CN108254454B - 一种喷他佐辛有关物质测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种用HPLC法测定喷他佐辛有关物质的方法，采用反相高效液相色谱法，按以下流动相进行梯度洗脱：流动相A为冰醋酸水溶液，用三乙胺调pH值至4.0～5.0；流动相B为甲醇，该方法具有分离度好、操作简便快捷快速、耐用性好、专属性强、灵敏度高等特点，本发明提供了自制杂质A、杂质B及杂质C的对照品测定法，可有效用于监测喷他佐辛生产工艺的过程控制、终产品制备过程及储存过程带来的有关物质的质量控制及制剂的质量控制。

Description

一种喷他佐辛有关物质测定方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，更具体地涉及一种用HPLC方法测定喷他佐辛有关物质的方法。
背景技术
喷他佐辛，化学名称为(2RS，6RS，11RS)-1，2，3，4，5，6-六氢6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，结构式如下：
Figure BSA0000152729180000011
喷他佐辛是人工合成的阿片类药苯并***烷的衍生物，是阿片受体的激动-拮抗剂，用于手术后镇痛，效果确切，临床运用有明显治疗优势：成瘾性极小，比其它阿片类药物小，肠外给药产生快速强烈的镇痛作用，中枢抑制作用轻，特别是在呼吸抑制和恶心呕吐方面都比其他阿片样药物轻；很多国家将其列为非***品进行管理；镇痛作用起效快，15分钟起效，比***、***短；没有低血压反应；不影响情绪；半衰期适中因此适于各种手术等；另外手术后遗作用迅速消除；因而喷他佐辛注射液在疗效、安全性方面有一定的优势。
专利US3073837A及US3644373A与文献Analytical.profiles of drugsubstances volume 13.p361～411、J.Org.Chem.24，116；1432，1435，(1959)；27，245；2144，(1962)；28，2470，(1963)报道了喷他佐辛的合成方法，因此，喷他佐辛目前已为大众所知，且可以通过已有方法制备。
现有技术，喷他佐辛是国内已批准的原料药，其质量标准没被收载於中国药典(ChP2015)及其它转正标准中，但本品已被美国药典(USP40)、日本药典(JP17)、英国药典(BP2016)、欧洲药典(EP9.0)、印度药典(IP2010)及韩国药典(KP X)所收载，所有收载的标准，用于控制有关物质的方法均采用TLC方法，这些方法，并不能有效控制合成喷他佐辛的起始原料、中间体、降解产物、副产物等杂质。目前，尚未检索到喷他佐辛的有关物质的HPLC测定方法。
为了保证喷他佐辛原料药、制剂研发和生产的质量，需要对原料药的有关物质进行有效的控制，因此，研究一种喷他佐辛有关物质的HPLC测定方法，这对医药生产企业来说显得尤为迫切。
发明内容
鉴于现有技术的严重不足，本申请人经过了大量实验摸索了喷他佐辛原料与制剂的质量控制方法，并严格进行了方法验证，保证了方法的科学严谨，满足了研发和生产的需求。因此，本发明的目的在于提供一种喷他佐辛有关物质的HPLC测定方法。
喷他佐辛杂质情况分析表
Figure BSA0000152729180000021
Figure BSA0000152729180000031
本发明的目的是这样实现的：
一种喷他佐辛有关物质的测定方法，采用反相高效液相色谱法，按以下流动相进行梯度洗脱：流动相A为冰醋酸水溶液，用三乙胺调pH值至4.0～5.0；流动相B为甲醇；流动相的梯度设置如下：
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
1 70 30
10 45 55
17 32 68
22 32 68
36 10 90
50 70 30
上述测定喷他佐辛有关物质的方法，优选流动相A为2％冰醋酸水溶液，用三乙胺调pH值至4.5，流动相B为甲醇；
上述测定喷他佐辛有关物质的方法，色谱柱为C18柱，5μm，250×4.6mm；流速为1.0ml/min；柱温为40℃；检测波长为278nm，进样量为20μL。
本发明与现有技术相比的积极效果在于：
1、本发明使用了紫外检测器和二极管阵列检测器对本品进行有关物质检测，建立了一种快速直观的评价色谱峰纯度的有效方法：可直观的判断色谱峰的纯度，并判断存在干扰峰的位置，能够获得“在流”的全部光谱信息，快速得到色谱组分的吸收光谱，同时二极管阵列检测器较一般的紫外检测器，优点在于不仅能依靠色谱的保留时间进行定性，而且能够根据其提供的光谱信息进行定性，大大提高了定性的可信度。并有效提高了其检测灵敏度；
2、本发明的喷他佐辛及喷他佐辛注射液的有关物质检测方法，可快速准确的检测出喷他佐辛的杂质及降解产物情况，可较好地控制产品质量；
3、本发明检测方法准确，操作简捷，重现性好，灵敏度高，可以充分满足有关物质检查与分解产物测定的要求，较好地控制样品中的特殊杂质，保证产品质量，在工作中实用性强；
4、本发明还提供了自制杂质A、杂质B及杂质C的对照品测定法，可有效用于监测喷他佐辛生产工艺的过程控制、终产品制备过程及储存过程带来的有关物质的质量控制及制剂的质量控制。
附图说明
图1为喷他佐辛***适用性溶液色谱图；
图2为喷他佐辛杂质A色谱图；
图3为喷他佐辛杂质B色谱图；
图4为喷他佐辛杂质C色谱图；
图5为喷他佐辛粗品溶液色谱图；
图6为喷他佐辛精制品溶液色谱图；
图7为喷他佐辛中间体III与中间体IV混合液色谱图。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
对照实施例——有关物质薄层检查法(现有技术各国药典有关物质检测方法)
1、仪器与试药
Figure BSA0000152729180000051
2、条件及方法
供试品溶液的制备：
称取中间体I适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为中间体I供试溶液；
称取中间体II适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为中间体II供试溶液；
称取中间体III适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为中间体III供试溶液；
称取中间体IV适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为中间体IV供试溶液；
称取喷他佐辛精品适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为喷他佐辛精品；
分别称取不同批号喷他佐辛粗品适量，加甲醇溶解并制成1.0mg/ml的溶液，作为喷他佐辛粗品；
分别取中间体I、II、III、IV和喷他佐辛供试溶液各1ml混合，作为混合供试溶液；
分别量取上述供试品溶液各10ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-异丙胺＝94∶3∶3为展开剂，展开约13cm，晾干，置碘蒸气中5min。观察结果，该展开剂条件是否能够很好的分离中间体I、II、III、IV和喷他佐辛产物；
配制过程：
中间体I浓度为0.956mg/ml(称取0.0239g定容至25ml)
中间体II浓度为0.992mg/ml(称取0.0248g定容至25ml)
中间体III浓度为1.024mg/ml(称取0.0256g定容至25ml)
中间体IV浓度为1.02mg/ml(称取0.0102g定容至10ml)
喷他佐辛精品浓度为1.02mg/ml(称取0.0102g定容至10ml)
YI170624-E01批喷他佐辛粗品浓度为1.21mg/ml(称取0.0121g定容至10ml)
YI170614-E01批喷他佐辛粗品浓度为1.007mg/ml(称取10.07mg定容至10ml)
***适应性溶液：分别取中间体I、II、III、IV和喷他佐辛供试溶液各1ml混合，作为混合供试溶液；
分别取中间体IV、喷他佐辛精品、喷他佐辛粗品、混合供试溶液10ul，
点于硅胶板上，展开约13cm，晾干，置碘蒸气中5min
3、实验结果
无法有效分开。
实施例
Figure BSA0000152729180000071
Figure BSA0000152729180000081
具体结果见图1、2、3、4、5、6、7，结果表明，本发明提供的分析方法，可有效测定喷他佐辛的有关物质，该方法具有分离度好、操作简便快捷快速、耐用性好、专属性强、灵敏度高等特点，
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种喷他佐辛有关物质的测定方法，其特征在于，采用反相高效液相色谱法，按以下流动相进行梯度洗脱：流动相A为冰醋酸水溶液，用三乙胺调pH值至4.0～5.0；流动相B为甲醇；其中，色谱柱为C18柱，5μm，250×4.6mm，检测波长为278nm，进样量为20μL；流动相的梯度设置如下：
时间(min) 流动相A％ 流动相B％ 1 70 30 10 45 55 17 32 68 22 32 68 36 10 90 50 70 30
。
2.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛有关物质的测定方法，其特征在于：流动相A为2％冰醋酸水溶液，用三乙胺调pH值至4.5，流动相B为甲醇。
3.根据权利要求1或2所述的一种喷他佐辛有关物质的测定方法，其特征在于：流速为1.0ml/min；柱温为40℃。
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