CN106103422A - 异喹啉衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物或非对映体：其中W1、W2、W3、J1、J2、A、R1、R2、R3、R4、R5、a和b如说明书中所述定义。本发明也提供式(I)‑(VIII)任一种的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N‑氧化物或非对映体的用途。本发明的化合物用于治疗对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗疼痛。

Description

异喹啉衍生物及其用途
发明领域
本发明为药物化学领域。本发明提供新型异喹啉衍生物。在某些实施方案中，异喹啉衍生物用于治疗对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症。
发明背景
在所有可兴奋细胞中均发现电压门控钠通道(VGSC)。在中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)的神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的快速上升。以这种方式，钠通道对于神经******号的产生和传播至关重要。所以钠通道的适当运作对于神经元的正常功能必不可少。因此，异常钠通道功能被认为是各种医学病症的基础(参见针对遗传离子通道病症的一般性综述Hubner等人，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002))，所述病症包括癫痫(Yogeeswari等人，Curr.Drug Target 5：589-602(2004))、心律失常(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，Kidney Int.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等人，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。
VGSC由一个α-亚单位和多个辅助β-亚单位构成，α-亚单位形成通道的核心，并且负责电压依赖性门控和离子渗透(参见例如，Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-Drug Targets 7：144-158(2008)以及Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚单位是由四个同源结构域构成的大蛋白。每个结构域包含六个α-螺旋形跨膜横跨区段。目前已知有九个电压门控钠通道α-亚单位家族成员。该家族名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x(参见下表1)。VGSC家族在***发生学上分为两个亚科Navl.x(除了SCN6A外所有其它的)和Nav2.x(SCN6A)。Nav1.x亚科功能上可分为两组，对由河豚毒素导致的阻断敏感的那些(TTX-敏感性或TTX-s)和对由河豚毒素导致阻断的有抗性的那些(TTX-抗性或TTX-r)。TTX-抗性钠通道的亚组有三个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，Hl)几乎仅仅表达在心脏组织，并且显示作为各种心律失常和其它传导病症的基础(Liu等人，Am.J.Pharmacogenomics 3：173-179(2003))。因此，已经发现Nav1.5的阻断剂在治疗这些病症上的临床用途(Srivatsa等人，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。剩下的TTX-抗性钠通道Nav1.8(SCN10A，PN3，SNS)和Nav1.9(SCN11A，NaN，SNS2)在外周神经***中表达，并且显示在主要感受伤害的神经元中优先表达。尚未发现，这些通道的人遗传变体与任何遗传临床病症相关联。然而，已经发现在人多发性硬化(MS)患者的CNS中以及也在MS的啮齿模型中Nav1.8的异常表达(Black等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：11598-115602(2000))。在伤害感受中涉及的证据为关联证据(在感受伤害的神经元中优先表达)和直接证据(基因敲除)。Nav1.8-缺陷型小鼠对于急性有害刺激表现出典型感受伤害行为，但是在牵涉性痛和痛觉过敏上具有显著缺陷(Laird等人，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。
表1
电压门控钠通道基因家族
Nav1.7(PNl，SCN9A)VGSC对于由河豚毒素导致的阻断敏感，并且优先表达在外周交感神经和感觉神经元中。SCN9A基因已经由多个物种克隆，包括人、大鼠和兔，并且显示在人和大鼠基因之间约90％氨基酸同一性(Toledo-Aral等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：1527-1532(1997))。
越来越多的证据体表明：Nav1.7在各种疼痛状态中扮演着关键角色，包括急性、炎性和/或神经性疼痛。在小鼠的感受伤害的神经元中SCN9A基因缺失导致机械和热疼痛阈值增加以及炎性疼痛应答降低或消失(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：12706-12711(2004))。
已经报道，钠通道阻断剂有效地治疗各种疾病状态，并且已经发现其特别用作局部麻醉剂，例如利多卡因和布比卡因，并且用于治疗心律失常，例如普罗帕酮和胺碘酮，以及用于癫痫，例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平(参见Clare等人，Drug Discovery Today5：506-510(2000)；Lai等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等人，J.Med.Chem.44：115-137(2001)和Catterall，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。据信，这些试剂各自通过干扰钠离子的快速流入来起作用。
在全身和局灶性缺血的动物模型中，诸如BW619C89和利法利嗪的其它钠通道阻断剂显示出神经保护(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等人，British J.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
据报道，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性、神经性和其它类型的疼痛，例如通常与阵发性剧痛症相关的直肠、眼睛和下颌下疼痛；参见例如，Kyle和Ilyin.，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等人，J.Neurobiol.61：55-71(2004)；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 22：27-31(2001)；和Lai等人，CurrentOpinion in Neurobiology 13：291-297(2003)；神经***病症的治疗，例如癫痫、惊厥、具有发热惊厥的癫痫、具有良性家族性新生婴儿惊厥的癫痫、遗传的疼痛病症(例如，原发性红斑性肢痛病和阵发性剧痛症、家族性偏瘫偏头痛)和运动障碍；以及诸如孤独症、小脑萎缩、共济失调和智力迟钝的其它精神病症的治疗；参见例如，Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-DrugTargets 7：144-158(2008)以及Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除了上述临床用途之外，卡马西平、利多卡因和苯妥英用于治疗神经性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))。而且，基于慢性疼痛和耳鸣之间的多个类似性，(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：271-275(1987))，已经提出耳鸣应当被认作慢性疼痛感觉的形式(Simpson,等人，Tip.20：12-18(1999))。实际上，利多卡因和卡马西平已经显示有效治疗耳鸣(Majumdar,B.等人，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
具有急性或慢性疼痛病症的许多患者对目前疼痛治疗反应较差，而且对阿片类的抵抗或不敏感性发展相当普遍。此外，目前可行的许多治疗均具有非期望的副作用。
鉴于目前可用试剂的有限效能和/或不可接受的副作用，所以急切需要对于通过阻断钠通道而起作用的更加有效和更为安全的镇痛药。
发明简述
一方面，本发明提供通过以下提供的式I-VIII表示的异喹啉衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和非对映体，在本文中共同称为“本发明的化合物”。
另一方面，本发明提供本发明化合物治疗疼痛的用途。在某些实施方案中，本发明的化合物用作一个或多个钠(Na+)通道的阻断剂。
另一方面，本发明提供在哺乳动物中治疗对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。
因此，本发明也提供治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛)的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供通过向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物来用于疼痛的预先或姑息治疗的方法。
而且，本发明提供治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、具有发热惊厥的一般癫痫、在婴儿中严重肌阵挛性癫痫、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、震颤、智力迟钝、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病(Parkinson′s disease))、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明也提供用于治疗对一个或多个钠离子通道阻断产生响应的病症的药物组合物，其中药物组合物包含有效量的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体的混合物。
在单独的一方面，本发明提供在哺乳动物中调节一个或多个钠通道的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种本发明的化合物。
又一方面，本发明提供在哺乳动物中用于治疗疼痛的本发明的化合物，例如，急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎性疼痛)或者手术疼痛。
而且，本发明提供用于在哺乳动物中治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、具有发热惊厥的一般癫痫、在婴儿中严重肌阵挛性癫痫、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、震颤、智力迟钝、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的本发明的化合物。
又一方面，本发明提供本发明的放射性标记化合物和这些化合物在任何恰当选择的竞争性结合测定和筛选方法中作为放射性配体的用途。因此，本发明还提供使用本发明的放射性标记化合物来筛选候选化合物结合钠通道或钠通道亚单位的能力。
在某些实施方案中，使用3H、11C或14C对本发明的化合物进行放射性标记。使用任何恰当选择的方法可进行竞争性结合测定。在一个实施方案中，筛选方法包括：i)在使得放射性标记化合物分别结合通道、亚单位或片段的条件下将固定浓度的放射性标记化合物引入到包含可溶性或膜相关钠通道、亚单位或片段的体外制剂中，从而形成缀合物；ii)使用候选化合物来滴定缀合物；和iii)测定候选化合物从所述通道、亚单位或片段中置换放射性标记化合物的能力。
另一方面，本发明提供用于制造在哺乳动物中治疗疼痛的药物的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物在制造疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛)的姑息或预先治疗药物中用途。
本发明的化合物可用于制造在哺乳动物中治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、具有发热惊厥的一般癫痫、在婴儿中严重肌阵挛性癫痫、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、震颤、智力迟钝、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的药物。
本发明另外的实施方案和优势部分阐述在后续描述中，并且将随着描述出现，或者通过实践本发明可习得。借助于在所附权利要求书中特别指出的要素及组合将实现和得到本发明的实施方案和优势。
应理解，前述简述和后续详述仅均为示例性和解释性，并且均非对所要求保护的本发明的限制。
发明详述
定义
在本发明进一步描述之前，并且为了可以更容易理解本发明，为了方便在本文中首先定义和收集某些术语。
如本身或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指包含一至十二个碳原子(即，C1-12烷基)或者指定数目碳原子(即，C1烷基，例如甲基；C2烷基，例如乙基；C3烷基，例如丙基或异丙基等)的直链或支链脂肪族烃。在一个实施方案中，烷基选自直链C1-10烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-10烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链C1-6烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-6烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链C1-4烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-4烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链或支链C3-4烷基。非限制性示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
如本身或作为另一基团的部分使用的术语“任选取代的烷基”意指如上所定义的烷基未被取代或者被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、(烷基)磺酰基、(环烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、环烷基、磺酰基、甲酰胺基、杂环基、(杂环基)磺酰基等。在一个实施方案中，使用两个取代基取代任选取代的烷基。在另一实施方案中，使用一个取代基取代任选取代的烷基。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH(CH3)CONH2、-CH2CH2NO2、-CH(OH)CH2(OH)、-CH(OH)CH(OH)CONH2、-CF3、-CH2CH2CO2H、-CH2Ph-OH、-CH2SH、-CH2CO2H、-CH(CH3)OH、-CH2CH2-CH2NC(＝NH)NH2、-CH-2CH2SCH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“环烷基”是指具有三至十二个碳原子(即，C3-12环烷基)或者指定数目碳的包含一至三个环的饱和和部分不饱和(包含一或两个双键)环脂肪族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一实施方案中，环烷基是饱和或不饱和C3-8环烷基。在另一实施方案中，环烷基是饱和或不饱和C5-6环烷基。非限制性示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基、环己烯基等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的环烷基”意指如上所定义的环烷基未被取代或者被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基硫代、甲酰胺基、磺酰胺基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、(羧基)烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(烷基)磺酰基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、(烷氧基)羰基、巯基烷基等。在一个实施方案中，使用两个取代基来取代任选取代的环烷基。在另一实施方案中，使用一个取代基来取代任选取代的环烷基。非限制性示例性任选取代的环烷基包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“烯基”是指包含一个、两个或三个碳碳双键的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，烯基选自C2-6烯基。在另一实施方案中，烯基选自C2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的烯基”意指如上所定义的烯基未被取代或者被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、(烷基)磺酰基、甲酰胺基、磺酰胺基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、脲基、胍基、羧基、(羧基)烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“炔基”是指包含一至三个碳碳三键的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方案中，炔基选自C2-6炔基。在另一实施方案中，炔基选自C2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的炔基”意指如上所定义的炔基未被取代或者被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、(烷基)磺酰基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、(羧基)烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中，卤代烷基选自C1-4卤代烷基。非限制性示例性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“羟基烷基”或“(羟基)烷基”(也称作“(羟基)烷基”)是指被一个羟基取代的烷基，即，羟基烷基是单羟基烷基，即被一个羟基取代。在一个实施方案中，(羟基)烷基选自C1-4羟基烷基。非限制性示例性(羟基)烷基包括(羟基)甲基、(羟基)乙基、(羟基)丙基和(羟基)丁基，例如1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基和2-羟基-l-甲基丙基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“二羟基烷基”或“(二羟基)烷基”是指被两个羟基取代的烷基，例如，
非限制性示例性(二羟基)烷基包括例如1，2-二羟基乙基和1，3-二羟基丙-2-基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(环烷基)烷基”或“任选取代的(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是被一个任选取代的环烷基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是被一个任选取代的环烷基取代的C1或C2烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是被一个环烷基取代的C1或C2烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“烷氧基”是指连接至末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一实施方案中，烷氧基选自连接至末端氧原子的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“卤代烷氧基”是指连接至末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“芳基”是指具有六至十四个碳原子的单环或二环芳环***(即，C6-C14芳基)。非限制性示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、二苯基、二亚苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基选自苯基或萘基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的芳基”意指如上所定义的芳基未被取代或者被一至五个取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烷基硫代、甲酰胺基、磺酰胺基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、[(羟基)烷基]氨基、[(烷基)氨基]烷基、[(二烷基)氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(环烷基氨基)烷基、(卤代(C1-C4)烷氧基)烷基、(杂芳基)烷基等。在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二-氟苯基、2，6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3，4-二-甲氧基苯基、3，5-二-氟苯基3，5-二-甲基苯基、3，5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基意在包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环的基团。实例包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的语“芳氧基”是指连接至末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性示例性芳氧基为PhO-。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“杂芳氧基”是指连接至末端氧原子的任选取代的杂芳基。非限制性示例性杂芳氧基包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“芳烷氧基”是指连接至末端氧原子的芳烷基。非限制性示例性芳烷氧基为PhCH2O-。
如本文所使用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即，C5-C14杂芳基)和独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的单环和二环芳环***。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基为C5杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为C6杂芳基。非限制性示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也意在包括可能的N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的杂芳基”意指如上所定义的杂芳基未被取代或者被一至四个取代基(例如，一或两个取代基)取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基硫代、甲酰胺基、磺酰胺基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、脲基、胍基、羧基、(羧基)烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、[(羟基)烷基]氨基、[(烷基)氨基]烷基、[(二烷基)氨基]烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基等。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施方案中，任选取代的为任选取代的吡啶基，即，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。任何可获得的碳或氮原子可被取代。在另一实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的吲哚。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“杂环”或“杂环基”是指包含具有三至十四个环成员(即，3-至14-元杂环)和至少一个杂原子的一个环、两个环或三个环的饱和和部分不饱和(例如，包含一或两个双键)环基。各杂原子独立地选自由以下组成的组：氧、硫(包括亚砜和砜)和/或可被季铵化的氮原子。术语“杂环”或“杂环基”意在包括环脲基(例如，2-咪唑烷酮)和环酰胺基，例如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺。术语“杂环”或“杂环基”也意在包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如二氢吲哚基。在一个实施方案中，杂环或杂环基选自包含一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元环基。杂环或杂环基可通过碳或氮原子任选连接到分子其它部分。非限制性示例性杂环(或杂环基)包括2-氧代吡咯烷-3-基、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“任选取代的杂环”或“任选取代的杂环基”意指如上所定义的杂环或杂环基未被取代或被一至四个取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基硫代、甲酰胺基、磺酰胺基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、[(羟基)烷基]氨基、[(烷基)氨基]烷基、[(二烷基)氨基]烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基等。取代可发生在任何可获得的碳或氮原子上，并且可形成螺环。非限制性示例性任选取代的杂环基包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“氨基”是指-NH2。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“烷基氨基”或“(烷基)氨基”是指-NHR15，其中R15为烷基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“二烷基氨基”或“(二烷基)氨基”是指-NR16aR16b，其中R16a和R16b各自独立地为烷基或R16a和R16b合在一起形成3-至8-元任选取代的杂环。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“羟烷基氨基”是指-NHR17，其中R17为羟基烷基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“环烷基氨基”是指-NR19aR19b，其中R19a为任选取代的环烷基并且R19b为氢或烷基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性示例性氨基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(烷基氨基)烷基”或“[(烷基)氨基]烷基”是指被烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性(烷基氨基)烷基为-CH2CH2N(H)CH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(二烷基氨基)烷基”或“[(二烷基)氨基]烷基”是指被二烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性[(二烷基)氨基]烷基包括-CH2N(CH3)2和-CH2CH2N(CH3)2。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(环烷基氨基)烷基”是指被环烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性(环烷基氨基)烷基包括-CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(卤代(C1-3)烷氧基)烷基”是指被卤代(C1-3)烷氧基取代的烷基。非限制性示例性(卤代(C1-3)烷氧基)烷基包括-CH2OCH2CF3和-CH2OCF3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(氰基)烷基”是指被一个或多个氰基(例如，-CN基团)取代的烷基。非限制性示例性(氰基)烷基包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CH2CN。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR24aR24b的基团，其中R24a和R24b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R24a和R24b连同它们所连接的氮一起形成3-至8-元杂环基。在一个实施方案中，R24a和R24b各自独立地为氢或任选取代的烷基。非限制性示例性甲酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2和CON(H)Ph。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR23aR23b的基团，其中R23a和R23b各自独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R23a和R23b连同它们所连接的氮一起形成3-至8-元杂环基。非限制性示例性磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(烷基)羰基”是指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性烷基羰基为-COCH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(烷氧基)羰基”(或“酯”)是指被烷氧基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性(烷氧基)羰基为-C(O)OCH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(芳基)羰基”是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性芳基羰基为-COPh。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“磺酰基”是指-SH基团。
本身或作为另一基团的部分的术语“(烷基)磺酰基”或“烷基硫代”是指被任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷基硫代基团选自C1-4烷基硫代基团。非限制性示例性烷基硫代基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
如本身或作为另一基团的部分使用的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的任意上述烷基。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“烷基磺酰基”或“(烷基)磺酰基”是指被任意上述任选取代的烷基取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性烷基磺酰基为-SO2CH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的是术语“芳基磺酰基”或“(芳基)磺酰基”是指被任意上述任选取代的芳基取代的磺酰基，即，-SO2-。非限制性示例性芳基磺酰基为-SO2Ph。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“羧基”是指式-COOH的基团。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(羧基)烷基”是指被-COOH取代的任意上述烷基。非限制性示例性羧基烷基为-CH2CO2H。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“芳烷基”或“芳基烷基”或“任选取代的芳烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C1或C2烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的苯基取代的C1或C2烷基。非限制性示例性任选取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“脲基”是指式-NR22a-C(＝O)-NR22bR22c的基团，其中R22a为氢、烷基或任选取代的芳基，并且R22b和R22c各自独立地为氢、烷基或任选取代的芳基，或者R22b和R22c连同它们所连接的氮一起形成4-至8-元杂环基。非限制性示例性脲基包括-NH-C(＝O)-NH2和-NH-C(＝O)-NHCH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“胍基”是指式-NR25a-C(＝NR26)-NR25bR25c的基团，其中R25a、R25b和R25c各自独立地为氢、烷基或任选取代的芳基，并且R26是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰胺基或磺酰胺基。非限制性示例性胍基包括-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NCN)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHCH3等。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(杂芳基)烷基”或“任选取代的(杂芳基)烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基为被一个任选取代的杂芳基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基为被一个任选取代的杂芳基取代的C1或C2烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括：
本身或作为另一基团的部分的如本文所使用的术语“杂烷基”是指包含1至10个碳原子和至少两个杂原子的稳定直链或支链烃基，该两个杂原子可以相同或不同，其选自O、N或S，其中：1)氮原子和硫原子可任选被氧化；和/或2)氮原子可任选被季铵化。杂原子可位于杂烷基的任意内部位置或末端位置、或者位于杂烷基连接分子其它部分的位置处。在一个实施方案中，杂烷基包含两个氧原子。在另一实施方案中，杂烷基包含两个氮原子。在其它实施方案中，杂烷基包含一个氮原子和一个氧原子。非限制性示例性杂烷基包括：-CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(H)CH2CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(H)CH2CH2OH；-CH2N(CH3)CH2CH2OH；-CH2OCH2CH2OCH3；-OCH2CH2OCH2CH2OCH3；-CH-2NHCH2CH2OCH2；-OCH2CH2NH2；和-NHCH2CH2N(H)CH3。
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(杂环)烷基”或“(杂环基)烷基”是指被一个任选取代的杂环基和任选一个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基和一个羟基取代的C1-4烷基。在另一实施方案中，(杂环)烷基(或者(杂环基)烷基)是被一个任选取代的杂环或杂环基取代的C1-4烷基。非限制性示例性(杂环)烷基或(杂环基)烷基包括：
如本文所使用，本身或作为另一基团的部分的术语“(甲酰胺基)烷基”是指被一个甲酰胺基和任选一个杂环、氢基、烷基氢基或二烷基氢基取代的烷基。在一个实施方案中，(甲酰胺基)烷基为被一个甲酰胺基和任选一个杂环、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-4烷基。在另一实施方案中，(甲酰胺基)烷基是被一个甲酰胺基和一个杂环、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-4烷基。在另一实施方案中，(甲酰胺基)烷基是被一个甲酰胺基取代的C1-4烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)烷基包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、-CH2CON(H)CH3、
如本文所使用的术语“N-氧化物”是指包含N+-O-官能团的化合物，其中N+还连接到H和/或化合物结构的其余部分。
如本文所使用，术语“立体异构体”是仅在原子空间定向上不同的单个分子所有异构体的通称。它包括并非彼此镜像(非对映体)的具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体。
术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映体的”是指不能叠加到其镜像，因而具有旋光性的分子，其中对映体使偏振光平面旋转到一个方向，而它的镜像化合物使偏振光平面旋转到相反方向。
术语“外消旋”是指相等部分的对映体的混合物，并且该混合物不具有旋光性。
术语“拆分”是指分子的两个对映体形式之一分离或浓缩或消耗。
术语“一(a和an)”是指一个或多个。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”意在涵盖向受试者施用本发明化合物，用于改善或治愈目的，包括预先和姑息治疗。在一个实施方案中，术语“治疗”意在涵盖向受试者施用本发明化合物，用于改善或治愈目的。
与测定量相关的如本文所使用的术语“约”是指该测定量的正常变化，正如进行测量并且运用与测量对象和测量装置精密度相称的谨慎水平的本领域技术人员所预期的那样。
缩写表：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 水性
atm 大气压
Boc 叔丁氧羰基
℃ 摄氏度
conc. 浓缩的
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et2O 二***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HPLC 高压液相色谱
i-PrOH 异丙醇
MeOH 甲醇
min 分钟
Pd/C 钯碳
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
psi 磅/平方英寸
RT 室温
satd. 饱和的
t-BuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
发明详述
本发明的化合物
本发明提供下述化合物。一方面，本发明的化合物用于治疗疼痛。不希望受任何理论约束，据信本发明化合物可用作一个或多个钠(Na+)通道的阻断剂，同时治疗疼痛。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗对一个或多个钠离子通道阻断产生响应的病症。
一方面，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b至少一个为不是0的值；
n各自独立地为0、1或2；
m各自独立地为0、1或2；
k各自独立地为1、2或3；
W1、W2和W3各自独立地为CR6或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；
R1和R2之一是H、氰基、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8或-N(Rd)(Re)，另一者选自由以下组成的组：H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8、-N(Rd)(Re)、-S(O)m-Rf、脲基、卤素、氰基和硝基；条件是R1和R2不能均为H；
R3是H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、氰基、(甲酰胺基)烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(杂环基)氨基、磺酰胺基、[(杂环基)氨基]烷基、(烷氧基)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，条件是当a是2且b是0时，则R3是非H的基团；
R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰胺基；
R6各自独立地为H、烷基、羟基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基、甲酰胺基或磺酰胺基；
J1为不存在、-S(O)2-、-C(O)-或-(CHR9)k-；
J2为不存在、-S(O)2-或-C(O)-；
A选自由以下组成的组
a)任选取代的烷基；
b)任选取代的烷氧基；
c)任选取代的芳基；
d)任选取代的杂芳基；
e)任选取代的环烷基；
f)任选取代的杂环基；和
g)-N(R10)(R11)；
R7各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R8各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；
R9各自独立地为H或任选取代的烷基；
R10和R11各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的(环烷基)羰基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基，条件是R10和R11不能均为H；
或者R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
R12和R13之一是H，另一者是H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基；或者R12和R13连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Ra每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
Rb每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Rc各自独立地为H、羟基或烷氧基；
Rd和Re各自独立地为H、甲酰胺基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷基)磺酰基或任选取代的杂芳基；或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；并且
Rf各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
条件是
当J2不存在且A是任选取代的烷基时，则所述任选取代的烷基未被取代或被一至三个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、卤代烷氧基、环烷基、(烷基)磺酰基和甲酰胺基。
在式I的一个实施方案中，a是1。在式I的另一个实施方案中，b是1。一个实例提供在式I中a是1且b是1。
在式I的某些实施方案中，J1不存在。在式I的单独实施方案中，J2不存在。
在一个实施方案中，本发明的化合物为由式I表示的化合物，其中W3是CR6、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。在一个实施方案中，W3是CH。一个实施方案提供W2是N且W3是CH。另一实施方案提供W2和W3均为N。
在另一实施方案中，本发明的化合物为由式I表示的化合物，其中W3是N、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。一个实施方案提供W2是N且W3是CH。另一个实施方案提供W2和W3均为CH。
本发明的某些实施方案提供由式II表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
n是0、1或2；
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；
A选自由以下组成的组：苯基、5-至6-元杂芳基和饱和或不饱和的环(C5-6)烷基，其中所述苯基、所述5-至6-元杂芳基和所述饱和或不饱和的环(C5-6)烷基各自任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代
i)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基(例如，(C1-6)烷基)：卤素、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基、甲酰胺基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和磺酰胺基，其中所述环烷基和所述杂环基各自独立地任选地被一个或两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：羟基、卤素、氨基、(烷基)氨基、甲酰胺基、烷基、卤代烷基、羧基、(羧基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基和烷氧基；
ii)任选地被一个至两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代的氨基：烷基、(甲酰胺基)烷基、(氨基)烷基、(烷基)羰基、(烷基)磺酰基、(烷氧基)羰基、(环烷基)羰基、环烷基和杂环基；
iii)任选地被一个至三个相同或不同的卤素取代的烷氧基(例如，(C1-6)烷氧基)；
iv)甲酰胺基；
v)羟基；
vi)卤素；和
vii)磺酰胺基；
R1和R2之一是H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8，另一者是H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]nR8、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-OR7或-CH2-R8，条件是R1和R2不能均为H；
R3是H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；
R7为任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R8是H、烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；
Ra各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Rb各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Rd和Re各自独立地选自以下组
1)H；
2)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、脲基、胍基、卤素、羟基、(烷基)磺酰基、磺酰基和甲酰胺基；
3)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的杂环基：卤素、烷基、氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、羧基、(烷氧基)羰基和甲酰胺基；
4)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)羰基：氨基、羟基和烷氧基；以及
5)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)磺酰基：卤素、任选取代的杂环基和烷氧基；
或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成5-至6-元任选取代的杂环基；并且
R12和R13之一是H，另一者是H或烷基。
如根据式I或II的一个实施方案，本发明提供R3、R4和R5全部为H。
在式I或II的某些实施方案中，R1和R2至少一个为H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8。例如，R1为H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8，并且R2选自由以下组成的组：H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]nR8、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-OR7和-CH2-R8。或者，R2为H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8，并且R1选自由以下组成的组：H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]nR8、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-OR7和-CH2-R8。
在一个实施方案中，本发明的化合物为由式I或II表示的化合物，其中R1为H或-C(O)N(Ra)(Rb)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。一个实施方案提供R1为-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb之一为H，另一者为H或(C1-3)烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。一个实例提供R1为根据式I或II的-C(O)NH2。在某些情况下，R2选自由以下组成的组：H、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]2R8、-OR7、-S(O)2N(Ra)(Rb)和-CH2-R8。应理解，R1和R2不能均为H。
在另一实施方案中，本发明的化合物为由式I或II表示的化合物，其中R1为H，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。一个实施方案提供R2选自由以下组成的组：H、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]2R8、-OR7、-S(O)2N(Ra)(Rb)和-CH2-R8。应理解，R1和R2不能均为H。
根据式I或II的任一以上实施方案，R2为-N(Rd)(Re)。在一个实施方案中，R2为-N(Rd)(Re)，Rd和Re之一为H，另一者选自由以下组成的组：
其中
y是0、1、2、3或4；
x是1、2或3；
R14是H或任选取代的(C1-6)烷基，其中所述任选取代的(C1-6)烷基任选地被-S(C1-3烷基)、羟基、-SH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NHC(＝NH)NH2、氨基、杂芳基或者芳基取代，其中所述芳基任选地进一步被羟基或(C1-3)烷氧基取代；
R2a和R2b各自独立地为H或(C1-6)烷基；
或者R2a和R2b连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的3-至8-元杂环基：烷基、卤代烷基、(烷氧基)羰基、氨基、烷氧基和甲酰胺基。
在替代实施方案中，R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一为H，另一者为另一者为任选地被一个或两个羟基取代的(C1-6烷基)羰基。如本文所称的非限制性示例性(C1-6烷基)羰基包括如下所示那些：
单独的实施方案提供R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元杂环基。非限制性示例性5-至6-元杂环基包括以下所示那些：
而且，任意上述5-至6-元杂环基可以任选地被一个或两个选自以下组的相同或不同取代基取代：羟基、甲酰胺基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基、(C1-3烷基)羰基和卤代(C1-3)烷基。
在式I或II的替代实施方案中，R2为-OR7。一个实施方案提供R7为选自由以下组成的组的杂环基：
其中u为1、2或3。在某些实施方案中，如R7的杂环基可任选地进一步被一个、两个或三个相同或不同的如上所定义的取代基取代，该取代基包括例如，羟基、甲酰胺基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基、(C1-3烷基)羰基和卤代(C1-3)烷基。
在式I或II的另一实施方案中，R2为-[CH(OH)]2R8。一个实施方案提供R8是H。另一实施方案提供R8是(C1-3)烷基。在进一步的实施方案中，R8是-C(O)NH2。在这些情况下非限制性示例性R2基团包括如下所示那些：
在根据式I或II的进一步实施方案中，R2可以为-S(O)2N(Ra)(Rb)。一个实施方案提供Ra和Rb之一为H，并且另一者为杂芳基，例如，5-或6-元杂芳基。一个实施方案提供Ra和Rb之一为H，并且另一者为5-元杂芳基(例如，2，3，5-噻二唑基)。可用作Ra/Rb的非限制性示例性杂芳基包括例如，噻二唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。而且，任意上述杂芳基可任选地进一步被一个、两个或三个相同或不同的杂芳基取代基(如上所定义)取代。
在一个实施方案中，本发明提供式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R1、R2和A基团以上示方式定义。
在另一实施方案中，本发明提供式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R1、R2和A基团以上示方式定义。
本发明也提供式V的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R1、R2和A基团以上示方式定义。
在进一步的实施方案中，本发明提供式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R1、R2和A基团以上示方式定义。
在根据式I至VI中任一个的单独实施方案中，A为任选取代的杂芳基，例如，任选地被选自以上定义的取代基到杂芳基的组的一个、两个、三个、四个基团取代的6-元杂芳基。可用作A的非限制性示例性杂芳基包括例如噻二唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。
在根据式I至VI中任一个的某些实施方案中，A为任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基或任选取代的三嗪基，其中吡啶基、嘧啶基或三嗪基可分别任选地进一步被一个、两个或三个相同或不同的杂芳基取代基(如上所定义)取代。
根据式I至VI中任一个的进一步实施方案提供A为饱和或不饱和任选取代的环烷基。例如，A是未被取代或者被独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的环己基：环烷基的以上定义的取代基。另一实例提供A是未被取代或者被独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的环己烯基：环烷基的以上定义的取代基。
在根据式I至VI中任一个的一个实施方案中，A是任选取代的苯基，即任选地被一个、两个、三个、四个选自以上定义的取代基到芳基的组的基团取代的苯基。在一个实施方案中，本发明提供式VII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；和
R1a选自由以下组成的组：H、(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷氧基、卤素、氨基、-C(O)NH2、[(C1-3)烷基]氨基和羟基。
本发明的另一实施方案提供式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；并且
R1b选自由以下组成的组：H、(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷氧基、卤素、氨基、-C(O)NH2、[(C1-3)烷基]氨基和羟基。
在另一实施方案中，本发明的化合物包括在表2中所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和非对映体。
表2
本发明也提供在一个或多个钠(Na+)通道阻断剂的制备中用作合成中间体的化合物。
本发明涵盖被通过具有不同原子质量或质量数的原子置换一个或多个原子同位素标记的(即，放射性标记的)任何本发明的化合物。可并入所公开的化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯各自的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如，3H、11C和14C。通过本领域已知的方法可制备同位素标记的本发明化合物。
本发明还涵盖本发明的3H、11C或14C放射性标记化合物以及任何这些化合物作为能够结合钠通道的放射性配体的用途。例如，本发明标记化合物的一个用途是表征特异性受体结合。本发明标记化合物的另一用途是替代用于评价结构-活性关系的动物测试。例如，在竞争测定中在固定浓度的本发明标记化合物下和在渐增浓度的测试化合物下可进行受体测定。例如，通过诸如使用氚催化脱卤将氚引入到特定化合物中可制备本发明的氚代化合物。该方法可包括在碱的存在下或缺乏碱下在诸如Pd/C的合适催化剂存在下使化合物的合适卤素取代的前体与氚气反应。制备氚代化合物的其它合适方法可在Filer，Isotopesin the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(A部分)，第6章(1987)中找到。通过采用具有14C碳的起始材料可制备14C-标记的化合物。
本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因而可得到对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明旨在涵盖所有这类可能形式以及它们的外消旋体和拆分形式及其混合物的用途。鉴于本发明，根据本领域已知的方法可分离单个对映体。当本文所述的化合物包含烯族双键或其它几何对称中心时，并且除非另外规定，否则意图它们包括E和Z几何异构体。通过本发明也旨在涵盖所有互变异构体。
本发明涵盖本发明化合物的盐的制备和用途，包括非毒性药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐和碱盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙烯二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等；有机酸盐，例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氢基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺酸盐、谷氨酸盐等。
通过使本发明特定化合物溶液与药学上可接受的非毒性酸溶液混合可形成酸加成盐，所述非毒性酸例如盐酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。通过使本发明化合物溶液和药学上可接受的非毒性碱溶液混合可形成碱盐，所述非毒性碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠等。
本发明也涵盖本发明化合物溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，并且因而可用作药理等效物。如本文所使用的术语“溶剂化物”是本发明化合物与溶剂分子的结合、物理缔合和/或溶剂化，诸如例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本发明化合物的比率分别为约2∶1、约1∶1或者约1∶2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可分离溶剂化物，例如当将一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。本发明的化合物与诸如水、甲醇、乙醇等的药学上可接受的溶剂可作为溶剂化形式呈现，并且旨在本公开包括本发明化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型为水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子为水的溶剂化物的特定亚群。溶剂化物通常可用作药理等效物。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物的制备。通过E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)的描述来进行溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。制备溶剂化物的常见、非限制性方法包括：在20℃以上至约25℃温度下将本发明化合物溶解于所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成结晶的速率冷却溶液；并且通过已知方法(例如过滤)来分离结晶。诸如红外光谱法的分析技术可用于确认在溶剂化物结晶中存在溶剂。
而且，本发明涵盖任意所公开化合物的水合物。应理解，水合物可以认为是特定类型的溶剂化物。换而言之，本领域可理解，“水合物”是溶剂分子为水的溶剂化物的特定亚群。
本发明也旨在涵盖任意所公开化合物的前药。如本文所使用，前药被认为是具有可体内代谢部分的化合物。总之，这些前药为任意本文所述式的化合物的功能衍生物，其容易例如通过代谢为任意式的所需化合物来体内转变。选择和制备合适前药衍生物的常规程序描述在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；“Drug andEnzyme Targeting，Part A，”K.Widder等人编辑，Methods in Enzymology第112卷，Academic Press(1985)；Bundgaard，“Design and Application 0f Prodrugs，”在ATextbook of Drug Design and Development中第5章(第113-191页)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard等人，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；和Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。
前药的实例和它们的用途是本领域众所周知的(例如Berge等人(1997)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前药的非限制性实例包括具有羧基、羟基或氨基作为取代基的本发明化合物的酯或酰胺，并且通过使这些专利化合物与诸如琥珀酸酐的酐反应可制备这些酯或酰胺。
本发明化合物的方法和用途
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗疼痛。不希望受任何理论约束，据信本发明的某些化合物可用作一个或多个钠(Na+)通道的阻断剂。因此，通过采用这些化合物可治疗由钠离子流入所介导的多种疾病和病状。本发明还通常涉及在患有对钠通道阻断产生响应的病症或者处于患有所述病症风险的动物中治疗所述病症的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本发明饿化合物。
本发明还涉及在需要其的动物中调节钠通道的方法，所述方法包括向动物施用调节有效量的至少一种本发明的化合物。
更具体而言，本发明提供治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛)、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、偏头痛、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗疼痛的方法。在另一实施方案中，疼痛类型为慢性疼痛。在另一实施方案中，疼痛类型为神经性疼痛。在另一实施方案中，疼痛类型为术后疼痛。在另一实施方案中，疼痛类型为炎性疼痛。在另一实施方案中，疼痛类型为手术疼痛。在另一实施方案中，疼痛类型为急性疼痛。在另一实施方案中，疼痛(例如，慢性疼痛，如神经性疼痛、术后疼痛或炎性疼痛、急性疼痛或手术疼痛)的治疗为预先治疗。在另一实施方案中，疼痛的治疗为姑息治疗。在各种情况下，这种治疗方法需要向需要这种治疗的动物施用达到所述治疗治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，这种化合物的量为有效体外阻断钠通道的量。在一个实施方案中，这种化合物的量为有效体内阻断钠通道的量。
慢性疼痛包括但不限于：炎性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛神经损伤、枕骨神经痛、反射***感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤痛以及神经痛、神经性和特发性疼痛综合征的其它形式。
慢性躯体痛通常由对组织损伤的炎性应答引起，例如神经卡压、手术程序、癌症或关节炎(Brower，Nature Biotechnology 18：387-391(2000))。
炎性过程是对组织损伤或者外源性物质存在产生响应时激活的一系列复杂的生物化学和细胞事件(Levine，Inflammatory Pain，In：Textbook of Pain，Wall和Melzack编辑，第3版，1994)。炎症通常发生在受伤组织或外源性物质的部位处，并且有助于组织修复和康复的过程。炎症的主要信号包括红疹(发红)、发热、水肿(肿胀)、疼痛和功能丧失(出处同上)。具有炎性疼痛的大部分患者都不会连续感受疼痛，而是当发炎部位移动或者触碰到时感受到更加疼痛。炎性疼痛包括但不限于与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛。
慢性神经性疼痛是具有不明病因的异质疾病状态。在慢性神经性疼痛中，通过多种机制可介导疼痛。该类型疼痛通常由外周或中枢神经组织损伤引起。综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛和反射***感神经营养不良和下背痛相关的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的区别在于患者遭受异常疼痛感觉，该感觉可描述为自发疼痛、连续表面灼热和/或深处疼痛。疼痛可被热痛觉过敏、冷痛觉过敏和机械痛觉过敏诱发或者被热触摸痛、冷触摸痛或机械触摸痛诱发。
通过外周感觉神经的损伤或感染可导致神经性疼痛。它包括但不限于：外周神经创伤疼痛、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕裂伤、神经瘤、截肢和血管炎。通过慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、***或维生素缺陷的神经损伤也导致神经性疼痛。中风(脊髓或脑部)和脊髓损伤也可引起神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛由临近神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫引起。此外，包括化疗和放射疗法的癌症治疗也可导致神经损伤。神经性疼痛包括但不限于通过神经损伤导致的疼痛，诸如例如糖尿病患者遭受的疼痛。
本发明也涉及本发明化合物在制造用于治疗疼痛药物中的用途。而且，本发明涉及本发明化合物在制造用于在患有对钠通道阻断产生响应的病症(例如，任何上述病症)的动物中治疗所述病症的药物中的用途。
化合物的一般合成
鉴于本公开，使用常规有机合成或者通过在以下方案中所示的示意性方法可制备本发明化合物(例如，式I的那些化合物)。
方案A
通过在合适溶剂(例如，DME/aq.EtOH混合物)中在合适催化剂(例如，Pd(PPh3)2Cl2)和合适碱(例如，CS2CO3)存在下与化合物B反应，可将化合物A(其中BR′R″为硼酸或酯)转化为化合物C。通过本领域熟练技术人员已知的适当脱保护技术将化合物C(其中PG为保护基)转化为化合物D(例如Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.，“Greene′s Protective Groups inOrganic Synthesis”，第4版，J.Wiley&Sons，NY，2007)。在合适溶剂(例如，DMF)中在合适碱(例如，CS2CO3)存在下通过与化合物E反应，可使化合物D转化为化合物F。
通过本领域熟练技术人员已知的适当官能团操作可完成后续侧链修饰。
化合物的测试
通过钠动员和/或电生理(EP)测定来评估本发明某些化合物的钠通道阻断剂活性。本发明的一方面基于本发明化合物用作钠通道阻断剂的用途。基于该性质，考虑将本发明化合物用于治疗对钠离子通道阻断产生响应的病状或病症，例如，中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、具有发热惊厥的一般癫痫、在婴儿中严重肌阵挛性癫痫、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、震颤、智力迟钝、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍、心律失常或者提供局部麻醉。也预期本发明的化合物有效地用于治疗疼痛，例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛。
本发明的某些实施方案提供用作钠通道阻断剂的上述化合物。不希望受任何理论约束，在钠动员和/或电生理测定中具有有用的钠通道阻断性质的本发明某些化合物针对Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和/或Nav1.9呈现约100μM或更小的IC50，例如，约50μM或更小、约25μM或更小、约10μM或更小、约5μM或更小或者约1μM或更小。在某些实施方案中，本发明的化合物针对Nav1.7呈现100μM或更小、约50μM或更小、约25μM或更小、约10μM或更小、约5μM或更小、约1μM或更小、约0.5μM或更小、约0.1μM或更小、约0.05μM或更小或约0.01μM或更小的IC50。使用本领域已知的方法和通过以下荧光显像和电生理体外测定和/或体内测定，可测试本发明化合物的Na+通道阻断活性。
在一个实施方案中，本发明的化合物表明几乎没有跨越哺乳动物中CNS血脑屏障的渗透。这些化合物称为“外周限制性的”，作为称呼它们PNS对比CNS组织选择性的方法。
在一个实施方案中，外周限制性的本发明化合物的PNS∶CNS浓度比为约5∶1、约10∶1、约20∶1、约30∶1、约50∶1、约100∶1、约250∶1、约500∶1、约1000∶1、约5,000∶1、约10,000∶1或更多。使用本领域已知的体外和体内方法可测试本发明化合物穿透中枢神经***的能力。
体外测定方法
测定
重组Nav1.7细胞系：在表达编码人Nav1.7(登录No.NM_002977)的α亚单位(Nav1.7，SCN9a，PN1，NE)的cDNA的重组细胞系中进行体外测定。细胞系由耶鲁大学研究者提供(Cummins等人，J.Neurosci.18(23)：9607-9619(1998))。为了显性选择表达Nav1.7的克隆，表达质粒共同表达新霉素抗性基因。在CMV主要晚期启动子影响下，在人胚胎肾细胞系HEK293中构建细胞系，并且使用有限稀释克隆来选择稳定克隆并使用新霉素类似物G418来进行抗生素选择。未将重组β和γ亚单位引入到该细胞系中。也可单独或与各β亚单位、γ亚单位或分子伴侣组合来使用从其它物种克隆的表达重组Nav1.7的另外细胞系。
表达天然Nav1.7的非重组细胞系：或者，在表达天然、非重组Nav1.7的细胞系中可进行体外测定，例如获自欧洲细胞培养物保藏中心(European Cell Culture Collection)(目录号92090903，Salisbury，Wiltshire，英国)的ND7小鼠成神经细胞瘤X大鼠背根神经节(DRG)杂交细胞系ND7/23。在来自多种物种的表达天然、非重组Nav1.7的其它细胞系中或者在从多种物种分离的新鲜或保藏的感觉神经元(例如背根神经节(DRG)细胞)培养物中也可进行该测定。也可进行其它电压门控钠通道的初级筛选或反向筛选，并且使用本领域已知方法可构建细胞系，从合作者或商业机构处购买细胞系，并且它们可表达重组或天然通道。初级反向筛选用于在HEK293宿主细胞中表达的中心神经元钠通道Nav1.2(rBIIa)之一(Ilyin等人，Br.J.Pharmacol.144：801-812(2005))。在与下述初级或替代Nav1.7测定类似的条件下进行这些反向筛选的药理学分析。
细胞维持：除非另有说明，否则细胞培养试剂购买自Herndon，VA的Mediatech。重组Nav1.7/HEK293细胞在由包含10％胎牛血清(FBS，Hyclone，Thermo Fisher Scientific，Logan，UT)、100U/mL盘尼西林、100μg/mL链霉素、2-4mM L-谷氨酰胺和500mg/mL G418的达尔伯克氏(Dulbecco′s)最低必需培养基组成的生长培养基中常规培养。对于天然、非重组细胞系，省略选择性抗生素，并且如果需要可应用另外的培养基配方。
测定缓冲液：通过从新配无菌dH2O(Mediatech，Herndon，VA)的1L瓶中取出120mL，并加入100mL不包含Ca++或Mg++的10X HBSS(Gibco，Invitrogen，Grand Island，NY)，然后加入20mL 1.0M Hepes，pH 7.3(Fisher Scientific，BP299-100)来配制测定缓冲液。最终缓冲液由20mM Hepes(pH 7.3)、1.261mM CaCl2、0.493mM MgCl2、0.407mM Mg(SO)4、5.33mMKCl、0.441mM KH2PO4、137mM NaCl、0.336mM Na2HPO4和0.556mM D-葡萄糖组成(Hanks等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71：196(1949))，并且该简单配方通常为整个测定(即，所有洗涤和添加步骤)中的基本缓冲液。
用于初级荧光测定的CoroNaTM Green AM Na+染料：在初级荧光测定中所使用的荧光指示剂为细胞渗透形式的CoroNaTM Green(Invitrogen，Molecular Probes，Eugene，OR)，其为在荧光范围中发光的染料(Harootunian等人，J.Biol.Chem.264(32)：19458-19467(1989))。当染料暴露在其可以部分选择性结合的Na+离子下时，该发射强度而非波长范围会增加。将CoroNaTM Green染料负载到表达Nav1.7或其它钠通道的细胞后立即进行荧光测定，然后在激动剂刺激之后，检测到Na+离子的动员，因为Na+离子通过激活的钠通道孔从细胞外液流入细胞质。染料以冻干粉保存在暗处，然后根据生产商的说明，将等量份溶解成在DMSO中储备液浓度为10mM之后立即进行细胞负载程序。然后在测定缓冲液中将它稀释成4X浓缩的工作液，从而在细胞负载缓冲液中染料最终浓度为5μM。
用于替代荧光测定的膜电位染料：在替代荧光测定中可以使用的荧光指示剂为蓝色型膜电位染料(MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，其为根据膜电位变化检测分子变化的染料。如果激动剂刺激引起膜电位变化，则预期荧光增加。在荧光测定之前，将表达Nav1.7或其它钠通道的细胞与膜电位染料孵育30-60分钟。在测定的KC1预刺激模式情况下，将染料和所有其它组分全部洗去之后立即进行测定，然后更换染料。在缺乏KC1预刺激模式下，染料仍然在细胞上，并且不将染料洗去或替换。将染料以冻干粉保存在暗处，然后将等量份溶解在测定缓冲液中以形成可使用数周的20X-浓缩的储备溶液。
激动剂：在荧光测定中，两种激动剂可组合使用，即1)藜芦定；和2)来自黄蝎黑背以色列金蝎(Leiurus quinquestriatus hebraeus)的毒液。藜芦定是通过抑制失活来促进通道开口的捕获的生物碱小分子，并且蝎毒是包括对不同电压门控钠通道亚型具有选择性的肽毒素的天然制剂。这些蝎子毒素抑制它们同源靶通道的快速失活。制备在DMSO中40mM的激动剂储备溶液(藜芦定)和在dH2O中1mg/mL的激动剂储备溶液(蝎毒)，然后在测定缓冲液中稀释以制备4X或2X储备液(取决于具体测定)，最终浓度为100μM(藜芦定)和10μg/mL(蝎毒)。激动剂均购买自Sigma Aldrich，St.Louis，MO。
测试化合物将测试化合物溶解在DMSO中以生成10mM储备溶液。在1∶3连续稀释步骤中使用DMSO以10个点(10,000μM、3.333μM、1.111μM、370μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM和0.5μM)进一步稀释储备溶液。将储备溶液在测定缓冲液(1∶125)中进一步稀释为4X储备系列稀释液，其中DMSO浓度为0.8％(在测定中化合物组分中的最终[DMSO]＝0.2％)从而使得在测定中化合物的最终浓度为20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM和0.08μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM。如果某一特定供试品表现出特别有效，则将浓度曲线调整至例如降低10倍的浓度，从而在更相关的浓度范围内完成剂量反应。在染料负载和预刺激步骤期间加入化合物稀释液，然后在动态读取的早期，在荧光测定期间再次加入。将化合物稀释液一式两份成排加入96孔板中间的80个孔，而完全刺激和完全抑制的对照(阳性和阴性)分别位于在测定板左侧和右侧的顶部4个侧孔和底部4个侧孔。
数据分析：根据本领域熟练技术人员已知的方法或者使用Prism程序版本4.0或更高版本(获自GraphPad Software，San Diego，CA)来分析数据，从而测定供试品的IC50值。在每个实验期间评估至少一种标准参考化合物。
使用KCl和供试品预孵育的或钠染料测定：通过单独或与各种β和γ亚单位组合以约40,000个细胞/孔的密度将表达重组或非重组、天然Nav1.7α亚单位的重组HEK293细胞或其它宿主细胞涂铺到96-孔黑色、透明底部、PDL-涂覆板来制备细胞。如果需要，可使测定调整为384-孔或1,536-孔模式，并使用成比例更少的细胞和更少的培养基。然后，在37℃过夜、在5％CO2、95％湿度、有或没有选择性抗生素下，在生长培养基中孵育该板，为测定做准备。对于其它电压门控钠通道的反向筛选，程序非常类似，但是对于特定细胞系或同种型，细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分可进行微调。
第二天，在测定开始时，从细胞轻弹去培养基，并且使用50μL/孔测定缓冲液(没有碳酸氢钠或酚红的1X汉克氏(Hank′s)平衡盐溶液，20mM Hepes，pH 7.3)将各孔洗涤一次，然后与供试品、CoroNaTM Green AM钠染料(用于细胞负载)和KCl(用于在整个细胞群体中通道复极化和同步)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤之后立即如下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中4X浓缩液的化合物稀释液和对照品；2)将CoroNaTM Green AM染料由储备溶液稀释到测定缓冲液中20μM(4X浓缩液)，并且以50μL/孔加入板；和3)最后，通过将2M储备溶液稀释到测定缓冲液中来制备180mM KCl溶液(2X)，并且以100μl/孔将溶液加入细胞。在25℃下将细胞在暗处孵育30min，然后测量它们的荧光。
然后轻弹包含负载染料的细胞的板，从而去除预孵育组分，并且使用100μL/孔测定缓冲液洗涤一次。将100μL/孔等量份的测定缓冲液加回到板上，并且开始实时测定。使用荧光板读数器(或MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来测量细胞荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝470-495nM)来激发样品，并且过滤发射光(发射波长＝515-575nM)。在该基于细胞的、中到高通量测定中将化合物和通道激活剂加入到荧光板读数器上，并且通过每1-3秒钟照相机拍摄方式捕获结果(表示为相对荧光单位)，然后实时显示和储存。通常，有15秒钟基线，照相机每1.5秒钟拍照一次，然后加入测试化合物，然后进行另外的120秒钟基线，照相机每3秒钟拍照一次；并且最终加入激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。之后捕获到由于Na+离子与CoroNaTM Green染料结合导致的荧光振幅增加约180秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，并且可通过以下来确定：使用在刺激后续部分期间的最大信号；或者在整个激动剂刺激阶段期间最大值减去最小值；或者通过取得整个刺激阶段的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的供试品。在该筛选中采样数通常被详尽(多次)描绘，经历剂量反应或竞争测定，并且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学相关靶分子的反向筛选中进行测试。
使用KCl和供试品预孵育的或膜电位测定：通过单独或与各种β和γ亚单位组合以约40,000个细胞/孔的密度将表达重组或非重组、天然Nav1.7a亚单位的重组HEK293细胞或其它宿主细胞涂铺到96-孔黑色、透明底部、PDL-涂覆板来制备细胞。如果需要，可使测定调整为384-孔或1,536-孔模式，并使用成比例更少的细胞和更少的培养基。然后，在37℃过夜、在5％CO2、95％湿度、有或没有选择性抗生素下，在生长培养基中孵育该板，为测定做准备(参见例如，Benjamin等人，J.Biomol.Screen 10(4)365-373(2005))。对于其它电压门控钠通道的筛选和反向筛选，测定方案非常类似，但是对于测试的特定细胞系或钠通道同种型，细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分可进行微调。
第二天，在测定开始时，从细胞轻弹去培养基，并且使用50μL/孔测定缓冲液(没有碳酸氢钠或酚红的1X汉克氏平衡盐溶液，20mM Hepes，pH 7.3)将各孔洗涤一次，然后与供试品、膜电位染料(用于细胞负载)和KCl(用于在整个细胞群体中通道复极化和同步)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤之后立即如下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中4X浓缩液的化合物稀释液和对照品；2)将膜电位染料由储备溶液稀释到测定缓冲液中(4X浓缩液)，并且以50μL/孔加入板；和3)最后，通过将2M储备溶液稀释到测定缓冲液中来制备180mM KCl溶液(2X)，并且以100μL/孔将溶液加入细胞。在37℃下将细胞在暗处孵育30-60min，然后测量它们的荧光。
然后轻弹包含负载染料的细胞的板，从而去除预孵育组分，并且使用50μL/孔测定缓冲液洗涤一次。将50μL/孔等量份的膜电位染料加回到板上，并且开始实时测定。使用荧光板读数器(或MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来测量细胞荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510-545nM)来激发样品，并且过滤发射光(发射波长＝565-625nM)。在其中将化合物(首先)和通道激活剂(稍后)添加到荧光板读数器上，然后通过每1-3秒钟照相机拍摄方式捕获结果(表示为相对荧光单位(RFU))，然后以实时显示和储存。通常，有15秒钟基线，照相机每1.5秒钟拍照一次，然后加入测试化合物，然后进行另外的120秒钟基线，照相机每3秒钟拍照一次；并且最终加入激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。之后捕获到由检测到膜电位改变导致的荧光振幅增加约120秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，并且并且可通过以下来确定：使用在刺激后续部分期间的最大信号；或者在整个刺激阶段期间最大值减去最小值；或者通过取得整个刺激阶段的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的供试品。在该筛选中采样数通常被详尽(多次)描绘，经历剂量反应或竞争测定，并且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学相关靶分子的反向筛选中进行测试。
未使用KCl和供试品预孵育的或钠染料测定：通过单独或与各种β和γ亚单位组合以约40,000个细胞/孔的密度将表达重组或非重组、天然Nav1.7α亚单位的重组HEK293细胞或其它宿主细胞涂铺到96-孔黑色、透明底部、PDL-涂覆板来制备细胞。如果需要，可使测定调整为384-孔或1,536-孔模式，并使用成比例更少的细胞和更少的培养基。然后，在37℃过夜、在5％CO2、95％湿度、有或没有选择性抗生素下，在生长培养基中孵育板，为测定做准备。对于其它电压门控钠通道的反向筛选，方案非常类似，但是对于特定细胞系或同种型，细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分可进行微调。
第二天，在测定开始时，从细胞轻弹去培养基，并且使用50μL/孔测定缓冲液(没有碳酸氢钠或酚红的1X汉克氏平衡盐溶液，20mM Hepes，pH 7.3)将各孔洗涤一次。然后将来自测定缓冲液中储液(现在为4X浓度)的新鲜稀释样品中的膜电位染料加入96-孔板的每个孔中(50μL/孔)。在37℃下将细胞在暗处孵育30-60min，然后测量它们的荧光。
在该标准膜电位测定中，在没有除去染料溶液和没有任何进一步细胞洗涤下，然后将包含负载染料的细胞的96-孔板直接负载到板读数器上。使用荧光板读数器(或MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来测量细胞荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510-545nM)来激发样品，并且过滤发射光(发射波长＝565-625nM)。在该动力学测定中将化合物(首先，来自4X储液板，50μL/孔)，然后将通道激活剂(稍后，来自2X储备溶液，100μL/孔)加入荧光板读数器上，通过每1-3秒钟照相机拍摄方式捕获结果(表示为相对荧光单位(RFU))，然后以实时显示和储存。通常，有15秒钟基线，照相机每1.5秒钟拍照一次，然后加入测试化合物，然后进行另外的120秒钟基线，照相机每3秒钟拍照一次；并且最终加入激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。之后捕获到由检测到膜电位改变导致的荧光振幅增加约120秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，并且并且可通过以下来确定：使用在刺激后续部分期间的最大信号；或者在整个刺激阶段期间最大值减去最小值；或者通过取得整个刺激阶段的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的供试品。在该筛选中采样数通常被详尽(多次)描绘，经历剂量反应或竞争测定，并且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学相关靶分子的反向筛选中进行测试。
电生理学测定
细胞手动电生理学：将表达hNav1.7的HEK-293细胞涂铺到标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.，Herndon，VA)中预涂覆有聚-D-赖氨酸的35mm培养皿上，并在37℃下5％CO2培养箱中孵育。在涂铺之后约12-48小时使用培养的细胞。
细胞自动化的电生理学：将表达hNav1.7的HEK-293细胞涂铺到标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.)中的组织培养瓶上，在37℃下在5％CO2培养箱中孵育。在涂铺之后约12-48小时使用培养的细胞。
手动电生理学：在实验当天，将35mm皿放置在装配有用新鲜记录培养基(recording media)连续灌流培养皿的灌流***的倒置显微镜平台上。在评价中，使用重力驱动的超灌流***将测试溶液直接应用于细胞。该“射手(shooter)”***由连接到机动化水平变换器(translator)的玻璃移液管阵列组成。射出口(outlet of shooter)位于目标细胞约100μm处。
使用具有Axopatch 200B放大器(Axon Instruments，Foster City CA)、1322A A/D转换器(Axon Instruments)和pClamp软件(v.8；Axon Instruments)的全细胞膜片钳配置来记录全细胞电流，并且保存在个人电脑里。形成千兆封口(Gigaseals)，并以电压钳模式建立全细胞配置，并且记录通过hNav1.7通道生成的膜电流。使用当充满移液管溶液时电阻值介于1.5和2.0MΩ之间的硼硅酸盐玻璃移液管，并且串联电阻(＜5MΩ)补偿75-80％。在50kHz下采集信号，并在3kHz下低通量过滤。
自动化电生理学：在实验当天，通过去除培养基和使用合适酶消化以使细胞混悬于外用溶液中来制备细胞。
使用具有Patchliner(Nanion Technologies，Munich Germany)、EPC 10四道(quadro)放大器(HEKA，Bellmore，New York)和PatchControl HT 10905(NanionTechnologies)以及PatchMaster v2x73软件(HEKA)的全细胞膜片钳配置来记录全细胞电流，并且保存在个人电脑里。形成千兆封口，并以电压钳模式建立全细胞配置，并且记录通过hNav1.7生成的膜电流。当充满移液管溶液和串联电阻(＜5MΩ)时，NPC-16芯片具有介于1.0和2.0MΩ之间的电阻值。在25kHz下采集信号，并且在3kHz下低通量过滤。
电压方案手动电生理学：以电压钳模式建立全细胞配置之后，运行电压方案以建立：每个细胞的1)测试电位(Vmax)，2)保持电位(Vh)，和3)调节电位。
以电压钳模式建立全细胞配置之后，运行标准I-V方案以测定引起最大电流(Imax)的电位。该电位是测试电位(Vt)。为了测定100％通道为失活状态下的调节电位，使用一系列十五个以10mV的阶跃提高100ms-长去极化前脉冲、随后紧接为5ms测定脉冲到Vmax来运行标准稳态失活(SSIN)方案。该方案也使得可测定所有通道均为静息状态时的保持电位。
对于导致从失活恢复明显阻滞的化合物，使用以下方案来产生对通道失活状态亲和力(Ki)的评估。对于负的、没有残留的失活保持电位，将细胞去极化至调节电压保持2-5秒钟，恢复至负的保持电位保持10-20ms，从而缓解快速失活，然后去极化至测试电位保持约15ms。每10-15秒重复该电压方案，首先建立缺乏测试化合物下的基线，然后建立测试化合物存在下的基线。
在建立稳定基线之后，应用测试化合物，并且评估通过试验脉冲引起的电流阻断。在一些情况下，应用多个累积浓度以确定阻断该电流40-60％之间的浓度。一旦观察到稳态阻断，则通过用对照溶液超灌流来尝试冲去化合物。Ki的估值如下计算：
Ki＝[药物]＊{FR/(1-FR)}， 方程1
其中[药物]是药物的浓度，以及
FR＝I(在药物后)/I(对照)， 方程2
其中I是峰值电流振幅。如果使用多个浓度，则从逻辑斯谛方程到针对相应药物浓度描绘的FR的拟合来测定Ki。
在替代方案中，检查hNav1.7电流的电压钳方案如下。以电压钳模式建立全细胞配置之后，运行两个电压方案以建立：每个细胞的1)保持电位；和2)测试电位。
静息阻断：为了测定大部分通道在静息状态下的膜电位，运行使用100ms前脉冲x10mV去极化步骤的标准稳态失活(SSIN)方案。与用失活方案观察到失活的第一电位相比，用于测试静息阻断的保持电位(Vh1)的超极化通常多出20mV。
根据该保持电位，运行标准I-V方案以测定引起最大电流(Vmax)的电位。该电位为测试电位(Vt)。
化合物测试方案是每10-15秒钟重复Vhl(由SSIN测定)至Vt(由I-V方案测定)的一系列10ms去极化。在建立稳定基线之后，施加高浓度的测试化合物(溶解度允许的或提供约50％阻断的最高浓度)，并且评估电流阻断。一旦观察到稳态阻断，则通过用对照溶液超灌流来尝试冲去化合物。通道静息状态的亲和力计算如下：
Kr＝[药物]＊{FR/(1-FR)}， 方程3
其中[药物]是药物的浓度，以及
FR＝I(在药物后)/I(对照)， 方程2
其中I是峰值电流振幅，并且用于估算静息阻断电离常数，Kr。
失活通道的阻断：为了评估失活通道的阻断，将保持电位去极化，从而当脉冲至与以上相同的Vt时，电流振幅降低20-50％。这是第二保持电位(Vh2)。该去极化的幅度取决于起始电流振幅和由于缓慢失活导致的电流损失速率。记录电流降低，从而测定在该电位(h)下可用通道的比例。
h＝I@Vh2/Imax. 方程4
在该膜电压下，一部分通道为失活状态，因而阻断剂的抑制包括与静息和失活通道二者的相互作用。
为了测定测试化合物对失活通道的效能，通过每10-15秒Vh2至Vt的10ms电压阶跃引起一系列电流。在建立稳定基线之后，施加低浓度的化合物。在一些情况下，将必须应用多次累积的浓度以确定阻断40-60％之间电流的浓度。尝试进行冲洗以重建基线。相对于预计的基线测量应答分数，从而测定Kapp：
Kapp＝[药物]＊{FR/(1-FR)}， 方程5
其中[药物]是药物的浓度。
使用以下方程，该Kapp值连同计算的Kr和h值一起用于计算化合物对失活通道的亲和力(Ki)：
Ki＝(1-h)/((1/Kapp)-(h/Kr)). 方程6
电压方案自动化电生理学：如上所述使用类似的电压方案，然而，将测试电位(Vt)设定到预定电压。如上所述测定Kapp。
溶液和化学品：为了电生理学记录，外用溶液为补充有10mM HEPES(使用NaOH调节pH到7.34和调节摩尔渗透压浓度到320)的标准HBSS或者补充有10mM HEPES(使用NaOH调节pH到7.4，摩尔渗透压浓度＝320)的Tyrodes盐溶液(Sigma,USA)。移液管内溶液包含(以mM计)：NaCl(10)、CsF(140)、CaC12(1)、MgC12(5)、EGTA(11)、HEPES(10：pH 7.4，305mOsm)。首先将化合物制备为一系列在DMSO中的储备溶液，然后溶解在外用溶液中；在最终稀释液中DMSO含量不超过0.3％。在该浓度下，DMSO不会影响钠电流。用于建立基线的媒介物溶液也包含0.3％DMSO。
数据分析手动电生理学：使用Clampfit软件(pClamp，v.8；Axon Instruments)来离线分析数据和使用GraphPad Prizm(v.4.0)软件来绘图。
数据分析自动化电生理学：使用Igor Pro(v 6.2.2.2；Wave Metrics，Inc.，LakeOswego，OR)和Microsoft XL(Microsoft Office 2010，vl4x，Microsoft，Renton WA)来离线分析数据。
疼痛的体内测定
在如Hunskaar等人，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)中所述的***模型中可测试本发明化合物的抗伤害感受活性。雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)可用于所有的实验。在实验当天撤去食物。将小鼠放置在树脂玻璃(Plexiglass)罐中至少1小时以适应环境。在适应期之后，称重小鼠，并且经腹膜内(i.p.)或经口(p.o.)施用目标化合物，或者施用合适体积的媒介物(例如，10％吐温-80或0.9％盐水和其它药学上可接受的媒介物)作为对照。在腹膜内给药十五分钟之后，和在经口给药30分钟之后，将***(在20μL盐水中的5％甲醛溶液)注射到小鼠右后爪的背侧面。将小鼠转移到树脂玻璃罐中，并且监测舔或咬注射爪所耗时间量。在注射***之后，舔和咬的时间段以5分钟间隔记录1小时。在光循环期间以盲法方式进行所有实验。在0-5分钟之间如舔/咬测量早期的***应答，并且在15-50分钟测量晚期应答。通过单因素方差分析(ANOVA)可分析在媒介物和药物处理组之间的差别。P值＜0.05被认为显著。如果化合物具有阻断早期和第二阶段的***引起的舔爪活性，则它们被认为有效地治疗急性和慢性疼痛。
炎性或神经性疼痛的体内测定
测试动物：在实验开始时，每个实验均使用重量为200-260g之间的大鼠。大鼠按组分放，并且除了在口服施用测试化合物之前均总是可自由获得食物和水，给药之前16h移开食物。对照组用作使用本发明化合物处理的大鼠的对照。如用于测试化合物，向对照组施用载体。向对照组施用的载体体积与向测试组施用的载体和测试化合物的体积相同。
炎性疼痛：为了评估本发明化合物对炎性疼痛的治疗作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐剂(″FCA")模型。大鼠后爪的FCA-诱发的炎症与持续炎性机械和热痛觉过敏的发展相关，并且提供临床可使用的镇痛药的抗痛觉过敏作用的可靠预测(Bartho等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。如下所述(基线PWT或PWL)，在受伤之前，通过测定缩足阈值(PWT)评估动物对有害机械刺激的应答，或者通过测定缩足潜伏期(PWL)评估动物对有害热刺激的应答。然后，向每只动物的左后爪经足底内注射施用50μL 50％FCA。注射24小时之后，又评估PWT或PWL(施用前PWT或PWL)。然后向大鼠单次注射施用测试化合物或30mg/Kg阳性对照化合物(例如，消炎痛)。然后在施用1、3、5和24小时之后测定对有害机械刺激或热刺激的应答(施用后PWT或PWL)。每只动物痛觉过敏的恢复百分比定义如下：
神经性疼痛：为了评估测试化合物对神经性疼痛治疗的作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的局部坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Seltzer等人，Pain 43：205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左侧坐骨神经的局部结扎。诱导麻醉之后，对大鼠的左侧大腿进行剃毛处理，并且通过小切口以高大腿水平线暴露坐骨神经，并小心清洁在靠近转子位置处的周围***，该转子恰好在一般的坐骨神经位点分叉为后二头肌半腱肌神经的远侧。使用3/8弯曲、逆向切割的迷你针将7-0缝合丝线***神经中，并紧紧结扎，从而使得神经厚度的背部1/3至1/2固定在结扎线内。使用单个肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶来封闭伤口。在手术之后，在伤口区域撒上抗生素粉末。除了不操作坐骨神经外，假手术处理的大鼠经历相同的手术程序。在手术之后，称重动物，并将动物放置在温暖的垫上，直至它们从麻醉中恢复。然后将动物放回它们的笼子中，直至开始行为测试。如下所述，通过在手术之前(基线)、然后在紧接施用药物或媒介物之前和施用药物或媒介物之后1、3和5小时测定身体同侧的(受伤侧)动物后爪的PWT来评估动物对有害机械刺激的应答。神经性痛觉过敏的恢复百分比定义如下：
在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常疼痛。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行手术。诱导麻醉之后，切开3cm的切口，并且在L4-S2水平将左椎旁肌从棘突中分离。使用一对小骨钳小心去除L6横突，从而在视觉上识别L4-L6脊神经。将左侧L5(或L5和L6)脊神经分离，并使用丝线紧紧结扎。确认完全止血并使用诸如尼龙缝线的不吸收性缝线或不锈钢钉来缝合伤口。除了不操作脊神经外，假手术处理的大鼠经历相同的手术程序。在手术之后，称重动物，皮下(s.c.)注射施用盐水或林格氏(ringers)乳酸盐，在受伤区域撒上抗生素粉末，并将动物放置在温暖的垫上，直至它们从麻醉中恢复。然后将动物放回它们的笼子中，直至开始行为测试。如下所述，通过在手术之前(基线)、然后在紧接施用本发明的化合物或媒介物之前和施用本发明的化合物或媒介物之后1、3和5小时测定动物左侧后爪的PWT来评估动物对有害机械刺激的应答。如下所述，也可评估动物对有害热刺激的应答或者触觉异常疼痛。神经性疼痛的Chung模型描述在Kim等人，Pain 50(3)：355-363(1992)中。
触觉异常疼痛：在动物中可测量对无害机械刺激的敏感性以评估触觉异常疼痛。将大鼠转移到具有金属丝底板的提高的测试笼中，并且使其适应五至十分钟。将一系列vonFrey单细丝应用到后爪的跖面以测定动物的缩足阈值。所使用的第一细丝具有9.1克(.96对数值)的屈曲重量，并且施加至多五次以观察其是否引起缩足反应。如果动物具有缩足反应，则施加该系列中第二轻的细丝多至五次，以确定它是否也能引起反应。用后续更轻的细丝重复该程序，直至没有反应，并且记录引起反应的最轻细丝的特性。如果从开始的9.1克细丝，动物就不具有缩足反应，则施加增加重量的后续细丝直至细丝引起反应，并且记录该细丝的特性。对于每只动物，在每个时间点上进行三次测量，以产生平均缩足阈值的测定值。在药物施用之前、药物施用之后1、2、4和24小时进行测定。
机械痛觉过敏：在大鼠的SNL-诱发机械痛觉过敏模型中可测试本发明的代表性化合物。使用爪压力测试来测量动物对有害机械刺激的敏感性，从而评估机械痛觉过敏。在大鼠中，如在Stein(Biochemistry&Behavior 31：451-455(1988))中所述，使用压痛仪(型号7200，可商购自意大利的Ugo Basile)来测定响应于有害机械刺激的以克为测量单位的后爪缩足阈值(″PWT")。将大鼠爪放置在小平台上，并且以分阶段方式施加点状重量，直到至多250克最大值。将爪完全缩回处的重量认定为终点。在每个时间点测定每只大鼠的PWT一次。可仅在受伤的爪中或者在受伤和未受伤爪中测量PWT。在手术之前测试大鼠，从而确定基线或正常PWT。在手术之后2至3周，在药物施用之前和在药物施用之后不同时间(例如1、3、5和24h)再次测试大鼠。在药物施用之后PWT增加表明测试化合物降低机械痛觉过敏。
抗惊厥活性的体内测定
在经静脉内(i.v.)、经口或腹膜内注射之后，在小鼠或大鼠中使用包括最大电休克癫痫发作测试(MES)的多种抗惊厥测试中的任一种可测试本发明化合物的体内抗惊厥活性。使用Ugo Basile ECT装置(型号7801)，在称重介于15-20g之间的雄性NSA小鼠和称重介于200-225g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠中，通过施加电流(对于小鼠：50mA，60个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续1秒，D.C.；对于大鼠：99mA，125个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续2秒，D.C.)来诱发最大电休克癫痫发作。通过抓住小鼠背侧面的疏松皮肤来约束小鼠，并且将涂有盐水的角膜电极轻轻固定在两个角膜上。使得大鼠可在实验台上自由移动，并且使用耳夹电极。施加电流，并且观察动物强直后肢伸肌应答的发生多至30秒钟的一段时间。强直发作定义为后肢伸肌超过身体平面90度。可以量子方式处理结果。
药物组合物
可将本发明的化合物以没有任何其它组分存在下的原料化学品形式施用于哺乳动物。也可将本发明的化合物作为包含与合适的药学上可接受的载体组合的化合物的药物组合物的一部分施用于哺乳动物。这些载体可选自药学上可接受的赋形剂和助剂。
在本发明范围内的药物组合物包括其中本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施方案中，本发明的化合物以有效达到它预期治疗目的的量存在于组合物中。尽管个体需求可变化，但在本领域技术范围内可确定每种化合物有效量的最佳范围。通常，本发明化合物可每天经口以每kg哺乳动物体重约0.0025至约1500mg的剂量、或等量的其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于哺乳动物(如人)以治疗特定疾病。施用于哺乳动物的本发明化合物常用口服剂量为约0.0025至约50mg/kg哺乳动物体重、或等量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。对于肌肉内注射，剂量通常为口服剂量的一半左右。
单位口服剂量可包括约0.01mg至约1g本发明的化合物，例如，约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、0.01mg至约50mg，例如，约0.1mg至约10mg的化合物。每日可施用一次或多次单位剂量，例如作为一个或多个片剂或胶囊，每个包含约0.01mg至约1g的化合物或等量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。
可向可经历本发明化合物的有益作用的任何动物施用本发明的药物组合物。这些动物中首要的是哺乳动物，例如人和伴侣动物，但是本发明并不旨在受到此限制。
通过达到特定目的的任意方式可施用本发明的药物组合物。例如，通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、直肠、***内或口腔或者通过吸入可施用。施用剂量和施用途径可取决于特定受试者的情况而改变，并且考虑如接受者年龄、性别、健康和体重、待治疗病状或病症、同期治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需作用性质的这些因素。
在一个实施方案中，可口服施用本发明的药物组合物，并且可将本发明的组合物制成片剂、糖衣丸、胶囊或口服液体制剂。在一个实施方案中，口服制剂包括包含本发明化合物的挤出多微粒。
或者，可直肠施用本发明药物组合物，并且将其制成栓剂。
或者，可注射施用本发明药物组合物。
或者，可经皮施用本发明药物组合物。
或者，可通过吸入或通过鼻内或经粘膜施用本发明药物组合物。
或者，可通过以***内途径施用本发明药物组合物。
本发明的药物组合物可包含约0.01至99重量％以及优选约0.25至75重量％的活性化合物。
本发明的方法(例如在需要其的动物中治疗对钠通道阻断产生响应的病症的方法)还可包括将第二治疗剂与本发明化合物组合施用于动物。在一个实施方案中，以有效量施用其它治疗剂。
其它治疗剂的有效量是本领域技术人员所已知的。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围在熟练技术人员能力范围内。
本发明的化合物(即，第一治疗剂)和第二治疗剂可相加或者(在一个实施方案中)协同作用。或者，第二治疗剂可用于治疗与施用第一治疗剂所用于的病症或病状不同的病症或病状，并且该病症或病状可以是或可以不是本文所定义的病状或病症。在一个实施方案中，将本发明的化合物与第二治疗剂同时施用；例如，可施用包含有效量的本发明化合物和有效量的第二治疗剂的单一组合物。因此，本发明还提供包含本发明化合物、第二治疗剂和药学上可接受载体的组合的药物组合物。或者，包含有效量的本发明化合物的第一药物组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二药物组合物可同时施用。在另一实施方案中，在施用有效量的第二治疗剂之前或之后来施用有效量的本发明化合物。在该实施方案中，当第二治疗剂发挥其治疗作用时施用本发明化合物；或者在本发明化合物发挥其治疗病症或病状的治疗作用时施用第二治疗剂。
第二治疗剂可以是阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非甾体抗炎剂、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾症的药剂、用于治疗帕金森氏病和帕金森氏综合征的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗惊厥的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知紊乱的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、或用于治疗抑郁的药剂或其混合物。
本发明的药物组合物根据本公开以内容已知的方式进行制造，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解、挤出或冻干工艺。因此，可通过以下方法获得口服使用的药物组合物：使活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要或必要)之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸的核心。
合适的赋形剂包括填料，例如糖类(例如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)以及诸如淀粉糊的粘合剂(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或土豆淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入一种或多种崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
助剂通常为流调节剂和诸如例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)的润滑剂以及聚乙二醇。糖衣丸的核心具有抵抗胃液的合适包衣。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产对抗胃液的包衣，可使用合适的纤维素制剂溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣中，例如用于识别或者为了表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其它药物制剂的实例包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、或者由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可包含颗粒形式(其可与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂、和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的增塑剂混合)或者挤出多微粒形式的化合物。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或混悬在合适液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，可添加稳定剂。
用于直肠施用的可能药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。此外，合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯和烷属烃等。也可能使用由活性化合物与诸如例如液体甘油三酯、聚乙二醇或烷属烃的基质材料的组合组成的明胶直肠胶囊。
用于肠胃外施用的合适制剂包括水溶性形式(诸如例如水溶性盐)的活性化合物水溶液(碱性溶液或酸性溶液)。或者，可将活性化合物的混悬剂制备为油状混悬剂。用于诸如混悬剂的合适亲脂溶剂或媒介物可包括脂肪油(例如，芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(例如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性混悬液可包含增加混悬液粘度的一种或多种物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐。混悬液可任选包含稳定剂。
以下实例为示意性，而不是对本发明化合物、组合物和方法的限制。根据本公开内容，对临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员来说显而易见的多种条件和参数的合适修改和调整在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(化合物5)的合成
将化合物1(34.828g，0.200mol，Sigma-Aldrich)、***(100mL，1.092mol)和20滴DMF的混合物在110℃下加热过夜。在冷却到RT之后，使用己烷(500mL)来稀释深色混合物，并剧烈搅拌。轻轻倒出己烷层，使用水(100mL)、盐水(100mL)快速洗涤，经MgSO4干燥。将有机层过滤并真空小心蒸发以得到呈浅黄色液体的化合物2(26.13g)。产率62％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)。
在50min内向化合物2(26.13g，123.6mmol)在Et2O(500mL)中的溶液中逐滴加入0.5M在二噁烷(250mL，125mmol)中的NH3和DIPEA(22mL，126mmol)的混合物。在RT下搅拌过夜之后，将反应混合物真空浓缩以得到通过快速色谱法(SiO2，10-50％EtOAc/己烷)纯化的残余物。使用10mL 10％EtOAc/己烷研磨获得的产物，并且过滤以得到呈橙色结晶固体的化合物3(9.74g)。产率41％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(br s，1H)，8.16(br s，1H)，8.10(s，1H)；LC/MS：m/z＝192.2[M+H]+(计算值：191.4)。
向化合物3(4.80g，25.0mmol)在ACN(100mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物4)(3.18g，25.54mmol)和DIPEA(9.60mL，55.11mmol)。在50℃下加热混合物过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20-60％丙酮/己烷)来纯化残余物以得到呈浅黄褐色粉末的化合物5(4.81g)。产率79％；LC/MS：m/z＝244.5[M+H]+(计算值：243.7)。
实施例2
(2R,3S)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2,3-二羟基丙酰胺(化合物10)的合成
在0℃下向NaH(60％在矿物油中，0.77g，19.4mmol)在THF(50mL)中的混悬液中缓慢加入化合物7(3.2mL，16.1mmol)。发生气体逸出，并且大部分固体溶解。在0℃下搅拌反应物15min，然后将化合物6(3.00g，16.1mmol)以多个小部分加入。在0℃下将反应混合物搅拌15min，然后升温至RT，并搅拌过夜。使用水小心淬灭反应，并使用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0-20％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物8(2.30g，产率56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55-7.62(m，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝15.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：m/z＝256.0/258.0[M+H]+(计算值：256.1)。
在0℃下向化合物8(2.30g，8.98mmol)在t-BuOH(40mL)和水(40mL)中的溶液中加入AD-mix-α(12.6g；1.4g/mmol的乙烯基底物，Sigma-Aldrich)。在RT下将反应混合物搅拌过夜，然后使用水稀释，并使用EtOAc萃取(3x)。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以提供呈白色固体的化合物9(1.68g，产率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59-7.64(m，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，2H)，5.11(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.25(d，J＝6.4Hz，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS：m/z＝290.0/292.0[M+H]+(计算值：290.1)。
向包含化合物9(1.20g，4.14mmol)的烧瓶中加入7M在MeOH中的NH3(15ml，105mmol)。使用橡胶隔片来盖住烧瓶，并在RT下搅拌反应过夜。将反应浓缩以得到呈白色固体的纯化合物10(1.05g，产率97％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，5.12(d，J＝1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝1.8Hz，1H)；LC/MS：m/z＝261.0/263.0[M+H]+(计算值：261.1)。
实施例3
6-溴-N-(1，2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物13)的合成
向冷却到0℃的化合物12(0.079g，0.780mmol)和TEA(0.24mL，1.715mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入化合物11(0.20g，0.780mmol)。在0℃下将混合物搅拌1h，使用水淬灭，并使用DCM萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩以得到呈橙色油状物的化合物13，将其在未纯化下用于后续步骤(0.21g，产率84％)：LC/MS：m/z＝322.8[M+H]+(计算值：321.2)。
实施例4
5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物16)的合成
将氩气鼓泡通过化合物14(2.00g，5.57mmol，ASW MedChem)、化合物15(1.51g，5.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(195mg，0.28mmol)和Cs2CO3(3.63g，11.13mmol)在2∶2∶1 DME/EtOH/水(100mL)中的混合物中持续1min。将混合物在85℃下加热16h，冷却到RT，并加入DCM和水。分离各层，并使用DCM萃取水层。使用水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到呈类白色泡沫的化合物16(1.28g，产率61％)：LC/MS：m/z＝400.2[M+Na]+(计算值：377.4)。
以类似的方式，制备以下化合物：
5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物17)：LC/MS：m/z＝379.2[M+H]+(计算值：378.4)。
5-(2-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物18)：LC/MS：m/z＝378.2[M+H]+(计算值：377.4)。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物19)：LC/MS：m/z＝378.2[M+H]+(计算值：377.4)。
5-(环己-l-烯-l-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物20)：LC/MS：m/z＝314.2[M+H]+(计算值：313.4)。
实施例5
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物22)的TFA盐的制备
在0℃下将TFA(2.0mL)加入化合物16(1.28g，3.39mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。在RT下搅拌混合物16h，冷却到0℃，并加入1M NaOH水溶液(20mL)。分离各层，并使用DCM萃取水层。使用水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥并浓缩以得到呈黄色油状物的化合物21，将其在未纯化下直接用于下一步骤。
化合物21：LC/MS：m/z＝278.2[M+H]+(计算值：277.3)。
在100℃下将化合物21(100mg，0.361mmol)、化合物5(88mg，0.361mmol)和Cs2CO3(353mg，1.08mmol)在DMF中的混合物搅拌16h。将混合物浓缩，并通过反相制备型HPLC(C18，0-100％0.1％在ACN中的TFA/0.1％在水中的TFA)纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物22的TFA盐(85mg)。产率：39％：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，6.51(s，1H)，4.88(d，J＝6.6Hz，2H)，4.40(d，J＝7.0Hz，1H)，3.73-3.84(m，2H)，2.74-2.84(m，2H)，1.42(d，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：m/z＝485.1[M+H]+(计算值：484.5)。
以类似方式，制备以下化合物：
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物23)的双TFA盐：
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.87(d，J＝0.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.37(m，3H)，6.53(s，1H)，4.83-4.98(m，2H)，4.44(q，J＝6.5Hz，1H)，3.79(br.s.，2H)，2.88-3.05(m，2H)，1.37-1.49(m，3H)；LC/MS：m/z＝486.1[M+H]+(计算值：485.5)。
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(2-(三氟甲基)-苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.82-4.97(m，2H)，4.40(d，J＝6.6Hz，1H)，3.89(d，J＝5.5Hz，1H)，3.61(ddd，J＝12.2，7.5，4.5Hz，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.35-2.46(m，1H)，1.38-1.45(m，3H)；LC/MS：m/z＝485.1[M+H]+(计算值：484.5)。
6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物25)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-8.03(m，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(br.s.，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)；LC/MS：m/z＝398.1[M+H]+(计算值：397.4)。
(2S，3R)-2，3-二羟基-3-(6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙酰胺(化合物26)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.90(dd，J＝9.1，7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，5.07(d，J＝3.3Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.29(d，J＝3.5Hz，1H)，3.68(t，J＝5.9Hz，2H)，2.94(t，J＝5.9Hz，2H)；LC/MS：m/z＝458.1[M+H]+(计算值：457.4)。
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物27)的双TFA盐：
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.53-7.63(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，6.54(s，1H)，4.82-4.95(m，2H)，4.44(q，J＝6.8Hz，1H)，3.76(br.s.，2H)，2.75-2.87(m，2H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：m/z＝485.1[M+H]+(计算值：484.5)。
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(环己-l-烯-l-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物28)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(br.s.，1H)，7.58-7.74(m，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.02-7.12(m，2H)，6.88(d，J＝5.7Hz，2H)，6.41(br.s.，1H)，5.45(br.s.，1H)，4.69-4.92(m，2H)，4.30-4.39(m，1H)，3.84-3.94(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，2.66-2.75(m，2H)，2.07(d，J＝4.1Hz，4H)，1.53-1.70(m，4H)，1.25(d，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS：m/z＝421.2[M+H]+(计算值：420.5)。
N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物29)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99-7.09(m，3H)，6.32-6.67(m，1H)，4.59(s，2H)，3.54-3.59(m，2H)，2.66(t，J＝5.7Hz，2H)；LC/MS：m/z＝518.1[M+H]+(计算值：517.6)。
6-氯-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氰基吡啶(化合物30)：LC/MS：m/z＝414.2[M+H]+(计算值：413.8)。
实施例6
(S)-6-((l-氨基-l-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物31)的TFA盐的制备：
将10％Pd/C(0.10g)加入到化合物28(0.40g，0.951mmol)在20％AcOH/MeOH(20mL)中的溶液中，并在60psi下将混合物氢化19h。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过反相制备型HPLC(C18，0-100％0.1％在ACN中的TFA/0.1％在水中的TFA)来纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物31的TFA盐(0.29g，产率57％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.10(d，J＝4.5Hz，2H)，6.95-7.01(m，1H)，6.51(s，1H)，4.79-4.85(m，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.80-3.92(m，2H)，2.86-2.98(m，2H)，2.64-2.75(m，1H)，1.78(d，J＝5.8Hz，2H)，1.65-1.74(m，3H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-1.41(m，5H)；LC/MS：m/z＝423.2[M+H]+(计算值：422.5)。
实施例7
(S)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物35)的TFA盐的制备
以与在PCT公开No.WO 2012/035421 A2中描述那些类似的方式由化合物30制备化合物35。化合物35：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(br.s.，1H)，8.33(br.s.，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.11-7.26(m，2H)，4.80-4.91(m，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.55-3.64(m，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)；LC/MS：m/z＝458.1[M+H]+(计算值：457.4)。
以类似方式，制备以下化合物：
(R)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物36)的TFA盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(br.s.，1H)，8.33(br.s.，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.72(m，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.39(m，2H)，7.10-7.26(m，2H)，4.79-4.91(m，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)。
LC/MS：m/z＝458.1[M+H]+(计算值：457.4)。
实施例8
在或测定和/或EP测定中测试本发明的代表性化合物的钠通道阻断活性。测定在以上已详细描述。
从测定中得到的代表性值显示在表3中。
表3
作为钠通道(Nav)阻断剂的化合物评价
现已完整描述本公开，本领域普通技术人员将理解，在未影响本公开范围或其任意实施方案的情况下，在条件、配方和其它参数的广泛和等效范围内可同样进行。
鉴于本文所公开的本发明的说明书和实践，本公开的其它实施方案对于本领域技术人员将显而易见。说明书和实施例仅旨在被示例性考虑，本发明的真实范围和精神通过以上权利要求来说明。
本文所引用的所有专利和公布全部通过引用方式完整并入。

Claims (60)

1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b至少一个为不是0的值；
n各自独立地为0、1或2；
m各自独立地为0、1或2；
k各自独立地为1、2或3；
W1、W2和W3各自独立地为CR6或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；
R1和R2之一是H、氰基、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8或-N(Rd)(Re)，另一者选自由以下组成的组：H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-[CH(Rc)]nR8、-N(Rd)(Re)、-S(O)m-Rf、脲基、卤素、氰基和硝基；条件是R1和R2不能均为H；
R3是H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、氰基、(甲酰胺基)烷基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(杂环基)氨基、磺酰胺基、[(杂环基)氨基]烷基、(烷氧基)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，条件是当a是2且b是0时，则R3是非H的基团；
R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)m-Rf、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰胺基；
R6各自独立地为H、烷基、羟基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基、甲酰胺基或磺酰胺基；
J1为不存在、-S(O)2-、-C(O)-或-(CHR9)k-；
J2为不存在、-S(O)2-或-C(O)-；
A选自由以下组成的组：
a)任选取代的烷基；
b)任选取代的烷氧基；
c)任选取代的芳基；
d)任选取代的杂芳基；
e)任选取代的环烷基；
f)任选取代的杂环基；和
g)-N(R10)(R11)；
R7各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R8各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；
R9各自独立地为H或任选取代的烷基；
R10和R11各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的(环烷基)羰基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基，条件是R10和R11不能均为H；
或者R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
R12和R13之一是H，另一者是H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基；或者R12和R13连同它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Ra每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
Rb每次出现独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Rc各自独立地为H、羟基或烷氧基；
Rd和Re各自独立地为H、甲酰胺基、任选取代的(烷基)羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(杂环基)羰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷基)磺酰基或任选取代的杂芳基；或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；并且
Rf各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
条件是
当J2不存在且A是任选取代的烷基时，则所述任选取代的烷基未被取代或被一至三个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、卤代烷氧基、环烷基、(烷基)磺酰基和甲酰胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中a是1，并且b是1。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中J1不存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中J2不存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W3是CR6。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W3是N。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
n是0、1或2；
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；
A选自由以下组成的组：苯基、5-至6-元杂芳基和饱和或不饱和的环(C5-6)烷基，其中所述苯基、所述5-至6-元杂芳基和所述饱和或不饱和的环(C5-6)烷基各自任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代：
i)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基：卤素、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基、甲酰胺基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和磺酰胺基，其中所述环烷基和所述杂环基各自独立地任选地被一个或两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：羟基、卤素、氨基、(烷基)氨基、甲酰胺基、烷基、卤代烷基、羧基、(羧基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基和烷氧基；
ii)任选地被一个至两个独立地选自由下列组成的组的取代基取代的氨基：烷基、(甲酰胺基)烷基、(氨基)烷基、(烷基)羰基、(烷基)磺酰基、(烷氧基)羰基、(环烷基)羰基、环烷基和杂环基；
iii)任选地被一个至三个相同或不同的卤素取代的烷氧基；
iv)甲酰胺基；
v)羟基；
vi)卤素；和
vii)磺酰胺基；
R1和R2之一是H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8，另一者是H、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]nR8、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-OR7或-CH2-R8，条件是R1和R2不能均为H；
R3是H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰胺基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、羟基、卤素、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰胺基；
R7为任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R8是H、烷基、任选取代的杂环基或-C(O)N(R12)(R13)；
Ra各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Rb各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
或者Ra和Rb连同它们均连接的氮原子一起形成3-至8-元任选取代的杂环基；
Rd和Re各自独立地选自以下组：
1)H；
2)任选地被一个或三个独立地选自以下组的取代基取代的烷基：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(烷氧基)羰基、羧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、脲基、胍基、卤素、羟基、(烷基)磺酰基、磺酰基和甲酰胺基；
3)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的杂环基：卤素、烷基、氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、羧基、(烷氧基)羰基和甲酰胺基；
4)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)羰基：氨基、羟基和烷氧基；以及
5)任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的(烷基)磺酰基：卤素、任选取代的杂环基和烷氧基；
或者Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成5-至6-元任选取代的杂环基；和
R12和R13之一是H，另一者是H或烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5全部为H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1和R2至少一个为H、-C(O)N(Ra)(Rb)或-[CH(OH)]nR8。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1为H或-C(O)N(Ra)(Rb)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为-C(O)N(Ra)(Rb)，并且其中Ra和Rb之一为H，另一者为H或(C1-3)烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为-C(O)NH2。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为H。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2为H、-N(Rd)(Re)、-[CH(OH)]2R8、-OR7或-CH2-R8，条件是R1和R2不能均为H。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一为H，另一者选自由以下组成的组：
其中
y是0、1、2、3或4；
x是1、2或3；
R14是H或任选取代的(C1-6)烷基，其中所述任选取代的(C1-6)烷基任选地被-S(C1-3烷基)、羟基、-SH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NHC(＝NH)NH2、氨基、杂芳基或者任选地被羟基或(C1-3)烷氧基取代的芳基取代；
R2a和R2b各自独立地为H或(C1-6)烷基；
或者R2a和R2b连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代的3-至8-元杂环基：烷基、卤代烷基、(烷氧基)羰基、氨基、烷氧基和甲酰胺基。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一为H，另一者为任选地被一个或两个羟基取代的(C1-6烷基)羰基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re之一为H，另一者选自由以下组成的组：
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-N(Rd)(Re)，并且Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元杂环基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Rd和Re连同它们均连接的氮原子一起形成选自由以下组成的组的5-至6-元杂环基：
其中所述5-至6-元杂环基任选地被一个或两个选自以下组的相同或不同取代基取代：羟基、甲酰胺基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基、(C1-3烷基)羰基和卤代(C1-3)烷基。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-OR7，并且R7为选自由以下组成的组的任选取代的杂环基：
其中u为1、2或3。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-[CH(OH)]2R8。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R8为H、(C1-3)烷基或-C(O)NH2。
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
24.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2为-S(O)2N(Ra)(Rb)。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中Ra和Rb之一为H，并且另一者为5-元杂芳基。
26.根据权利要求1-5和7-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。
27.根据权利要求1-5和7-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。
28.根据权利要求1-5和7-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式V：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。
29.根据权利要求1-4和6-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VI：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的苯基。
31.根据权利要求1-25和30中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VII，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；并且
R1a选自由以下组成的组：H、(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷氧基、卤素、氨基、-C(O)NH2、[(C1-3)烷基]氨基和羟基。
32.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的6-元杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中A为任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基或任选取代的三嗪基。
34.根据权利要求1-25和32-33中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体：
其中
W1、W2和W3各自独立地为CH或N，条件是W1、W2和W3至少一个为N；并且
R1b选自由以下组成的组：H、(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷氧基、卤素、氨基、-C(O)NH2、[(C1-3)烷基]氨基和羟基。
35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：
i)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物22)；
ii)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物23)；
iii)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)；
iv)6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物25)；
v)(2S，3R)-2，3-二羟基-3-(6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙酰胺(化合物26)；
vi)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(3-(三氟-甲基)苯基)-3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物27)；
vii)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-(环己-1-烯-1-基)-3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物28)；
viii)N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物29)；
ix)(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(5-环己基-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物31)；
x)(S)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物35)；和
xi)(R)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物36)；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或非对映体。
37.一种包含根据权利要求1-36中任一项所述化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
38.一种在患有对一个或多个钠通道阻断产生响应的病症的哺乳动物中治疗所述病症的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述病症对TTX-抗性钠通道阻断产生响应。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述病症对TTX-敏感性钠通道阻断产生响应。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述病症对Nav1.7钠通道阻断产生响应。
42.一种在被鉴定为需要其的哺乳动物中治疗病症或提供局部麻醉的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中所述病症选自以下组：中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、智力迟钝、神经变性病症、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍和心律失常。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法用于预先地或者姑息地治疗疼痛。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和手术疼痛。
46.一种在哺乳动物中调节钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用至少一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述Nav1.7钠通道被调节。
48.一种包含根据权利要求1-36中任一项所述化合物的药物组合物，其用于治疗对钠离子通道阻断产生响应的病症。
49.一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其用于治疗对钠离子通道阻断产生响应的病症。
50.一种放射性标记化合物，其为权利要求1-36中任一项所要求保护的化合物经3H、11C或14C放射性标记。
51.一种使用根据权利要求50所述的放射性标记化合物来筛选候选化合物与蛋白上结合位点结合能力的方法，其包括a)将固定浓度的所述放射性标记化合物引入到可溶性或膜相关蛋白或其片段中以形成混合物；b)使用候选化合物来滴定所述混合物；和c)测定所述候选化合物与所述结合位点的结合。
52.一种制备药物组合物的方法，其包括使治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
53.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其用于治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、智力迟钝、神经变性病症、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉。
54.根据权利要求53所述的化合物，其用于治疗疼痛。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其用于疼痛的预先或姑息治疗。
56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述疼痛选自由以下组成的组：慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和手术疼痛。
57.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗中风、由头部创伤导致的神经元损伤、癫痫、惊厥、在全身和局灶性缺血之后神经元缺失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、智力迟钝、神经变性病症、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的药物。
58.根据权利要求57所要求保护的用途，其用于治疗疼痛。
59.根据权利要求57或58所要求保护的用途，其用于疼痛的预先或姑息治疗。
60.根据权利要求58或59所要求保护的用途，其中所述疼痛选自由以下组成的组：慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和手术疼痛。
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