）精密度、重复性、稳定性和准确度试验：
精密度：取对照品溶液，在确定的色谱条件下分别在一日内重复进样6次和在连续3 日内重复进样6次，以所分析的各成分峰面积的相对标准偏差(RSD)和保留时间(RT)来评价日内及日间精密度，精密度结果显示日内A(峰面积)和RT(保留时间)的RSD分别低于0.89、0.75，日间A(峰面积)和RT(保留时间)的RSD分别低于1.86、0.6，表示精密度良好。
稳定性试验：取同一份混合标准品溶液，分别于0，2，4，6，8，12，24，48时注入液相色谱仪，以各成份分峰面积RSD和保留时间(RT)考察其稳定性，稳定性A(峰面积)和RT(保留时间)的RSD分别为0.66-1.92、0.13-1.18，表示样品溶液在48h内稳定。
重复性试验：取混合标准品溶液(平行6份)，在上述色谱条件下进样分析，以样品中各成分含量的RSD保留时间(RT)值来评价其稳定性，重复性A(峰面积)和RT(保留时间)的RSD分别为0.67-1.96，0.05-0.51，表示样品溶液重复性良好。
精密度、重复性和稳定性试验
准确度实验：通过加样回收率实验评价方法的准确度，精密称取适量已知含量的银杏药材粉末1g，加入一定量的对照品溶液，按供试品溶液制备样品，制成低、中、高三个浓度(50%、80%、100%)测定，计算加样回收率,回收率=(测量值-原始值)/加入的标准值，回收率在98.8-102.1，RSD在0.32-1.76，结果表明，本方法具有良好的准确度。
方法的适用性考察:
为了检测新方法，实验考察了实验室现有不同的液相色谱仪、不同的色谱柱以及其他的影响因素(波长、流速、柱温、流动相的梯度、梯度时间程序)，所得的相对校正因子(RPF)及其相对保留时间(RSD)。
色谱峰准确定位是保证“一测多评”法应用的前提，采用相对保留时间值(RRT)参数结合色谱图整体特征来定位。RRT=RTx/RTs，RTx:其他色谱峰保留时间RTs：内标物的色谱峰的保留时间,不同液相色谱仪的RCF的RSD范围在0.12-1.18，RRT的RSD的范围在0.2-1.36，所以不同液相色谱仪对方法的影响很小。不同波长的RCF的RSD的范围在0.26-2.03,RRT的RSD范围在0.53-1.83。不同流速的RCF的RSD的范围在0.53-1.72,RRT的RSD范围在0.33-1.65.不同柱温的RCF的RSD的范围在0.65-2.02,RRT的RSD范围在0.50-1.67流动相酸的RCF在0.65-1.77之间,RRT在0.46-2.30之间，对方法影响很小。
一测多评法与外标法测定结果比较(mg/g)
注：5号峰为槲皮素 3-O-葡萄糖苷
以Pearson相关系数表征本发明的方法与外标法所得结果的相关性可知，本发明的方法与外标法所得结果无显著差异。
Claims (1)
1.一种银杏叶提取物的质量评价方法，其特征在于，该方法通过利用高效液相色谱技术以及一测多评方法，对银杏叶提取物中多个黄酮类化学成分进行含量的测定，具体包括下述步骤：
1）对照品
槲皮素-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（1）、山奈酚-3-O-(2'',6"-二-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-葡萄糖苷（2）、山奈酚-3-O-β-槐糖苷（3）、槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-葡萄糖苷（4）、3'-甲基-杨梅素-3-O-芸香糖苷（5）、槲皮素-3-O-葡萄糖苷（6）、槲皮素-3-O-(2-β-D-葡萄糖基-α-L-鼠李糖苷)（7）、山奈酚-3-O-芸香糖苷（8）、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷（9）、山奈酚-3-(2''-β-D-葡萄糖苷)-α-L-鼠李糖苷（10）、槲皮素-3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,4-鼠李糖苷)（11）、山奈酚-3-O-α-(6'''-p-香豆酰基-葡萄糖苷-β-1,2-鼠李糖苷)（12）；
2）供试品溶液的制备
精密称取银杏叶提取物粉末5.0mg于容量瓶中，加入甲醇溶解，超声5min，定容至20mL，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤制得供试品溶液；
3）混合对照品溶液的制备
精密称取步骤1)中12种对照品各1.0mg，分别置于容量瓶中，加甲醇溶解并定容至2ml，摇匀，制成各对照品的贮备溶液，浓度为0.5mg/mL；精密量取各对照品的贮备溶液1.5mL，置于同一25mL的容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液；
4）校正因子的计算
取步骤3）中制得的混合对照品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图并计算峰面积，选择6号对照品槲皮素-3-O-葡萄糖苷作为内参物，分别计算该内参物和其他化合物之间的相对校正因子fk/s；
相对校正因子计算公式为：fk/s＝fk/fs＝AkCs/(AsCk)；式中：As为内标物峰面积；Cs为内标物浓度；Ak为某待测组分k的峰面积；Ck为某待测组分k的浓度；
5）其他黄酮成分的测定
取步骤2）中制得的供试品溶液10μL，用高效液相色谱测定色谱图，按以下公式分别计算出其他黄酮成分的质量；
所述公式为：Wk=（Ws╳Ak)/(fk/s╳As），Wk为被测组分的质量，Ws为内参物的质量，Ak为被测组分的峰面积，fk/s为校正因子，As为内参物的峰面积；
高效液相色谱采用分析色谱柱：Gemini C18；
流动相：以乙腈为流动相A，以0.1%甲酸水溶液为流动相B；
流动相梯度条件：流动相A、B的比例变化为：0-23min，16-17%A，23-25min，17-20%A，25-40min，20%A，40-45min，20-28%A，45-48min，28-35%A，48-60min，35%A。
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