CN108299418A - 一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108299418A CN108299418A CN201810421668.1A CN201810421668A CN108299418A CN 108299418 A CN108299418 A CN 108299418A CN 201810421668 A CN201810421668 A CN 201810421668A CN 108299418 A CN108299418 A CN 108299418A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiazolyl
- methyl
- asthma
- antiallergy
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其中,R1选自H、F或Cl,R2选自H或Cl,R3选自H或Cl。本发明所述的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)为全新的骨架类型的组胺受体拮抗剂,属于首次公开,毒副作用低,可以用于抗组胺药物、抗过敏性疾病药物、哮喘药物的深入研究与开发,在制备治疗过敏和哮喘药物中具有很好的应用前景。
Description
本申请是申请日为2017年9月14日,申请号为2017108289174,发明名称为“一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用”的专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
H1受体表达于许多细胞类型中,包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经***(CNS)神经元和淋巴细胞。H1受体信号转导引起平滑肌收缩(包括支气管收缩)、血管舒张和增强的血管通透性、过敏及其它即发性过敏反应的特征。在中枢神经***中,H1受体活化与不眠有关。其活化还与皮肤和粘膜组织中的瘙痒和伤害感受有关。多年来,H1受体拮抗剂的抗过敏及抗炎活性已被用于治疗急性和慢性过敏病症及其它组胺介导的病变,如发痒和荨麻疹。
目前批准使用的常见H1受体拮抗剂药物包括:全身性药剂,如苯海拉明、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex),以及局部药剂,如奥洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar,Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。传统的用途已包括:过敏性疾病和反应(如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病)、眼病(如过敏性结膜炎)、过敏性皮炎以及不同病因的瘙痒。
发明内容
本发明涉及一种噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用。
其中,R1选自H、F或Cl,R2选自H或Cl,R3选自H或Cl。
进一步地,式(Ⅰ)表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。
进一步地,式(Ⅰ)的合成路线为
。
进一步地,所述的化合物式(Ⅰ)在制备抗组胺药物中的应用。
进一步地,所述的化合物式(Ⅰ)在制备抗过敏性疾病药物中的应用。
进一步地,所述的化合物式(Ⅰ)在制备抗哮喘药物中的应用。
更进一步地,所述过敏性疾病为瘙痒、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性皮炎或过敏性结膜炎。
进一步地,一种组合物,包括权利要求1所述的化合物式(Ⅰ)及医学上可接受的辅料。
有益效果:
1.本发明所述的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)为全新的骨架类型的组胺受体拮抗剂,属于首次公开,是一类活性较强的组胺受体拮抗剂,可以用于抗组胺药物、抗过敏性疾病药物深入研究与开发。
2.实验证明本发明所述的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)可竞争性地与机体H1受体结合而阻断组胺与H1受体的作用,从而抑制组胺发挥生物学效应,起到抗过敏的作用。抗组胺活性筛选实验表明,该类化合物与阳性对照物阿司咪唑和地氯雷他定比较,具有较强的抗组胺活性,MTS法检测本发明化合物对RAW264.7细胞增殖活性的影响表明毒副作用低。
3.实验证明本发明所述的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)在组胺所致哮喘的豚鼠中平喘作用优于地氯雷他定组。
4.本发明提供的制备方法具有反应条件温和,原料丰富易得,操作及后处理简单等特点。
具体实施方式
实施例1 N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-烟酰胺的合成
1、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲烯基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-亚胺的合成
将2-(吡啶基-3)噻唑基-5-胺(10 mmol)和4-甲基哌嗪基-1-甲醛(11 mmol)溶于40毫升甲醇中,搅拌2小时,体系不进一步处理,直接进行下一步还原反应。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.18(s, 3H), 2.25(t, 3H), 3.59(t, 4H), 7.47(t, 1H), 7.59(s, 1H),8.09(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.70(d, 1H), 9.24(s,1H).
2、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺的合成
将上一步的反应液中加入5毫升冰乙酸,降温至0-5℃,然后加入1.2克硼氢化钠,低温下搅拌2小时,升至室温继续搅拌半小时,然后向体系中加入100毫升水,搅拌1小时,过滤,得到2.1 g黄色固体,即为N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺,两步产率共73%。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.32(s, 8H), 4.31(s, 1H),4.83(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.47(t, 1H), 8.53(d, 1H), 8.70(d, 1H), 9.24(s, 1H),10.66(s, 1H).
3、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-烟酰胺的合成
将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入烟酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到3.4 g浅黄色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-烟酰胺固体,产率86%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.32(s, 8H), 4.70(s, 2H),7.45-7.47(m, 2H), 7.75(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.70-8.76(m, 2H),9.00(s, 1H), 9.24(s, 1H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 46.06, 52.97, 54.39,72.24, 123.72, 125.61, 132, 133.78, 133.9, 134.25, 135.73, 149.36, 150.34,151.49, 152.28, 153.97, 164.72, 172.59.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 395[M+1].
实施例2 N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-2-氟烟酰胺的合成
将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入2-氟烟酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到3.6 g淡棕色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-2-氟烟酰胺固体,产率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.32(s, 8H), 4.70(s, 2H),7.47(t, 1H), 7.71(t, 1H), 7.78(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.60-8.70(m, 3H), 9.26(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 46.06, 52.97, 54.39, 72.24, 116.58, 119.38,125.61, 133.78, 133.9, 134.25, 138.75, 150.34, 151.27, 152.28, 153.97, 159.2,164.72, 165.35.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 413[M+1].
实施例3 N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-2-氯烟酰胺的合成
将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入2-氯烟酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到3.8 g黄色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-2-氯烟酰胺固体,产率89%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.32(s, 8H), 4.68(s, 2H),7.44(t, 1H), 7.76(s, 1H), 7.85(t, 1H), 8.30(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.60(d, 1H),8.67(d, 1H), 9.21(s, 1H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 46.06, 52.97, 54.39,72.24, 122.55, 125.61, 133.29, 133.78, 133.9, 134.25, 137.48, 150.34, 150.34,150.84, 152.28, 153.97, 164.72, 168.71.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 429[M+1].
实施例4 N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-4-氯烟酰胺的合成
将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入4-氯烟酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到3.7 g浅黄色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-4-氯烟酰胺固体,产率86%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.32(s, 8H), 4.70(s, 2H),7.47(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.79(s, 1H), 8.33(dt, 1H), 8.68-8.70(m, 2H), 9.02(s, 1H), 9.23(d, 1H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 46.06, 52.97, 54.39, 72.24,125.23, 125.61, 131.62, 133.78, 133.9, 134.25, 143.33, 149.56, 150.34,152.28, 152.67, 153.97, 164.72, 170.94.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 429[M+1].
实施例5 N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-6-氯烟酰胺的合成
将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺(10 mmol)溶于40 ml二氯甲烷溶液,向其中加入10 ml三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入6-氯烟酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离,得到3.75 g类白色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-[2-(吡啶基-3)噻唑基-5]-6-氯烟酰胺固体,产率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13(s, 3H), 2.31(s, 8H), 4.69(s, 2H),7.45-7.53(m, 2H), 7.73(s, 1H), 8.30(dt, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.67(m, 1H), 8.98(d, 1H), 9.27(d, 1H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 46.06, 52.97, 54.39, 72.24,124.09, 125.61, 131.65, 133.78, 133.9, 134.25, 136.71, 149.44, 150.34,152.28, 153.14, 153.97, 164.72, 172.59.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 429[M+1].
试验例1:H1受体拮抗作用实验
化合物拮抗H1受体的活性通常采用豚鼠回肠收缩性实验来判断。通过比较豚鼠回肠的收缩长度,计算抑制活性值的IC50值。
取豚鼠一只,用木槌击其头部处死,立即剖开腹腔,找到回盲部,在离回盲部1cm处剪断回肠,取出一段约10cm左右回肠,置于盛有充以空气的台氏液培养皿中,沿肠壁除去肠系膜,然后将回肠剪成数小段(每小段1~1.5cm),用5mL注射器吸取台氏液将肠内容物冲洗干净,换以新鲜台氏液备用。注意操作时勿牵拉肠段以免影响收缩功能。取肠管置于盛有台氏液的培养皿中,在其两端对角壁处,分别用缝针穿线,并打结。注意保持肠管通畅,勿使其封闭。肠管一端连线系于通气钩钩上,然后放入37℃麦氏浴槽中。用螺丝夹调节气泵出气口的胶管,通气速度以麦氏浴槽中的气泡一个个逸出为宜。再将肠管的另一端加于拉力换能器,并调节肌张力至适度,前负荷1g。待离体回肠稳定1h后,记录一段正常收缩曲线后,依次于麦氏浴槽中滴加下列药物。加入0.3μg/mL组胺0.1mL后,接触2分钟,并观察收缩幅度,然后用台氏液连续冲洗数次,待基线恢复到用药前的水平,随后记录一段基线。然后加10-5mol/L的组胺溶液,每次0.1mL连续加直至肠管收缩达到最大值。(由于组胺起效有一定的滞后性,所以每次加的时候要在前一次收缩的次大值处加入。)然后洗脱数次,待基线恢复原来高度加入待测样品,孵育15min,再如前所述加入10-5mol/L的组胺溶液。应注意加入组胺的总量应与上次所加入的量保持一致。表1化合物抑制豚鼠回肠收缩活性的IC50。
表1化合物抑制豚鼠回肠收缩活性的IC50
本发明化合物抑制豚鼠回肠收缩活性的IC50介于阿司咪唑和地氯雷他定之间,抑制活性强。说明化合物具有较强的拮抗H1受体的活性。
试验例2:对组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
取豚鼠,置于有机玻璃钟罩内,超声雾化喷入盐组胺溶液(0.8mg/mL)40s,记录豚鼠产生哮喘的时间,以抽搐、跌倒的时间为潜伏期,超过180s的豚鼠不予选用,将选出的豚鼠随机分组,每组10只,正常对照组、地氯雷他定组(1mg/kg)、待测化合物组(0.1mg/kg)。以2mL/kg bw 灌胃给药,给药后60min,分别放入玻璃钟罩内,按预选时的同样条件喷雾盐酸组胺溶液,记录哮喘出现的潜伏期,若超过6min仍未出现哮喘者,以6min计,结果进行统计学处理。其结果如表2所示:
表2为测试化合物平喘作用结果(,n=10)
化合物编号 | 给药前潜伏期(s) | 给药后潜伏期(s) |
正常对照组 | 108.2±38.4 | 117.9±42.3 |
地氯雷他定组 | 116.7±35.9 | 261.4±43.1* |
KZAL1007 | 99.7±39.9 | 299.1±37.2*# |
KZAL1009 | 102.8±32.9 | 311.0±36.4*# |
KZAL1010 | 102.5±36.4 | 322.9±34.1*# |
KZAL1018 | 111.0±34.9 | 329.7±34.9*# |
KZAL1023 | 109.1±36.6 | 312.8±49.9*# |
*与正常对照组比较:P<0.05,#与地氯雷他定组比较:P<0.05
本发明化合物给药后60min,给予盐酸组胺溶液,发现哮喘出现的潜伏期较给药前潜伏期均显著性延长,本发明化合物给药量为地氯雷他定组1/10的情况下,给药后潜伏期均大于地氯雷他定组,说明本发明化合物平喘作用优于地氯雷他定。
试验例3:对细胞增殖活性的影响
MTS法检测化合物对RAW264.7细胞增殖活性的影响。将细胞接种于96孔板,分别设空白对照组、化合物组(10μg/ mL和100μg/mL不同浓度),每组设三个复孔。每孔加MTS溶液20μL,孵育1-2小时,利用酶标仪在波长490nm条件下测其吸光值。发现化合物组(两个浓度)与对照组吸光度无显著差异,说明本发明化合物不会影响RAW264.7细胞的增殖活性。
上述药理试验表明,本发明的化合物均具有优异的拮抗组胺受体功能,具有优异的抗哮喘活性,具有更加深度研发的潜力。
Claims (6)
1.一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,所述式(Ⅰ)化合物如下:
其中,R1选自H、F或Cl,R2选自H或Cl,R3选自H或Cl,合成路线为
。
2.如权利要求1所述的抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其特征是:所述N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲烯基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-亚胺的合成步骤如下:将2-(吡啶基-3)噻唑基-5-胺和4-甲基哌嗪基-1-甲醛溶于甲醇中,搅拌,然后进行还原反应即得。
3.如权利要求1所述的抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其特征是:所述2-(吡啶基-3)噻唑基-5-胺和4-甲基哌嗪基-1-甲醛的用量比为10:11。
4.如权利要求1所述的抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其特征是:搅拌2小时。
5.如权利要求1所述的抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其特征是:所述N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺的合成步骤如下:将制备N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲烯基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-亚胺得到的反应液中加入冰乙酸,降温至0-5℃,然后加入硼氢化钠,低温下搅拌2小时,升至室温继续搅拌半小时,然后向体系中加入100毫升水,搅拌1小时,过滤,即得。
6.如权利要求1所述的抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物式(Ⅰ)的合成方法,其特征是:所述的合成步骤如下:将N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-2-(吡啶基-3)噻唑基-5-仲胺溶于二氯甲烷溶液,向其中加入三乙胺,控制温度低于10℃,向体系中滴加入烟酰氯、2-氟烟酰氯、2-氟烟酰氯、4-氯烟酰氯或6-氯烟酰氯的二氯甲烷溶液,滴加完毕后恢复室温,常温搅拌10小时,然后用50 ml 5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系,有机相用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂后,得到的固体快速柱色谱分离即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810421668.1A CN108299418A (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810421668.1A CN108299418A (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法 |
CN201710828917.4A CN107501258B8 (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710828917.4A Division CN107501258B8 (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108299418A true CN108299418A (zh) | 2018-07-20 |
Family
ID=60696748
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810421668.1A Withdrawn CN108299418A (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法 |
CN201710828917.4A Expired - Fee Related CN107501258B8 (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710828917.4A Expired - Fee Related CN107501258B8 (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN108299418A (zh) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA03006885A (es) * | 2001-01-31 | 2003-11-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4. |
CN1914205A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-02-14 | 葛兰素集团有限公司 | 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 |
US8455658B2 (en) * | 2006-01-25 | 2013-06-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
US8598174B2 (en) * | 2008-11-12 | 2013-12-03 | Genetech, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
CN103180316A (zh) * | 2010-08-27 | 2013-06-26 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
EP2771009A1 (en) * | 2011-10-28 | 2014-09-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
-
2017
- 2017-09-14 CN CN201810421668.1A patent/CN108299418A/zh not_active Withdrawn
- 2017-09-14 CN CN201710828917.4A patent/CN107501258B8/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107501258B8 (zh) | 2018-10-16 |
CN107501258A (zh) | 2017-12-22 |
CN107501258B (zh) | 2018-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006215080B2 (en) | Pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivative | |
CN103347510B (zh) | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途 | |
CN1993327B (zh) | 3-氨基甲酰基-2-吡啶酮衍生物 | |
CN106103422A (zh) | 异喹啉衍生物及其用途 | |
CN107108679A (zh) | E‑选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能抑制剂 | |
CN105254557A (zh) | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 | |
EP1935892A1 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
KR102556482B1 (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도 | |
EP2351749A1 (en) | Carbamate compound or salt thereof | |
EA007387B1 (ru) | Спироциклические пиперидины, используемые в качестве антагонистов мкг1, и их применение | |
JP2006523641A (ja) | グルカゴンレセプターアンタゴニストとしての置換3−シアノチオフェンアセトアミド | |
CN106414438A (zh) | 2‑酰氨基噻唑衍生物或其盐 | |
CN107793408A (zh) | 哌啶氨基衍生物及其治疗精神***症的应用 | |
AU2005268899B2 (en) | Substituted N-acyl-2-aminothiazoles | |
NO312726B1 (no) | Enterokinetisk benzamid | |
CN107501251A (zh) | 一种化合物及其在制备抗过敏药物中的应用 | |
CN107501258B (zh) | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 | |
CN101641350A (zh) | 二苯并[b,f][1,4]氧杂氮杂䓬化合物 | |
CN113307791A (zh) | 嘧啶基哌嗪脲类trpv1拮抗/mor激动双靶点化合物及其制备方法和应用 | |
CN107400124A (zh) | 一种烟酰胺类化合物、合成路线及其在制备抗过敏药物中的应用 | |
DE69807523T2 (de) | Carboxylsubstituierte chromanderivate zur verwendung als beta 3 adrenorezeptor-agonisten | |
CN107522694A (zh) | 一种烟酰胺类化合物、合成路线及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 | |
CN107573337A (zh) | 一种化合物、制备方法及其在制备治疗过敏和哮喘药物中的应用 | |
DE60005368T2 (de) | Thienopyran-carboxamid-derivate | |
CN104788423B (zh) | 一种新的囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180720 |